[go: up one dir, main page]

BG103303A - Нови производни на пентаеритрола, метод за тяхното получаване, използването им, както и междинни съеди- нения за получаването им - Google Patents

Нови производни на пентаеритрола, метод за тяхното получаване, използването им, както и междинни съеди- нения за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG103303A
BG103303A BG103303A BG10330399A BG103303A BG 103303 A BG103303 A BG 103303A BG 103303 A BG103303 A BG 103303A BG 10330399 A BG10330399 A BG 10330399A BG 103303 A BG103303 A BG 103303A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
bis
nitryloxymethyl
nitryloxy
compounds
cor
Prior art date
Application number
BG103303A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Hess
Anne-Katrin Windeck
Holger Brosig
Original Assignee
Isis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19641667A external-priority patent/DE19641667A1/de
Priority claimed from DE1996152345 external-priority patent/DE19652345A1/de
Priority claimed from DE19726812A external-priority patent/DE19726812A1/de
Application filed by Isis Pharma Gmbh filed Critical Isis Pharma Gmbh
Publication of BG103303A publication Critical patent/BG103303A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C06—EXPLOSIVES; MATCHES
    • C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
    • C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C06—EXPLOSIVES; MATCHES
    • C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
    • C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
    • C06B25/10—Compositions containing a nitrated organic compound the compound being nitroglycerine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C06—EXPLOSIVES; MATCHES
    • C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
    • C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
    • C06B25/32—Compositions containing a nitrated organic compound the compound being nitrated pentaerythritol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията се използват като фармацевтично активни вещества, по-специално за лечение на сърдечносъдови заболявания. Те имат общи формули, в които заместителите имат значенията, посочени в описанието.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови производни на пентаеритрола, до метод за тяхното получаване, до използването им поспециално като лекарствени средства, както и до междинни съединения за тяхното получаване.
Предшествуващо състояние на техниката
Органични естери на азотната киселина, като глицеролтринитрат (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), пентаеритролтетранитрат (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII, 22 (1958), US-PS-2370437), изосорбид-5-мононитрат (ISMN) (DE-OS2221080, DE-OS-2751934, DE-OS-3028873, DE-PS-2903927, DE-OS3102947, DE-OS-31 2441 0, EP-A1-045076, EP-A1-057847, EP-A1059664, EP-A1-0641 94, EP-A1-067964, EP-A1-143507, US-PS3886186, US-PS-4065488, US-PS-441 7065, US-PS-4431 829), изосорбиддинитрат (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), пропатилнитрат (Medard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), тролнитрат (FR-PS 984523) или никорандил (US-PS-4200640) и подобни съединения са вазодилататори, които в основни линии от десетки години намират най-широко терапевтично приложение предимно при лечение на ангина пекторис (стенокардия), съответно при исхемична болест на сърцето (IHK) (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong® и други). Освен това са описани други
864.99-ПБ
пентаеритролнитрати, както и тяхното приложение (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Съизмеримо или подобрено фармакологично действие при добавяне за посочените по-горе индикации проявяват органични нитрати от нов тип, като напр. SPM 3672 (N-[3нитратопивалоил]-1_-цистеин-етилестер) (US-PS-5 284 872) и техни производни или 1,4-дихидропиридинови производни (W0-A192/02503). Освен познатото от дълги години приложение, е описано използване на нитрозиращо действащите вещества за лечение и предотвратяване на заболявания, причината за които е паталогично повишаване на концентрацията в телесните течности на съдържащи сяра аминокиселини. Тези болестни състояния се причиняват от вродени или предизвикани дефекти в метаболизма на тези аминокиселини и които се характеризират с повишаване на конценрацията на тези аминокиселини в кръвта и в урината (хомоцистинурия) и се обединяват от понятието хомоцистеинемия (WO-A-92/1 8002). Друго приложение на описаните по-горе вещества е описано скоро, а именно като ендотел-защитни средства (DE-A1-4410997), като средство против патологично повишаване на вътрешноочното налягане (WO-A1-95/13812), като средства против дисменурия, дисфункционални кървения на матката, предшестваща състоянието болка или съответно следваща болка при състояние на намаляване на матъчните контракции (WO-A1-95/13802), като средство срещу болестни състояния, свързани с климактериума (WO-A1-95/13800) или като средство срещу ерективна дисфункция (Merfort, Muench. Med. Wochenschr. 138 (1996), 504-507; Gomaa et al., Br. Med. J. (1996), 1512-1515). От една страна познатите до сега органични естери на азотната киселина имат поредица от терапевтични недостатъци. Така напр.
864.99-ПБ
се наблюдава нака наречената толерантност към нитрати, т.е. намаляване на нитратното действие при високи дози или при продължително приложение на естерите на азотната киселина. Известни са също странични действия, като главоболие, световъртеж, неразположение, чувство за слабост, зачервяване на кожата, както и опасност от по-силно понижаване на кръвното налягане съпроводено с рефлекторна тахикардия (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschsft mbH, Stuttdart, 1991). От друга страна PETN притежава като активно вещество редица отлични качества, по-специално намаление или липса на посочените странични явления, което е причина за предпочитаното използване на това съединение като фармацевтично средство, в сравнение с другите естери на азотната киселина (Schriftenreihe Pentaerythrityltetranitrat, Dr. Dietrich Steinkopf Verlag, Darmstadt, 1994 до 1996).
Галеничната преработка на органичните естери на азотната киселина във фармацевтични форми за приложение за лечение на ангина пекторис, съответно на исхемична болест на сърцето са общо известни. Тя се провежда по известните на специалиста в тази област начини и правила на работа, при което изборът на използваната технология и на използваните галенични помощни вещества е свързан на първо място с подлежащото на преработване активно вещество. При това се имат предвид въпросите за неговите физикохимични свойства, избраната форма за приложение, желаната продължителност на действие, както и избягване на несъвместимост между активно вещество и помощно средство. Описаните лекарствените средства за лечение на ангина пекторис, съответно на исхемия на сърдечния мускул, са преди всичко за перорално, парентерално, сублингвално или трансдермално • · · · · • · · · · · ····· · ··· • · ·
864.99-ПБ приложение под формата на таблети, дражета, капсули, разтвори, спрей или пластири (DD-A5-293492, DE-AS-2623800, DE-OS3325652, DE-OS-3328094, DE-PS-4007705, DE-OS-4038203, JP заявка No. 59/10513 (1982)).
Тромбоцитният активиращ фактор (platelet activation factor), който е 1-алкил-2-ацетил-етерен аналог на фосфатидилхолина с формула
НзС-СО-О-СН(СН2-О-(СН2)1 5-CH3)-CH2-O-PO2‘-O-CH2-CH2-N + (СН3)3, успява сам при екстремно ниска концентрация от 0.1 лМ в кръвта да предпази от агрегация на тромбоцити и разширение на съдовете (Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaften,
Heidelberg, 1990).
Възможностите за използване на органични естери на азот ната киселина като експлозиви също така са известни от много години (Ullmanns Encyklopaedie der technischen Chemie, Bd. 16, 3.
Aufl., Urban & Schwarzenberg, Muenchen-Berlin, 1965).
Цел на изобретението е да се създадат нови производни на пентаеритрола с подобрена фармакологична активност, особено които имат още по-добри свойства в сравнение с присъщите на пентаеритролтетранитрата и на другите нитрати.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението са създадени съединения с обща формула I (I)
864.99-ПБ
В която
R1, R2, R3 са еднакви или различни и означават CH2-ONO2. CH2-OR4 или R5, при което най-малко един от заместителите R1 до R3 е еднакъв с R5,
R4 е водород или С-|-С3-алканоил,
R5 е COR3,
R8 е OH, OR7, NH2, NHR7, NR72, N + R73X-, NR8, NR9R10, NR11R12 или NH-NH2,
R7 е С-|-Се-алкил c права или разклонена верига, С-|-С3алкенил с права или разклонена верига, арил, аралкил, хетарил или хетарилалкил,
R8 е С-|-Οθ-алкилиден,
R9, R10 са различаващи се един от друг R7,
R11, R12 са еднакви или различаващи се един от друг NR7 2,
N + R7 3X', NR8 както и
X е халоген или способна за свързване на анион група, както и техни терапевтично приемливи соли.
При това предпочитани са съединенията с формули II до VII:
(O2NOCH2)2C (CH2ONO2)COR8,(II) (O2NOCH2)2C(COR8)2,(HI)
O2NOCH2C(COR8)3,(IV) (O2NOCH2)2C(CH2OR4)COR8,(V) (O2NOCH2)C(CH2OR4)2COR8 и(VI) (02NOCH2)C(CH2OR4)(COR6)2(VII) съответно, съединенията, в които
R4 е водород или С-|-Сб'алканоил и
R8 е OH, OR7, NH2, NHR7 или N + R73X* и по-специално естери и смесени естери, амиди, полуамиди, амидестери както и амониеви соли.
·· ·· • · ·· · • · · ·· ·· • · · · • · · ···· · • · · ·· · • · · · · · • · • · ··
864.99-ПБ
Други предпочитани съединения са тези с една, две и три хидрофилни групи. Това се отнася особено до метални и амониеви соли, естери, амиди и хидразиди на карбоксилни киселини. Особено предпочитани са съединения с формули VIII до XIII:
(O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COOH, (O2NOCH2)2C(COOH)2,
02NOCH2C(COOH)3,
(02ΝΟΟΗ2)2θ(ΟΗ2θΗ)ΟΟΟΗ, (O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH и (O2NOCH2)C(CH2OH)(COOH)2 (VIII) (IX) (X) (XI) (ХН) (XIII) и по-специално 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина, 2,2-бис(нитрилоксиметил)малонова киселина и 2-карбокси-2-нитрилоксиметил-малонова киселина.
Като изходни съединения служат лесно достъпните естери на азотната киселина с пентаеритрола, при което за тяхното получаване се използва предимно метода на частично денитриране на пентаеритролтетранитрата чрез хидразин (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363 и патент US-PS-3 408 383). Друг метод е нитриране на пентаеритрол до тринитрат, последвано от неговата хидразинолиза до пентаеритролди- и мононитрат, както и от хроматографско разделяне на получените смеси. Освен това, като изходни съединения служат 2,2-бис(хидроксиметил)малонова киселина (Gault, Roesch, С. R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1934), 615; Bull. Soc. Chim. Fr., <5>4 (1937), 1432), както и 2-карбокси2-хидроксиметилмалонова киселина (Hueckel et al., Lieb. Ann. Chem. 528 (1937), 68). Следващото обработване до получаване на отделните крайни продукти се провежда съответно при използване на познати на специалистите в тази област реакции и методи. Така напр. чрез катализирано с киселина взаимодействие на ·· ···
864.99-ПБ
нитрилоксиметилирана пропионова или малонова киселина или на техни киселинни халогениди с алкохоли или като се използват други познати на специалиста методи за естерификация, като преестерификация на съответни естери, могат да се получат добри добиви. За тази цел са подходящи особено алкохоли с права или разклонена въглеродна верига, като първични, вторични и третични С-]-Сб-алканоли, -алкеноли, както и арил-, хетарил- аралкил- или хетарилалкилалкохоли. Хомоложните киселинни амиди, полуамиди, съответно хидразиди се получават при взаимодействие на посочените киселинни халогениди и естери с амоняк, първични и вторични амини, съответно хидразин или 1-заместени хидразини. За целта са подходящи първични и вторични алифатни, ароматни и хетероароматни амини, съответно хидразин и 1-заместени хидразини.
Друго изпълнение на изобретението представляват съединения с обща формула XIV
(СН,- ONO,)m (R13CO)-C-(CH2 - OH) „ (CHj-COR13^ в която r13 е група с формула XV, -O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r.
(XIV) (XV) и m до г означават цели числа, които отговарят на условието m + n + o + p = 4, q + r = 3, m и/или r > 1 и о и/или р > 1. Особено предпочитано при това е съединението 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина-3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропилестер.
·· • · • ♦· · ·
Съединенията с формула XIV се получават по-специално от
864.99-ПБ съединения с формула VIII до XIII напр. 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина (Tri-PS), 2,2-бис-(нитрилоксиметил)малонова киселина (Bis-MS), съответно
2- карбокси-2нитрилоксиметилмалонова киселина (CN-MS), при взаимодействие с пентаеритролни производни с формула XV.1
HO-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r. (XV. 1)
По подобен начин производни на съединения с формули VIII
до XIII, като напр. на Tri-PS, Bis-MS, CN-MS или XV.1 могат да се използват като изходни съединения за получаване на съединения с формула XIV, функционалните групи на които са подходящи по преценка на специалистите в тази област като напускащи групи и дават възможност за получаване на желаните крайни продукти чрез реакция на преестерификация. Взаимодействието се провеж да по общоизвестните методики и методи за получаване на естери.
Съединенията с формули VIII до XIII, като напр. Tri-PS, Bis-MS, CN-MS или техни производни освен това могат да се използват по аналогичен начин като киселинни компоненти за получаване на естери, а техните алкохолни компоненти се изграждат от частично нитриран полиалкохол, по-специално изосорбидмононитрат, 1нитроглицерол, 2-нитроглицерол, 1,2-динитроглицерол, 1,3-динитроглицерол или частично нитрирани еритритоли. Тези естери влизат също в обхвата на настоящето изобретение.
Друго изпълнение на изобретението се отнася до съединения с обща формула XVI ·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · • · ·· (XVI)
864.99-ПБ ·· ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ····· • · · · · · ·· ···· ·· ·
СНГ ΟΝΟΙ 2
R1- CH-C-CH--R14 Ζ ί L
CH, - R15
В която
R14, R15, R16 са еднакви или различни и означават Н, OR19 , ONO2, OR17 или R18,
R1 7 е COR19 или R23,
R18 e O(PO2H)OR20, O(PO2H)OR22, OSO2OR22 или COOR19,
R19 е водород или Ci-Cg-алкил c права или разклонена въглеродна верига,
R20 θ С-|-Cg-anKnn-R21 с права или разклонена въглеродна верига, r21 θ NR192, NR193, N + R193X-,
R22 e p19( арил или NR192,
R23 e 3- съответно 5-карбонилов остатък на 1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксилна киселина, в даден случай заместена на 2-, 4- и/или 6-то място,
1-заместен пиролидин-2-карбонилов остатък, N-карбонилов остатък на заместен сиднонимин остатъкът -CO-CH(NHCOR19)-CR192-S-NO, остатъкът -CO-CH(NH2)-CR192-S-NO или, остатъкът -NH-CH(COOR19)-CR19 2-S-NO и
X е халоген или група, способна да свързва аниони, както и техни терапевтично приемливи соли, при условие, че се изключват комбинациите в които:
R14 = r1 5 = R16 = 0N02,
R14 = OH, R15 = R16 = 0N02, r14 = r15 = OH, R16 = 0N02 и
R14 = R15 = R16 = OH.
864.99-ПБ
При това са предпочитат съединения, в които
R14 е OR19 или R18, също r15 и r1 6 са ONO2 и
R18 е COOR19 и особено съединенията с формула XVII (O2NOCH2)3C-CH2-COOR19 (XVII) в която R19 е Н, метил, етил, Na или К, както и съединенията с формула XVIII (O2NOCH2)3C-CH2-OR19 (XVIII) в която R19 е метил или етил.
Като изходни съединения са подходящи монобромпентаеритритоли (Wawzonek et al., Org. Syntheses Coll. Vol. IV [1963], 681) и бис-[2,2,2-трис-(нитрилоксиметил)]етилетер (Friedrich et al., B. 63 [1930] 2683). Разработването до получаване на конкретните
желани съединения се провежда по познатите на специалиста в тази област реакции и методи. Така напр. са възможни два многоетапни начина за синтез на 4-нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутанова киселина, когато се използва като изходно съединение монобромпентаеритрол. Единият се състои във взаимодействие на монобромпентаеритритол в нуклеофилна реакция на заместване до получаване на 3,3-бис(хидроксиметил4-хидроксибутиронитрил, който се осапунва до 3,3-бис(хидроксиметил)-4-хидроксибутанова киселина (Govaert et al., Mededeelingen van de Koninklijke Vlaamsche Academie voor Wetenschappen, Letteren en Schoone Kunsten van Belgie, Klasse der Wetenschappen 16 [1954] Nr. 8, 3-12) и след това чрез пълна преестерификация с азотна киселина (US-PS-3 408 383) се получава 4-нитрилокси-3,3бис(нитрилоксиметил)бутанова киселина. Вторият начин за получаване на 4-нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутанова киселина се провежда чрез преестерификация на монобромпента864.99-ПБ еритритол с азотна киселина до получаване на З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропилбромид (D. Е. Eirik et al., Am. Soc. 76 [1954] 1374), протичащо чрез реактив на Гриняр и взаимодействие с въглероден диоксид. За получаване на диетилестер на 2,2-бис(нитрилоксиметил)малонова киселина е подходящо използването на диетилестер на 2,2-бис-(хидроксиметил)малонова киселина (Gault, Roesch, C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., 199 (1934) 615).
Метил-2,2,2-трис-(нитрилоксиметил)етилетер се получава чрез етерен синтез по реакцията на WILLIAMSON, съответно чрез взаимодействие на пентаеретритолтринитрат с етерен разтвор на диазометан в присъствие на каталитични количества от борен трифлуорид.
Друго изпълнение на изобретението представляват съединения, в които 3- съответно 5-карбониловият остатък на 1,4 дихидропиридин-3,5-дикарбоксилна киселина, в даден случай заместена на 2-, 4- и/или 6-то място с остатък на несиметричен естер, 1-заместеният пиролидин-2-карбонилов остатък или N-
карбониловият остатък на заместен сиднонимин, са изградени от остатъци, за които е известно на специалиста в областа, че принадлежат към групата от вещества които са калциеви антагонисти, АСЕ-инхибитори, съответно коронарни дилататори.
Друго изпълнение на изобретението са съединения с обща формула XIX,
СН2- ono2 r24o- сн -с-сн,- О - ΡΟθ- О - СНГСН - N0(R25), | ζ z z I >
СН7 - OR24 R26 (XIX) ·· · в която
R24 е водород, нитро, ацил, алкил или алкенил, R25 е водород или метил и
R26е водород,
864.99-ПБ при което са предпочитани съединения с формула XX
снг ono2
R24O- СН-С-СН2- Ο - ΡΟθ- О - сн2- сн2- N®(CH3)3
СН? - OR24 7 (XX) и особено съединение с формула XXI (O2NOCH2)3C-CH2-O-(PO2)--O-CH2-CH2-N + (CH3)3 (XXI) Допълнително изпълнение на изобретението са съединения с обща формула XXII
СН7- ΟΝΟ» CHr ΟΝΟ,
I 2 I
R27O- СН-с-сн - о--сн2-с—сн - о 2 I 2 I , сн2 -OR27 СН2 - OR2j
(XXII) в която
R27 е независимо от другите е нитрогрупа или R^7 до R23, които имат съответно по-горе дефинираните значения и η е цяло число от 0 до 10, за предпочитане 0 до 4.
Предпочитани при това са съединения с формула XXIII сн2- ονο2 сн2- ονο2 ο2νο- сн2-с-сн2- о - сн2-с-сн2- ονο2 ch2-ono2 ch2-ono2 (XXIII) съединението c формула XXIV ·· ·· ·· · «· ·· • · 9 · · ft · ft ft ft ft • · · ft··· ft··· • · · · · · ···· · ··· ··· ··· ··· · · ·· ···· ·· · ·« «ft
864.99-ПБ
СН,- ONO, СН,- ONO,
I I
HO - CH -c-CH,- o - сн,-с-сн,- OH
I 2 2 | 2
CH2-ONO2 ch2-ono2 (XXIV)
и съединението c формула XXV {O2NOCH2)3C-CH2-O-CH2-C(CH2-OH)(CH2-ONO2)2 (XXV).
За получаване на симетрични бис-(2,2-бис-(нитрилоксиметил)-2-хидроксиметил)етилетери е подходящо използването на метода за частично денитриране на бис-[2,2,2-трис-(нитрилоксиметил)етилетери с хидразин.
Съединенията с обща формула I, в която R1 до R5 имат посочените по-горе значения, при което освен това най-малко един от заместителите R6 е CI или Вг, по-специално съединенията 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионилхлорид, 2,2бис(нитрилоксиметил)малонилдихлорид и 2-хлоркарбонил-2нитрилоксиметил-малонилдихлорид, след това съединения с обща формула XIV, при която най-малко един от заместителите R13 е CI или Вг и съединенията с обща формула XVI, в която R14 до R16 имат посочените по-горе значения, при което освен това наймалко един от заместителите R1® е COCI или СОВг представляват между другото много подходящи междинни съединения при синтеза на описаните по-горе крайни продукти.
Освен това за специалиста в тази област е очевидно, че при получаване на съединенията съгласно изобретението могат да се използват или трябва да се използват различни производни, напр. при които реактивоспособните групи са инактивирани чрез ·· ·· ·· · ♦· ·· • · · · · · 9 ···· • · · ···· ···· • · · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · · ······ ·· · »« »·
864.99-ПБ подходящи защитни групи, за да се избегнат нежелани странични реакции и странични продукти. Тези защитни групи могат да бъдат отстранени след провеждане на съответната реакция или в съот ветния краен етап. Използването на такива производни, съдържащи защитни групи, също влиза в обхвата на настоящето изобретение.
Възможно е също използването на фармакологично приемливи производни на всички от посочените по-горе производни. Преди
всичко възможни варианти за приложение представляват присъединителни съединения, соли или ензимно или хидролитично разпадащи се съединения, като естери, амиди и подобни.
В съответствие с условията за провеждане на метода и с изходните продукти се получават различни крайни продукти или като свободни киселини или бази, като алкални или киселинни присъединителни соли, съответно съдържащи бетаин, които също влизат в обхвата на изобретението. Така напр. могат да се получат киселинни, алкални, неутрални или смесени соли на съединенията, както и хидрати. От една страна съответните соли по сам по себе си познат начин могат да се превърнат в свободни киселини или бази, при използване на съответни средства или чрез йонообмен. От друга страна получените свободни киселини или бази могат да образуват соли с органични или неорганични бази, или с киселини. За получаване на присъединителни базични соли се използват предимно такива бази, които образуват подходящи терапевтично приемливи соли. Такива бази са напр. хидроксиди или хидриди на алкални или алкалоземни метали, амоняк, амини, както и хидразини или гуанидини. За получаване на киселинно присъединителни соли също така се предпочитат такива киселини, които образуват терапевтично приемливи соли.
·· ·9 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9999 9 999999
9 9 9 9 9 99
9999 99 9a· ··
861.99-ПБ
Такива киселини са напр. халогеноводородни, сулфонова, фосфорна, азотна или перхлорна киселини, освен това алифатни, ациклични, ароматни, хетероциклени карбоксилни или сулфонови киселини, като напр. мравчена, оцетна, пропионова, янтарна, гликолова, млечна, ябълчна, винена, лимонена, глюконова, захарна, глюкуронова, аскорбинова, малеинова, хидроксималеинова, 2-оксипропанова, фенилоцетна, бензоена, р-аминобензоена, антранилова, р-хидроксибензоена, салицилова, ацетилсалицилова, р-аминосалицилова, ембонова, метансулфонова, етансулфонова, хидроксиетансулфонова, етиленсулфонова, халогенбензенсулфонова, толуенсулфонова, нафтилсулфонова или сулфанилова киселина, също аминокиселини, като напр. метионин, триптофан, лизин или аргинин. Тези и други соли на новите съединения, като напр. пикрати, могат да служат като средство за пречистване на получените свободни киселини или бази. Солите с киселини или бази могат да се получат и да се отделят от разтворите и след това свободните киселини или бази могат да се получат от нов разтвор на солта в по-чисто състояние. Поради връзката между новите съединения в техните свободни форми и техните соли, то солите влизат също в обхвата на изобретението.
Някои от новите съединения могат в зависимост от избора на изходни материали и на метода да се получат като оптични изомери или рацемати, или когато съдържат най-малко два асиметрични центъра, те могат да се получат като изомерна смес (смес от рацемати). Получените изомерни смеси (смеси от рацемати) могат да се разделят на два стереоизомерни (диастереомерни) чисти рацемати с помощта на хроматография или на фракционна кристализация. Получените рацемати могат също по
864.99-ПБ ···· ··· ···· • · · ···· ···· • · · · · · ···· 9 99999 9
9 9 9 9 9 99
999999 99 9 9999
познати сами за себе си методи да се разделят, напр. чрез прекристализация из оптически активен разтворител, чрез използване на микроорганизми, чрез взаимодействие с оптичноактивни вещества до образуване на съединения, които могат да се разделят на базата на различна разтворимост на диастереомерите. Подходящи за тази цел оптичноактивни вещества са L- и D-формите на винена, ди-о-толилвинена, ябълчена, бадемена, глюконова, захарна, глюкуронова, камфорсулфонова, хининова или бинафтилфосфорна киселина, респективно на оптично активни бази. За предпочитане се изолира активираната част на двата антипода. Изходните съединения са познати или могат, когато са нови, да бъдат получени по сами по себе си познати методи. Рацемичните смеси и оптичноактивните чисти изомери, както и техни соли или присъединителни съединения с оптичноактивните вещества също влизат в обхвата на настоящето изобретение.
Съединенията съгласно изобретението могат да намерят приложение сами по себе си или като част от галеничен препарат, като единствено активно вещество, в комбинации с други активни вещества, съответно с познати средства за лечение на сърдечно-съдови заболявания, напр. АСЕ-инхибитори, антиатеросклерозни средства, антихипертензивни средства, бетаблокери, средства за понижаване на холестерина, диуретици, калциеви антагонисти, коронарни дилататори, понижаващи липидите средства, периферни вазодилататори, инхибитори на тромбоцитната агрегация или други, също така като комбинация при клинично приложение със средства за лечение на сърдечносъдови заболявания. Приготовлението на галеничните форми за приложение се извършва по познатите на специалистите в • ·
864.99-ПБ • · · · ··· ···· • · · ···· · · · · • · · · · · ···· · ··· ··· • · · ··· · · ······ ·· · ·· ·«
областта на фармацевтичните средства начини и правила на работа, при което изборът на използваната технология и отделните галенични помощни вещества се определят на първо място от активното вещество, подлежащо на преработване. При това от особено значение са неговите физикохимични свойства, избраната форма за приложение, желаната продължителност на действие, мястото на въздействие, както и избягване на несъвместимост на активно вещество-помощно вещество. Освен това специалистът в тази област определя въз основа на познатите свойства на веществата и параметрите за провеждане на метода по сам по себе си тривиален начин, лекарствената форма, помощните вещества и технологията за получаване. Съответната лекарствена форма при това трябва да се получи така, че за постигане на терапевтично ниво в плазмата да съдържа съответно количество от активното вещество, което да обезпечи разделяне на дневната доза при системите за регулирано освобождаване на 1 до 2, а при други форми до 10 отделни дози. Също така е подходящо непрекъснато приложение чрез продължителна инфузия. За постигане на ендотел-защитни ефекти се цели постигането общо взето на задържащи се терапевтични нива в кръвта. Съгласно изобретението посочените съединения могат да се прилагат преди всичко орално, интравенозно, парентерално, сублингуално или трансдермално. За целта са подходящи разтвори, по-специално за изготвяне на капки, инжекционни форми, аерозолен спрей или инхалатори за пулверизация, освен това суспензии, емулсии, сиропи, таблети, филмтаблети, дражета, капсули, полети, пастили, имплантати, супозитории, кремове, гелове, мазила, пластири или други трансдермални системи, фармацевтичните състави съдържат обичайните галенично приложими органични или неорганични
864.99-ПБ носители или помощни вещества, които сами по себе си трябва да са химически индиферентни спрямо съответните активни вещества. Също така, химичното разпадане при нанасяне върху носещите материали трябва да се изключи, което се отнася особено до
адукти с въглехидратни производни, като кроскармелози или циклодекстрини. Подходящи фармацевтични помощни вещества са вода, разтвор на соли, алкохоли, растителни масла, полиетиленгликоли, желатин, лактоза, амилоза, магнезиев стеарат, талк, високодисперсен силициев диоксид, парафин, моно-и диглицериди на маслена киселина, целулозни производни, поливинилпиролидон и подобни, без изобретението да се ограничава до тях. Съставите могат да се стерилизират и при необходимост може да се смесят с помощни вещества, като пълнители, свързващи вещества, хлъзгащи средства, отделящи от формата средства, смазващи, разпадащи, запазващи влажността, адсорбционни средства или средства против разбухване, консерванти, стабилизатори, емулгатори, разтворители, соли влияещи върху осмотичното налягане, буферни разтвори, оцветители, ароматизиращи вещества и подсладители. Специалистът в областта на галениката въз основа на съответните параметри на веществата трябва да направи подходящ избор, за да избегне несъвместимост на активните вещества с помощните средства.
Голяма част от описаните по-горе съединения се отличават, за разлика от много терапевтично използвани органични естери на азотната киселина, с очудващо висока хидрофилност, която дава възможост за провеждане, опростяване или по-сигурно провеждане на галенична преработка, така че значително може да се намали добавката на органичен разтворител при производството на фармацевтичните препарати. Освен това те са особено
864.99-ПБ подходящи за използване във вид на спрей и аерозолни форми за дозиране, както и в разтвори. Посочената добра или много добра водоразтворимост повишава освен това тяхната резорбция, което води в края на краищата до подобрена биоусвояемост.
Освен това е установено, че съединенията съгласно изобре-
тението по изненадващ начин проявяват желаните свойства. Също така те проявяват оптимизирано NO-освобождаване, напр. чрез тяхното диференцирано съдържание на редуктивно, съответно оксидативно биотрансформиране на NO-прекурсорни групи или чрез подобрено, съответно повишено многофазово NO-освобождаване и в зависимост от целта на приложение проявяват повишена липо-, съответно хидрофилност, добра биоусвояемост, повишена cGMP-акумулация, както и фармакодинамично понижа-
ване на натоварването, намаляване на повишението на ендотелин в плазмата, инхибиране на тромбоцитна агрегация чрез тромбоцитактивни групи и ендотел-защитно действие.
Чрез изложеното изобретение се откриват подобрени и значително разширени терапевтични възможности за лечение на паталогични състояния, като заболявания на сърцето и кръвообращението, особено на коронарни сърдечни заболявания, стеноза на съдовете, нарушения свързани с кървене на периферните артерии, хипертония, микро- и макроангиопатия свързана с диабет, атеросклероза, оксидативни състояния на стрес в съдове и тъкани, както и заболявания произхождащи от това, освен това еректилна дисфункция, повишено вътрешноочно налягане, дисменорея, дисфункционално маточно кървене, дисфункция на маточната контрактивност, като предварителни болки, климактерични нарушения и инконтиненция (незадържане).
«· ·
864.99-ПБ
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват по-подробно изобретението от гледна точка на неговата същност и осъществяване, без да ограничават обхвата му.
Пример 1
Пентаеритролтринитрат
158 g (0.5 Mol) пентаеритролтетранитрат (PETN) се разтваря в смес от 300 ml диоксан и 300 ml етанол при кипене и в продължение на 1 час се прибавят порции, съдържащи различни количества от водни разтвори на хидразинхидрат (1.5-4 mol). След това реакционната смес се нагрява още 2.5 часа при кипене под обратен хладник. Разтворителят се отстранява при 15 mm Hg и остатъкът, според необходимостта се разклаща многократно с 100 ml порции вода, докато при разклащане обемът на масления слой престане да намалява. Обединените водните извлеци (А) се отделят и останалият маслен слой се разтваря в двоен обем етанол. Евентуално отделена бяла утайка от PETN се отделя чрез филтриране след 24 часа. Т.т. = 132°С. Съдържание на азот: 17.35 %. Т.т. = 141°С (2 х ацетон). Съдържание на азот: отговаря на изчисленото. От филтрата се отстранява етанола чрез изпаряване при 15 mm Hg. Полученият вискозен маслен остатък се състои от суров пентаеритролтринитрат (PETriN). Съдържание на азот: отговаря на изчисленото.
Пример 2
Пентаеритролдинитрат и пентаеритролмононитрат
Обединените водни извлеци А, съгласно Пример 1 се разклащат трикратно с етер и отделеният от водния слой В етерен слой след изсушаване над безводен натриев сулфат се подлага на
864.99-ПБ
изпаряване. Полученият много вискозен маслен остатък се състои от червен пентаеритролдинитрат (PEDN). Водният слой В, който освен пентаеритролмононитрат (PEMN) и денитрирани продукти на пентаеритрола съдържа предимно хидразиннитрат, се подкислява постепенно с 2N сярна киселина до преустановяване отделянето на газ (N2, N2O, N0, N3H), след което се концентрира до отделяне на твърд продукт и отстраняване на етера. Останалото след отстраняване на етера кристално вещество с т.т. 62°С е суров PEMN. То се промива с охладен хлороформ и се прекристализира из хлороформ. Т.т. = 79°С (HCCI3). Съдържание на азот: отговаря на изискваното.
Пример 3
Пентаеритролтринитратацетат и пентаеритролдинитратдиацетат
Към 135.5 g (0.5 Mol) суров пентаеритролтринитрат (съответно 56.5 g (0.25 Mol) пентаеритролдинитрат) при охлаждане и бъркане се прибавя на порции смес от 50 ml ацетанхидрид и 20 ml ацетилхлорид. След взаимодействието реакционната смес се разрежда двукратно с по 50 ml етанол и се подлага съответно на изпаряване. И в двата случая се получават безцветни кристали
Пентаеритролтринитратацетат (PETriNAc): т.т. = 89°С (2 х етанол), добив 77%, съдържание на азот: отговаря на изчисленото.
Пентаеритролдинитратдиацетат (PEDNdAc): т.т. = 47°С (2 х етанол), добив 72%, съдържание на азот: отговаря на изчисленото.
Пример 4
Пентаеритролтринитрат и пентаеритролдинитрат
104.4 g (0.3 Mol) PETriNAc или 51.7 g (0.15 Mol) PEDNdAc се разтварят на горещо в 400 ml етанол, прибавя се разтвор на 1.5 g
864.99-ПБ
натриева основа в 50 ml етанол и азеотропната смес етанолетилацетат се отдестилира (Т. кипене = 71.8°С). След приключване на образуването на етилацетат се прибавят още 1.5 g натриева основа в 50 ml етанол и отново сместа се фракционира докато спре отделянето на етилацетат. След това етанолът се изпарява при 15 mm Hg и остатъкът се разклаща трикратно с 20 ml вода, в случая с PETriN, а в случая с PEDN се разбърква с 100 ml вода и се екстрахира трикратно с етер. След сушене във вакуум, съответно отстраняване на етера остават чистите съединения PETriN и съответно PEDN, във вид на безцветни вискозни течности, които се съшат във вакуум над Р2О5.
PETriN: съдържание на азот: отговаря на изчисленото. PEDN: съдържание на азот: отговаря на изчисленото.
Пример 5
Пентаеритролтринитрат*1/3 Н2О
PETriN получен съгласно Пример 4 се промива с вода и след това се разбърква с 100 ml вода, след което се оставя да преседи до следващия ден при температура не по-висока от 20°С. След изпаряване и сушене се получават устойчиви на въздух безцветни кристали с т.т. 32°С. Водното съдържание (по метода на Карл-Фишер) отговаря на изискванията след сушене във вакуум при 60°С.
Пример 6
Пентаеритролтринитрат
PETriN се получава чрез нитриране на пентаеритрол с азотна киселина (95 %-на) в присъствие на карбамид.
864.99-ПБ
Пример 7
Пентаеритролдинитрат и пентаеритролмононитрат
PEDN и PEMN се получават от PETriN чрез хидразинолиза (4 mol NH2NH2 (50 %-ен)) и следващо разделяне на 1:1-сместа чрез колонна хроматография.
Пример 8
3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина Разтвор на 0.0037 mol пентаеритролтринитрат (PETriN), 5.5 ml бензен, 9 ml вода и 0.15 ml Aliquat® 336 се смесва на порции при силно разбъркване с 0.0074 mol калиев перманганат. След приключване на прибавянето температурата на сместа се поддържа в продължение на 2 часа при 15°С. След това към сместа се прибавя воден разтвор на хидрогенсулфит, подкислява се със сярна киселина и бензеновият слой се отделя. След отстраняване на разтворителя се получава 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина (Tri-PS) във вид на твърд остатък, който се прекристализира многократно из метиленхлорид. Добив 72 %.
Rf = 0.32 (хексан.етилацетат.ледена оцетна киселина = 5:5:1); т.т. 112°С (СН2С12).
Разтворимост:
добре разтворим във вода, метанол, ацетон, трудно разтворим в толуен, метиленхлорид, хлороформ, неразтворим в хексан.
Елементен анализ: (С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря).
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): отговаря. I^C-NMR (75 MHz, (С03)2СО): отговаря. MS (70 eV) m/z (%): отговаря.
864.99-ПБ
Пример 9 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина 0.02 mol пентаеритролтринитрат (PETriN) се прибавя на капки при 25°С към 6.5 ml 70 %-на азотна киселина. Оставя се в продължение на 18 часа при температура 25°С и след това сместа се загрява в продължение на 3 часа при 70°С. Сместа се изпарява до сухо и полученият твърд остатък (Tri-PS) се прекристализира из хлороформ. Добив 52 %. Елементен анализ: (С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря).
Пример 10 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина В стъклен съд се закрепва галваничен елемент от глина като диафрагма. 25 %-на сярна киселина служи като католит. Катодите са от олово, а оловна плоча е потопена като анод в анолитния разтвор, състоящ се от 0.0275 mol PETriN, 500 ml 60 % сярна киселина и 10 g хромен (VI) оксид. След приключване на електролизата реакционната смес се екстрахира с етер. След отстраняване на етера остава Tri-PS, във вид на мръсно-бяла кристална маса, която се. прекристализира из хлороформ. Добив 60 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 11 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина Към разтвор на 0.095 mol PETriN и 4.2 g NaOH в 150 g от 10 %ен разтвор на натриев хипохлорид се прибавя при разбъркване при 45-50°С 1 g кобалтов(П) хлорид. След 5 часа сместа се филтрира, екстрахира се с етер и се подкислява с концентрирана солна киселина. Киселият разтвор се екстрахира с етер и етерът се изпарява. Получената сурова кристална маса от Tri-PS се
9
9999 9
864.99-ПБ прекристализира из вода. Добиви: 70 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 12
3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина Разтвор на 0.042 mol PETriN в 30 ml пиридин се нагрява до кипене под обратен хладник с 0.084 mol селенов диоксид в продължение на 20 часа. Отделеният селен се отстранява и филтратът се дестилира с водна пара. Водният остатък се екстрахира с етер и се подлага на изпаряване. Масленият остатък от Tri-PS се прекристализира из хлороформ. Добиви: 65 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 13
2,2-Бис(нитрилоксиметил)малонова киселина и 2-карбокси-2нитрилоксиметилмалонова киселина
Към охладена до 0°С смес от 2.5 g 95 %-на азотна киселина, малко количество карбамид - на върха на шпатула, както и 10 ml вода при разбъркване и охлаждане с лед се прибавя 1.0 g (0.0061 mol) 2,2-бис(хидроксиметил)малонова киселина, съответно 0.04 mol карбокси-2-хидроксиметилмалонова киселина. След 10 минути се прибавя на капки при разбъркване 2.5 g 94 %-на сярна киселина и сместа се бърка още един час при 0°С. Органичният слой се отделя и се подлага на изпаряване. Като остатък се получава 2,2-бис(нитрилоксиметил)малонова киселина, съответно 2-карбокси-2-нитрилоксиметилмалонова киселина във вид на вискозно масло, което се отделя чрез колонна хроматография. Добив: 45 %, съответно 30 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
864.99-ПБ
Пример 1 4
Натриев и калиев 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил) пропионат
1.0 g (0.0032 mol) Tri-PS се разтварят в 30 ml вода. Разтворът се титрира с 1 %-ен воден разтвор на натриев, съответно калиев хидроксид чрез pH-измерващи електроди до pH 7. След изпаря ване на водния разтвор остава бяла натриева, съответно калиева сол на Tri-PS, която се прекристализира из малко вода. Добиви:
съответно по 87 %.
Tri-PS-натриева сол:
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Tri-PS-калиева сол:
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 15
Натриев 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионат mmol Tri-PS се разтваря в 10 ml вода. Киселият разтвор се третира с 1 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид до pH 7 и се изпарява в продължение на няколко дни при стайна температура, при което кристалите бавно нарастват. Добив: 85 %. Т.т. 310-311°С (Н2О). Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N:
отговаря.
Пример 16
3-Нитрилокси-2,2-(нитрилоксиметил)пропионилхлорид
1.0 g (3.5 mmol) Tri-PS се нагрява с 5.3 mmol тионилхлорид в продължение на 1.5 h при кипене под обратен хладник. Излишъкът от тионилхлорид се отдестилира първоначално на водна баня и след това във вакуум. Остатъкът се разтваря в диетилетер и се промива бързо с малко количество ледена вода. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и разтворителят се • · • ···· ·
864.99-ПБ ·· · • · • · ···
изпарява във вакуум. Отделеният маслен З-нитрилокси-2,2(нитрилоксиметил)пропионилхлорид (Tri-PSCI) е достатъчно чист за използване в следващи реакции. Добив: 75 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 17
2,2-бис(нитрилоксиметил)малонилдихлорид и 2-хлоркарбонил2-нитрилоксиметилмалонилдихлорид
Киселинните хлориди на съединенията 2,2-бис(нитрилоксиметил)малонова киселина (Bis-MS) и 2-карбокси-2-нитрилоксиметилмалонова киселина (CN-MS) се получават аналогично на Пример 10. За получаване на 2,2-бис(нитрилоксиметил)малонилдихлорид (Bis-MSDCI) се използва двойно по-голямо количество тионилхлорид и за получаване на 2-хлоркарбонил-2-нитрилоксиметилмалонилдихлорид (CN-MSTriCI) се използва тройно количество тионилхлорид. Добив: 70 % и съответно 45 %.
Bis-MSDCI:
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря. CN-MSTriCI:
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря. Пример 18 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)метилпропионат 7 mmol Tri-PS се смесват с 1 ml тионилхлорид и 1 капка сух диметилформамид и се бърка при изолиране от влага при стайна температура в продължение на 20 минути. След това се отдестилира излишният тионилхлорид и към охладената до 0°С реакционна смес се прибавя 10 ml сух метанол. След 30 минути сместа се разрежда с 30 ml вода и се екстрахира пет пъти с диетилетер. Полученият след изпаряване на разтворителя суров продукт се подлага на пречистване чрез колонна хроматография ··
864.99-ПБ
(хексан.етилацетат = 2:1), при което се получава 3-нитрилокси-
2,2-бис(нитрилоксиметил)метилпропионат (Tri-PS-метилестер) във вид на безцветни кристали. Добив 44 %, т.т. 66°С. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 19 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)етилпропионат 1 g (3.5 mmol) Tri-PS се смесват с 10.5 mmol етанол, 20 mg толуенсулфонова киселина и 30 ml хлороформ и сместа се нагрява под обратен хладник с отделител на водата в продължение на 12 часа. Хлороформената фаза се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с вода. Разтворителят се изпарява във вакуум и полученият суров продукт се подлага на пречистване чрез колонна хроматография, при което се получава 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)етилпропионат (Tri-PS-етил естер) във вид на безцветно масло. Добив 85 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 20
3-Нитри л окс и-2,2-бис (н итрил о кси метил )бутилпропионат ml n-бутанол се разтваря в 5 ml пиридин и при охлаждане с лед се прибавя 0.5 g (1.7 mmol) Tri-PSCI (вж. Пример 10), разтворен в 5 ml тетрахидрофуран. Сместа се нагрява 1 час на водна баня. След това се прибавя 50 ml ледена вода и се неутрализира внимателно със солна киселина. Отделилият се като маслен слой естер се разтваря в диетилетер, промива се с воден разтвор на натриев бикарбонат и с вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява във вакуум и полученият суров продукт се подлага на пречистване чрез колонна хроматография, при което се получава З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)бутилпропионат (Tri-PS-бутилестер) във вид
864.99-ПБ ··
на безцветно масло. Добив 69 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, Ν: отговаря.
Пример 21
2,2-бис(нитрилоксиметил)диетилмалонат Към разтвор на 90 g дегазирана 100 %-на азотна киселина при -5°С и под поток от въздух се прибавя бавно 0.015 mol 2,2бис(хидроксиметил)диетилмалонат. През реакционната смес се пропуска още 120 минути при -5°С потока от въздух и след това сместа се излива в ледена вода. Водната фаза се екстрахира двукратно с етер, органичната фаза се промива с 10 %-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява във вакуум. Полученият остатък (Bis-MS-диетилестер) се разделя чрез колонна хроматография. Добив 94 %. Rf = 0.52 (силикагел, хексан:етилацетат = 2:1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): отговаря. 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): отговаря.
Пример 22
Естерите на карбоксилни киселини CN-MS се получават аналогично на примери от 18 до 21, чрез съответно вариране на количеството на изходните реагенти.
Пример 23 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионамид 1 g (3.4 mmol) Tri-PSCI се разтваря в 25 ml диоксан и се смесва с излишък от концентриран разтвор на амоняк. След 30 минути сместа се излива в 100 ml ледена вода и слабо се подкислява с разредена солна киселина. Отделилият се като маслен слой 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионамид (Tri-PSамид) се пречиства чрез колонна хроматография. Добив 65 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
864.99-ПБ ·· ·· ·· · ·· ·· • · · · ··· · · · · • · · ···· · · · · • · · · · · ···· · ··· ··· • · · ··· · · ······ ·· · ·· ··
Пример 24
3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионамид mmol Tri-PS се смесват с 1 ml тионилхлорид и 1 капка сух диметилформамид и се бърка при изолиране от влага при кипене под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. След това към реакционната смес се прибавя 3 ml студен концентриран разтвор на амоняк и разтворът се оставя да се охлади до стайна температура. След това водната фаза се екстрахира пет пъти с диетилетер. Полученият след изпаряване на разтворителя суров маслен продукт се подлага на пречистване чрез колонна хроматография (хексан:етилацетат = 1:1), при което се получава 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионамид (Tri-PS-амид) във вид на безцветни кристали. Добив 32 %, Rf = 0.52 (силикагел, хексан:етилацетат = 1:1); т.т. 71-72°С (CHCI3).
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
1H-NMR (300 MHz, (СОз)2СО): отговаря. 13C-NMR (75 MHz, (CD3)2CO): отговаря.
Пример 25 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропион-Мбензиламид g (3.5 mmol) 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)метилпропионат се смесва с 3 ml бензиламин и 100 mg амониев хлорид и се нагрява в продължение на 3 часа при 130°С. След това се охлажда и се разтваря в 50 ml хлороформ, след което се промива последователно с вода, с разредена солна киселина, с воден разтвор на натриев бикарбонат и отново с вода. След изпарение на разтворителя полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография. Получава се З-нитрилокси-2,2бис(нитрило кси метил )пропион-1М-бензиламид (Tri-PS-NBzl-амид)
864,99-ПБ във вид на безцветно масло. Добив 73 %. Елементен анализ: С:
отговаря, Н: отговаря, Ν: отговаря.
Пример 26
3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионхидразид g (3.5 mmol) 2,2-бис(нитрилоксиметил)-3-нитрилокси-
метилпропионат се смесва с излишък от воден разтвор на хидразинхидрохлорид и се нагрява в продължение на 5 часа на водна баня. След това се излива върху лед и се подкислява със солна киселина. Полученият маслен остатък се пречиства чрез колонна хроматография. Получава се З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионхидразид (Tri-PS-хидразид) във вид на безцветно масло. Добив 63 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 27
Амидите, съответно хидразидите на карбоксилните киселини Bis-MS и CN-MS се получават аналогично на примери от 23 до 26, чрез съответно удвояване и съответно утрояване на изходните реагенти.
a) Bis-MS-диамид
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
b) Bis-MS-дихидразид
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
c) CN-MS-триамид
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
d) CN-MS-трихидразид
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
9
864.99-ПБ
Пример 28
3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова кисе ли Mas’ нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропилестер mmol Tri-PS се смесва с 1 ml тионилхлорид и 1 капка сух диметилформамид и се бърка в продължение на 20 минути при стайна температура при изолиране на влагата. След това към реакционната смес се добавя 7 mmol PETtiN разтворен в 7 mmol пиридин и сместа се бърка 3 часа при 70°С. Полученият жълт разтвор се охлажда до 0°С и внимателно се смесва с ледена вода. Водната фаза се екстрахира петкратно с диетилетер и разтворителят се изпарява. От получения жълт маслен остатък се изолира чрез колонна хроматография (хексан.етилацетат = 1:1) 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина-3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропилестер (Tri-PS-PETriNестер. Добив 24 %. Rf = 0.63 (силикагел, хексан:етилацетат = 1:1); Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N; отговаря. 1НNMR (300 MHz, CDCI3): отговаря. 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): отговаря.
Пример 29
2,2-Бис(хидроксиметил)-3-хидроксипропилбромид 200 g (1.47 mol) пентаеритрол (РЕ), 1.5 I ледена оцетна киселина и 17 ml 45 %-ен НВг се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на час и половина. След прибавяне на още 170 ml 8 %-ен НВг, реакционната смес се кипи още 3 часа. Същата процедура се повтаря отново при прибавяне на 96 ml НВг. След това ледената оцетна киселина и водата се отдестилират напълно, вискозният остатък се смесва с 750 ml 98 %-ен етанол и 50 ml 48 %-ен НВг и при бавна дестилация се отделя около 500 ml етанол. След това се прибавят нови 750 ml етанол, който след
864.99-ПБ това се отдестилира напълно. Добавя се 500 ml толуен, след което разтворителят се отдестилира и отново се повтаря същата процедура. Вискозният остатък се нагрява при кипене с 500 ml сух етер при разбъркване в продължение на много часове, докато се отдели бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се филтрира на смукателен филтър, промива се със сух етер, суши се и се прекристализира из хлороформ:етилацетат = 3:2. Добив 50 %. Т.т. 75-76°С.
Пример 30
3,3-Бис (хидрокси метил )-4-хидро кс ибутиронитрил
0.055 mol 2,2-бис(хидроксиметил)-3-хидроксипропилбромид се смесва с 0.07 mol KCN в 50 ml ацетонитрил и сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 5 часа. След охла ждане на разтвора се утаява твърдо вещество, което се отделя чрез филтриране и матерната луга се концентрира. Остатъкът се разтваря в хлороформ, остатъчният КВг се отделя и разтворителят
след изсушаване се отдестилира. Желаният нитрил се отделя от остатъка чрез колонна хроматография във вид на слабожълтеникаво масло. Добив 78 %.
Пример 31
3,3-Бис(хидроксиметил)-4-хидроксибутанова киселина
2.0 g 3,3-бис(хидроксиметил)-4-хидроксибутиронитрил се смесва с 25 ml Ва(ОН)2 (Т = 0.62) и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 30 минути докато приключи отделянето на амоняк. След това се прибавя 50 ml вода и водата се отдестилира напълно. Бариевата сол на киселината се прекристализира из вода/етанол. 0.005 mol от солта се разтваря в малко вода и при разбъркване се смесва с 6.5 ml сярна киселина (0.9 N). Изпадналата утайка от бариев сулфат се центрофугира,
864.99-ПБ ·· ·· • · « · • · ·
·· · • ·· • · ·· •····· * ·· ·· · ·· • · · · • · ·9
999999
9999 водата се отдестилира и остатъкът се прекристализира из етанол. Добив 60 %.
Пример 32
3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропилбромид ml 95 %-на азотна киселина се смесва при 30°С с 0.4 g карбамид и през сместа се прекарва в продължение на 5 минути
въздух. След това разтворът се охлажда до 0°С и при бъркане се прибавя 85 ml метиленхлорид и 20 g 2,2-бис(хидроксиметил)-3хидроксипропилбромид. След това бавно се прибавя на капки 55 g 94 %-на сярна киселина и разтворът се бърка отново един час.
Органичният слой се отделя, суши се и разтворителят се отстранява. След прекристализация на суровия кристален продукт из етанол се получава 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропилбромид. Добив 62 %. Т.т. 90°С.
Пример 33
3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропилбромид
Към разтвор на 90 g дегазирана 100 %-на азотна киселина бавно се прибавя при -5°С в поток от въздух 0.015 mol 2,2-бис(хидроксиметил)-З-хидроксипропилбромид. През реакционната смес се пропуска още 120 минути въздух при -5°С и след това сместа се излива върху ледена вода. Полученият продукт във вид на утайка се филтрира, промива се с вода, съответно с 5 %-ен разтвор на натриев бикарбонат и накрая се прекристализира из етанол. Добив 91 %.
Пример 34
4-Нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутанова киселина ml 95 %-на азотна киселина се смесва при 30°С с 0.4 g карбамид и се продухва в продължение на 5 минути с въздух. След това разтворът се охлажда до 0°С и при разбъркване се прибавя
864.99-ПБ ·· ·· • · ·· • ·· • · · •· · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • · ···· • ·· ·· · ·· ·· • · ·· • · ·· ··· ··· • · ·· ·· ml метиленхлорид и 0.1 mol 3-бис(хидроксиметил)-4-хидроксибутанова киселина. След това се прибавя бавно на капки 55 g 94 %-на сярна киселина и разтворът се бърка още един час. Органичният слой се отделя, екстрахира се с 5 %-ен разтвор на натриев хидроксид, водният разтвор се подкислява с разредена солна киселина, екстрахира се с метиленхлорид, разтворителят
се суши и отдестилира. След прекристализиране из етанол се получава 4-нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутанова киселина (Tri-BS). Добив 65 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н:
отговаря, N: отговаря.
Пример 35
4-Нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутанова киселина
Етерен разтвор на 2,2,2-трис(нитрилоксиметил)етилмагнезиев бромид се получава чрез въздействие на 34 g З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропилбромид, разтворен в 60 ml сух диетилетер, върху 2.5 g магнезиеви стружки в атмосфера на чист азот. Разтворът се освобождава от излишъка от магнезиеви
стружки чрез филтриране през слой от стъклена вълна и се прехвърля в капкомерна фуния. След това гриняровият разтвор се прикапва в продължение на 15 минути към суспензия на 150 g фино пулверизиран въглероден диоксид в 60 ml безводен диетил етер. След един час излишъкът от въглена киселина се изпарява.
Сместа след това се подкислява с 40 ml студена 6N солна киселина и 4-нитрил-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутановата киселина (Tri-BS) се екстрахира от етерната фаза с разреден киселина се получава продукта. Добив 55 %. Елементен анализ:
С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
воден разтвор на амоняк. След прибавяне на ново количество от
864.99-ПБ
Пример 36 4-Нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)метилбутанат 2.0 g Tri-BS се смесва с 5-кратен излишък от тионилхлорид и се бърка при стайна температура 30 минути. Излишният тионилхлорид се отдестилира и остатъкът се бърка с 10-кратен излишък от метанол в продължение на 30 минути при кипене под обратен хладник. Реакционната смес се смесва при охлаждане с вода и се екстрахира многократно с диетилетер. След сушене и отстраняване на разтворителя остава маслен остатък, който съдържа до 51 % 4-нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)метилбутанат (Tri-BSметилестер). Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 37
Натриев и калиев 4-нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутанат g Tri-BS се разтваря в 30 ml вода. Разтворът се титрира с 1 %-ен воден разтвор на калиев, съответно натриев хидроксид с pH-измерващи електроди. След изпаряване на водния разтвор остава бяла сол от натриев, съответно калиев Tri-BS, която се прекристализира из малко вода. Добиви съответно по 90 %.
Tri-BS-натриева сол:
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря. Tri-BS-калиева сол:
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря. Пример 38
Метил-2,2,2-трис(нитрилокс и метил )етил етер
0.025 mol натрий и 0.12 mol абсолютен метанол се използват за получаване на метанолатен разтвор. Към него се прибавя 0.02 mol 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропилбромид и
864.99-ПБ
сместа се нагрява при изолиране на влагата и кипене под обратен хладник при разбъркване в продължение на 5 часа. Реакционната смес след охлаждане се смесва с 5-кратно количество вода, етерът (Me-PETriN-етер) се отделя, промива се още веднаж с вода, суши се и се пречиства чрез колонна хроматография. Добив 75 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 39
Метил-2,2,2-трис(нитрилоксиметил)етилетер
0.02 mol PETriN се разтваря в метанол/вода (10:1) при добавяне на каталитични количества борен трифлуорид и се смесва при стайна температура и при разбъркване с такова количество етерен разтвор на диазометан, до достигане на слабо жълто оцветяване, докато оцветяването се запази, съответно докато спре отделянето на азот. Разтворителят се отдестилира и остатъкът се разтваря в диетилетер. Реакционната смес след това се промива с разредена натриева основа и с вода, суши се и след отстраняване на разтворителя се получава суровият продукт (Me-PETriNетер), който се пречиства чрез колонна хроматография. Добив 49 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 40
Бис-[2,2,2-трис(нитрилоксиметил)]етилетер mmol PETriN се нагряват с 7 mmol тионилхлорид и 10-кратен излишък от пиридин при разбъркване в продължение на 30 минути при 50°С на водна баня. Разтворът се охлажда до 0°С, получената жълта кристална маса се отстранява, разтваря се в диетилетер и пиридинът се отстранява чрез многократно екстрахиране с воден разтвор на солна киселина. След отстраняване на етера остава жълто вискозно масло, от което след разтваряне в хлороформ се утаяват бавно бели кристали от бис-[2,2,2-трис(нитрилокси• · метил)]етилетер (Bis-PETriN-етер). Добив 76 %. Т.т. = 78°С.
864.99-ПБ
Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
Пример 41
Бис-[2,2,2-трис(нитрилоксиметил)]етилетер
Продуктът се получава чрез бавно въвеждане на дипентаеритрол в азотна киселина със специфично тегло 1.52, при което се внимава за добро водно охлаждане и разбъркване. След приключване на въвеждането се прибавя концентрирана сярна киселина в обем 2/3 от обема на течността, при което се утаява част от нитрата. След приключване на нитрирането сместа се бърка още 15 минути. Реакционната смес се излива внимателно в ледена вода, при което утаяването се извършва напълно. След прекристализация из етанол се получава продуктът Bis-PETriN в чисто състояние. Добив 97 %. Т.т. 75°С.
Пример 42 Бис-(2,2,-бис(нитрилоксиметил)-2-хидроксиметил)етилетер 0.0167 mol Bis-PETriN-етер се разтваря при кипене в смес от 10 ml диоксан и 10 ml етанол и в продължение на 30 минути на порции се прибавя 4.2 g 25 %-ен воден разтвор на хидразин. Реакционната смес се нагрява още 2 часа при кипене под обратен хладник. След протичане на взаимодействието, разтворителят се отдестилира, остатъкът се разтваря в диетилетер, суши се и етерът се отстранява. От масления суров продукт чрез колонна хроматография се отделя продуктът бис-(2,2,-бис(нитрилоксиметил)-2-хидроксиметил)етилетер (Bis-PEDN-етер). Добив 52 %. Елементен анализ: С: отговаря, Н: отговаря, N: отговаря.
864.99-ПБ
Пример 43
Изследване на фармакологичното действие на съединенията
a) Изследването се провежда върху култивирани клетки (RFL6-Fibroplasten, LLC-PK1-епителни клетки), които са известни като модел за охарактеризирано на профилите на активност и границите на дейстние на NO-донорите (Bennett et al., J. Pharmacol. Ther. 250 (1989), 316; Schroeder et al., J. Appl. Cardiol. 2 (1987), 301; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245 (1988), 413; Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 342 (1990), 616; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1992), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). Вътрешноклетъчното акумулиране на cGMP, като параметър на нитратно действие и биоактивиране, се измерва с помощта на радиоимунометоди. Изследваните съединения предизвикват в сравнение с GTN, респективно ISMN две- до десеткратно по-високо въхрешноклетъчно акумулиране на cGMP.
b) действието на съединенията, свързано с инхибиране на агрегацията на тромбоцити и инхибирането на свързване на тромбите се определя по метода на Rehse et al. (Arch. Pharm. 324, 301-305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 83 (1996), 191 (1996), 511 (1996), който използва като модел предимно разширения зараждащ тест (Mackie et al. J. Clin. Pathol. 37 (1984), 874; Sharp et al., Thromb. Hearn. 64(2) (1990), 211)}за определяне на антикуагулиращите, както и антитромбоцитните свойства. Това действие се определя освен това чрез директно инхибиране на действието на тромбоцитите чрез органични нитрати и тяхното биотрансформиране (Weber et al. Europ. J. Pharmacol.-Molecular Pharmacol 247 (1993), 29; Weber et al., Europ. J. Pharmacol. 309 (1996), 209).
864.99-ПБ
c) Ендотел-защитното действие на съединенията се определя по метода, описан от Noack и Kojda в патентно описание DE-A144 10 997.
d) Изследванията за действието срещу еректилна дисфункция се провеждат по метода на Merfort et al. (Muench. Med. Wochenschrift 138 (1996), 504) и Gomaa et al. (Br. Med. J. 312 (1996), 1512).
e) За определяне на вазодилататорните свойства на съединенията се провеждат експерименти с препарати, представляващи изолирани пръстени от аорта на питомни зайци (Huesgen, Noack, Kojda: Int Confer Mediators in the cardiovascular system, стр. 9, Malta 2.-5.6 1994), при което препаратите се закачват в бани с разтвор и се стимулират с вазоконстригенти, като фенилефрин. След установяване на стабилен тонус на гладката мускулатура чрез добавяне на посочените по-горе вазодилататори се влияе върху тонуса, като се определя комулативната крива на зависимостта концентрация/действие. При това в банята с буфериран разтвор, съдържаща препарата, се повишава концентрацията на вазодилататора между 1 пМ и 10μΜ, при което не се прави промиване между различните фракции. Чрез прибавяне на веществото при всички пръстени от аорта се достига до отчетливо повишаване на контракцията в присъствие на вазоконстриктор. Измерението на релаксацията се дава като процент, при който съответната концентрация на активното вещество подтиска остатъчните контракции. Половината от максималната действаща концентрация ЕС50 е показател за силата на действие и се отчита като р02-стойност (концентрация в logM), съответно в сравнение с познатите съединения PETN, PETriN, PEDN и PEMN, със съответно сравнима хидрофилност, съответно хидрофобност.
• 4
864.99-ПБ • ·
Съединение рО2-стойност
Tri-PS-PETriN-естер -8.4
PETN -8.3
Me-PETriN-етер -7.9
PETriN -7.8
Tri-PS-метилестер -7.8
Bis-PETriN-етер -7.1
Tri-PS-амид -6.8
PEDN -6.6
Bi s-MS-диетил естер -6.6
Tri-PS -5.7
PEMN -5.0
Пример 44
Една обичайна таблета има следния състав:
Активно вещество x mg
Лактоза DAB 10 137 mg
Картофено нишесте DAB 10 80 mg
Желатин DAB 10 3 mg
Талк DAB 10 22 mg
Магнезиев сулфат DAB 10 5 mg
Силициев диоксид, високодисперсен DAB 10 6 mg
Активни вещества
a) PETriNAc
b) PETriNAc х mg mg mg
864.99-ПБ
с) PETriNAc 160 mg
d) PEDNdAc 20 mg
e) PETriNH/3 Η20 20 mg
ί) ΡΕΤγιΝ·1 /3 Η20 300 mg
g) Tri-PS 20 mg
h) Tri-PS 50 mg
i) Tri-PS 80 mg
j) Tri-PS 160 mg
k) Tri-PS 300 mg
I) Tri-PS-натриева сол 20 mg
m) Tri-PS-натриева сол 50 mg
n) Tri-PS-натриева сол 80 mg
o) Tri-PS-натриева сол 80 mg
p) Tri-PS-калиева сол 160 mg
q) Tri-PS-калиева сол 50 mg
r) Tri-PS-калиева сол 80 mg
s) Tri-PS-амид 50 mg
t) Tri-PS-NBzl-амид 20 mg
u) Tri-PS-хидразид 20 mg
v) Bis-MS-диетилестер 80 mg
w) CN-MS-триетилестер 80 mg
x) Tri-PS-PETriN-естер 20 mg
y) Tri-PS-PETriN-естер 50 mg
z) Tri-PS-PETriN-естер 80 mg
aa) Tri-PS-PETriN-естер 160 mg
bb) Tri-BS 50 mg
cc) Tri-BS-натриева сол 50 mg
dd) Tri-BS-калиева сол 50 mg
ee) Tri-BS-метилестер 50 mg
864.99-ПБ
if) Me-PETriN-етер 50 mg
gg) Bis-PETN-етер 20 mg
hh) Bis-PEDN-етер 20 mg
Пример 45
Един спрей за пулверизиране има следния състав;
a) Tri-PS
b) Tri-PS
c) Tri-PS
d) Tri-PS
θ) Tri-PS-натриева сол
f) Tri-PS-натриева сол
g) Tri-PS-калиева сол
h) Tri-PS-калиева сол
i) Tri-BS-натриева сол
j) Tri-BS-натриева сол
k) Tri-BS-калиева сол
l) Tri-BS-калиева сол
0.05 тегл. % във вода
0.3 тегл. % във вода тегл. % във вода тегл. % във вода
0.3 тегл. % във вода тегл. % във вода
0.3 тегл. % във вода тегл. % във вода
0.3 тегл. % във вода тегл. % във вода
0.3 тегл. % във вода тегл. % във вода
Пример 46
Детонационните свойства на съединенията се определят по познатите методи за определяне на силата на експлозия, налягане на веществото и способността за инициране на взрив (Ullmanns Encyklopaedie der technischen Chemie, Bd. 16, 3 Aufl., Urban & Schwarzenberg, Muenchen-Berlin, 1965).
Пример 47 [3-Нитрил o кс и-2,2-бис (нитрил оксиметил)про пил]фосфорилхолин
Към разреден разтвор на 3.5 ml (26 mmol) триетиламин и 0.81 g (5.25 mmol) фосфорилхлорид в 30 ml хлороформ под атмосфера на аргон в продължение на 30 минути се прибавя на капки 1.35 g
864.99-ПБ ·· · ·· ♦ · • ·
PETriN (5.0 mmol), разтворен в 25 ml хлороформ при 0°С. След отстраняване на охлаждащата баня, сместа се оставя при разбъркване в продължение на 1 час. След това се охлажда отново до 0°С, бързо се прибавя на капки разтвор на 2.06 g (7.5 mmol) холинтозилат в 60 ml пиридин и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 15 часа. След прибавяне на 3.5 g разтвор на натриев бикарбонат във вода (наситен), сместа се подлага на изпаряване във вакуум, остатъкът се разтваря в метилен хлорид и се филтрира. Разтворителят се изпарява във вакуум и полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент: хексан/етил ацетат/метанол = 1:1:1). Получава се 830 mg [3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропил]фосфорилхолин във вид на безцветно масло. Добив: 37 %. Елементен анализ: С - отговаря на изчисленото, Н отговаря на изчисленото, Р - отговаря на изчисленото.

Claims (51)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с обща формула I (I) означават CH2-ONO2, в която
    R1, R2, R3 са еднакви или различни
    CH2-OR4 или R5, при което най-малко един от заместителите R1 до R3 е еднакъв с R5,
    R4
    R5
    R8
    NR11R12
    R7 е водород или С-|-Cg-алканоил,
    COR6,
    OH, OR7, NH2. NHR7, NR72, N + R73X-, NR8, NR9R10, или NH-NH2·
    C-i-Cg-алкил c права или разклонена верига, C-|-Cgалкенил с права или разклонена верига, арил, аралкил, хетарил или хетарилалкил
    R8 е С-|-Cg-алкилиден,
    R9, R10 са различаващи се един от друг значения на R7,
    R11, R12 са еднакви или различаващи се един от друг NR7 2, N + R73X’, NR8, както и
    X е халоген или способна за свързване на анион група, както и техни терапевтично приемливи соли, като се изключват съединенията:
    а) 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина и
    б) 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)метилпропионат.
    864.99-ПБ
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1 с формули II до VII ·· ·· • · · · ···· • · · ···· · · · · • · · · · · ···· · ··· ··· • · · ··· · · • · ···· ·· · ·· ·· (O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COR6,(II) (O2NOCH2)2C (COR6)2,(HI)
    O2NOCH2C(COR6)31(IV) (O2NOCH2)2C(CH2OR4)COR6,(V) (O2NOCH2)C(CH2OR4)2COR6(VI) (O2NOCH2)C(CH2OR4)(COR6)2,(VII)
  3. 3. Съединения съгласно претенция 2, в които
    R4 е водород или С·,-Сб-алканоил и
    R6 е OH, OR7, NH2, NHR7 или N + R73X'.
  4. 4. Съединения съгласно претенция 2: 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)етилпропионат, 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропилпропионат, 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)бутилпропионат, 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)бензилпропионат, 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионамид 3-нитрило кс и-2,2-бис(нитрило кси метил )пропион-М-бензиламид,
    3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионхидразид,
    2,2-бис(нитрилоксиметил)диметилмалонат и
    2-метоксикарбонил-2-нитрилоксиметилдиметилмалонат.
  5. 5. Съединения съгласно претенция 2 с формули IX до XIII
    (O2NOCH2)2C(COOH)2, (IX) O2NOCH2C(COOH)3, (X) (O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH, (XI) (O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH (XII) (O2NOCH2)C(CH2OH)(COOH)2 (XIII)
  6. 6. Натриев-3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионат и калиев-3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионат.
    • ·
  7. 7. Съединения с обща формула XIV ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ···· • · · · · · · ···· • · · · · · ···· · ··· ··· • · · ··· · · ······ ·· · ·· · ·
    864.99-ПБ (СНз- ONO2)m (R13CO)-C-(CH2- OH)n (CH2-COR13)o (XIV) в която
    R13 е група с формула XV,
    -O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r- (XV) и m до г означават цели числа, които отговарят на условието m + n + o + p = 4, q + r = 3,m и/или г > 1 и о и/или р > 1.
  8. 8. Съединението съгласно претенция 7: З-нитрилокси-2,2 бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина-З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропилестер.
  9. 9. Съединения с обща формула XVI
    СН,- ΟΝΟ,
    I R^CH-C-CEL-R14
    2 i 2
    СН2 - R15 (XVI) в която
    R14, R15, R16 са еднакви или различни и означават Н, OR19 , ONO2, OR17 или R18,
    R1 7 е COR19 или R23,
    R18 e O(PO2H)OR20, O(PO2H)OR22, OSO2OR22 или COOR19,
    R19 е водород или Ci-Cg-алкил c права или разклонена въглеродна верига,
    R20 е СрСб-алкил-R21 с права или разклонена въглеродна верига, R21 е NR192, N + R193 или N + R19 3X-, r22 е R19, арил или NR192>
    864.99-ПБ
    R23 θ 3- съответно 5-карбонилов остатък на 1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксилна киселина, в даден случай заместена на 2-, 4- и/или 6-то място,
    1-заместен пиролидин-2-карбонилов остатък, N-карбонилов остатък на заместен сиднонимин остатъкът -CO-CH(NHCOR19)-CR192-S-NO, остатъкът -CO-CH(NH2)-CR1 92-S-NO или, остатъкът -NH-CH(COOR19)-CR19 2-S-NO и
    X е халоген или група, способна да свързва аниони, както и техни терапевтично приемливи соли, при условие, че се изключват комбинациите в които:
    a) R14 = R15 = R16 = ono2, b) R14 = OH, R15 = R16 = 0N02, c) R14 = R15 = OH, R16 = 0N02, d) r14 = R15 = r16 = OH, θ) R14 = R15 = ONC )2, R16 = H, f) I R14 : = 0N02, R15 = R1(5 = H,
    g) R14 = ΟΝΟ2, R15 = R16 = OR19, R19 = С3Н7, © h) R14 = r15 = 0N02, R16 = OR19, R19 = C3H7,
    i) R14 = 0N02, R15 = OR19, R16 = H, R19 =H,
    j) R14 = r15 = OR19, R1® = H, R19 =H,
    k) R14 = R15 = OR17, R16 = H, R17 = COR19, R19 =CH3,
    l) R14 = ONO2, R15 = OR17, R16 = H, R17 = COR19, R19=
    CH3,
    m) R14 = R1^ = 0N02, R16 = OR17, R17 = COR19, R19 = H,
    CH3, C2H5, C4H9, C5H-1 -j, както и
    n) R14 = R15 = r16 = h.
    864.99-ПБ
    99 99
    9 9
  10. 10. Съединения съгласно претенция 9, в които R14 е OR19 или R18,
    R1 5 и R1 θ са ONO2i и
    R18 е COOR19.
  11. 11. Съединения съгласно претенция 10 с формула XVII (O2NOCH2)3C-CH2-COOR19 (XVII).
  12. 12. Съединения съгласно претенция 11 с формула в която R^9 е Н, метил, етил.
  13. 13. Съединения съгласно претенция 9 с формула (O2NOCH2)3C-CH2-COONa и (O2NOCH2)3C-CH2-COOK.
  14. 14. Съединения съгласно претенция 10 с формула XVIII (O2NOCH2)3C-CH2-OR19 (XVIII).
  15. 15. Съединение съгласно претенция 14 с формула в която R^9 е метил или етил.
  16. 16. Съединения с обща формула XIX, (XIX) в която
    R24 е водород, нитро, ацил, алкил или алкенил,
    R25 θ водород или метил и
    R?6 е водород.
    864.99-ПБ
  17. 17. Съединения съгласно претенция 16 с формула XX ·· ·· ··· ·· ·· • · · · ··· · · · · • · · · · · · · · · · • · · · ♦ · ···· · ·»· ··· • · · · · · · · ······ ·· · ·· · · сн2- ono2
    R24O- СН -С-СН2- Ο - ΡΟθ- Ο - сн2- сн2- Ν®(СНз )3
    CHz - OR24 (XX).
  18. 18. Съединение съгласно претенция 17 с формула XXI (O2NOCH2)3C-CH2-O-(PO2)--O-CH2-CH2-N + (СН3)3 (XXI)
  19. 19. Съединения с обща формула XXII сн2- ονο2
    СН,- ΟΝΟ,
    I н2-с-сн2- о—сн2-с-сн2- or (XXII) в която
    R27 независимо един от друг са нитрогрупа или R'7 до които имат съответно дефинираните в претенция 9 значения и η е цяло число от 0 до 10, за предпочитане 0 до 4.
    при което се изключват следните комбинации:
    a) η = 0, R27 = NO2,
    b) η = 1, R27 = ΝΟ2 и
    c) η = 2, R27 = NO2.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 19 с формула XXIV
    СН2- ono2 сн2- ono2
    НО - СН -С—СН,- о - сн,-с-сн,- он 2 | Ζ i | L ch2-ono2 ch2-ono2 (XXIV).
    • · · ···· 0 • · ·
    864.99-ПБ • · ·· • · · • · ·· · • « · • » · · • · · ·· ···· • · • · · • · · ··· е ··· ··
  21. 21. Съединение съгласно претенция 19 с формула XXV (O2NOCH2)3C-CH2-O-CH2-C(CH2-OH)(CH2-ONO2)2 (XXV).
  22. 22. Съединения с обща формула I сн2- ono2 (I) в която
    R1, R2, R3 са еднакви или различни и означават CH2-ONO2, CH2-OR4 или R5, при което най-малко един от заместителите R1 до R3 е еднакъв с R5,
    R4 е водород или Cj-Се-алканоил,
    R5 е COR6,
    R8 има най-малко един път значението хлор или бром и освен това е OH, OR7, NH2, NHR7, NR72, N + R73X-, NR8, NR9R1O, NR11r12 или nH-NH2,
    R7 е С-|-Сб-алкил c права или разклонена верига, Ci-Cgалкенил с права или разклонена верига, арил, аралкил, хетарил или хетарилалкил,
    R8 е С-|-С3-алкилиден,
    R9, R10 са различаващи се едно от друго значения на R7,
    R11, R12 са еднакви или различаващи се един от друг NR72,
    N + R7 3X', NR8, както и
    X е халоген или способна за свързване на анион група.
  23. 23. Съединения съгласно претенция 22: 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионилхлорид 2,2-бис(нитрилоксиметил)малонилдихлорид и 2-хлоркарбонил-2-нитрилоксиметил-малонилдихлорид.
    864.99-ПБ
  24. 24. Съединения с обща формула XIV (СНг- ONO2)m (R13CO)-C-(CH,-OH).
    Р j L (CH2-COR« )o (XIV) в която
    R13 има най-малко един път значението хлор или бром и освен това означава група с формула XV,
    -O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r.
    (XV) и m до г означават цели числа, които отговарят на условието m + n + o + p = 4, q + r = 3, m и/или r > 1 и о и/или ρ > 1.
  25. 25. Съединения с обща формула XVI
    CHr ΟΝΟ,
    СН2. R15 (XVI) в която
    R14, R15, R16 са еднакви или различни и означават Н, OR^9 , ONO2, OR17 или R18, r17 e COR19 или R23,
    R18 означава най-малко един път групата COCI или СОВг и освен това O(PO2H)OR20, O(PO2H)OR22, OSO2OR22 или COOR19, r19 е водород или С-|-С3-алкил с права или разклонена въглеродна верига,
    R20 е С-|-Сб-алкил-R2'* с права или разклонена въглеродна верига, r21 θ NR192, N + r193 или N + r193X-, r22 е r1 9. арил или NR192, • ·
    864.99-ПБ • ·
    R23 θ з- съответно 5-карбонилов остатък на 1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксилна киселина, в даден случай заместена на 2-, 4- и/или 6-то място,
    1-заместен пиролидин-2-карбонилов остатък,
    N-карбонилов остатък на заместен сиднонимин остатъкът -CO-CH(NHCOR19)-CR192-S-NO, остатъкът -CO-CH(NH2)-CR192*S-NO или остатъкът -NH-CH(COOR19)-CR192-S-NO и
    X е халоген или група, способна да свързва аниони.
  26. 26. Съединения съгласно претенции 1 до 21 за използване като лекарствени средства.
  27. 27. Съединения съгласно претенции 1 до 21 за използване като вазодилататори.
  28. 28. Съединения съгласно претенции 1 до 21 за използване като ендотел-защитни средства.
  29. 29. Съединения съгласно претенции 1 до 21 за използване като средство срещу оксидативен стрес в организми.
  30. 30. Съединения съгласно претенция 29 за използване като средство срещу оксидативен стрес в съдове и тъкани на бозайници.
  31. 31. Съединения съгласно претенции 1 до 21 за използване като средства за инхибиране на агрегацията на тромбоцити.
  32. 32. Съединения съгласно претенции 1 до 21 за използване като средства срещу еректилна дисфункция.
  33. 33. Съединения съгласно претенции 1 до 21 за получаване на фармацевтични средства.
  34. 34. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече съединения съгласно претенции 1 до 21.
    864.99-ПБ
  35. 35. Фармацевтично средство съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече от съединенията съгласно претенция 1 до 21, в комбинация с други средства за лечение на сърдечно-съдови заболявания, особено с такива, които са от групите с индикация като инхибитори на ангиотензинпревръщащи ензими (АСЕ-инхибитори), антиатеросклерозни средства, антихипертензивни средства, бета-блокери, средства за понижаване на холестерина, диуретици, калциеви антагонисти, коронарни дилататори, средства за понижаване на липидите, периферни вазодилататори или инхибитори на тромбоцитната агрегация.
  36. 36. Използване на фармацевтично средство съгласно претенции 34 и 35 за терапия на сърдечно-съдови заболявания или за защита на съдове и тъкани.
  37. 37. Метод за терапевтично третиране на човешки или животински организми, характеризиращ се с това, че се използват съединения, съгласно претенции 1 до 21 или фармацевтични средства съгласно 34 и 35.
  38. 38. Използване на съединения съгласно претенции 1 до 25 за химически синтез.
  39. 39. Използване на производни на съединения съгласно претенции 1 до 25 за химически синтез.
  40. 40. 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина,
    3-нитрил окси-2,2-бис(нитрило кс и метил) метил пропионат, съединения с обща формула XVI
    864.99-ПБ
    CHr 0N02
    16 I14
    R -СН-С-СН,- R14
    2 jZ
    CH2 - R15(XVI) в която (без съединение от D6)
    a) R14 = ONO2, R15 = R16 = H,
    b) R14 = ONO2, R15 = r16 = Or19, R19 = C3H7,
    c) R14 = R15 = ONO2, R16 = OR19, R19 = С3Н7,
    d) R14 = ONO2, R15 = OR19, R16 = H, R19 = H,
    e) R14 = r15 = OR19, R16 = H, R19 = H,
    f) r14 = r15 = Or17, R16 = H, R17 = COR19, R19 = CH3,
    g) R14 = ONO2, R15 = OR17, R16 = H, R17 = COR19, R19 =
    CH3,
    h) R14 = r!5 = ONO2, R16 = OR17, R17 = COR19, R19 = H,
    CH3, C2H5, C4H9, C5H11, както и
    i) R14 = r15 = r16 = h и съединения c формула XXII
    СН,- ΟΝΟ,
    I 2
    I
    CH2 - OR27
    CHr ONO,
    I
    R27O-CH-C-CH - O4-CH-C-CH,,- 0 2 ί Z ch2-or2’ (XXII) в която
    j) n = 0, r27 = NO2,
    k) n = 1, R27 = NO2 и
    l) n = 2, R27 = NO2, тори и ендотел-защитни средства, като средства срещу оксидативен стрес в организмите, като средства срещу оксидативен като лекарствени средства, по-специално като вазодилата864.99-ПБ стрес в съдове и тъкани, също като инхибитори на тромбоцитна агрегация и средства срещу еректилна дисфункция.
  41. 41. Използване на лекарствените вещества съгласно претенция 40 за получаване на лекарствени средства.
  42. 42. Фармацертично средство, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече лекарствени вещества съгласно претенция 40.
  43. 43. Фармацертично средство, съгласно претенция 42, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече лекарствени вещества съгласно претенция 40, в комбинация с други използвани за лечение на заболявания на сърдечно-съдовата система активни вещества, по-специално с такива от групата индицирана като АСЕ-инхибитори, антиатеросклерозни средства, антихипертензивни средства, бета-блокери, средства за понижаване на холестерина, диуретици, калциеви антагонисти, коронарни дилататори, средства за понижаване на липидите, периферни вазодилататори или инхибитори на тромбоцитната агрегация.
  44. 44. Използване на фармацевтично средство съгласно претенции 42 и 43 за терапия на сърдечно-съдови заболявания или за защита на съдове и тъкани.
  45. 45. Метод за терапевтично третиране на човешки или животински организми, характеризиращ се с това, че се използват j активни съединения, съгласно претенция 40 или фармацевтични средства съгласно 42 и 43.
  46. 46. Използване на:
    3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина,
    3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)метилпропионат, | съединения с обща формула XVI ΐ
    864.99-ПБ
    СН2- 0N02
    16 I14
    R -CH-C-CHL-R14
    2 j2 ch2-r15(XVI) в която (също съединение от D6)
    a) R14 = R15 = ONO2, R16 = H,
    b) R14 = ONO2, R15 = R16 = H,
    c) R14 = ONO2, R15 = r16 = OR19, R19 = C3H71
    d) R14 = R15 = ono2, R16 = OR19, r19 = c3H71 φ e) R14 = ONO21 R15 = OR19, R16 = h, R19 = H,
    f) R14 = r15 = OR19, R16 = H, R19 = H,
    g) R14 = r15 = OR17, R16 = H, R17 = COR19, R19 = CH3,
    h) R14 = ONO2, R15 = OR17, R16 = H, R17 = COR19, R19 =
    CH3,
    i) r14 = r15 = ONO2, R16 = OR17, R17 = COR19, R19 = H,
    CH3, C2H5, C4H9, Ο5Η·|·| както и
    j) R14 = r15 = R16 = h и съединения c формула XXII
    СН2- ONO, СН2- ΟΝΟ2
    I 2 I
    R27O- сн-с-сн - о--сн2-с-сн - о 2 | 2 I
    CH.-OR27 CH2-OR27
    CH2- ono2 CH,~C-CH - OR27
    I CH2 - OR27 tl (XXII) в която
    k) n = 0, R27 = NO2,
    l) n = 1, R27 = NO2 и
    m) n = 2, R27 = NO2, за получаване на съединения, съгласно претенции 1 до 25.
    864.99-ПБ
  47. 47. Метод за получаване на 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина, характеризиращ се с това, че 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)лропанол се окислява директно до 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина.
  48. 48. Метод съгласно претенция 47, характеризиращ се с това, че като окислително средство се използва калиев перманганат.
  49. 49. Метод за получаване на 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)метилпропионат, характеризиращ се с това, че 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионилхалогенид се естерифицира с метанол.
  50. 50. Метод за получаване на 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)метилпропионат, характеризиращ се с това, че
    a) 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина се превръща в 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионилхалогенид, по-специално в З-нитрилокси-2,2бис(нитрилокси метил) пропионилхло рид и
    b) този киселинен халогенид след това се естерифицира с метанол.
  51. 51. Метод съгласно претенция 50, характеризиращ се с това че се провежда без изолиране на 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионилхалогенида.
BG103303A 1996-10-10 1999-04-02 Нови производни на пентаеритрола, метод за тяхното получаване, използването им, както и междинни съеди- нения за получаването им BG103303A (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19641667A DE19641667A1 (de) 1996-10-10 1996-10-10 Neue Ester der Salpetersäure sowie deren Herstellung und Verwendung
DE1996152345 DE19652345A1 (de) 1996-12-17 1996-12-17 Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung
DE19726812A DE19726812A1 (de) 1997-06-25 1997-06-25 Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben
PCT/DE1997/002328 WO1998015521A1 (de) 1996-10-10 1997-10-10 Neue derivate des pentaerythrits, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103303A true BG103303A (bg) 2000-01-31

Family

ID=27216719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103303A BG103303A (bg) 1996-10-10 1999-04-02 Нови производни на пентаеритрола, метод за тяхното получаване, използването им, както и междинни съеди- нения за получаването им

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6180664B1 (bg)
EP (1) EP1009730A1 (bg)
JP (1) JP2001501627A (bg)
CN (1) CN1239944A (bg)
AU (1) AU736253B2 (bg)
BG (1) BG103303A (bg)
BR (1) BR9715045A (bg)
CA (1) CA2267129A1 (bg)
CZ (1) CZ9901223A3 (bg)
EA (1) EA001959B1 (bg)
EE (1) EE9900116A (bg)
HR (1) HRP970546A2 (bg)
IL (1) IL129339A0 (bg)
NO (1) NO991622L (bg)
NZ (1) NZ335057A (bg)
PL (1) PL332594A1 (bg)
SK (1) SK43499A3 (bg)
TR (1) TR199900791T2 (bg)
WO (1) WO1998015521A1 (bg)
YU (1) YU17999A (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2293407A1 (en) 1997-06-11 1998-12-17 Gerd Konig Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same
WO1999067430A2 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Alpharma-Isis Gmbh & Co. Kg Analytische substrate und antioxidative mittel
DE19950483A1 (de) * 1999-10-19 2001-05-10 Isis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050065184A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-24 Aaipharma Inc. Method of reducing the risk of oxidative stress
CN103848704A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 陕西省汉阴华能新材料研究有限公司 回收油的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1883045A (en) 1931-11-20 1932-10-18 Du Pont Explosive composition
GB442850A (en) 1934-05-14 1936-02-17 Bombrini Parodi Delfino Improvements in and relating to the production of explosives
US2389228A (en) 1943-04-14 1945-11-20 Trojan Powder Co Preparation of tripentaerythritol octanitrate
NL110701C (bg) 1960-03-14
US3419571A (en) * 1966-04-06 1968-12-31 Warner Lambert Pharmaceutical Method for relieving coronary insufficiency
US4394329A (en) * 1979-06-26 1983-07-19 Thiokol Corporation 2-Hydroxymethyl-1,3-propanediol nitrate ester
CS221031B1 (sk) * 1981-12-28 1983-04-29 Svatopluk ZEMAN SpOsob výroby nitrátov derivátov trimetylolmetánu

Also Published As

Publication number Publication date
TR199900791T2 (xx) 1999-07-21
PL332594A1 (en) 1999-09-27
WO1998015521A1 (de) 1998-04-16
US6180664B1 (en) 2001-01-30
NO991622L (no) 1999-06-04
JP2001501627A (ja) 2001-02-06
HRP970546A2 (en) 1998-08-31
CN1239944A (zh) 1999-12-29
AU736253B2 (en) 2001-07-26
IL129339A0 (en) 2000-02-17
SK43499A3 (en) 2000-02-14
NO991622D0 (no) 1999-04-06
EA001959B1 (ru) 2001-10-22
CA2267129A1 (en) 1998-04-16
AU5115598A (en) 1998-05-05
BR9715045A (pt) 2001-01-16
EA199900363A1 (ru) 1999-12-29
YU17999A (sh) 2002-03-18
EP1009730A1 (de) 2000-06-21
EE9900116A (et) 1999-10-15
NZ335057A (en) 2000-09-29
CZ9901223A3 (cs) 2002-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69737980T2 (de) Nitrosierte und nitrosylierte alpha-adrenorezeptoreantagonisten, zubereitungen und deren verwendungen
EP0605622B1 (en) Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
EP0089637B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0678514A1 (de) 3,5-Disubstituierte Tetrahydrofuran-2-one
CS236484B2 (en) Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
BG103303A (bg) Нови производни на пентаеритрола, метод за тяхното получаване, използването им, както и междинни съеди- нения за получаването им
JP2021505537A (ja) クレアチンプロドラッグ、組成物及びその使用方法
US6365611B1 (en) Pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same
EP0290885A2 (en) 1,4:3,6-Dianhydrosorbitol 2-mono-nitrate and 5-mononitrate esters, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
AU2003200066B9 (en) Amine Derivatives of Oxo- and Hydroxy-substituted Hydrocarbons
FI86849B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
US2901486A (en) New quinuclidines
HK1030608A (en) Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same
KR950013764B1 (ko) 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제
SU1200849A3 (ru) Способ получени производных пиррола
CZ9904380A3 (cs) Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté
EP0260605A2 (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
DE19726812A1 (de) Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben
BE897314A (fr) Esters d&#39;epinine, leurs sels leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
DE19827981A1 (de) Analytische Substrate
JPH0920790A (ja) アスコルビン酸・α−ヒドロキシ酸結合体またはその塩、ならびにその製造方法
DE19652345A1 (de) Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung