DE19726812A1 - Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die hier vorgelegte Erfindung betrifft neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben, welche insbesondere als Pharmaka Verwendung finden können.

Bekannter technischer Hintergrund

Organische Salpetersäureester wie Glyceroltrinitrat (GIN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), Pentaerythrityltetranitrat (PETN) Risemann et al., Circulation, Vol. XVII, 22 (1958), US-PS-2 370 437), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934, DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947, DE-OS-31 24 410, EP-A1-045 076, EP-A1-057 847, EP-A1-059 664, EP-A1-064 194, EP-A1-067 964, EP-A1-143 507, US-PS-3 886 186, US-PS-4 065 488, US-PS-4 417 065, US-PS-4 431 829), Isosorbiddinitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Medard, Mem. Poudres 35 : 113 (1953)), Trolnitrat (FR-PS 984 523) oder Nicorandil (US-PS-4 200 640) und ähhlliche Verbindungen sind Vasodilatatoren, die zum Teil seit Jahrzehnten schwerpunktmäßig bei der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit (IHK) breitesten therapeutischen Einsatz finden (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong®, u. a.). Gleichfalls sind weitere Pentaerythritylnitrate sowie deren Darstellung beschrieben (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Vergleichbare und verbesserte pharmakologische Wirksamkeit beim Einsatz in den vorstehend genannten Indikationsgebieten weisen organische Nitrate neueren Typs wie beispielsweise SPM 3672 (N-[3- Nitratopivaloyl]-L-cystein-ethylester) (US-PS-5 284 872) sowie dessen Derivate auf.

Die galenische Verarbeitung der organischen Nitrate zu pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoris bzw. der ischämischen Merzkrankheit sind allgemein bekannt. Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Für Arzneimittel mit der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit ist vor allem die perorale, parenterale, sublinguale oder transdermale Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Sprays oder Pflastern beschrieben (DD-A5- 293 492, DE-AS-26 23 800, DE-OS-33 25 652, DE-OS-33 28 094, DE-PS-40 07 705, DE-OS-40 38 203, JP-Anmeldung 59/10513 (1982)).

Neben den langjährig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender Substanzen ist deren Verwendung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen beschrieben, welche ihre Ursache in pathologisch erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosäuren in Körperflüssigkeiten haben. Diese Krankheitszustände, hervorgerufen durch angeborene oder erworbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosäuren und die durch erhöhte Blut- und Urinkonzentrationen besagter Aminosäuren (Homocystinurie) charakterisiert sind, werden unter dem Begriff Homocysteinämie zusammengefaßt (WO-A1-92118002).

Die Verwendung der vorstehenden Substanzen als endothelprotektive Mittel wurde kürzlich beschrieben (DE-A1-44 10 997).

Einerseits haftet den bisher bekannten organischen Nitraten (Salpetersäureestern) eine Reihe therapeutischer Nachteile an. So ist z. B. die sogenannte Nitrattoleranz zu beobachten, d. h. die Abnahme der Nitratwirkung bei hoher Dosierung oder bei Applikation längerwirkender Nitrate. Ebenso sind Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Schwächegefühl, Hautrötung sowie die Gefahr eines stärkeren Blutdruckabfalls mit reflektorischer Tachykardie belegt (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991).

Andererseits besitzt PETN als Wirkstoff eine Reihe herausragender Eigenschaften, welche eine bevorzugte Verwendung dieser Verbindung als Pharmakon gegenüber anderen organischen Nitraten begründen (Schriftenreihe "Pentaerythrityltetranitrat", Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 bis 1996).

Darlegung der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, neue vom Pentaerythrit abgeleitete Verbindungen mit pharmakologisch vorteilhaften Wirkungen bereitzustellen.

Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch die neuen Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III),

(O₂NOCH₂)₂C(CH₂OH)COOH, (I)

(O₂NOCH₂)C(CH₂OH)₂COOH, (II)

(O₂NOCH₂)C(CH₂OH)(COOH)₂, (III)

welche vom Pentaerythrit bzw. von dessen Salpetersäureestern nämlich dem Pentaerythritylmono- (PEMN), Pentaerythrityldi- (PEDN), Pentaerythrityltri- (PETriN) und Pentaerythrityltetranitrat (PETN), abgeleitet sind, die wiederum in an sich bekannter Weise (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751) in guten Ausbeuten synthetisch zugänglich sind.

Die Verbindungen PEMN, PEDN und PETriN werden durch vollständige bzw. partielle Oxidation vorhandener Hydroxymethylgruppen in die entsprechenden Tri-, Di- oder Monocarbonsäuren überführt, aus denen gegebenenfalls durch partielle oder, wenn gewünscht, vollständige Hydrazinolyse die korrespondierenden sowohl Nitroxy-, Hydroxy- als auch Carboxyfunktion tragenden Derivate erhalten werden.

Zur Lösung der Aufgabe der Erfindung führen weiterhin die von den Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) abgeleiteten Ester und Amide, insbesondere die folgenden Verbindungen:
(C₁- bis C₆-Alkyl)-ester der Verbindungen (I) und (II),
(C₁- bis C₆-Alkyl)-ester und (C₁- bis C₆-Alkyl)-diester der Verbindung (III),
O-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-ester der Verbindung (I), deren (C₁- bis C₆-Alkyl)-ester,
O-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-ester und O,O'-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-diester der Verbindung (II), deren (C₁- bis C₆-Alkyl)-ester und (C₁- bis C₆-Alkyl)-diester,
O-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-ester der Verbindung (III), deren (C₁- bis C₆-Alkyl)-ester,
Amid, N-(C₁- bis C₆-Alkyl)-amide und N,N-Di-(C₁- bis C₆-alkyl)-amide der Verbindung (I), deren O-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-ester,
Amid, N-(C₁- bis C₆-Alkyl)-amide und N,N-Di-(C₁- bis C₆-alkyl)-amide der Verbindung (II), deren O-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-ester und O,O'-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-diester,
Amid, Diamid, N-(C₁- bis C₆-Alkyl)-amide, N,N-Di-(C₁- bis C₆-alkyl)-amide,
N-(C₁- bis C₆-Alkyl)-diamide und N,N-Di-(C₁- bis C₆-alkyl)-diamide der Verbindung (III), sowie deren O-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-ester.

Bei den vorstehend genannten Estern und Amiden sind jeweils als (C₁- bis C₆-Alkyl)-Derivate die Methyl-, Ethyl- oder Propyl- bzw. als (C₁- bis C₆-Alkanoyl)-Derivate die Formyl-, Acetyl- oder Propanoylderivate bevorzugt.

An die Stelle der C₁- bis C₆-Alkyl-Derivate können ebenso Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkyl-Derivate treten. Die C₁- bis C₆-Alkanoyl-Derivate können gleichfalls durch Aroyl- oder Hetaroyl-Derivate ersetzt sein. Diese vorstehend genannten Verbindungen liegen gleichfalls im Umfang der Erfindung.

Zur Lösung der Aufgabe der Erfindung tragen weiterhin bei, Verbindungen der Formel (IV),

(O₂NOCH₂)_mC(CH₂OH)_n(CH₂COR¹)_O(COR')_p, (IV)

worin R¹ eine Gruppe der Formel (V),

-O-CH₂-C(CH₂OH)_q(CH₂ONO₂)_r, (V)

ist, sowie m bis r ganze Zahlen sind, für die gilt: m+n+o+p=4,q+r=3, in und/oder r ≧ 1 und o und/oder p ≧ 1.

Die Verbindungen der Formel (IV) werden erhalten aus den Verbindungen der Formeln (I), (II); (III) oder z. B. Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxypropansäure (Tri-PS) bzw. 2-Carboxy-2- nitryloxymethylmalonsäure (CN-MS) durch Umsetzung mit Pentaerythritylderivaten der Formel (V.1),

HO-CH₂-C(CH₂OH)_q(CH₂ONO₂)_r (V.1).

Gleichfalls sind Derivate der Verbindungen der Formeln (I), (II), (III), sowie beispielsweise Tri- PS, CN-MS oder (V.1) als Ausgangsverbindungen zur Synthese der Verbindungen (IV) verwendbar, deren funktionelle Gruppen dem Fachmann als geeignete Abgangsgruppen den Zugang zu den Zielverbindungen über Veresterungsreaktionen ermöglichen. Die Umsetzung erfolgt dabei nach den allgemein bekannten Methoden und Verfahren zur Darstellung von Estern.

Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) oder beispielsweise Tri-PS, CN-MS sowie deren Derivate eignen sich darüber hinaus in analoger Weise als Säurekomponente zur Darstellung von Estem, deren Alkoholkomponente durch einen partiell nitrierten Polyalkohol, insbesondere Isosorbidmononitrat, 1-Nitroglycerol, 2-Nitroglycerol, 1,2-Dinitroglycerol, 1,3-Dinitroglycerol oder partiell nitrierte Erythritole, gebildet wird. Diese Ester liegen gleichfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung.

Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien wird das Endprodukt entweder als freie Säure oder Base, Basen- oder Säureadditionssalz bzw. Betain erhalten, die jeweils innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen. So können saure, basische, neutrale oder gemischte Salze sowie Hydrate erhalten werden. Einerseits können die jeweiligen Salze in an sich bekannter Weise in die freie Säure oder Base unter Verwendung entsprechender Mittel oder durch Ionenaustausch umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Säuren oder Basen Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren bilden.

Bei der Herstellung von Basenadditionssalzen werden vor allem solche Basen verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Basen sind beispielsweise Hydroxide oder Hydride der Alkali- und Erdalkalimetalle, Ammoniak sowie Amine. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden gleichfalls bevorzugt solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoff-, Sulfon-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsäure, weiterhin aliphatische, azyklische, aromatische, heterozyklische Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Zucker-, Glucuron-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Pyruv-, Phenylessig-, Benzoe-, ρ-Aminobenzoe-, Anthranil-, ρ-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Acetylsalicyl-, ρ-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfon-, Halogenbenzensulfon-, Toluensulfon-, Naphthylsulfon-, oder Sulfanilsäure sowie Aminosäuren wie beispielsweise Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. Picrate, können als Mittel zur Reinigung der erhaltenen freien Säuren oder Basen dienen. Salze der Säuren oder Basen können gebildet und aus Lösungen abgetrennt werden, und dann kann die freie Säure oder Base aus einer neuen Salzlösung in einem reineren Zustand gewonnen werden. Wegen des Verhältnisses zwischen den neuen Verbindungen in ihrer freien Form und ihrer Salze liegen die Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung.

Einige der neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Isomere oder Racemat vorliegen, (oder wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen. Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können mit Hilfe der Chromatographie oder der fraktionierten Kristallisation in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate getrennt werden. Die erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Verwendung von Mikroorganismen, durch Umsetzung mit optisch aktiven Agenzien unter Bildung von Verbindungen, die getrennt werden können, durch Trennung auf der Basis der unterschiedlichen Löslichkeiten der Diastereoisomeren. Geeignete optisch aktive Agenzien sind die L- und D-Formen von Wein-, Di-o-tolylwein-, Apfel-, Mandel-, Glucon-, Zucker-, Glucuron-, Camphersulfon-, Chinin- oder Binaphthylphosphorsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert. Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Präparation, als Einzelwirkstoff in Kombination miteinander bzw. mit bekannten Herz-/ Kreislauftherapeutika, beispielsweise ACE-Hemmern, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betablockern, Cholesterinsenkern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenkern, periphere Vasodilatatoren, Thrombozyten-Aggregationshemmern oder anderen, ebenfalls als Herz-/Kreis­ lauftherapeutika eingesetzten Substanzen, kombiniert, ihrer klinischen Verwendung zugeführt werden.

Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Es obliegt daher dem Fachmann, anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungstechnologie auszuwählen. Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein, daß sie zur Erzielung therapeutischer Plasmaspiegel den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge enthält, welche es ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen. Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion. Zur Erzielung endothelprotektiver Effekte werden im allgemeinen lang anhaltende therapeutische Blutspiegelwerte anzustreben sein.

Erfindungsgemäß können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sublingual oder transdermal appliziert werden. Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flüssiger oder fester Form bereitgestellt. Hiertür geeignet sind Lösungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen, Injektionen oder Aerosolsprays, des weiteren Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositorien, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Träger- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sein sollten. Auch die chemische Derivatisierung bei der Aufbringung auf Trägermaterialien ist eingeschlossen, dies betrifft insbesondere die Bildung von Addukten mit Zuckerderivaten wie Croscarmelosen oder Cyclodextrinen. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Pflanzenöle, Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, hochdisperses Siliziumdioxid, Paraffin, Fettsäuremono- und diglyceride, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon und ähnliche. Die Zubereitung kann sterilisiert und wenn notwendig mit Hilfsstoffen wie Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions- oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Lösungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlösungen, Farb-, Duft-, Aroma- oder Süßstoffen versetzt sein. Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand der jeweiligen Stoftparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff- Inkompatibilitäten treffen.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise die gewünschten Eigenschaften aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sie sich z. T. durch eine optimierte NO-Liberation z. B. durch ihren differenzierten Gehalt an reduktiv biotransformierenden NO-Precursorgruppen oder durch eine verbesserte mehrphasige NO- Liberation und je nach Anwendungszweck gesteigerte Lipo- bzw. Hydrophilie sowie durch pharmakodynamische Vorlastsenkung, verminderten Endothelinanstieg im Plasma, ausgeprägte Thrombozytenaggregationshemmung durch thrombozytenaktive Gruppen und endothelprotektive Wirkung aus.

Mit der dargelegten Erfindung werden somit verbesserte und erheblich erweiterte therapeutische Möglichkeiten eröffnet, pathologischen Situationen wie Herz- und Gefäßerkrankungen, insbesondere die koronare Herzkrankheit, Gefäßstenosen und Durchblutungsstörungen der peripheren Arterien, Hypertonie, Mikro- und Makroangiopathien im Rahmen des Diabetes mellitus, Atherosklerose, oxidative Stresszustände in Gefäßen und Geweben sowie die daraus resultierenden Folgekrankheiten, weiterhin erektile Dysfunktion, erhöhten Augeninnendruck, Uterus-Spasmen wie vorzeitig einsetzende Wehen etc., Klimakteriumsbeschwerden etc. zu behandeln.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

158 g (0,5 Mol) Pentaerythrityltetranitrat (PETN) wurden in einem Gemisch von 300 ml Dioxan und 300 ml Ethanol unter Sieden gelöst und während 1 Stunde portionsweise mit verschiedenen Mengen wäßriger Hydrazinhydrat-Lösung (1,5-4 mol) versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Während der Reaktion entweichen Stickstoff, Ammoniak und Stickoxide. Nach der Reaktion wurden bei 15 mm Hg die Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand, je nach Bedarfs mehrmals mit 100 ml Portionen Wasser ausgeschüttelt, bis sich beim Ausschütteln das Volumen der Ölschicht nicht mehr verringert. Die wäßrigen Auszüge (A) wurden gesammelt und die verbliebene ölige Schicht im doppelten Volumen Ethanol gelöst. Die eventuell ausgeschiedene weiße Fällung von PETN wurde nach 24 Stunden filtriert; sie zeigte den Smp. 132°C, und ihr Gehalt an Nitrat-Stickstoff betrug 17,35%. Nach zweimaliger Unkrristallisation aus Aceton war ihr Smp. auf 141°C und der Stickstoffgehalt auf 17,70% angestiegen; theoretischer Stickstoffgehalt 17,72% Smp. 141°C. Aus dem Filtrat wurde bei 15 mm Hg Ethanol abgedunstet. Der viskose, ölige Rückstand bestand aus dem rohen Pentaerythrityltrinitrat (PETriN) (ca. 14,7% Stickstoffgehalt; Theorie 15,48%).

Beispiel 2

Die vereinigten wäßrigen Auszüge A wurden dreimal mit Ether ausgeschüttelt und aus der von der wäßrigen Schicht B abgetrennten Etherschicht nach Trocknen über wasserfreiem Na₂SO₄ der Ether abgedunstet. Der sehr viskose, ölige Eindampfrückstand wurde als rohes Pentaerythrityldinitrat (PEDN) identifiziert. Der wäßrige Anteil B, der neben dem Pentaerythritmononitrat (PEMN) und Pentaeiythrit Denitrierungsprodukte, hauptsächlich Hydrazinnitrit, enthält, wurde bis zum Aufhören der Gasentwicklung (N₂), N₂O, NO, N₃H) sukzessiv mit 2N-H₂SO₄ angesäuert, dann bei 20 mm Hg bis zur einsetzenden Abscheidung fester Produkte eingeengt und ausgeethert. Die nach Abdunsten des Ethers verbliebene kristalline Substanz vom Smp. 62°C wurde als rohes PEMN identifiziert. Nach Waschen mit kaltem Chloroform und Umkristallisation aus Chloroform zeigten die erhaltenen Blättchen den Smp. 79°C; Stickstoffgehalt 7,74 ± 0,03%; für die reine Substanz berechnet 7,76% N. Der Extraktionsrückstand wurde bei 10 mm Hg zur Trockene abgedunstet und der Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser verrührt. Die abfiltrierten weißen Kristalle, die nach Umkristallisation aus der gleichen Gewichtsmenge Wasser den Smp. 260°C aufwiesen, wurden als reiner Pentaeiythrit identifiziert.

Beispiel 3

Zur Reinigung der rohen Substanzen PETriN und PEDN wurden diese in die betreffenden Acetate übergeführt und nach Umkristallisation aus Ethanol zu den Reinprodukten alkoholysiert. Zu 135,5 g (0,5 Mol) rohem PETriN [bzw. 56,5 g (0,25 Mol) PEDN] wurde unter Kühlen und Rühren ein Gemisch von 50 ml Acetanhydrid und 20 ml Acetylchlorid anteilsweise zugefügt. Das nach der Reaktion erstarrte Gemisch wurde zweimal mit 50 ml Ethanol verrührt und abgesaugt. Die farblosen Kristalle des Pentaerythrittrinitratacetats (PETriNAc) vom Smp. 85-86°C zeigten nach zweimaliger Umkristallisation aus Ethanol den Smp. 89°C, Stickstoffgehalt 13,42 ± 0, 03% N (berechnet: 13,43% N). Ausbeute an Reinprodukt 121 g (77%). Pentaerythritdinitratdiacetat (PEDNAc) bildet ebenfalls farblose Kristalle, deren Smp. 42-43°C nach zweimaliger Umkristallisation aus Ethanol auf 47°C anstieg; Stickstoffgehalt 8,98 ± 0,03% N (berechnet: 9,04% N). Ausbeute an Reinprodukt 56 g (72%).

104,4 g (0,3 Mol) PETriNAc oder 51,7 g (0, 15 Mol) PEDNAc wurden in 400 ml Ethanol heiß gelöst, eine Lösung von 1,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und das azeotrope Gemisch Ethanol-Ethylacetat (Sdp. 71,8°C/760 mm) abdestilliert. Nach Beendigung der Ethylacetat- Bildung wurden weitere 1,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und wieder so lange fraktioniert, bis weiteres Ethylacetat nicht mehr überging. Dann wurde das Ethanol bei 15 mm Hg abgedunstet und der Rückstand im Falle der Substanz PETriN dreimal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und im Falle der Substanz PEDN mit 100 ml Wasser verrührt und dreimal ausgeethert. Nach Trocknen im Vakuum bzw. Entfernen des Ethers verbleiben die reinen Substanzen PETriN bzw. PEDN als farblose viskose Flüssigkeiten, die zur Analyse im Vakuum über P₂O₅ getrocknet wurden. Für C₅H₉O₁₀N₃ (271,1) berechnet: 15,49% N; gefunden: 15,43% ± 0 03% N. Für C₅H₁₀O₈N₂ (226,1) berechnet: 12,39% N; gefunden: 12,37 ± 0 03% N.

Beispiel 4

Das PETriN wurde ebenfalls in der Weise verarbeitet, daß es nach Waschen mit Wasser mit 100 ml Wasser verrührt und dann bei nicht höherer Temperatur als 20°C bis zum nächsten Tag belassen wurde. Es lieferte an der Luft beständige, farblose Kristalle vom Smp. 32°C, in denen mit Karl-Fischer Reagens 2,14 ± 0 05% Wasser und durch Vakuumtrocknung bei 60°C 2,15% Wasser festgestellt wurden, entsprechend einem Hydrat der Zusammensetzung C₅H₉O₁₀N₃.¹/₃H₂O.

Beispiel 5

PETriN wird dargestellt durch Nitrierung von Pentaerythrit mit HNO₃ (95%ig) in Gegenwart von Harnstoff.

Beispiel 6

PEDN und PEMN werden dargestellt aus PETriN durch Hydrazinolyse (4 mol NH₂NH₂ (50%ig)) mit anschließender säulenchromatographischer Trennung des 1 : 1-Gemisches.

Beispiel 7

Eine Lösung von 0,0037 mol Pentaerythrityltrinitrat (PETriN), 5,5 ml Benzen, 9 ml Wasser und 0,15 ml Aliquat® 336 wird portionsweise unter kräftigem Rühren mit 0,0074 mol KMnO₄ versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur für 2 Stunden bei 15°C gehalten. Anschließend wird mit wäßriger Hydrogensulfitlösung versetzt, mit H₂SO₄ angesäuert und die Benzenschicht abgetrennt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2,2- Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxypropansäure (Tri-PS) als festen Rückstand, der mehrfach aus Methylenchlorid umkristallisiert wird (Ausbeute: 72%).

Beispiel 8

2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure (Bis-MS) wird analog Beispiel 7 aus PEDN unter Verdoppelung der Stoffmenge des angegebenen Oxidationsmittels synthetisiert.

Beispiel 9

2-Nitriloxyethan-tricarbonsäure (CN-MS) wird analog Beispiel 7 aus PEMN unter Verdreifachung der Stoffinenge des angegebenen Oxidationsmittels synthetisiert.

Beispiel 10

7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man zu dem Reaktionsgemisch 7 mmol PETriN in 7 mmol Pyridin gelöst und rührt 3 h bei 70°C. Die gelbe Lösung wird auf 0°C gekühlt und vorsichtig mit Eiswasser versetzt. Nach funfmaliger Extraktion der wässrigen Phase mit Diethylether sowie Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes Öl, aus dem säulenchromatographisch (Hexan/Essigester 1 : 1) 3-Nitryloxy-2,2- bis(nitryloxymethyl)propionsäure-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propylester abgetrennt wird.
Ct₁₀H₁₄N₆O₂₀; M=538,23
Ausbeute: 24%; R_F = 0,63 (Kieselgel, Hexan/Essigester 1 : 1)
¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃): δ = 3,50(d, CH₂), 4,22(m, CH₂), 4,52(m, 3×CH₂);
¹³C-NMR(75 MHz, CDCl₃): δ = 42,66(C_q), 49,09(C_q), 63,77(CH₂), 69,38(3×CH₂),
69,48(3×CH₂), 1 67,5(C=O).

Beispiel 11

Untersuchung der pharmakologischen Wirkung der Verbindungen:

• a) Die Untersuchung wird durchgeführt an kultivierten Zellen (RFL-6-Fibroplasten, LLC-PK1- Epithelzellen), die als Modell zur Charakterisierung der Wirk- und Toleranzprofile von NO- Donoren bekannt sind (Bennett et al., J. Pharmacol. Ther. 250 (1989), 316; Schröder et al., J. Appl. Cardiol. 2 (1987), 301; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245 (1988), 413; Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342 (1990), 616; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1992), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). Die intrazelluräre Akkumulation von cGMP als Parameter der Nitratwirkung und -bioaktivierung wird mit Hilfe eines Radioimmunoassays gemessen.
• b) Die thrombozytenaggregations- und thrombenbildungshemmende Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der Methode von Rehse et al. (Arch. Pharm. 324, 301-305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996)), welche als Modell zur Beschreibung antikoagulanter sowie antithrombotischer Eigenschaften etabliert ist.
• c) Die endothelprotektive Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der bekannten Methode von Noack und Kojda (DE-A1-44 10 997).

Beispiel 12 Eine Tablette hat die Zusammensetzung

Claims (26)

1. Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III),
(O₂NOCH₂)₂C(CH₂OH)COOH, (I)
(O₂NOCH₂)C(CH₂OH)₂COOH, (II)
(O₂NOCH₂)C(CH₂OH)(COOH)₂, (III)
sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.

2. (C₁- bis C₆-Alkyl)-ester der Verbindungen (I) und (II), (C₁- bis C₆-Alkyl)-ester und (C₁- bis C₆-Alkyl)-diester der Verbindung (III).

3. O-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-ester der Verbindung (I).

4. O-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-ester und O,O'-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-diester der Verbindung (II).

5. O-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-ester der Verbindung (III).

6. (C₁- bis C₆-Alkyl)-ester der Verbindungen nach Anspruch 3 und 5.

7. (C₁- bis C₆-Alkyl)-ester und (C₁- bis C₆-Alkyl)-diester der Verbindungen nach Anspruch 4.

8. Amid, N-(C₁- bis C₆-Alkyl)-amide und N,N-Di-(C₁- bis C₆-alkyl)-amide der Verbindung (I).

9. Amid, N-(C₁- bis C₆-Alkyl)-amide und N,N-Di-(C₁- bis C₆-alkyl)-amide der Verbindung (II).

10. Amid, Diamid, N-(C₁- bis C₆-Alkyl)-amide, N,N-Di-(C₁- bis C₆-alkyl)-amide, N-(C₁- bis C₆-Alkyl)-diamide und N,N-Di-(C₁- bis C₆-alkyl)-diamide der Verbindung (III).

11. O-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-ester der Verbindungen nach Anspruch 8 und 10.

12. O-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-ester und O,O'-(C₁- bis C₆-Alkanoyl)-diester der Verbindungen nach Anspruch 9.

13. Verbindungen der Formel (IV),
(O₂NOCH₂)_mC(CH₂OH)n(CH₂COR¹)_o(COR¹)p, (IV)
worin
R¹ eine Gruppe der Formel (V),
O-CHrC(CH₂OH)_q(CH₂ONO₂)r, (V)
ist, und
m bis r ganze Zahlen sind, für die gilt:
m+n+o+p=4,
q+r=3,
m und/oder r ≧ 1 und
o und/oder p ≧ 1
sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.

14. Verbindung nach Anspruch 13, 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propylester.

15. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Arzneimittel.

16. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als vasodilatatierende Mittel.

17. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als endothelprotektive Mittel.

18. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Mittel gegen oxidativen Stress.

19. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als throbozytenaggregationshemmende Mittel.

20. Pharmazeutische Mittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14.

21. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 in Kombination mit anderen zur Behandlung von Herz-/Kreislauferkrankungen angewandten Wirkstoffen,
insbesondere mit solchen aus den Indikationsgruppen der ACE-Hemmer, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betablocker, Cholesterinsenker, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenker, peripheren Vasodilatatoren oder Thrombozyten-Aggregationshemmer,
enthalten.

22. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung pharmazeutischer Mittel.

23. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 zur Verwendung in chemischen Synthesen.

24. Verwendung von Derivaten der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 in chemischen Synthesen.

25. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Explosivstoffe.

26. Sprengstoffmischungen enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14.