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DE19652345A1 - Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung

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Publication number
DE19652345A1
DE19652345A1 DE1996152345 DE19652345A DE19652345A1 DE 19652345 A1 DE19652345 A1 DE 19652345A1 DE 1996152345 DE1996152345 DE 1996152345 DE 19652345 A DE19652345 A DE 19652345A DE 19652345 A1 DE19652345 A1 DE 19652345A1
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DE
Germany
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bis
compounds according
nitryloxymethyl
compounds
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Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE1996152345
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Prof Dr Sc Nat Hess
Anne-Katrin Dr Rer Nat Windeck
Holger Dr Rer Nat Brosig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Puren Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Isis Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isis Pharma GmbH filed Critical Isis Pharma GmbH
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Priority to CZ19991223A priority patent/CZ9901223A3/cs
Priority to CN97180509A priority patent/CN1239944A/zh
Priority to BR9715045-2A priority patent/BR9715045A/pt
Priority to EA199900363A priority patent/EA001959B1/ru
Priority to HR19726812.9A priority patent/HRP970546A2/hr
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Priority to EP97945736A priority patent/EP1009730A1/de
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Priority to TR1999/00791T priority patent/TR199900791T2/xx
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Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die hier vorgelegte Erfindung betrifft neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung, welche insbesondere als Pharmaka Verwendung finden können.
Bekannter technischer Hintergrund
Organische Salpetersäure wie Glyceroltrinitrat (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879), Pentaerythrityltetranitrat (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII, 22 (1958), US-PS 23 70 437), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS 22 21 080, DE-OS 27 51 934, DE-OS 30 28 873, DE-PS 29 03 927, DE-OS 31 02 947, DE-OS 31 24 410, EP-PS 045 076, EP-PS 057 847, EP-PS 059 664, EP-PS 064 194, EP-PS 067 964, EP-PS 143 507, US-PS 3 886 186, US-PS 4 065 488, US-PS 4 417 065, US-PS 4 431 829), Isosorbiddinitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Medard, Mem. Poudres 35 : 113 (1953)), Trolnitrat (FR-PS 984 523) oder Nicorandil (US-PS 4 200 640) und ähnliche Verbindungen sind Vasodilatatoren, die zum Teil seit Jahrzehnten schwerpunktmäßig bei der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit (IRK) breitesten therapeutischen Einsatz finden (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong® u. a.). Gleichfalls sind weitere Pentaerythritylnitrate (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363 und US-PS 3 408 383) sowie 2,2- Bis(hydroxymethyl)malonsäure (Gault, Roesch, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1934), 615; Bull. soc. Chim. Fr., <5<4 (1937), 1432) beschrieben. Vergleichbare und verbesserte pharmakologische Wirksamkeit beim Einsatz in den vorstehend genannten Indikationsgebieten weisen organische Nitrate neueren Typs wie beispielsweise SPM 3672 (N-[3-Nitratopivaloyl]-L- cystein-ethylester) (US-PS 5 284 872) sowie dessen Derivate auf.
Die galenische Verarbeitung der organischen Nitrate zu pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoris bzw. der ischämischen Herzkrankheit sind allgemein bekannt.
Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Für Arzneimittel mit der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit ist vor allem die perorale, parenterale, sublinguale oder transdermale Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Sprays oder Pflastern beschrieben (DD-PS 293 492, DE-AS 26 23 800, DE-OS 33 25 652, DE-OS 33 28 094, DE-PS 40 07 705, DE-OS 40 38 203, JP-Anmeldung 59/10513 (1982)).
Neben den langjährig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender Substanzen ist deren Verwendung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen beschrieben, welche ihre Ursache in pathologisch erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosäuren in Körperflüssigkeiten haben. Diese Krankheitszustände, hervorgerufen durch angeborene oder erworbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosäuren und die durch erhöhte Blut- und Urinkonzentrationen besagter Aminosäuren (Homocystinurie) charakterisiert sind, werden unter dem Begriff Homocysteinämie zusammengefaßt (WO-A1-92/18002).
Die Verwendung der vorstehenden Substanzen als endothelprotektive Mittel (DE-A1-44 10 997) sowie als Mittel zur Behandlung von Impotenz (WO-A1-96/32118) wurden kürzlich beschrieben.
Den bisher bekannten organischen Nitraten (Salpetersäureestern) haftet eine Reihe therapeutischer Nachteile an. So ist z. B. die sogenannte Nitrattoleranz zu beobachten, d. h. die Abnahme der Nitratwirkung bei hoher Dosierung oder bei Applikation längerwirkender Nitrate. Ebenso sind Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Schwächegefühl, Hautrötung sowie die Gefahr eines stärkeren Blutdruckabfalls mit reflektorischer Tachykardie belegt (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991).
Darlegung der Erfindung
Aufgabe der hier vorgelegten Erfindung ist es, neue pharmakologisch verträgliche 3-Nitryloxy- 2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure, 2-Carboxy-2- nitryloxymethylmalonsäure und deren Carboxylanaloga als Salpetersäureesterderivate mit verbessertem Wirkungs- und vermindertem Nebenwirkungsspektrum bereitzustellen, wobei diese gleichzeitig mit guten Ausbeuten zugänglich sowie geeignet zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitbar sein sollen.
Diese Aufgabe wurde gelöst durch die Bereitstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie in den Patentansprüchen definiert sind. Bezüglich der einzelnen Substituenten wird im folgenden gleichzeitig auf die Patentansprüche Bezug genommen.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen mit ein, zwei und drei hydrophilen Gruppen wie Metall- und Ammoniumsalze, Ester, Amide und Hydrazide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind 3-Nitryloxy-2,2- bis(nitryloxymethyl)propionsäure, 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure, 2-Carboxy-2- nitryloxymethyl-malonsäure, deren Ester und gemischten Ester, Amide, Halbamide und Ammoniumsalze, insbesondere Verbindungen der Formel I worin R5 OH, O-Alkyl oder NH2 bedeutet.
Gleichzeitig ist die Verwendung von pharmakologisch verträglichen Derivaten aller vorstehend benannten Verbindungen möglich. Vor allem gebräuchliche Additionsverbindungen, Salze oder enzymatisch bzw. hydrolytisch spaltbare Verbindungen wie Ester, Amide und ähnliche stellen mögliche Variationen dar.
Als Ausgangsverbindungen dienen die gut zugänglichen Nitrate des Pentaerythrits, wobei bezüglich deren Darstellung ausdrücklich auf das Verfahren der partiellen Denitrierung des Pentaerythrityltetranitrats mittels Hydrazin (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363 und US-PS 2 408 383) verwiesen wird. Eine weitere Methode ist die Nitrierung von Pentaerythrit zum Trinitrat, gefolgt von dessen Hydrazinolyse zum Pentaerythrityldi- und mononitrat sowie der chromatographischen Trennung des entstehenden Gemisches. Weiterhin dient als Ausgangsverbindung 2,2-Bis(hydroxymethyl)malonsäure (Gault, Roesch, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1934), 615; Bull. Soc. Chim. Fr., <5<4 (1937), 1432).
Die Weiterverarbeitung zu den einzelnen Zielverbindungen erfolgt jeweils mittels dem Fachmann geläufiger Reaktionen und Methoden.
So werden beispielsweise durch säurekatalysierte Umsetzung der nitryloxymethylierten Propan- oder Malonsäuren oder deren Säurehalogenide mit Alkoholen oder andere dem Fachmann geläufige Veresterungsmethoden wie Umesterungen die entsprechenden Ester in guten Ausbeuten erhalten. Geeignet hierfür sind insbesondere geradkettige und verzweigte primäre, sekundäre und tertiäre C1-C6-Alkanole, -Alkenole sowie Aryl- und Hetarylalkohole. Die homologen Säureamide, Halbamide bzw. Hydrazide erhält man durch Umesterung der genannten Säurehalogenide und -ester mit NH3, primären und sekundären Aminen bzw. Hydrazin oder 1-substituierten Hydrazinen. Geeignet hierfür sind primäre und sekundäre aliphatische, aromatische und heteroaromatische Amine bzw. Hydrazin und 1-substituierte Hydrazine.
Die Auswahl des jeweiligen Stoffes als Pharmakon richtet sich nach allgemeinen pharmakologischen Grundsätzen und den therapeutischen Erfordernissen, welche dem Fachmann geläufig sind. Weiterhin sind neben dem gewünschten pharmakologischen Effekt der Gesundheitszustand, das Krankheitsstadium, die physische Kondition, die bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, die Behandlungshäufigkeit, die Anwendungsdauer, Arzneimittelinteraktionen sowie parallele Arzneimittelanwendungen zu berücksichtigen.
Die Dosierung erfolgt in jeweils therapeutischen Dosen, die sich an denen orientieren, in welchen die jeweiligen Wirkstoffe bereits für bekannte Indikationen verwendet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann wirkstoffabhängig bis zu 500 mg betragen. Im allgemeinen werden Tagesdosen bis zu 350 mg ausreichend sein. Dosierung und Dosierungsintervall sind so zu wählen, daß effektive bzw. möglichst konstante therapeutische Plasmaspiegel aufgebaut werden.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Präparation, als Einzelwirkstoff oder in Kombination miteinander bzw. mit bekannten Herz-/Kreislauftherapeutika, beispielsweise ACE-Hemmern, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betablockern, Cholesterinsenkern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenkern, periphere Vasodilatatoren, Thrombozyten-Aggregarionshemmern oder mit anderen, ebenfalls als Herz-/Kreislauftherapeutika eingesetzten Substanzen, kombiniert, ihrer Verwendung zugeführt werden. Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch­ physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Es obliegt daher dem Fachmann, anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungstechnologie auszuwählen. Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein, daß sie zur Erzielung konstanter therapeutischer Plasmaspiegel den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge enthält, welche es ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen. Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion. Erfindungsgemäß können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sublingual oder transdermal appliziert werden. Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flüssiger oder fester Form bereitgestellt. Hierfür geeignet sind Lösungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen, Injektionen oder Aerosolsprays, desweiteren Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositorien, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Träger- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sind. Geeignet hierfür sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Pflanzenöle, Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Tallrum, hochdisperses Siliziumdioxid, Paraffin, Fettsäuremono- und diglyceride, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon und ähnliche. Die Zubereitung kann sterilisiert und wenn notwendig mit Hilfsstoffe wie Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorptions-, oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Lösungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlösungen, Farb-, Duft-, Aroma-, oder Süßstoffen versetzt sein. Der pharmazeutische Fachmann wird anhand bekannter Stoffparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff- Inkompatibilitäten treffen.
Es wurde gefunden, daß sich vor allem die Carboxylverbindungen sowie deren Salze bzw. quartäre Ammoniumverbindungen ausgezeichnet zu galenischen Zubereitungen in Form von Sprays und Injektionslösungen verarbeiten lassen.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sie sich z. T. durch eine optimierte NO-Liberation durch ihren Gehalt an reduktiv und oxidativ biotransformierenden NO-Precursorgruppen oder durch eine verbesserte mehrphasige NO- Liberation und je nach Anwendungszweck gesteigerte Lipo- bzw. Hydrophilie sowie durch pharmakodynamische Vorlastsenkung, verminderten Endothelinanstieg im Plasma, ausgeprägte Thrombozytenaggregationshemmung durch thrombozytenaktive Gruppen, endothelprotektive Wirkung und verbesserte Wirkung bei erektilen Dysfunktionen aus.
Mit der dargelegten Erfindung werden somit verbesserte und erheblich erweiterte therapeutische Möglichkeiten eröffnet, phatologischen Situationen wie Herz- und Gefäßerkrankungen, insbesondere die koronare Herzkrankheit, Gefäßstenosen und Durchblutungsstörungen der peripheren Arterien, Mikro- und Makroangiopathien im Rahmen des Diabetes mellitus, Atherosklerose und die daraus resultierenden Folgekrankheiten etc. zu behandeln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure
Eine Lösung von 0,0037 mol Pentaerythrityltrinitrat (PETriN), 5,5 ml Benzen, 9 ml Wasser und 0,15 ml Aliquat 336 wird portionsweise unter kräftigem Rühren mit 0,0074 mol KMnO4 versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur für 2 Stunden bei 15°C gehalten. Anschließend wird mit wäßriger Hydrogensulfitlösung versetzt, mit H2SO4 angesäuert und die Benzenschicht abgetrennt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxy­ methyl)propionsäure (Tri-PS) als festen Rückstand, der mehrfach aus Methylenchlorid umkristallisiert wird. Ausbeute: 72%.
C5H7N3O11; M = 285,12;
Rf = 0,32 (Hexan:Essigester:Eisessig = 5 : 5:1); Fp = 112°C (CH2Cl2);
Löslichkeit:
gut löslich in: Wasser, Methanol, Aceton,
schwer löslich in: Toluen, Methylenchlorid, Chloroform,
nicht löslich in: Hexan;
Elementaranalyse:
theoret.: C: 21,06%; H: 2,47%; N: 14,73%;
prakt.: C: 21,05%; H: 2,30%; N: 13,97%;
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ = 4,77(s, 6×H, 3×CH2), 9(br. H, COOH);
13C-NMR (75 Mhz, (CD3)2CO): δ = 49,46(s, qC), 70,79(s 3×CH2), 169,6(s, COOH);
MS (70 eV): m/z (%): 233 (0,4), 149 (0,7), 102 (0,3), 76 (7), 46 (100), 30 (27).
Beispiel 2 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure
Man gibt 0,02 mol PETriN bei 25°C tropfenweise zu 6,5 ml 70%-iger HNO3. Man läßt 18 Stunden bei 25°C stehen und erhitzt anschließend 3 Stunden auf 70°C. Dann wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand (Tri-PS) aus Chloroform umkristallisiert.
Ausbeute: 52%.
Beispiel 3 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure
In ein Becherglas wird eine Tonzelle als Diaphragma gehängt. 25%-ige H2SO4 dient als Katholyt. Die Kathode besteht aus Blei, eine Bleiplatte als Anode taucht in die Anolytlösung, bestehend aus 0,0275 mol PETriN, 500 ml 60%-iger H2SO4 und 10 g Chrom(VI)oxid. Nach beendeter Elektrolyse wird die Reaktionsmischung mit Ether extrahiert, nach Entfernen des Ethers verbleibt Tri-PS als schmutzig-weiße Kristallmasse, die aus Chloroform umkristallisiert wird.
Ausbeute: 60%.
Beispiel 4 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure
Zu einer Lösung von 0,095 mol PETriN und 4,2 g NaOH in 150 g einer 10%-igen Natriumhypochlorid-Lösung werden unter Rühren bei 45-50°C 1 g Kobalt(II)chlorid zugefügt. Nach 5 Stunden wird filtriert, mit Ether extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird mit Ether extrahiert und der Ether eingedampft. Die Rohkristallmasse von Tri-PS wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 70%.
Beispiel 5 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure
0,042 mol PETriN werden in 30 ml Pyridin mit 0,084 mol Selendioxid 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das ausgeschiedene Selen wird abgetrennt und das Filtrat mit Wasserdampf destilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit Ether extrahiert und eingedampft. Der ölige Rückstand von Tri-PS wird aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute: 65%.
Beispiel 6 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure und 2-Carboxy-2-nitryloxymethylmalonsäure
Die Verbindungen 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure (Bis-MS) und 2-Carboxy-2- nitryloxymethylmalonsäure (CN-MS) werden analog zu den Ausführungsbeispielen 1 bis 5 aus Pentaerythrityldinitrat (PEDN) bzw. Pentaerythritylmononitrat (PEMN) synthetisiert. Im Fall von Bis-MS wird die Stoffmenge des angegebenen Oxidationsmittels verdoppelt, im Fall von CN-MS verdreifacht.
Beispiel 7 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure
Zu einem aus 0°C gekühlten Gemisch aus 2,5 g 95%-iger HNO3, einer Spatelspitze Harnstoff sowie 10 ml Wasser gibt man unter Rühren und Eiskühlung 1,0 g (0,0061 mol) 2,2-Bis(hydroxy­ methyl)malonsäure. Nach 10 Minuten tropft man unter Rühren 2,5 g 94%-ige H2SO4 zu und rührt noch eine Stunde bei 0°C nach. Die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft. Als Rückstand erhält man 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure als viskoses Öl, das säulenchromatographisch gereinigt wird. Ausbeute: 45%.
Beispiel 8 Natrium-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionat und Kalium-3-nitryloxy-2,2- bis(nitryloxymethyl)propionat
1,0 g (0,0032 mol) Tri-PS werden in 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1%-iger wäßriger Natrium- bzw. Kaliumhydroxydlösung mittels pH-Meßelektrode bis pH = 7 titriert. Nach Eindampfen der wäßrigen Lösung bleibt das weiße Natrium- bzw. Kaliumsalz von Tri-PS zurück, das aus wenig Wasser umkristallisiert wird. Ausbeute: jeweils 87%.
Beispiel 9 Natrium-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionat
7 mmol Tri-PS werden in 10 ml Wasser gelöst. Die saure Lösung wird mittels 1%iger wäßriger Natronlauge auf pH = 7 eingestellt und über mehrere Tage bei Raumtemperatur eingedampft, wobei langsam Kristallwachstum einsetzt. Ausbeute: 85%.
C5H6N3O10Na, M = 307,1;
Fp= 310-311°C (H2O).
Beispiel 10 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäurechlorid
1 g (3,5 mmol) Tri-PS wird mit 5,3 mmol Thionylchlorid 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt: Der Überschuß an Thionylchlorid wird erst auf dem Wasserbad, dann im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in Diethylether auf und wäscht schnell mit wenig Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das anfallende ölige 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure­ chlorid (Tri-PSCl) ist für weitere Umsetzungen rein genug. Ausbeute: 75%.
Beispiel 11 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäurechlorid und 2-Chlorcarbonyl-2-nitryloxymethyl­ malonsäuredichlorid
Die Säurechloride der Verbindungen 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure (Bis-MS) und 2- Carboxy-2-nitryloxymethylmalonsäure (CN-MS) erhält man analog zum Ausführungsbeispiel 10. Zur Darstellung von 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäuredichlorid (Bis-MSCl) wird die doppelte Menge Thionylchlorid und von 2-Chlorcarbonyl-2-nitryloxymethyl-malonsäuredichlorid (CN- MSCl) die dreifache Menge Thionylchlorid verwendet. Ausbeute: 70 bzw. 45%.
Beispiel 12 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäuremethylester
7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend destilliert man überschüssiges Thionylchlorid ab und gibt zu dem auf 0°C gekühlten Reaktionsgemisch 10 ml trockenes Methanol. Nach 30 min wird mit 30 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit Diethylether extrahiert. Die säulenchromatographische Reinigung (Hexan:Essigester = 2 : 1) des nach Verdunsten des Lösungsmittels erhaltenen Rohproduktes ergibt 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryl­ oxymethyl)propionsäuremethylester als farbloses Öl. Ausbeute: 44%.
C6H9N3O11, M = 299,14;
Rf = 0,65 (Kieselgel, Hexan : Essigester = 1 : 1).
Beispiel 13 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäureethylester
1 g (3,5 mmol) Tri-PS wird mit 10,5 mmol Ethanol, 20 mg Toluensulfonsäure und 30 ml Chloroform versetzt und 12 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Die Chloroformphase wird mit wäßriger Bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propionsäureethylester als farbloses Öl.
Ausbeute: 85%.
Beispiel 14 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäurebutylester
Man löst 1 ml n-Butanol in 5 ml Pyridin und gibt unter Eiskühlung 0,5 g (1,7 mmol) Tri-PSCl (s. Bsp. 10) gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Es wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Anschließend gießt man in 50 ml Eiswasser und neutralisiert vorsichtig mit Salzsäure. Der ölig abgeschiedene Ester wird in Diethylether aufgenommen, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäurebutylester als farbloses Öl. Ausbeute: 69%.
Beispiel 15
Die Ester der Carbonsäure Bis-MS und CN-MS werden analog zu den Ausführungsbeispielen 12 bis 14 durch Verdopplung (im Fall von Bis-MS) bzw. Verdreifachung (im Fall von CN-MS) der zugegebenen Reagenzien erhalten.
Beispiel 16 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäureamid
1 g (3,4 mmol) Tri-PSCl wird in 25 ml Dioxan gelöst und mit überschüssiger konzentrierter Ammoniaklösung versetzt. Nach 30 min gießt man in 100 ml Eiswasser und säuert schwach mit verdünnter Salzsäure an. Das ölige abgeschiedene 2,2-Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxy­ propansäureamid wird säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 65%.
Beispiel 17 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäureamid
7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man zu dem Reaktionsgemisch 3 ml kalte konzentrierte NH3-Lösung und läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Nach fünfmaliger Extraktion der wäßrigen Phase mit Diethylether sowie Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein öliges Rohprodukt, aus dem mittels Säulenchromatographie (Hexan : Essigester = 1 : 1) 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propionsäureamid als farblose Kristalle isoliert werden.
Ausbeute: 32%;
C5H8N4O10, M = 284,13;
Rf = 0,52 (Kieselgel, Hexan:Essigester = 1 : 1).
Fp = 71-72°C (CHCl3);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ = 4,84(s, 3×CH2), 7,0 und 7,3(s, br., NH);
13C-NMR (75 Mhz, (CD3)2CO): δ = 49,38(qC), 71,47(3×CH2), 169(C=O).
Beispiel 18 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure-N-benzylamid
1 g (3,5 mmol) 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäuremethylester wird mit 3 ml Benzylamin und 100 mg Ammoniumchlorid 3 Stunden auf 130°C erwärmt, abgekühlt, in 50 ml Chloroform aufgenommen und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wäßriger Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 3-Nitryloxy-2,2- bis(nitryloxymethyl)propionsäure-N-benzylamid als farbloses Öl. Ausbeute: 73%.
Beispiel 19 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäurehydrazid
1 g (3,5 mmol) 2,2-Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxy-propansäuremethylester wird mit überschüssiger wäßriger Hydrazinhydrochloridlösung 5 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Man gießt auf Eis und säuert schwach mit Salzsäure an. Nach säulenchromatographischer Trennung des abgeschiedenen Öls erhält man 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propionsäurehydrazid als farbloses Öl. Ausbeute: 63%.
Beispiel 20
Die Amide bzw. Hydrazide der Carbonsäuren Bis-MS und CN-MS werden analog den Ausführungsbeispielen 16 bis 19 durch Verdopplung bzw. Verdreifachung der Reagenzien dargestellt.
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung

Claims (8)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
R1, R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden CH2-ONO2 oder R4, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich R4 ist,
R4 COR5,
R5 OH, OR6, NH2, NHR6, NR6 2, N⁺R6 3X⁻, NR7, NR8R9, NR10R11 oder NH-NH2,
R6 ein geradkettiger oder verzweigter C1- bis C6-Alkylrest, ein geradkettiger oder verzweigter C1- bis C6-Alkenylrest, ein Aryl- oder Hetarylrest,
R7 ein C1- bis C6-Alkylidenrest,
R8 und R9 voneinander verschieden R6,
R10 und R11 gleich oder voneinander verschieden, NR6 2, N⁺R6 3X⁻, NR7 sowie
X ein Halogen oder eine zur Anionenbildung befähigte Gruppe bedeuten,
und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 als Arzneimittel.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 als Explosivstoffe.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 enthalten.
5. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen nach Anspruch 1 kombiniert mit anderen zur Behandlung von Herz-/Kreislauferkrankungen angewandten Wirkstoffen, insbesondere mit solchen aus den Indikationsgruppen der ACE-Hemmer, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betablocker, Cholesterinsenker, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenker, peripheren Vasodilatatoren oder Thrombozyten-Aggregationshemmer, enthalten.
6. Sprengstoffmischungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 enthalten.
7. Verbindungen der Formel I,
worin
R1 bis R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben und zusätzlich mindestens einer der Substituenten
R5 Cl oder Br ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 7 zur Verwendung in chemischen Synthesen.
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Chem. Abstract 89 (1978) 107983 *

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