[go: up one dir, main page]

HRP970546A2 - New pentaerythritol derivatives, their preparation and use, and intermediates for their synthesis - Google Patents

New pentaerythritol derivatives, their preparation and use, and intermediates for their synthesis

Info

Publication number
HRP970546A2
HRP970546A2 HR19726812.9A HRP970546A HRP970546A2 HR P970546 A2 HRP970546 A2 HR P970546A2 HR P970546 A HRP970546 A HR P970546A HR P970546 A2 HRP970546 A2 HR P970546A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
bis
compounds according
compounds
o2noch2
corresponds
Prior art date
Application number
HR19726812.9A
Other languages
English (en)
Inventor
Holger Brosig
Original Assignee
Holger Brosig
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19641667A external-priority patent/DE19641667A1/de
Priority claimed from DE1996152345 external-priority patent/DE19652345A1/de
Priority claimed from DE19726812A external-priority patent/DE19726812A1/de
Application filed by Holger Brosig filed Critical Holger Brosig
Publication of HRP970546A2 publication Critical patent/HRP970546A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C06—EXPLOSIVES; MATCHES
    • C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
    • C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C06—EXPLOSIVES; MATCHES
    • C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
    • C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
    • C06B25/10—Compositions containing a nitrated organic compound the compound being nitroglycerine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C06—EXPLOSIVES; MATCHES
    • C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
    • C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
    • C06B25/32—Compositions containing a nitrated organic compound the compound being nitrated pentaerythritol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Područje primjene
Prikazani izum odnosi se na nove derivate pentaeritrita, na njihovo dobivanje i primjenu, koji se mogu koristiti naročito kao lijekovi, kao i na intermedijere za njihovu sintezu.
Poznato stanje tehnike
Organski esteri dušične kiseline kao što je glicerol trinitrat (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), pentaeritritiltetranitrat (PETN) (Risemann, i dr., Circulation, Vol. XVII, 22 (1958), US-PS-2 370 437), Izosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934, DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947, DE-OS-31 24 410, EP-A1-045 076, EP-A1-057 847, EP-A1-059 664, EP-A1-064 194, EP-A1-067 964, EP-A1-143 507, US-PS-3 8 186, US-PS-4-065 488, Us-PS-4 417065, US-PS-4 431 829), izosorbiddinitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), propatylnitrat (Médard, Mem. Poudres 35: 113(1953)), trolnitrat (FR-PS 984 532) ili nikorandil (US-PS-4 200 640) i slični spojevi jesu vazodilatatori, koji, dijelom, već desetljećima nalaze najširu terapeutsku primjenu, pretežno kod indicirane angine pektoris odnosno iskemijskih srčanih oboljenja (IHK) (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong®, i dr.). Istovremeno su opisani i drugi pentaeritritilnitrati kao i njihova sinteza (Smecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77(1955), 751). Usporedivu i poboljšanu farmakološku efikasnost kod primjene u prije spomenutim indiciranim područjima imaju organski "nitrati" nove vrste kao, na primjer, SPM 3672 (N-[3-nitrratopivaloil]-L-cistein-etilester) (US-PS-5 204 872) i njegovi derivati ili 1,4-dihidropiridin derivat (WO-A1-92/02503).
Uz dugogodišnju poznatu primjenu supstanci koje djeluju na bazi nitrizacije, opisana je i njihova primjena za liječenje i prevenciju oboljenja čiji su uzrok patološki povećane koncentracije amino kiselina koje sadrže sumpor u tjelesnim tekućinama. Ova bolesna stanja, izazvana urođenim ili stečenim poremećajima u metabolizmu ovih aminokiselina i koja su karakterizirana s povećanom koncentraciji u krvi i urinu spomenutih aminokiselina (homocistinurija), obuhvaćena su pod nazivom Homocisteinemija (WO-A1-92/18002).
Druge primjene spomenutih supstanci opisane su ukratko kao sredstva za zaštitu endotijela (DE-A1-44 10 997), kao sredstva protiv patološki povećanog očnog tlaka (WO-A1-95/13812), kao sredstva protiv bolnih menstruacija, krvarenja materice uslijed funkcionalnih poremećaja, prijevremenog poroda odnosno bolova posle poroda zbog smanjenja kontraktibiliteta materice (WO-A1-95/13800) ili kao sredstva protiv poremećaja erekcije (Merfort, Münch. Med. Wochenschrr. 138 (1996),504-507; Gomaa, i dr., Br. Med. J. 312 (1996), 1512-1515).
S jedne strane do danas poznati organski esteri dušične kiseline imaju niz terapeutskih nedostataka. Tako, na primjer, treba voditi računa o takozvanoj toleranciji na nitrate, tj. na smanjenje djelovanja nitrata kod većeg doziranja ili kod primjene estera dušične kiseline dugog djelovanja. Također su zapaženi sporedne pojave kao što je glavobolja, vrtoglavica, gađenje, osjećaj slabosti, crvenilo kože, kao i opasnost velikog pada tlaka sa refleksivnom tahikardijom (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991). S druge strane, PETN ima kao aktivna supstanca niz izvanrednih osobina, posebno malu pojavu, ili izostanak, prije spomenutih sporednih pojava, koje čine osnovu za posebnu primjenu ovih spojevi kao farmacijskih sredstava u odnosu na druge organske estere dušične kiseline (Serija članaka "Pentaerythrityltetranitrat", Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmastadt, 1994 do 1996).
Galenska prerada organskih estera dušične kiseline u farmaceutske preparate za liječenje angine pektoris odnosno iskemijskog srčanog oboljenja u cjelini je poznata. Ona se izvodi prema radnim postupcima i pravilima poznatim farmaceutskim stručnjacima, pri čemu se izbor primijenjene tehnologije i upotrijebljenih galenskih pomoćnih materijala u prvom redu određuje prema aktivnom sastojku koja se obrađuje. Ovdje su od posebnog značaja pitanja njihovih kemijsko-fizičkih svojstava, izabranog načina davanja, odnosno primjene, željenog trajanja djelovanja kao i izbjegavanje nekompatibilnosti između lijeka i pomoćnih materijala. Za lijekove sa indikacijom angina pektoris odnosno iskemijskog oboljenje srca prepisuju se prije svega peroralno, parenteralno, podjezično ili davanje kroz kožu, u vidu tableta, dražeja, kapsula, otopina, raspršivanjem ili transdermalno (DD-A5-293 492, DE-AS-26 23 800, DE-OS-33 25 652, DE-OS-33 28 094, DE-PS-40 07 705, DE-OS-40 38 203, JP-prijava 59/10513 (1982)).
Faktor aktiviranja trombocita, jedan analogon 1-alkil-2-acetil-etera fosfatidilkolina formule
H3C-CO-O-CH(CH2-O-(CH2)15-CH3)-CH2-CH2-CH2-N+(CH3)3,
omogućuje već kod krajnje malih koncentracija od 0,1 nM u krvi započinjanje nagomilavanja trombocita i širenje krvnih žila (Stryer, Biochenie, Spektrum der Wissenschaften, Heidelberg, 1990).
Mogućnost primjene organskih estera dušične kiseline kao eksplozivnih materijala odavno je poznata (Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Bd. 16, 3, Aufl., Urban & Schwarzenberg, München-Berlin, 1965).
Opis suštine izuma
Zadatak izuma je pripremanje novih spojeva, izvedenih od pentaeritrita, sa farmakološki povoljnim djelovanjem, naročito uz najveće moguće zadržavanje vlastitih svojstava pentaeritritiltetranitrata i glavnih svojstava drugih nitrata.
Zadatak izuma riješen je spojevima opće formule I.
[image]
gdje
R1, R2, R3 su isti ili međusobno različiti CH2-ONO2, CH2-OR4 ili R5, pri čemu je najmanje jedan
od supstituenata R1 do R3 jednak R5,
R4 je H ili C1-C6 alkanoil,
R5 je COR6,
R6 je OH, OR7, NH2, NHR7, NR72, N+R73X, NR8, NR9R10, NR11R12 ili NH-NH2,
R7 je ravni ili razgranati C1-C6 -alkil, ravni ili razgranati C1-C6-alkenil, aril-, aralkil-, heteril-
ili heteralkil,
R8 je C1-C6-alkiliden,
R9, R10 su međusobno različiti R7,
R11, R12 su isti ili međusobno različiti NR72, N+R73X, NR8, a
X je halogen atom ili grupa sposobna za tvorbu aniona,
kao i njihove terapeutski prihvatljive soli.
Pri tome su preporučljivi spojevi formule II do VII
(O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COR6 (II)
(O2NOCH2)2C(COR6)2 (III)
O2NOCH2C(COR6)3 (IV)
(O2NOCH2)2C(CH2OR4)COR6 (V)
(O2NOCH2)C(CH2OR4)2COR6 i (VI)
(O2NOCH2)C(CH2OR4)(COR6)2 (VII)
odnosno, spojevi kod kojih je
R4 H ili C1-C6-akanoil, a
R6 OH, OR7, NH2, NHR7, NR72 ili N+R73X, to jest naročito esteri i miješani esteri, amidi, poluamidi,
amidesteri kao i amonijske soli.
Slijedeća pogodna izvođenja su sa spojevima s jednom, dvije i tri hidrofilne grupe. To se posebno odnosi na soli metala i amonijske soli, amide i hidrazide ugljične kiseline. Naročito su pogodni spojevi formula VIII do XIII,
(O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COOH (VIII)
(O2NOCH2)2C(COOH)2 (IX)
O2NOCH2C(COOH)3 (X)
(O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH (XI)
(O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH, i (XII)
(O2NOCH2)C(CH2O)(COOH)2 (XIII)
naročito 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionska kiselina, 2,2-bis(nitriloksi-metil)malonska kiselina i 2-karboksi-2-nitriloksimetil-malonska kiselina.
Kao polazni spojevi služe dostupni esteri sumporne kiseline i pentaeritrita, pri čemu se u vezi s njihovom sintezom poziva isključivo na postupak parcijalnog denitriranja pentaeritritiltetranitrata pomoću hidrazina (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363 i US-PS-3 408 383). Slijedeći je postupak nitriranje pentaeritrita u trinitrat, što se ostvaruje njegovom hidrazinolizom u pentaeritritildinitrat i pentaeritritilmonohidrat i kromatografskim razdvajanjem dobivene smjese. Također, kao polazni spojevi služe 2,2-bis(hidroksimetil)malonske kiseline (Gault, Roesch, C.R. Hebd, Seances hydroxymethylmalonsäure (Hueckel, i dr., Lieb. Ann. Chem. 528 (1937), 68). Dalja prerada u konačne spojeve vrši se reakcijama i postupcima poznatim stručnjacima. Tako se, na primjer, postižu dobri rezultati reakcijom pomoću kiselinskog katalizatora nitriloksimetilizirane propionske ili malonske kiseline ili njihovih halogenid-anhidrida sa alkoholima ili drugim stručnjaku poznatim postupcima esterificirnja, kao što je prevođenje odgovarajućih estera. Za ovo su posebno pogodni ravni i razgranati primarni, sekundarni i tercijarni C1-C6-alkanoli, C1-C6-alkenoli, kao i arilalkohol, heterilalkohol, aralkilalkohol, heteralkilalkohol. Homologni amidi kiselina, poluamidi, odnosno hidrazidi dobivaju se reakcijom spomenutih halogenid-anhidrida odnosno kiselih estera sa NH3, primarnim i sekundarnim aminima, odnosno hidrazinom ili l-supstituiranim hidrazinom. Za to su pogodni primarni i sekundarni alifatski, aromatski i heteroaromatski amini, odnosno hidrazin i 1-supstistuirani hidrazin.
Slijedeće izvođenje izuma dato je spojevima opće formule XIV
[image]
gdje je
R13 jedna grupa formule XV,
-O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)l, a (XV)
m do r su cijeli brojevi za koje vrijedi:
m + n + o + p = 4, q + R = 3, m i/ili r ≥ 1 i o i/ili p ≥ 1.
Posebno pogodan spoj je 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)-propionska kiselina-3-nitriloksi-2,2-bis (nitriloksimetil)-propilester.
Spojevi formule XIV posebno se dobivaju iz spojeva formule VIII do XIII, kao što su, na primjer, 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)-propionska kiselina (Tri-PS), 2,2-bis(nitriloksimetil)malonska kiselina (Bis-MS), odnosno 2-karboksi-2-nitriloksimetilmalonska kiselina (CN-MS) reakcijom sa pentaeritritil derivatom formule XV.1
HO-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r (XV.1)
Također se mogu koristiti derivati spojeva formule VIII do XIII, kao na primjer Tri-PS, Bis-MS, CN-MS ili XV.1, kao polazni spojevi za sintezu spojeva XIV, čije funkcionalne grupe omogućuju stručnjaku kao pogodne odlazeće grupe pristup konačnim spojevima preko reakcija esterizacije. Pri tome se reakcija vrši prema opće poznatim metodama i postupcima za sintezu estera.
Spojevi prema formulama VIII do XIII, na primjer Tri-PS, Bis-MS, CN-MS, kao i njihovi derivati, pogodni su na analogan način kao kiselinske komponente za sintezu estera, čiju alkoholnu komponentu čini jedan djelomično nitriran polialkohol, naročito izosorbitmononitrat, 1-nitroglicerol, 2-nitroglicerol, 1,2-dinitroglicerol, 1,3-dinitroglicerol ili djelomično nitriran eritritol. Ovi esteri također su unutar opsega prikazanog izuma.
Slijedeće izvođenje izuma dato je spojevima opće formule XVI
[image]
gdje
R14, R15, R16 su isti ili međusobno različiti H, OR16, ONO2, OR17 ili R18,
R17 je COR19 ili R23,
R18 je O(PO2H)OR20, O(PO2H)OR22, OSO2OR22 ili COOR19,
R19 je H, ravan ili razgranat C1-C6-alkil,
R20 je ravan ili razgranati C1-C6-alkil-R21,
R21 je NR192, N+R193 ili N+R193X,
R22je R19, aril ili NR192,
R23 je 3- ili 5-karbonilska grupa jedne eventualno na 2, 4 i/ili 6 položaju supstituirane
1,4-dihidropiridin-3,5-bikarbonske kiseline,
1-supstituirana pirolidin-2-karbonilski grupa,
N-karbonilska grupa jednog supstituiranim sidnonimina,
grupa -CO-CH(NHCOR19)-CR192-S-NO,
grupa -CO-CH(NH2)-CR192-S-NO ili
grupa -NH-CH(COOR192-S-NO i
X je halogen ili grupa sposobna da čini anione,
kao i njihove terapeutski prihvatljive soli,
pri čemu se kombinacije
R14 = R15 = R16 = ONO2,
R14 = OH, R15 = R16 = ONO2,
R14 = R15 = OH, R16 = ONO2 i
R14 = R15 = R16 = OH
izuzimaju.
Preporučljivi su spojevi kod kojih je
R14 OR19 ili R18,
R15, R16 ONO2 i
R18 COOR19,
naročito spojevi formule XVII
(O2NOCH2)3C-CH2-COOR19 (XVII)
gdje
R19 je H, metil, etil, Na ili K,
kao i spojevi formule XVIII
(O2NOCH2)3C-CH2-OR19 (XVIII)
gdje
R19 je metil ili etil.
Kao polazni spojevi služe lako dostupni monobrompentaeritritol (Wawzonek, i dr., Org. Syntheses Coll. Vol. IV [1963] 681) i bis-[2,2,2-tris(nitriloksimetil)]etileter (Friedrich et al., B.63 [1930] 2682). Daljnja prerada u pojedinačne konačne spojeve odvija se pomoću reakcija i postupaka poznatih stručnjacima. Tako su moguća 2 višestupanjska načina sinteze, polazeći od mono-brompentaeritritola, za dobivanje 4-nitriloksi-3,3-bis(nitriloksimetil)butanske kiseline. S jedne strane, reagira monobrompentaeritritol u jednoj nukleofilnoj supstitucijskoj reakciji u 3,3-bis(hidroksi-metil)-4-hidroksibutironitril, koji će se saponificirati u 3,3-bis(hidroksimetil)-4-hidroksi-butansku kiselinu (Govaert, i dr., Mededeelingen van de Koninklijke Vlaamsche Academie voor Wetenschappen, Letteren en Schoone Kunsten van Belgie, Klasse der Wetenschappen 16 [1954] Nr. 8, 3-12), a potom potpunom esterifikacijom sa dušičnom kiselinom (US-PS-3 408 383) prevesti u 4-nitriloksi-3,3-bis(nitriloksi-metil)butansku kiselinu. S druge će se strane 4-nitriloksi-3,3-bis(nitriloksi-metil)butanska kiselina dobiti esterifikacijom monobrompentaeritri-tola sa dušičnom kiselinom u 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propilbromid (D. E. Elrik, i dr., Am. Soc. 76 [1954] 1374), a potom obradom Grinjarovom reakcijom i ugljičnim dioksidom. Za sintezu dietilestera 2,2-bis(nitriloksimetil)-malonske kiseline koristi se lako pristupačan etilester 2,2-bis(hidroksimetil)-malonske kiseline (Gault, Roesch, C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., 199 (1934) 615). Metil-2.2.2-tris(nitriloksimetil)etileter dobiva se poslije sinteze etera prema WILLIAMSON-u odnosno reakcijom pentaeritritil-trinitrata sa eterskom otopinom diazometana u prisustvu katalitičke količine bortrifluorida.
Slijedeće izvođenje predstavljaju spojevi kod kojih se formiraju 3- odnosno 5-karbonilske grupe jedne 1,4-dihidropiridin-3,5-bikarbonske kiseline, eventualno supstituirane na 2, 4 i/ili 6 položaju preko jednog nesimetričnog estera, 1-supstituisane pirolidin-2-karbonil grupe preko jednog radikala ili N-karbonil grupe jednog sidnonimina supstituiranog pomoću jednog radikala, za koje je stručnjaku poznato da pripadaju klasi supstanci koje su antagonisti kalcija, ACE-inhibitori, odnosno koronarni dilatatori.
Spojevi opće formule XIX
[image]
gdje
R24 je H, NO2, acil, alkil ili alkenil,
R25 je H ili CH3, a
R26 je H,
predstavljaju slijedeće izvođenje izuma, pri čemu su preporučljivi spojevi formule XX
[image]
a naročito spoj formule XXI
(O2NOCH2)3C-CH2-O-(PO2)--O-CH2-CH2-N+(CH3)3 (XXI).
Dodatno izvođenje prikazanog izuma su spojevi opće formule XXII
[image]
R17 predstavlja, nezavisno jedan od drugog, NO2 ili R17 do R23, a
n predstavlja cijeli broj od 0 do 10, najbolje od 0 do 4.
Pri tome su pogodni spojevi formule XXIII
[image]
spojevi formule XXIV
[image]
i spoj formule XXV
(O2NO-CH2)3C-CH2-O-CH2-C(CH2-OH)(CH2-ONO2)2 (XXV).
Za sintezu simetričnog bis-(2,2-bis(nitriloksimetil)-2-hidroksimetil)-etiletra služi, na primjer, postupak djelomičnog nitriranja bis-[2,2,2-tris(nitriloksimetil)]etiletra pomoću hidrazina.
Spojevi opće formule I, kod kojih R1 do R5 imaju prije navedeno značenje, pri čemu je dodatno bar jedan od supstituenata R6 jednak Cl ili Br, naročito spojevi klorid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline, klorid 2,2-bis(nitriloksimetil)malonske kiseline i klorid 2-klorkarbonil-2-nitriloksimetil-malonske kiseline, zatim spojevi opće formule XIV, kod kojih je najmanje jedan od supstituenata R13 jednak Cl ili Br, i spojevi opće formule XVI, kod kojih R14 do R16 imaju prije navedeno značenje, pri čemu je najmanje jedan od supstituenata R18 jednak COCl ili COBr, predstavljaju, između ostalog pomoćne intermedijere kod sinteze prije opisanih konačnih spojeva.
Iz ovoga će stručnjaku biti jasno da se kod izrade spojeva prema izumu može raditi sa raznim derivatima, odnosno da se moraju deaktivirati u njihovim reaktivnim centrima pomoću njemu poznatih zaštitnih grupa, kako bi se izbjegle neželjene sporedne reakcije i nusproizvodi. Ove se zaštitne grupe mogu ukloniti po izvođenju neke reakcije ili u posljednjem stupnju iste. Primjena derivata koji sadrže ove zaštitne grupe također spada u opseg zaštite prikazanog izuma.
Također je moguća primjena farmakološki prihvatljivih derivata svih prije spomenutih spojeva. Prije svega to predstavljaju upotrebljivi aditivi, soli ili spojevi koja se mogu cijepati enzimima ili hidrolizom, kao što su esteri, amidi i slične moguće varijante.
U zavisnosti od uvjeta postupka i polaznih materijala dobivaju se razni krajnji proizvodi, bilo kao kiseline, bilo kao baze ili aditivne soli baza ili kiselina, odnosno betain, koji su u opsegu izuma. Tako se mogu dobiti kiseline, bazne, neutralne ili miješane soli kao i hidrati. S jedne strane, mogu se na poznat način soli pretvoriti u slobodne kiseline ili baze korištenjem odgovarajućih sredstava ili putem izmjene iona. S druge strane, dobivene slobodne kiseline ili baze mogu formirati soli sa organskim bazama ili kiselinama. Kod dobivanja aditivnih soli baza koriste se prije svega baze koje čine pogodne terapeutski prihvatljive soli. Te su baze, na primjer, hidroksidi ili hidridi alkalnih i zemnoalkalnih metala, amonijak, amini kao i hidrazini ili gvanidini. Kod dobivanja aditivnih soli kiselina koriste se prije svega kiseline koje čine pogodne terapeutski prihvatljive soli. Te su kiseline, na primjer, halogeno-vodikove kiseline, sulfatna kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina i perklorna kiselina, zatim alifatske, aciklične, aromatske, heterociklične karbonske ili sulfo kiseline kao što su mravlja, octena, propionska, jantarna, glikolska, mliječna, jabučna, vinska, limunova, glukonska, šećerna, glukuronska, askorbinska, maleinska, hidroksimaleinska, pirogrožđana, feniloctena, benzojeva, p-amonobenzojeva, antranilna, p-hidroksibenzojeva, salicilna, acetilsalicilna, p-aminosalicilna, embonska, metansulfonska, etansulfonska, hidroksietansulfonska, etilensulfonska, halogenbenzolsulfonska, toluolsulfonska, naftilsulfonska ili sulfanilska kiselina, kao i aminokiseline kao što su, na primjer, metionin, triptofan, lizin ili arginin. Ove i druge soli novih spojeva, kao, na primjer, pikrati mogu služiti kao sredstvo za pročišćavanje dobivenih slobodnih kiselina ili baza. Soli kiselina ili baza mogu se formirati u otopinama i iz njih se izdvojiti, a potom se mogu slobodne kiseline ili baze dobiti iz novih otopina soli u čistom stanju. Zbog odnosa između novih spojeva u njihovom slobodnom obliku i njihovih soli, i te soli spadaju u opseg izuma.
Neki od novih spojevi mogu se, u ovisnosti od izbora početnih materijala i postupka, javljati kao optički izomeri ili racemati, ili ako imaju najmanje dva asimetrična centra mogu se javljati kao smjesa izomera (racematska smjesa). Dobivena smjesa izomera (racematska smjesa) može se pomoću kromatografije ili frakcione destilacije razdvojiti na dva stereoizomerno (diastereomerno) čista racemata. Dobiveni racemati mogu se poznatim postupcima izdvojiti, kao, na primjer, kristalizacijom iz nekog optički aktivnog otapala, korištenjem mikroorganizama, reakcijom sa optički aktivnim agensima, uz formiranje spojeva koji se mogu razdvojiti, razdvajanjem na bazi različite topivosti diastereoizomera. Pogodni optički aktivni agensi su L i D oblici vinske, di-o-tolilvinske, jabučne, bademove, glukonske, šećerne, glukuronske, kamforsulfonske, kininske ili binaftilfosforne kiseline, i optički aktivne baze. Pogodno je da se izdvoji aktivni dio oba antipoda. Polazni su materijali poznati ili se mogu, ako treba da budu novi, dobiti poznatim postupcima. Racematske smjese i optički čisti izomeri, kao i njihove soli ili aditivni spojevi sa optički aktivnim agensima također pripadaju opsegu prikazanog izuma.
Spojevi prema izumu mogu se sami, ili kao dio nekog galenskog preparata, klinički koristiti u kombinaciji jedan s drugim, odnosno sa poznatim lijekovima za srce i krvotok, na primjer ACE inhibitorima, lijekovima protiv ateroskleroze, lijekovima protiv povišenog krvnog tlaka, beta blokatorima, sredstvima za snižavanje kolesterina, diureticima, kalcij antagonistima, koronarnim dilatatorima, sredstvima za snižavanje lipida, dilatatorima perifernih krvnih žila, inhibitorima nagomilavanja trombocita i drugim supstancama koje se koriste kao lijekovi za srce i krvotok. Pripremanje galenskih preparata vrši se prema farmarmaceutskim stručnjacima opće poznatim postupcima i pravilima, pri čemu se izbor primijenjenih tehnologija i korištenih galenskih pomoćnih materijala u prvom redu prilagođuje obrađivanom aktivnom materijalu. Pri tome su pitanja njihovih kemijsko-fizičkih svojstava, izabranog oblika davanja, željenog trajanja djelovanja, mjesta djelovanja kao i izbjegavanja nekompatibilnosti između lijeka i pomoćnog materijala, od posebnog značaja. To obvezuje stručnjaka da na osnovu poznatih parametara materijala i postupaka izabere na jednostavan način oblik lijeka, pomoćne materijale i tehnologiju izrade. Izabrani oblik lijeka treba biti tako izveden, da u cilju ostvarivanja terapeutskog nivoa u plazmi sadrži aktivni materijal u količini koja omogućuje da se dnevna doza kod sistema sa reguliranim ispuštanjem podijeli na jednu do dvije pojedinačne doze, a kod drugih oblika lijeka na najviše 10 pojedinačnih doza. Isto tako je pogodno kontinuirano davanje dugotrajnom infuzijom. Za postizavanje zaštitnog djelovanja na endotijela, teži se dugotrajnim terapeutskim vrijednostima nivoa u krvi. Prema izumu, mogu se spomenuti spojevi prije svega davati oralno, intravenozno, parenteralno, podjezično ili kroz kožu. Svaki od ljekovitih preparata biti će pripremljen u tekućem ili čvrstom obliku. Za tu su svrhu pogodne otopine, naročito za pripremanje kapi, injekcija, aerosola ili praška za inhalatore, zatim suspenzije, emulzije, sirupi, tablete, obložene tablete, dražeje, kapsule, zrnca, prašak, pastile, implantati, supozitoriji, kreme, gelovi, masti, flasteri ili drugi transdermalni sistemi. Farmaceutski preparati sadrže uobičajene galenski primjenjive, organske ili neorganske nosače i pomoćne materijale, koji trebaju biti u odnosu na aktivnu supstancu kemijski indiferentni. Obuhvaćeno je i kemijsko derivatiziranje nanošenjem na nosače, što se posebno odnosi na formiranje aditivnih spojeva sa derivatima šećera kao što su karamele ili ciklodekstrini. Pogodni farmaceutski pomoćni materijali su, bez ograničavanja na njih, voda, otopine soli, alkoholi, biljna ulja, polietilenglikol, želatina, laktoza, amiloza, magnezijstearat, talk, jako disperziran silicij dioksid, parafin, monogliceridi i digliceridi masnih kiselina, derivati celuloze, polivinilpirolidon i slično. Preparati mogu biti sterilizirani i, ako je potrebno, dopunjeni pomoćnim sredstvima kao što su punila, veziva, sredstva za razmekšavanje, sredstva za odvajanje iz kalupa, sredstva za podmazivanje, sredstva za raspadanje, stabilizatori vlažnosti, sredstva za adsorpciju odnosno za sprečavanje eksplozije, konzervansi, stabilizatori, emulgatori, sredstva za omogućavanje otapanja, sredstva za reguliranje osmotskog tlaka, puferske otopine, sredstva za bojenje, isparljiva sredstva, sredstva koja daju miris ili zaslađuju. Farmaceutski će stručnjak na osnovu parametara materijala izvršiti pogodan izbor da bi se izbjegla nekompatibilnost između lijeka i pomoćnih sredstava.
Niz prije opisanih spojeva odlikuje se u odnosu na mnoge poznate i terapeutski korištene organske estere dušične kiseline neočekivanom hidrofilnošću, što omogućuje njihovu galensku obradu, pojednostavljuje je ili čini sigurnijom, tako da se u najvećoj mjeri može izostaviti korištenje organskih otapala kod izrade farmaceutskih preparata. Zbog toga su oni posebno pogodni za primjenu kod raspršivanja i doziranih aerosola, kao i u otopinama. Spomenuta dobra i vrlo dobra topivost u vodi pojačava njihovu resorpciju, što na kraju dovodi do poboljšane bioraspoloživosti.
Utvrđeno je također da spojevi prema izumu imaju neočekivana željena svojstva. Pored toga, ističu se i optimiziranim izdvajanjem NO u slobodnom stanju, na primjer njegovim diferenciranim sadržajem redukcijskih, odnosno oksidacijskih biotransformiranih NO-prekursorskih grupa, ili poboljšanim odnosno povećanim višefaznim izdvajanjem NO u slobodnom stanju i, u ovisnosti od namjene, povećanom lipofilijom, odnosno hidrofilijom, dobrom bioraspoloživošću, povećanom akumulacijom cGMP kao i smanjenjem farmakodinamičke propustljivosti, smanjenim porastom endotijela u plazmi, izraženim suzbijanjem nagomilavanja trombocita pomoću grupa za aktiviranje trombocita i djelovanjem na zaštiti endotijela.
Prikazanim se izumom otvaraju poboljšane i bitno proširene terapeutske mogućnosti za liječenje patoloških situacija kao što su oboljenja srca i krvnih žila, naročito koronarno oboljenje srca, suženje krvnih žila i poremećaji krvotoka kod perifernih arterija, hipertonija, mikroangiopatija i makroangiopatija u okviru diabetis melitusa, ateroskleroze, oksidacijskog stresnog stanja u krvnim žilama i tkivima kao i time izazvanih oboljenja, zatim poremećaja erekcije, povećanog očnog tlaka, bolne menstruacije, krvarenje materice uslijed funkcionalnih poremećaja, poremećaji kontraktibiliteta materice, kao što su prijevremeno nastali porođaj, teškoće u klimakteriju i inkontinencije.
Slijedeći primjeri trebaju detaljnije objasniti izum u pogledu njegove suštine i njegovog izvođenja, ali bez sužavanja opsega zaštite.
Primjeri izvođenja
Primjer 1
Pentaeritritiltrinitrat
158 g (0,5 mol) pentaeritritiltetranitrata (PETN) rastopi se u smjesi 300 ml dioksana i 300 ml etanola na temperaturi vrenja i tokom 1 sata dodaju se u dijelovima različite količine vodene otopine hidazinhidrata (1,5-4 mol). Potom se reakcijska smjesa još 2,5 sata zagrijava do vrenja na temperaturi refluksiranja. Otapalo se na tlaku od 0,02 bara ispari, a ostatak se, prema potrebi, ispere više puta sa po 100 ml vode, sve dok se pri ispiranju volumen uljnog sloja više ne smanjuje. Vodeni ekstrakti (A) se sakupe, a preostali uljni sloj se otopi u dvostrukom volumenu etanola. Eventualno izdvojeni bijeli talog PETN se poslije 24 sata profiltrira; Fp =132 °C, sadržaj dušika: 15,35 %; Fp = 141 °C (2 × aceton); sadržaj dušika: odgovara.
Etanol se ispari iz filtrata na 0,02 bara. Viskozni, uljasti ostatak sastoji se od crvenog pentaeritritiltrinitrata (PETriN); sadržaj dušika: odgovara.
Primjer 2
Pentaeritritildinitrat i pentaeritritilmononitrat
Pročišćen vodeni ekstrakt A iz primjera 1 tri puta se ispire eterom i iz eterskog sloja, izdvojenog iz vodenog sloja B, nakon sušenja preko bezvodnog Na2SO4, isparise eter. Veoma viskozan uljni ostatak od uparivanja sastoji se od sirovog pentaeritritildinitrata (PEDN). Vodena komponenta B, koja pored pentaeritritilmonohidrata (PEMN) i proizvoda denitriranja pentaeritrita, uglavnom sadrži hidrazinnitrit, dodatno se kiseli sa 2N H2SO4 sve do prestanka razvijanja plinova (N2, N2O, NO, N3), potom se na 0,027 bara koncentrira i iz nje se uklanja eter do početka izdvajanja čvrstog produkta. Kristalna supstanca sa Fp62 °C, koja je preostala posle uklanjanja etera, je sirovi PEMN. Potom se ispire hladnim kloroformom i kristalizira iz kloroforma. Fp = 79 °C (HCCl3); sadržaj dušika: odgovara.
Primjer 3
Pentateritritiltrinitratacetat i pentaeritritdinitratacetat
U 135,5 g (0,5 mol) sirovog PETriN [odnosno 56,5 g (0,25 mol) PEDN] dodana je, uz hlađenje i miješanje, smjesa od 50 ml acetanhidrida i 20 ml acetilklorida po dijelovima. Smjesa koja se poslije reakcije stvrdnula isprana je dva puta sa 50 ml etanola i ovaj je uklonjen u vakuumu. U oba slučaja dobiveni su bezbojni kristali.
Pentaeritrittrinitratacetat (PETriNAc): Fp = 89 °C (2 × etanol); prinos: 77 %; sadržaj dušika: odgovara.
Pentaeritritdinitratdiacetat (PEDNdAc): Fp = 47 °C (2 × etanol); prinos: 72 %; sadržaj dušika: odgovara.
Primjer 4
Pentaeritritiltrinitrat i pentaeritritdinitrat
104,4 g (0,3 mol) PETriNAc ili 51,7 g (0,15 mol) PEDNdAc otopi se u 400 ml vrućeg etanola, dodaje se otopina 1,5 g NaOH u 50 ml etanola i azeotropna se smjesa etanol-etilacetat (Kp 760 = 71,8 °C) destilira. Po završetku formiranja etilacetata, dodaje se slijedeći 1,5 g NaOH u 50 ml etanola i opet se destilira sve dok ne prestane prelazak etilacetata. Tada se etanol uklanja isparavanjem na 0,02 bara, a ostatak se u slučaju PETriN tri puta ispire sa po 20 ml vode, a u slučaju PEDN miješa sa 100 ml vode i tri puta sa eterom. Posle sušenja u vakuumu, odnosno uklanjanja etera, ostaju čiste supstance PRTriN, odnosno PEDN kao bezbojne viskozne tekućine, koje se suše preko P2O2 u vakuumu.
PETriN: sadržaj dušika: odgovara.
PEDN: sadržaj dušika: odgovara.
Primjer 5
Pentaeritritiltrinitrat .1/3 H2O
PETriN dobiven u primjeru 4 ispire se vodom, a onda se miješa sa 100 ml vode pa se potom ostavlja da stoji preko noći na temperaturi ne višoj od 20 °C. Posle stavljanja pod vakuum i sušenja dobivaju se bezbojni kristali postojani na zraku.
Fp = 32 °C; sadržaj vode: (Karl-Fischer metoda) odgovara, poslije sušenja u vakuumu na 60 °C.
Primjer 6
Pentaeritritiltrinitrat
PETriN se dobiva nitriranjem pentaeritrita sa HNO3 (95 %) u prisustvu karbamida.
Primjer 7
Pentaeritritildinitrat i pentaeritritilmononitrat
PEDN i PEMN se dobivaju od PETriN pomoću hidrazinolize (4 mol NH2NH2 (50 %)) sa kasnijim razdvajanjem kolonskom kromatografijom smjese 1:1.
Primjer 8
3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionska kiselina
Otopini 0,0037 mol pentaeritritltrinitrata (PETriN), 5,5 ml benzola, 9 ml vode i 0,15 ml Aliquat®336 dodano je po dijelovima, uz intenzivno miješanje, 0,0074 mol KMnO4. Po završenom dodavanju, temperatura je dva sata održavana na 15 °C. Potom je dodana vodena otopina kiselog sulfita, rastvor je zakiseljen s H2SO4 pa je izdvojen benzolski sloj. Posle uklanjanja otapala, dobiva se 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionska kiselina (Tri-PS) kao čvrst ostatak, koji se nekoliko puta kristalizira iz metilenklorida. Prinos: 72 %.
Rf = 0,22 (heksan: ester octene kiseline: glacijalna octena kiselina = 5:5:1);
Fp = 112 °C (CH2Cl2);
Topljivost:
dobra topljivost u: vodi, metanolu, acetonu:
teška topljivost u: toluolu, metilenkloridu, kloroformu;
netopivost u: heksanu;
Analiza elemenata:(C: odgovara, H: odgovara, N: odgovara);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): odgovara;
13C-NMR (75 MHz, (CD3)2CO): odgovara;
MS (70 eV): m/z (%): odgovara.
Primjer 9
3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionska kiselina
Ukapavanjem se dodaje 0,02 mol PETriN na 25 °C u 6,5 ml 70 % HNO3. Pusti se da odstoji 18 sati na 25 °C, a potom se grije slijedeća 3 sata na 70 °C. Nakon toga se ispari do suhog, a ostatak (Tri-PS) kristalizira iz kloroforma.
Prinos: 52 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 10
3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionska kiselina
U pehar se ovjesi jedna porozna (glinena) čaša ili ćelija kao dijafragma. 25 % H2SO4 služi kao elektrolit katode
- katolit. Katoda je od olova, a olovna ploča se kao anoda potapa u elektrolit anode - anolitnu otopinu koja se sastoji od 0,0275 mol PRTriN, 500 ml 60 % H2SO4 i 10 g krom(IV)oksida. Po završenoj elektrolizi reakcijska se smjesa ekstrahira eterom, a poslije odstranjivanja etera ostaje Tri-PS kao prljavo bijela kristalna masa koja se rekristalizira iz kloroforma. Prinos: 60 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 11
3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionska kiselina
Otopini 0,095 mol PETriN i 4,2 g NaOH u 150 g 10 % otopine natrijhipoklorida dodan je, uz miješanje, na 45-50 °C, 1 g kobalt(II)klorida. Posle 5 sati je filtriran, ekstrahiran eterom i dokiseljen koncentriranom solnom kiselinom. Kisela otopina je ekstrahirana eterom a eter je kasnije isparen. Sirova kristalna masa Tri-PS rekristalizirana je iz vode. Prinos: 70 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 12
3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionska kiselina
0,042 mol PETriN zagrijava se u 30 ml piridina sa 0,084 mol selendioksida 20 sati na temperaturi refluksiranja. Nataloženi se selen izdvoji, a filtrat se destilira vodenom parom. Vodeni ostatak se ekstrahira eterom i eter se ispari. Uljni ostatak Tri-PS se rekristalizira iz kloroforma. Prinos: 65 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 13
2,2-bis(nitriloksimetil)malonska kiselina i 2-karboksi-2-nitriloksimetilmalonska kiselina
Na 0 °C ohlađenoj smjesi 2,5 g 95 % HNO3, karbamida s vrha spatule kao i 10 ml vode, dodaje se, uz miješanje i hlađenje na ledu, 1,0 g (0,0061 mol) 2,2-bis(hidroksimetil)malonske kiseline, odnosno 0,004 mol karboksi-2-hidroksimetilmalonske kiseline. Poslije 10 minuta doda se ukapavanjem uz miješanje 2,5 g 94 % H2SO4, pa se sve miješa još jedan sat na 0 °C. Organski sloj se izdvaja, a otapalo se uklanja isparavanjem. Kao ostatak dobiva se 2,2-bis(nitril-oksimetil)malonska kiselina, odnosno 2-karboksi-2-nitriloksimetilmalonska kiselina u obliku viskoznog ulja koje se pročišćava kolonskom kromatografijom . Prinos: 45 % odnosno 30 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 14
Natrij- i kalij-3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionat
1,0 g (0,0032 mol) Tri-PS otopi se u 30 ml vode. Otopina se titrira sa 1 % vodenom otopinom natrijevog hidroksida, odnosno kalijevog hidroksida pomoću pH-mjerne elektrode do pH = 7. Nakon isparavanja vodene otopine, ostaje bijela natrijeva, odnosno kalijeva sol od Tri-PS, koja se rekristalizira iz malo vode. Prinos: po 87 %.
Tri-PS sol natrija:
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Tri-PS sol kalija:
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 15
Natrij-3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionat
7 mmol Tri-PS otopi se u 10 ml vode. Kisela otopina se pomoću 1 % otopine natrijevog hidroksida u vodi podesi na pH = 7 i ostavi više dana isparavati na sobnoj temperaturi, pri čemu se polako odvija rast kristala. Prinos: 85 %.
Fp = 310-311 °C (H2O).
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 16
Klorid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline
1 g (3,5 mmol) Tri-PS je sa 5,3 mmol tionilklorida zagrijavan 1,5 sat na temperaturi refluksiranja. Višak tionilklorida prvo je u vodenoj kupki, a potom u vakuumu uklonjen destiliranjem. Ostatak se stavi u dietileter i brzo ispere sa malo vode. Organska se faza izdvoji, osuši preko natrij sulfata, a otapalo ispari u vakuumu. Nataloženi uljasti klorid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline (Tri-PSCl) je dovoljno čist za dalju upotrebu. Prinos: 75 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 17
Klorid 2,2-bis(nitriloksimetil)malonske kiseline i klorid 2-klorkarbonil-2-nitriloksimetilmalonske kiseline
Kloranhidridi spojevi 2,2-bis(nitriloksimetil)malonske kiseline (Bis-MS) i 2-karboksi-2-nitriloksimalonske kiseline (CN-MS) dobivaju se analogno kao kod primjera 10. Za dobivanje klorida 2,2-bis(nitriloksimetil)malonske kiseline (Bis-MSDCl) koristi se dvostruka količina tionil klorida, a za dobivanje klorida 2-klorkarbonil-2-nitriloksimetilmalonske kiseline (CN-MSTriCl) trostruka količina tionilklorida. Prinos: 70 %, odnosno 45 %.
Bis-MCDCl:
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
CN-MSTriCl:
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 18
Metilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitrioksimetil)propionske kiseline
U 7 mmol Tri-PS se doda 1 ml tionilklorida i 1 kap bezvodnog DMF i uz isključivanje vlage smjesa se miješa 20 min na sobnoj temperaturi. Višak tionil klorida se ukloni destiliranjem pa se na 0 °C rashlađenoj smjesi doda 10 ml bezvodnog metanola. Posle 30 min smjesa se razblaži vodom i pet puta ekstrahiraje dietiletrom. Pročišćavanjem kolonskom kromatografijom (heksan: ester octene kiseline = 2:1) sirovog proizvoda, dobivenog nakon isparavanja otapala, dobiva se metilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline (Tri-PS-metilester) u vidu bezbojnog ulja. Prinos: 44 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 19
Etilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline
1 g (3,5 mmol) Tri-PS doda se 10,5 mmol etanola, 20 mg toluolsulfonske kiseline i 30 ml kloroforma i 12 sati se u separatoru vode grije na temperaturi refluksiranja. Kloroformska faza se ispire vodenom otopinom bikarbonata i vodom, otapalo se ispari u vakuumu, a ostatak pročisti kolonskom kromatografijom. Dobije se etilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline (Tri-PS-etilester) u vidu bezbojnog ulja. Prinos: 85 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 20
Butilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline
Otopi se 1 ml n-butanola u 5 ml piridina i doda se, uz hlađenje na ledu, u 0,5 g (1,7 mmol) Tri-PSCl (vidjeti primjer 10) otopljenog u 5 ml tetrahidrofurana. Smjesa se zagrijeva 1 sat u toploj kupki. Potom se stavi u 50 ml vode s ledom i pažljivo neutralizira solnom kiselinom. Izdvojen uljasti ester stavi se u dietileter, ispere vodenom otopinom natrijkarbonata i vodom, organska se faza suši preko natrijsulfata, a otapalo se ispari u vakuumu. Pročišćavanje ostatka kolonskom kromatografijom daje butilester 3-nitriloksi-2.2-bis(nitriloksimetil)-propionske kiseline (Tri-PS-butilester) u vidu bezbojnog ulja. Prinos: 69 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 21
Etilester 2,2-bis(nitriloksimetil)malonske kiseline
Otopini 90 g deplinirane (bez plinova) 100 % dušične kiseline i vode lagano je dodano na -5 °C u struji zraka 0,015 mol 2,2-bis(hidroksimetil)malonske kiseline. Kroz reakcijsku smjesu slijedećih 120 min je propuštan plin na -5 °C, a potom je smjesa stavljena u vodu s ledom. Vodena faza je dva puta ispirana u eteru, a organska je faza isprana 10 % vodenom otopinom hidrokarbonata i vode, sušena preko natrijevog sulfata, a otopina je isparena u vakuumu. Ostatak je izdvojen kolonskom kromatografijom. Prinos: 94 %.
Rf = 0,52 (silikagel, heksan:ester octene kiseline = 2:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): odgovara;
13N-NMR (75 MHz, CDCl3): odgovara.
Primjer 22
Ester ugljične kiseline CN-MS dobiva se analogno kao u primjerima 18 do 21 odgovarajućim višestrukim umnožavanjem dodavanih reagensa.
Primjer 23
Amid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline
1 g (3,4 mmol) Tri-PSCl otopi se u 25 ml dioksana pa mu se doda višak koncentrirane otopine amonijaka. Poslije 30 min stavi se u 100 ml vode s ledom i blago se zakiseli razblaženom solnom kiselinom. Izdvojen uljasti amid 2,2-bis(nitriloksimetil)-3-nitriloksipropanske kiseline (Tri-PS-amid) pročišćava se kolonskom kromatografijom. Prinos: 65 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 24
Amid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline
Pomiješa se 7 mmol Tri-PS sa 1 ml tionilklorida i s 1 kapi bezvodnog DMF i uz isključenje prisutnosti vlage miješa 20 min na sobnoj temperaturi. Potom se reakcijskoj smjesi doda 3 ml hladnog koncentrirane otopine NH3 pa se otopina ostavi hladiti do sobne temperature. Posle peterostrukog ekstrahiranja vodene faze dietileterom, kao i uklanjanja otapala, dobiva se uljast sirov proizvod iz koga se kolonskom kromatografijom (heksan: ester octene kiseline = 1:1) izdvaja amid 3-nitriloksi-2,2-bis(nikriloksimetil)propionske kiseline (Tri-PS-amid) u vidu bezbojnih kristala. Prinos: 32 %.
Rf = 0,52 (silikagel, heksan: ester sirćetne kiseline = 1:1);
Fp = 71-72 °C (CHCl3);
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): odgovara;
13N-NMR (75 MHz, CDCl3): odgovara.
Primjer 25
N-benzilamid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline
1 g (3,5 mmol) metilestera 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline grijan je sa 3 ml benzilamina i 100 mg amonijklorida 3 sata na 130 °C, ohlađen, stavljen u 50 ml kloroforma, a potom ispran vodom, razblaženom solnom kiselinom, vodenom otopinom bikarbonata pa ponovo vodom. Sirov proizvod, dobiven nakon isparavanja otapala, je pročišćen kolonskom kromatografijom. Dobiven je N-benzilamid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksometil)propionske kiseline u vidu bezbojnog ulja. Prinos: 73 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 26
Hidrazid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline
1 g (3,5 mmol) metilestera 2,2-bis(nitriloksimetil)-3-nitriloksi-propionske kiseline zagrijava se 5 sati sa viškom vodene otopine hidrazinhidroklorida na vodenoj kupki. Potom se stavi na led i blago zakiseli solnom kiselinom. Nakon razdvajanja kolonskom kromatografijom izdvojenog ulja, dobiva se hidrazid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)-propionske kiseline (Tri-PS-hidrazid) kao bezbojno ulje. Prinos: 63 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 27
Amidi, odnosno hidrazidi ugljičnih kiselina Bis-MS i CN-MS dobivaju se analogno primjerima 23 i 26 udvostručavanjem, odnosno utrostručavanjem količina reagensa.
a) Bis-MS-diamid
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
b) Bis-MS-dihidrazid
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
c) CN-MS-triamid
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
d) CN-MS-triamid
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 28
3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)-propilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksi-metil)-propionske kiseline
7 mmol Tri-PS pomiješa se sa 1 ml tionilklorida i 1 kapi bezvodnog DMF i uz isključivanje utjecaja vlage miješa 20 min na sobnoj temperaturi. Potom se reakcijskoj smjesi dodaje 7 mmol PETriN otopljenog u 7 mmol piridina i sve se miješa 3 sata na 70 °C. Žuta otopina se ohladi na 0 °C i pažljivo joj se dodaje voda. Poslije petostrukog ekstrahiranja vodene faze dietiletrom, kao i uklanjanja otapala, dobiva se žuto ulje, iz koga se kolonskom kromatografijom (heksan: ester octene kiseline 1:1) izdvaja 3-nitriloksi-2,2-bis(nitrioksimetil)-propilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)-propionske kiseline. Prinos: 24 %.
Rf = 0,63 (silikagel, heksan: ester octene kiseline = 1:1);
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): odgovara;
13N-NMR (75 MHz, CDCl3): odgovara.
Primjer 29
2,2-bis(hidroksimetil)-3-hidroksipropilbromid
200 g (1,47 mol) pentaeritrita (PS), 1,5 l glacijalne octene kiseline i 17 ml 48 % HBr grijano je 1,5 sat na temperaturi refluksiranja. Posle dodavanja slijedećih 170 ml 48 % HBr reakcijska smjesa je grijana još 3 sata na temperaturi ključanja. Ista je procedura ponovljena uz dodavanje 96 ml HBr. Potom se glacijalna octena kiselina i voda potpuno uklone destiliranjem, viskozni ostatak se pomiješa sa 750 ml 98 % etanola i 50 ml 48 % HBr, pa se laganim destiliranjem ukloni oko 500 ml etanola. Potom se dodaje slijedećih 750 ml etanola koji se potom potpuno ukloni destiliranjem. Posle dodavanja 500 ml toluola otapalo se uklanja destiliranjem pa se ista procedura ponovi. Viskozni ostatak sa 500 ml bezvodnog etera i uz miješanje više sati zagrijava se na temperaturi ključanja dok se istaloži bijela krutina. Krutina se u vakuumu oslobodi od otapala, ispere bezvodnim eterom, osuši i rekristalizira iz kloroforma: estera octene kiseline = 3:2. Prinos: 50 %.
Fp = 75-76 °C.
Primjer 30
3,3-bis(hidroksimetil)-4-hidroksibutironitril -
0,055 mol 2,2-bis(hidroksimetil)-3-hidroksipropilbromida pomiješano je sa 0,07 mola KCN i uz miješanje grijano 5 sati na temperaturi refluksiranja. Poslije hlađenja otopine krutina se oslobađa otapala, a osnovna tekućina se koncentrira. Ostatak će se otopiti u kloroformu, zaostali KBr izdvojiti, a otapalo nakon sušenja izdvojiti destiliranjem. Željeni će se nitril izdvojiti iz ostatka kolonskom kromatografijom.
Prinos: 78 %.
Primjer 31
3,3-bis(hidroksimetil)-4-hidroksibutanska kiselina
2,0 g 3,3-bis(hidroksimeril)-4-hidroksibutironitrila pomiješa se sa 25 ml Ba(OH)2 (T = 0,62) i drži se 30 min na temperaturi refluksiranja do završetka razvijanja amonijaka. Potom se dodaje 50 ml vode pa se voda u potpunosti ukloni destiliranjem. Barijeva sol kiseline se rekristalizira iz mješavine vode i etanola. 0,005 mol soli se otopi u malo vode i uz miješanje se pomiješa sa 6,5 ml sumporne kiseline (0,9 N). Nataloženi se barijev sulfat uklanja centrifugiranjem, voda destiliranjem a ostatak se rekristalizira iz etanola. Prinos: 60 %.
Primjer 32
3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propilbromid
37 ml 95 % dušične kiseline na 30 °C pomiješa se sa 0,4 g karbamida i 5 min propuhuje zrakom. Potom se otopina ohladi na 0 °C pa mu se uz miješanje dodaje 85 ml metilenklorida i 20 g 2,2-bis(hidroksimetil)-3-hidroksipropilbromida. Zatim se lagano dodaje ukapavanjem 55 g 94 % sumporne kiseline pa se otopina miješa još jedan sat. Organski se sloj izdvaja, suši a otapalo uklanja. Poslije rekristalizacije sirovih kristala iz etanola, dobiva se 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)-propilbromid. Prinos: 62 %.
Fp = 90 °C.
Primjer 33
3-nitriloksi-2,2-bis(hidroksimetil)propilbromid
Otopini 90 g degasirane (bez plinova) 100 % dušične kiseline na -5 °C lagano se dodaje u struji zraka 0,015 mol 2,2-bis(hidroksimetil)-3-hidroksipropilbromida. Reakcijska smjesa se još 120 min propuhuje na -5 °C, a potom se stavlja u vodu s ledom. Istaloženi proizvod se filtrira, ispire vodom i 5 % otopinom natrijbikarbonata, pa onda rekristalizira iz etanola. Prinos: 91 %.
Primjer 34
4-nitriloksi-3,3-bis(nitriloksimetil)butanska kiselina
37 ml 95 % dušične kiseline na 30 °C pomiješa se sa 0,4 g karbamida i 5 minuta propuhuje zrakom. Potom se otopina ohladi na 0 °C pa joj se uz miješanje dodaje 85 ml metilenklorida i 0,1 mol 3-bis(hidroksimetil)-4-hidroksibutanske kiseline. Potom se doda laganim ukapavanjem 55 g 94 % sumporne kiseline, pa se otopina miješa još jedan sat. Organski se sloj izdvaja, ekstrahira 5 % otopinom natrijevog hidroksida, vodena se otopina zakiseli razblaženom solnom kiselinom, ekstrahira metilenkloridom, otopini se ukloni voda destliranjem. Poslije rekristaliziranja iz etanola dobiva se 4-nitriloksi-3,3-bis(nitriloksimetil)butanska kiselina (Tri-BS). Prinos: 65 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 35
4-nitriloksi-3,3-bis(nitriloksimetil)butanska kiselina
Načini se eterska otopina 2,2,-tris(nitriloksimetil)etilmagnezijum bromida djelovanjem 34 g 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propilbromida, otopljenog u 60 ml bezvodnog dietilestera na 2,5 g magnezijevih strugotina u atmosferi čistog dušika. Otopina se oslobađa viška magnezijevih strugotina filtriranjem kroz sloj staklene vune, a potom prevodi u lijevak za ukapavanje. Grignarova otopina se tijekom 15 minuta unosi ukapavanjem u suspenziju 150 g fino otopljenog ugljičnog dioksida u 60 ml bezvodnog dietiletra. Posle jednog sata višak ugljične kiseline ispari. Smjesa se potom zakiseli sa 40 ml hladne 6 N solne kiseline i 4-nitriloksi-3,3-bis(nitriloksimetil)butanska kiselina (Tris-BS) se ekstrahira iz eterske faze. Ponovnim dodavanjem kiseline dobiva se proizvod.
Prinos: 55 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 36
Metilester 4-nitriloksi-3,3-bis(nitroksimetil)butanske kiseline
2,0 g Tri-BS pomiješano je sa petostrukim viškom tionilklorida i miješano 30 minuta na sobnoj temperaturi. Višak tionilklorida uklonjen je destiliranjem a ostatak je sa desetostrukim viškom metanola miješan 30 minuta na temperaturi reflukiranja. Reakcijska smjesa je uz hlađenje pomiješana s vodom i više puta ekstrahirana dietiletrom. Posle sušenja i uklanjanja otapala ostaje uljasti ostatak koji sadrži do 51 % metilestera 4-nitriloksi-3,3-bis(nitroksimetil)butanske kiseline (Tri-BS-metilester).
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 37
Natrij- i kalij-4-nitriloksi-3,3-bis(nitriloksimetil)butanat
1,0 g Tri-BS otopis se u 30 ml vode. Otopina se titrira sa 1 % vodenom otopinom natrij- odnosno kalij hidroksida pomoću pH-mjerne elektrode do pH = 7. Posle isparavanja vodene otopine ostaje bijela natrijeva, odnosno kalijeva sol Tri-BS, koja se rekristalizira iz malo vode. Prinos: po 90 %.
Tri-BS-natrijeva sol:
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Tri-BS-kalijeva sol:
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 38
Metil-2,2,2-tris(nitriloksimetil)etileter
Za dobivanje metanolske otopine koristi se 0,025 mol natrija i 0,12 mol apsolutnog metanola. Tome se dodaje 0,02 mol 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)-propilbromid i grije se, bez prisustva vlage i uz miješanje, 5 sati na temperaturi refluksiranja. Reakcijska smjesa se posle hlađenja stavlja u peterostruku količinu vode, eter (Me-PETriN-eter) se izdvoji, pa se smjesa još jednom ispere vodom, osuši i pročisti kolonskom kromatografijom. Prinos: 75 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 39
Metil-2,2,2-tris(nitriloksimetil)etileter
0,02 mol PETriN otopi se, uz dodavanje katalitičke količine bortrifluorida, u mješavinu metanola i vode (10:1) i na sobnoj temperaturi, uz miješanje, dodaje se toliko otopine diazometana, dok smjesa ne poprimi blijedo žutu boju, odnosno dok ne prestane razvijanje N2. Otapalo se ukloni destiliranjem, a ostatak se pomiješa sa dietiletrom. Na kraju se ispere razblaženom otopinom natrijevog hidroksida u vodi i vodom, suši i poslije uklanjanja otapala destiliranjem sirovi proizvod (Me-PETriN-eter) se pročisti kolonskom kromatografijom. Prinos: 49 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 40
Bis-[2,2,2-tris(nitriloksimetil)]etileter
7 mmol PETriN sa 7 mmol tionilklorida i desetostrukim viškom piridina grijano je 30 min na 50 °C u vodenoj kupki uz miješanje. Otopina je ohlađena na 0 °C, žuta kristalna masa izdvojena, otopljena u dietiletru i višestrukim ekstrahiranjem sa vodenom otopinom solne kiseline piridin je potpuno uklonjen. Posle uklanjanja etera ostaje žuto viskozno ulje, iz koga se posle otapanja u kloroformu lagano talože bijeli kristali bis-[2,2,2-tris(nitriloksimetil)]etiletra (Bis-Tri-N-eter). Prinos: 76 %.
Fp = 78 °C.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 41
Bis-[2,2,2-tris(nitriloksimetil)]etileter
Proizvod se dobiva laganim unošenjem dipentaeritrita u dušičnu kiselinu specifične mase 1,52, pri čemu se osigurava dobro vodeno hlađenje i miješanje. Po završetku unošenja dodaje se koncentrirana sumporna kiselina u količini od 2/3 volumena tekućine, pri čemu će se dio nitrata istaložiti. Po završetku nitriranja smjesa se miješa još 15 minuta. Reakcijska smjesa se pažljivo stavlja u ledenu vodu, a taloženje je potpuno. Poslije rekristaliziranja iz etanola dobiva se čist proizvod Bis-PetriN-eter.
Prinos: 97 %. Fp = 75 °C.
Primjer 42
Bis-(2,2-bis(nitriloksimetil)-2-hidroksimetil)etileter
0,0167 mol Bis-PETrin-etera se u smjesi sa 10 ml dioksana i 10 ml etanola otopi na temperaturi ključanja pa se tijekom 30 min po dijelovima miješa sa 4,2 g 25 % vodene otopine hidrazina. Reakcijska smjesa se još 2 sata zagrijava na temperaturi refluksiranja do ključanja. Posle završetka reakcije, otapalo se uklanja destiliranjem, ostatak se otapa u dietiletru, suši i eter se uklanja. Iz uljastog sirovog proizvoda izdvaja se kolonskom kromatografijom bis-(2,2-bis(nitriloksimetil)-2-hidroksimetil)etileter. Prinos: 52 %.
Analiza elemenata: (C: odgovara; H: odgovara, N: odgovara).
Primjer 43
Istraživanje farmakološkog djelovanja spojeva
a) Istraživanja su vršena na kultiviranim stanicama (RFL-6 fibroplastima, LLC-PK1 stanica epitela), koje su poznate kao modeli za definiranje profila djelovanja i profila tolerancije NO-donora (Bennett, i dr., J. Pharmacol. Ther. 250 (1989), 316; Schröder, i dr., J. Appl. Cardiol. 2 (1987), 301; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1988), 413; Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342 (1990), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). Unutarstanična akumulacija cGMP kao parametar djelovanja nitrata i nitratskog bioaktiviranja mjeri se pomoću jednog radioimunološkog pokusa. Ispitivani spojevi izazivaju u usporedbi sa GTN, odnosno ISMN dva do deset puta veću unutarstaničnu akumulaciju cGMP.
b) Djelovanje spojeva na sprečavanju nagomilavanja trombocita i na sprečavanju formiranja trombova određuje se prema postupku koji su dali Rehse, i dr. (Arch. Pharm. 324, 301-305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 83 (1996), 191 (1996), 511(1996)), koji je usvojen kao model, naročito proširen Born-test (Mackie, i dr., J. Clin. Pathol. 37 (1984), 874; Sharp, i dr., Thromb. Haem. 64(2) (1990), 211) za opisivanje antikoagulacijskih i antitrombskih svojstava. Ona se određuju neposrednim inhibiranjem funkcioniranja trombocita organskim nitratima i njihovom biotransformacijom (Weber, i dr., Europ. J. Pharmacol.-Molecular Pharmacol 247 (1993), 29; Weber, i dr., Europ. J Pharmacol. 309 (1996), 209).
c) Zaštitno djelovanje spojevi na endotijela određuje se postupkom koji su dali Noack i Kojda, a koji je opisan u DE-A1-44 10 997.
d) Istraživanja djelovanja na funkcionalne poremećaje erekcije određuju se prema postupku Merfort-a, i dr. (Münch. Med. Wochenschrift 138 (1996), 504) i Gomaa-a, i dr. (Br. Med. J. 312 (1996), 1512).
Primjer 44
Tipična tableta ima sastav:
aktivna supstanca × mg
laktoza DAB 10 137 mg
krompirov škrob DAB 10 80 mg
želatina DAB 10 3 mg
talk DAB 10 22 mg
magnezij stearat DAB 10 5 mg
silicijdioksid, vrlo disperziran DAB 10 6 mg
Aktivna supstanca: × mg
a) PETriNAc 20 mg
b) PETriNAc 80 mg
c) PETriNAc 160 mg
d) PEDNdAc 20 mg
e) PETriN·1/3 H2O 20 mg
f) PETriN·1/3 H2O 300 mg
g) Tri-PS 20 mg
h) Tri-PS 50 mg
i) Tri-PS 80 mg
j) Tri-PS 160 mg
k) Tri-PS 300 mg
l) Tri-PS-natrijeva sol 20 mg
m) Tri-PS-natrijevaa sol 50 mg
n) Tri-PS-natrijeva sol 80 mg
o) Tri-PS-natrijeva sol 80 mg
p) Tri-PS-kalijeva sol 160 mg
q) Tri-PS-kalijeva sol 50 mg
r) Tri-PS-kalijeva sol 80 mg
s) Tri-PS-amid 50 mg
t) Tri-PS-NBzl-amid 20 mg
u) Tri-PS-hidrazid 20 mg
v) Bis-MS-dietilester 80 mg
w) CN-MS-trietilester 80 mg
x) Tri-PS-PETriN-ester 20 mg
y) Tri-PS-PETriN-ester 50 mg
z) Tri-PS-PETriN-ester 80 mg
aa) Tri-PS-PETriN-ester 160 mg
bb) Tri-BS 50 mg
cc) Tri-BS-natrijeva sol 50 mg
dd) Tri-BS-kalijeva sol 50 mg
ee) Tri-BS-metilester 50 mg
ff) Me-PETriN-eter 50 mg
gg) Bis-PETN-eter 20 mg
hh) Bis-PEDN-eter 20 mg
Primjer 45
Sastav ako se uzima pumpicom za raspršivanje (sprej):
a) Tri-PS 0,3 tež. % u vodi
b) Tri-PS 5 tež. % u vodi
c) Tri-PS-natrijeva sol 0,3 tež. % u vodi
d) Tri-PS-natrijeva sol 5 tež. % u vodi
e) Tri-PS-kalijeva sol 0,3 tež. % u vodi
f) Tri-PS-kalijeva sol 5 tež. % u vodi
g) Tri-BS-natrijeva sol 0,3 tež. % u vodi
h) Tri-BS-natrijeva sol 5 tež. % u vodi
i) Tri-BS-kalijeva sol 0,3 tež. % u vodi
j) Tri-BS-kalijeva sol 5 tež. % u vodi
Primjer 46
Detonacijska svojstva spojeva određuju se poznatim postupcima za određivanje kapaciteta širenja, brzine detonacije, udarnog pritiska i sposobnosti iniciranja eksplozije (Ulmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Bd. 16, 3. izd.., Urban & Schwarzenberg, München-Berlin, 1965).

Claims (42)

1. Spojevi opće formule I [image] naznačeni time da su: R1, R2, R3 isti ili međusobno različiti i jesu CH2-ONO2, CH2-OR4 ili R5, pri čemu je najmanje jedan od supstituenata R1 do R3 jednak R5, R4 je H ili C1-C6 alkanoil, R5 je COR6, R6 je OH, OR7, NH2, NHR7, NR72, N+R73X-, NR8, NR9R10, NR11R12 ili NH-NH2, R7 je ravan ili razgranat C1-C6 -alkil. ravan ili razgranat C1-C6-alkenil, aril-, aralkil-, heteril- ili heteralkil, R8 je C1-C6-alkiliden, R9, R10 jesu međusobno različiti od R7, R11, R12 isti ili međusobno različiti i jesu NR72, N+R73X, NR8, a X je halogen atom ili grupa sposobna za formiranje aniona, i njihove terapeutski prihvatljive soli.
2. Spojevi prema zahtjevu 1 naznačeni time da posjeduju formule od II do VII (O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COR6 (II) (O2NOCH2)2C(COR6)2 (III) O2NOCH2C(COR6)3 (IV) (O2NOCH2)2C(CH2OR4)COR6 (V) (O2NOCH2)C(CH2OR4)2COR6 i (VI) (O2NOCH2)C(CH2OR4)(COR6)2 (VII)
3. Spojevi prema zahtjevu 2, naznačeni time da posjeduju R4 H ili C1-C6-akanoil ,i R6 OH, OR7, NH2, NHR7, NR72 ili N+R73X-.
4. Spojevi prema zahtjevu 2, naznačeni time da su metilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline etilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline propilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline butilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline benzilester 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline amid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline N-benzilamid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline hidrazid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionske kiseline dimetilester 2,2-bis(nitriloksimetil)malonske kiseline i dimetilester 2-metoksikarbonil-2-nitriloksimetilmalonske kiseline.
5. Spojevi prema zahtjevu 2, naznačeni time da posjeduju formule od VIII do XIII (O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COOH (VIII) (O2NOCH2)2C(COOH)2 (IX) O2NOCH2C(COOH)3 (X) (O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH (XI) (O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH, i (XII) (O2NOCH2)C(CH2O)(COOH)2 (XIII)
6. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time da su natrij-3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionat, i kalij-3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)propionat.
7. Spojevi opće formule XIV [image] naznačeni time da je R13 jedna grupa formule XV -O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r, a (XV) m do r su cijeli brojevi za koje vrijedi: m + n + o + p = 4, q + R = 3, m i/ili r ≥ 1 i o i/ili p ≥ 1.
8. Spoj prema zahtjevu 7 naznačen time da je 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)-propionska kiselina-3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)-propilester.
9. Spojevi opće formule XVI [image] naznačeni time da su R14, R15, R16 isti ili različiti, i jesu H, OR19, ONO2, OR17 ili R18, R17 je COR19 ili R23, R18 je O(PO2H)OR20, O(PO2H)OR22, OSO2OR22 ili COOR19, R19 je H, ravni ili razgranati C1-C6-alkil, R20 je ravni ili razgranati C1-C6-alkil-R21, R21 je NR192, N+R193 ili N+R193X-, R22 je R19, aril ili NR192, R23 je 3- ili 5-karbonilska grupa jedne eventualno na 2, 4 i/ili 6 položaju supstituirane 1,4-dihidropiridin-3,5-bikarbonske kiseline, 1-supstituirana pirolidin-2-karbonilski grupa, N-karbonilska grupa jednog supstituiranog sidnonimina, grupa -CO-CH(NHCOR19)-CR192-S-NO, grupa -CO-CH(NH2)-CR192-S-NO , ili grupa -NH-CH(COOR192-S-NO i X je halogen ili grupa sposobna da formira anione, kao i njihove terapeutski prihvatljive soli, pri čemu se kombinacije: R14 = R15 = R16 = ONO2, R14 = OH, R15 = R16 = ONO2, R14 = R15 = OH, R16 = ONO2 i R14 = R15 = R16 = H izuzimaju.
10. Spojevi prema zahtjevu 9, naznačeni time da posjeduju: R14 OR19 ili R18, R15, R16 ONO2 , i R18 COOR19,
11. Spojevi prema zahtjevu 10, naznačeni time da posjeduju formulu XVII (O2NOCH2)3C-CH2-COOR19 (XVII)
12. Spojevi prema zahtjevu 11, naznačeni time da posjeduju R19 kao H, metil ili etil.
13. Spojevi prema zahtjevu 9, naznačeni time da imaju formulu (O2NOCH2)3-CH2-COONa, i (O2NOCH2)3-CH2-COOK.
14. Spojevi prema zahtjevu 10, naznačeni time da posjeduju formulu XVIII (O2NOCH2)3C-CH2-OR19 (XVIII)
15. Spojevi prema zahtjevu 14, naznačeni time da posjeduju R19 kao metil ili etil.
16. Spojevi opće formule XIX [image] naznačeni time da R24 je H, NO2, acil, alkil ili alkenil, R25 je H ili CH3, a R26 je H.
17. Spojevi prema zahtjevu 16, naznačeni time da posjeduju formulu XX [image]
18. Spoj prema zahtjevu 17, naznačen time da posjeduje formule XXI (O2NOCH2)3C-CH2-O-(PO2)--O-CH2-CH2-N+(CH3)3 (XXI).
19. Spojevi opće formule XXII [image] naznačeni time da R17 predstavlja, nezavisno jedan od drugoga, NO2 ili R17 do R23, sa značenjem definiranim prema zahtjevu 9, a n predstavlja cijeli broj od 0 do 10, najbolje od 0 do 4.
20. Spojevi prema zahtjevu 19, naznačeni time da posjeduju formulu XXIII [image]
21. Spojevi prema zahtjevu 19, naznačeni time da posjeduju formulu XXIV [image]
22. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time da posjeduje formulu XXV (O2NO-CH2)3C-CH2-O-CH2-C(CH2-OH)(CH2-ONO2)2 (XXV).
23. Spojevi opće formule I, naznačeni time da posjeduju dodatno najmanje jedan od supstituenata R6 kao Cl ili Br.
24. Spojevi prema zahtjevu 23, naznačeni time da su: klorid 3-nitriloksi-2,2-bis(nitriloksimetil)-propionske kiseline, klorid 2,2-bis(nitriloksimetil)malonske kiseline, i klorid 2-karboksi-2-nitriloksimetilmalonske kiseline.
25. Spojevi opće formule XIV naznačeni time, da posjeduju dodatno najmanje jedan od supstituenata R13 kao Cl ili Br.
26. Spojevi opće formule XVI, naznačeni time da posjeduju dodatno najmanje jedan od supstituenata R18 kao COCl ili COBr.
27. Spojevi prema jednom od zahtjeva 1 do 22 naznačeni time da su lijekovi.
28. Spojevi prema jednom od zahtjeva 1 do 22 naznačeni time da su vazodilatatorska sredstva.
29. Spojevi prema jednom od zahtjeva 1 do 22 naznačeni time da su sredstva za zaštitu endotijela.
30. Spojevi prema jednom od zahtjeva 1 do 22 naznačeni time da su sredstva protiv oksidacionog stresa u organizmima.
31. Spojevi prema zahtjevu 30 naznačeni time da su sredstvo protiv oksidacionog stresa u krvnim žilama i tkivima sisavaca.
32. Spojevi prema jednom od zahtjeva 1 do 22 naznačeni time da su sredstvo za suzbijanje nagomilavanja trombocita.
33. Spojevi prema jednom od zahtjeva 1 do 22 naznačeni time da su sredstvo protiv funkcionalnog poremećaja erekcije.
34. Primjena spojeva prema jednom od zahtjeva 1 do 22 naznačena time da se spomenuti spojevi primjenjuju za dobivanje farmaceutskih sredstava.
35. Farmaceutsko sredstvo naznačeno time da sadrži jedan ili više spojeva prema jednom od zahtjeva 1 do 22.
36. Farmaceutsko sredstvo prema zahtjevu 35, naznačeno time, što sadrži kombinaciju jednog ili više spojeva prema jednom od zahtjeva 1 do 22 sa drugim aktivnim supstancama za liječenje oboljenja srca i krvotoka, naročito onima iz grupa koje indiciraju ACE inhibitore, lijekove protiv ateroskleroze, lijekove protiv povišenog krvnog tlaka, beta blokatore, sredstva za snižavanje kolesterina, diuretike, kalcijeve antagoniste, koronarne dilatatore, sredstva za snižavanje lipida, dilatatore perifernih krvnih žila, ili inhibitore nagomilavanja trombocita.
37. Primjena farmaceutskog sredstva prema zahtjevima 35 i 36 naznačena time da se odnosi na primjenu kod liječenje oboljenja srca i krvotoka ili za zaštitu krvnih žila i tkiva.
38. Postupak za terapeutsko liječenje čovječjeg ili životinjskog organizma naznačen time da se upotrebljavaju spojevi prema jednom od zahtjeva 1 do 22 ili farmaceutska sredstva prema zahtjevima 35 i 36.
39. Primjena spojevi prema jednom od zahtjeva 1 do 26 naznačena time da se odnosi na primjenu pri kemijskoj sintezi.
40. Primjena naznačena time da se derivati spojeva prema jednom od zahtjeva 1 do 26 primjenjuju pri kemijskoj sintezi.
41. Spojevi prema jednom od zahtjeva 1 do 26 naznačeni time da su eksplozivni materijali.
42. Smjese eksplozivnih materijala naznačene time da sadrže jedan ili više spojeva prema jednom od zahtjeva 1 do 26.
HR19726812.9A 1996-10-10 1997-10-10 New pentaerythritol derivatives, their preparation and use, and intermediates for their synthesis HRP970546A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19641667A DE19641667A1 (de) 1996-10-10 1996-10-10 Neue Ester der Salpetersäure sowie deren Herstellung und Verwendung
DE1996152345 DE19652345A1 (de) 1996-12-17 1996-12-17 Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung
DE19726812A DE19726812A1 (de) 1997-06-25 1997-06-25 Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970546A2 true HRP970546A2 (en) 1998-08-31

Family

ID=27216719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR19726812.9A HRP970546A2 (en) 1996-10-10 1997-10-10 New pentaerythritol derivatives, their preparation and use, and intermediates for their synthesis

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6180664B1 (hr)
EP (1) EP1009730A1 (hr)
JP (1) JP2001501627A (hr)
CN (1) CN1239944A (hr)
AU (1) AU736253B2 (hr)
BG (1) BG103303A (hr)
BR (1) BR9715045A (hr)
CA (1) CA2267129A1 (hr)
CZ (1) CZ9901223A3 (hr)
EA (1) EA001959B1 (hr)
EE (1) EE9900116A (hr)
HR (1) HRP970546A2 (hr)
IL (1) IL129339A0 (hr)
NO (1) NO991622L (hr)
NZ (1) NZ335057A (hr)
PL (1) PL332594A1 (hr)
SK (1) SK43499A3 (hr)
TR (1) TR199900791T2 (hr)
WO (1) WO1998015521A1 (hr)
YU (1) YU17999A (hr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19826781A1 (de) 1997-06-11 1998-12-17 Isis Pharma Gmbh Neue Pentaerythritderivate, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben
AU5503199A (en) * 1998-06-24 2000-01-10 Alpharma-Isis Gmbh And Co. Kg Analytic substrates and antioxidative agents
DE19950483A1 (de) * 1999-10-19 2001-05-10 Isis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
WO2005020984A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Aaipharma Inc. Method of reducing the risk of oxidative stress
CN103848704A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 陕西省汉阴华能新材料研究有限公司 回收油的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1883045A (en) 1931-11-20 1932-10-18 Du Pont Explosive composition
GB442850A (en) 1934-05-14 1936-02-17 Bombrini Parodi Delfino Improvements in and relating to the production of explosives
US2389228A (en) 1943-04-14 1945-11-20 Trojan Powder Co Preparation of tripentaerythritol octanitrate
NL110701C (hr) 1960-03-14
US3419571A (en) * 1966-04-06 1968-12-31 Warner Lambert Pharmaceutical Method for relieving coronary insufficiency
US4394329A (en) * 1979-06-26 1983-07-19 Thiokol Corporation 2-Hydroxymethyl-1,3-propanediol nitrate ester
CS221031B1 (sk) * 1981-12-28 1983-04-29 Svatopluk ZEMAN SpOsob výroby nitrátov derivátov trimetylolmetánu

Also Published As

Publication number Publication date
BR9715045A (pt) 2001-01-16
JP2001501627A (ja) 2001-02-06
EA199900363A1 (ru) 1999-12-29
YU17999A (sh) 2002-03-18
CZ9901223A3 (cs) 2002-10-16
EP1009730A1 (de) 2000-06-21
AU736253B2 (en) 2001-07-26
NO991622L (no) 1999-06-04
CN1239944A (zh) 1999-12-29
TR199900791T2 (xx) 1999-07-21
CA2267129A1 (en) 1998-04-16
PL332594A1 (en) 1999-09-27
US6180664B1 (en) 2001-01-30
AU5115598A (en) 1998-05-05
BG103303A (bg) 2000-01-31
NO991622D0 (no) 1999-04-06
EE9900116A (et) 1999-10-15
SK43499A3 (en) 2000-02-14
WO1998015521A1 (de) 1998-04-16
NZ335057A (en) 2000-09-29
EA001959B1 (ru) 2001-10-22
IL129339A0 (en) 2000-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2434911A1 (de) Phenylaethylamin-derivate
HRP970546A2 (en) New pentaerythritol derivatives, their preparation and use, and intermediates for their synthesis
HU209716B (en) Process for preparing organic nitrates containing sulphur and pharmaceutical preparations containing the same as ingredient
FR2483929A1 (fr) Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation
HRP980313A2 (en) Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same
LT3799B (en) Process for the preparing thienopyrane derivatives
EP0086453A2 (de) Thiazaspiranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
KR850001880B1 (ko) 트란스-4-[n-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법
DE19726812A1 (de) Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben
DE19641667A1 (de) Neue Ester der Salpetersäure sowie deren Herstellung und Verwendung
DE19830006A1 (de) Pentaerythritolderivate und Intermediate zu deren Herstellung
DE19827981A1 (de) Analytische Substrate
US2979525A (en) New crystalline pantothenic acid ester and process for the production thereof
US3461211A (en) Lipotropic compositions and their administration
NZ208027A (en) Thiazoles and pharmaceutical compositions
FR63M (fr) Nouveau 1-(tertio-amino-alcoyl)-5-nitro-7-azabenzimidazole utilisable en thérapeutique.
DE19652345A1 (de) Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung
HK1030608A (en) Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same
EP1087926A2 (de) Analytische substrate und antioxidative mittel
LU82694A1 (fr) Nouveaux composes de purine,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
CZ9904380A3 (cs) Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté
IE42625B1 (en) Thiazole-5-methanol derivatives
DE19745622A1 (de) Neue Salpetersäureester des Pentaerythrits
JPH0193563A (ja) （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）―α―（カルボキシシクロプロピル）グリシン及びその製造法
JPH027306B2 (hr)

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20011010

Year of fee payment: 5

ODBC Application rejected