FI57406B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara i 7- och moejligen dessutom i 2-staellning substituerade isoflavonderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara i 7- och moejligen dessutom i 2-staellning substituerade isoflavonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57406B FI57406B FI1463/71A FI146371A FI57406B FI 57406 B FI57406 B FI 57406B FI 1463/71 A FI1463/71 A FI 1463/71A FI 146371 A FI146371 A FI 146371A FI 57406 B FI57406 B FI 57406B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- framework
- ketone
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 nitro-substituted benzyl halide Chemical class 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- IBMIVKGDPUAYAV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-hydroxyphenyl)-1,3-diphenylpropan-2-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C(=CC=CC=1)O)C1=CC=CC=C1 IBMIVKGDPUAYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930012930 isoflavone derivative Natural products 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- WMKOZARWBMFKAS-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 WMKOZARWBMFKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- UGTLQORHXBTVEQ-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OCCCC)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 UGTLQORHXBTVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 5
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 3
- ANTPLZFFFWCICZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenyl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(C=3C=CC=CC=3)=C(C)OC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ANTPLZFFFWCICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCCKAQNSDCEGBC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenyl-7-propan-2-yloxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC(C)=C2C1=CC=CC=C1 PCCKAQNSDCEGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFWLLPSGSRVCSU-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-phenylchromene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 QFWLLPSGSRVCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBCDTCKKROIGAB-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-2-methylisoflavone Chemical compound CC=1OC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 BBCDTCKKROIGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000529895 Stercorarius Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- INKNHBKFSPIMKS-UHFFFAOYSA-N 1-(iodomethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CI)C=C1 INKNHBKFSPIMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutane Chemical compound CCC(C)Br UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSUOZOGQANJFSP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenyl-7-propoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OCCC)=CC=C(C2=O)C=1OC(C)=C2C1=CC=CC=C1 WSUOZOGQANJFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCNGJVJPIUSCAQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-propan-2-yloxychromen-4-one Chemical compound CC(C)OC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 WCNGJVJPIUSCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTWVQPZFIMUYQQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7-propoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OCCC)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 MTWVQPZFIMUYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVIYFOMMJJADR-UHFFFAOYSA-N 7-butan-2-yloxy-2-methyl-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OC(C)CC)=CC=C(C2=O)C=1OC(C)=C2C1=CC=CC=C1 VIVIYFOMMJJADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUQXGWVSJCDGI-UHFFFAOYSA-N 7-butan-2-yloxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OC(C)CC)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 MCUQXGWVSJCDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKRUDUYTUQYKK-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-2-methyl-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OCCCC)=CC=C(C2=O)C=1OC(C)=C2C1=CC=CC=C1 IDKRUDUYTUQYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHOMIWPBOEDIW-UHFFFAOYSA-N 7-hexoxy-2-methyl-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OCCCCCC)=CC=C(C2=O)C=1OC(C)=C2C1=CC=CC=C1 RDHOMIWPBOEDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDWJVKIWHSYPNG-UHFFFAOYSA-N 7-hexoxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OCCCCCC)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 VDWJVKIWHSYPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- VAZHNOGUNNTUSV-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1(C=CC=CC1O)C(C2=CC=CC=C2)C(=O)C(C3=CC=CC=C3)C4(C=CC=CC4O)OC(C)C Chemical compound CC(C)OC1(C=CC=CC1O)C(C2=CC=CC=C2)C(=O)C(C3=CC=CC=C3)C4(C=CC=CC4O)OC(C)C VAZHNOGUNNTUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000001463 effect on reproduction Effects 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/121—Heterocyclic compounds containing oxygen or sulfur as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Birds (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Ivär^I [ft] (11) *^u U l* UTUSJ U LKAISU r740/ flgöjft LJ 'J UTLÄGGN I NGSSKRIFT 3 ' ** U ° C (45) Γ:; tU uv 3ηϋ. :.;r il C l :1-10 ^ ^ (51) Kv.ik.3/int,ci.3 C 07 D 311/36 SUOMI —FINLAND (21) PK^ttlh.k.mu.-PMOTttMÖknlni 1U63/71 (22) HikumtapUvt — Anaeknlnftdtg 27 · 05 · 71 ^ ^ (23) Alkupihri—Glttl(h«tad«g 27.05 · 71 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offantlls 28.11.71
Patentti. ja rekisterihallitu· (44) NlhUvUulpanon ji kuuL|Ulkibun pvm. — .
Patent· och ragisterstyralMn v ' Antokin utktgd och utUkrMtm publktnd 30.04.80 (32)(33)(31) Pjry4«ttjr «tuolkuui—Bifird prlorltit 27 · 05 · 70
Unkari -Ungem (HU) CI-996 (71) Chinoin Gyogyszer Is Vegyeszeti. Termekek Gyära RT, To utca 1-5» Budapest IV, Unkari-Ungem (HU) (72) Laszlö Feuer, Budapest, Mihäly Nogrädi, Budapest, Agnes Gottsegen,
Budapest, Borbäla Vermes, Budapest, Janos Streliszky, Budapest,
Andräs Wolfher, Budapest, Loränt Farkas, Budapest, Sandor Antus,
Budapest, Maria Koväcs, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7M Oy Kolster Ah (5M Menetelmä uusien, terapeuttisesti käytettävien 7~ ja mahdollisesti lisäksi 2-asemassa suhstituoitujen isoflavonijohdannaisten valmis-tamiseksi - Förfarande för framställning av nya,terapeutiskt använd-hara i 7~ och möjligen dessutom i 2-ställning suhstituerade isofla-vonderivat
Keksinnön kohteena όη menetelmä uusien, terapeuttisesti käytettävien 7~ ja mahdollisesti lisäksi 2-asemassa suhstituoitujen isoflavonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R10 jossa R^ on 3-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyyli- ryhmä, joka voi olla substituoitu nitroryhmällä ja R on vetyatomi tai metyyliryhma.
2 57406
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-hydroksi-fenyylibentsyyliketoni, jolla on kaava 0
II
3 i jossa R merkitsee vetyatomia/tai samaa kuin R , saatetaan reagoimaan 1) emäksisen katalysaattorin läsnäollessa ortomuurahaishappoalkyylieste-rin kanssa, tai 2) halogeenivetyhapon läsnäollessa syaanivedyn ja/tai syanidisuolan kanssa, tai 3) alkalimetallin läsnäollessa muurahaishappoalkyyliesterin kanssa, tai M alkyylioksalyylihalogenidin kanssa, ja saatu isoflavoniesteri saippuoidaan ja dekarboksyloidaan, tai 5) orgaanisen happoanhydridin kanssa, tai 6) fosforioksikloridin läsnäollessa N,N-dialkyylihappoamidin kanssa, ja mahdollisesti kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkyylihaloge-nidin, tai mahdollisesti nitroryhmällä substituoidun bentsyylihalogenidin kanssa.
Isoflavoniyhdisteitä esiintyy kasvimaailmassa suhteellisen runsaasti ja huomattavalla osalla niistä on estrogeenisiä ominaisuuksia [yirtanen, A.I.:
Angev. Chem. JO, 5^ (1958); Virtanen, A.I., ja Hietala, P.K.: Acta. Chem. Scand. 12, 579 (1958)3.
3 57406
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa l) menetellään edullisesti siten, että vastaavan substituoidun ketonin annetaan reagoida aproottisessa liuot-timessa, jolla on korkea kiehumispiste, ortomuurahaishappoesterin kanssa. Liuottimina voidaan käyttää pyridiiniä, dimetyyliformamidia tai dietyleeni-glykoli-di-metyylieetteriä. Emäksisinä katalysaattoreina tulevat kysymykseen edullisesti pi-peridiini, morfoliini, pyrrolidiini ja muut sekundääriset amiinit.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa 2) saatetaan ketoni reagoimaan syaanivedyn kanssa aproottisessa liuottimessa kuivan kloorivetykaasun tai jonkin muun halogeenivedyn tai Lewis-hapon läsnäollessa. Tässä reaktiossa voidaan käyttää ei-emäksisiä aproottisia liuottimia, edullisesti dietyylieetteriä tai muita di-alkyylieettereitä. Katalysaattoreina voidaan käyttää sinkkikloridia tai muita Lewis-happoja. Reaktio toteutetaan käyttäen syaanivetyä tai jotain sen sopivaa suolaa, edullisesti sinkkisyanidia. Seos voidaan kyllästää kuivalla kloorivetykaasulla ja syntynyt substituoitu of-formimino-2-hydroksi-fenyyli-bentsyyliketonihydrokloridi voidaan lopuksi hajottaa vedellä käsittelemällä.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa 3) saatetaan kaavan II mukainen ketoni reagoimaan muurahaishappoalkyyliesterin kanssa alkalimetallin läsnäollessa. Tällöin menetellään edullisesti siten, että vastaavasti substituoidun 2-hyd-roksi-fenyyli-bentsyyliketonin liuos muurahaishappo-etyyliesterissä lisätään tipoit-tain jauhettuun natriummetalliin, reaktioseos hajotetaan tämän jälkeen vedellä ja muodostunut isoflavoni erotetaan.
Menetelmävaihtoehdossa k) annetaan vastaavasti substituoidun 2-hydroksi-fenyyli-bentsyyliketonin reagoida alkyylioksalyyli-halogenidin kanssa. Tällöin syntyy 2-karbalkoksi-isoflavoni-johdannainen, joka voidaan hydrolysoimalla esteriryh-mä ja dekarboksyloimalla muuttaa 2-asemassa substituoimattomaksi isoflavonijohdannaiseksi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti metyyli- tai etyylioksalyyliklori-din avulla emäksisen, happoa sitovan aineen läsnäollessa sopivassa aproottisessa liuottimessa. Happoa sitovana aineena käytetään edullisesti pyridiiniä tai muuta tertiääristä amiinia.
Menetelmävaihtoehdossa 5) saatetaan vastaavasti substituoitu 2-hydroksi-fenyylibentsyyliketoni reagoimaan emäksisen katalysaattorin läsnäollessa orgaanisen happoanhydridin kanssa. Tätä anhydridiä kuumennetaan emäksisen katalysaattorin, edullisesti happoanhydridin happokomponentin alkalimetallisuolan tai terti-äärisen amiinin, läsnäollessa, ilman liuotinta tai aromaattisessa liuottimessa, jolla on korkea kiehumispiste (kuten pyridiinissä tai dimetyyli-formamidissa),
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa 6) annetaan ketonin reagoida fosforioksikloridin läsnäollessa Ν,Ν-dialkyylihappoamidin kanssa sopivassa tapauksessa siten, että vastaavasti substituoitua 2-hydroksi-fenyylibentsyyliketonia kuu- " 57406 mennetaan Ν,Ν-dialkyylihappoamidin (dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi) ja fosforioksikloridin kanssa, ja liuottimena käytetään Ν,Ν-dialkyylihappoamidia itseään.
. 3 M .. . 1 .
Mikäli ryhmä R merkitsee vetyä, se muutetaan ryhmäksi R alkyloimalla osittain tai täydellisesti mono- tai polyhydroksi-isoflavoneja. Alkyloiminen voidaan toteuttaa edullisesti suorittamalla reaktio alkyyli- tai substituoitujen al-kyylihalogenidien, alkyylisulfaattien, olefiinien tai epoksidien kanssa siten, että alkyloimisainetta kuumennetaan sopivassa liuottimessa, kuten ketonissa, dime-tyyliformamidissa tai eetterissä, jolla on suurempi hiilivetylukumäärä, alkyloi-tavien isoflavonien kanssa, ja kun kysymyksessä ovat halogeeniyhdisteet edullisesti happoa sitovan aineen (kuten alkalimetallikarbonaatin) läsnäollessa, ja kun kysymyksessä ovat alkyylibromidit ja alkyylikloridit, edullisesti alkalijodidin läsnäollessa.
Tämä käsittely voidaan myös suorittaa deasyloimalla osittain tai täydellisesti tai dealkyloimalla osittain tai täydellisesti asyylioksi- ja polyasyylioksi alkyylioksi- ja polyalkyylioksi-isoflavoneja. Asyylioksi- tai polyasyylioksi-iso-flavoneja syntyy silloin, kun menetelmävaihtoehto a 5) toteutetaan käyttäen sellaisia di- vast, polyhydroksifenyylibentsyyliketoneja, joiden 2-asemassa on hydroksi-ryhmä. Deasyloiminen suoritetaan edullisesti happamessa tai alkalisessa väliaineessa polaarisessa liuottimessa.
Käsittely voidaan myös suorittaa dekarboksyloimalla isoflavoni-2-karboksyy-lihappoja. Isoflavoni-2-karboksyylihappoja syntyy menetelmävaihtoehdossa a U) ja niiden dekarboksyloiminen suoritetaan edullisesti lämmittämällä katalysaattorin, kuten kuparijauheen, läsnäollessa tai ilman katalysaattoria.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää sydänlääkkeinä. Lisäksi uusilla yhdisteillä on myös androgeenivaikutuksesta vapaata anabolista vaikutusta (osoitettu R-retention ja Musculus levator-kokeen avulla tai lihaksia vahvistavan vaikutuksen mittauksen perusteella).
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksen esittämiseksi esitetään seuraa-vassa eräitä farmakologisia tutkimustuloksia.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kardiovaskulaarinen vaikutus
Koehenkilöt, 18 angina pektorista potevaa miestä, kävelivät kävelylaittees-sa (Jaeger) nopeudella 5 km/h, ja nostettiin kaltevuutta joka toinen minuutti: Uloshengitetty ilma analysoitiin (Jaeger "Pneumotest"-laite), ja todettiin myös verenpaine sekä EKG. Kuormitusta nostettiin kunnes rintakipu alkoi. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
5 57406
Taulukko 7-isopropoksi-isoflavonin vaikutus sydämen kuormitettavuuteen; annos 200 mg suun kautta, kolme kertaa päivässä, kahden viikon ajan.
Placebo 7”isopropoksi-isoflavoni
Uloshengitetyn ilman virtausnopeus levossa (l/min) 5,8*0,7 3,6-0,6
Uloshengitetyn ilman virtausnopeus kokeen lopussa M,6-3,8 52,3**+, 3
Hapen sitoutuminen levossa (ml/min) 175*13 105*11
Hapen sitoutuminen kokeen lopussa 1509*169 1702*181
Happipuute (l) 2,3-0,3 1,5-0,3
Kuormitusaika (sek) 366*59 5814*72
Toipumiseen kuluva aika (sek) 329*1*5 283*1*3
Rintakipujen kesto (sek) 202*28 125*18
Aine ei vaikuttanut verenpaineeseen eikä sydämen lyöntitiheyteen.
Anabolinen vaikutus
Tutkimus suoritettiin käyttäen kastroituja rottia Musculus levator ani- ja Vesicula seminalis-näytteiden avulla. Tutkittavaa ainetta 7-isopropoksi-isoflavo-nia, annettiin 30 mg/kg suun kautta 3 viikon tutkimusjakson aikana. Tutkimukset suoritettiin Eisenberg'in ja Gordanin menetelmällä /Eisenberg, E., Gordan, G.S.J.: J. Pharmacol. £2» 38 (1950)7· Lisäksi punnittiin eläinten preparoidut palleat. Näiden tutkimusten mukaan kasvoi Musculus levator ani'n paino merkitsevästi (p * 0,01), Vesicula seminalis'in paino ei lisääntynyt. Eläinten preparoidun pallean paino kasvoi samoin merkitsevästi (p = 0,05). Yhdisteellä oli siten anabolinen vaikutus ilman androgeenivaikutusta.
Typen retentio tutkittiin myös rottakokeissa. Systemaattisen käsittelyn aikana pieneni typen erottuminen käsitellyistä eläimistä 20-30 päivästä alkaen merkitsevästi (p = 0,05).
Myös nämä tutkimukset vahvistavat yhdistellä olevan anabolista vaikutusta.
S-35:llä merkityllä metioniinilla suoritettu tutkimus osoitti, että käsittelyn vaikutuksesta metioniini kiinnittyy suuremmassa määrässä käsitteltyjen eläinten lihaskudokseen.
Lihasten toimintaa lisäävää vaikutusta tutkittiin rottien uintimenetelmällä. Eläimiä kuormitettiin painolla 3 g/100 g ruumiinpainoa niiden uidessa vedessä, jonka lämpötila oli 29°C. Eläimille annettiin päivittäin 5 mg/kg 7-isopropoksi-isoflavonia. Eläimille annetun ravinnon ravintoarvo ja määrä olivat samat kuin käsittelemättömällä vertailuryhmällä.
Uintiaikojen erot väsymiseen saakka 1*5 päivää käsitellyillä, päivittäin uitetuilla eläimillä ja vertailuryhmän eläimillä (joita käsiteltiin lukuunottamatta aktiivisen aineen antamista täysin samalla tavoin) oli 29 minuuttia, so. uintikyky kasvoi vertailuryhmän eläimillä 162 minuutista 196 minuuttiin, kun taas käsitel- 6 57406 lyillä eläimillä 162 minuutista 225 minuuttiin.
Ruumiinpainoanalyysissä todettiin, että lihasmassan lisäys oli spesifisesti suurempi kuin rasvamassan, ja että rasvan määrä pieneni lihaskudoksessa ja proteiinien määrä lisääntyi siinä.
Myrkyllisyyskokeet
Myrkyllisyyskokeet osoittivat 7-isopropoksi-isoflavonin täydellisen vaarattomuuden. Hiirikokeissa ei 1+8 tunnin pituisen tarkkailujakson aikana annoksella 1+000 mg/kg ruumiinpainoa, voitu todeta yhtään kuolemantapausta. Myöskään subkutaanisella annoksella 3500 mg/kg ei kuolemantapauksia ollut.
Rottakokeissa annoksella 3500 mg/kg ruumiinpainoa ei 1+8 tunnin kuluessa ollut todettavia muutoksia, ja subkutaanisella annoksella 35000 mg/kg ruumiinpainoa saatiin samanlaiset tulokset.
Koirakokeissa ei 3500 mg/kg suuruinen annos ruumiinpainoa kohden viikon pituisen tarkkailuajan kuluessa aikaansaanut todettavia muutoksia.
Subkutaaniset myrkyllisyyskokeet suoritettiin rottien avulla. Tällöin päivittäisen peroraalisen annostuksen ollessa 200 mg/kg kehonpainoa ja 500 mg/kg kehonpainoa 7-isopropoksi-isoflavonia ei kuukauden pituisen tarkkailuajän kuluessa voitu todeta minkäänlaisia muutoksia.
Samanlaiset tulokset saatiin suoritettaessa subkutaanisia kokeita hiirillä.
Kroonisissa myrkyllisyyskokeissa rotilla ja koirilla 3 kuukautta kestävän päivittäisen annostelun aikana ei annoksilla 100 mg/kg ja 10 mg/kg ruumiinpainoa todettu minkäänlaisia muutoksia urospuolisissa eikä naaraspuolisissa rotissa (täydellinen verentutkimus, histologiset ja muut kliiniset kokeet).
Samanlaiset negatiiviset tulokset saatiin myrkyllisyyskokeista koiria käytettäessä ensimmäisen neljännesvuoden jakson päätyttyä. (Annostus 20 mg/kg ja 50 mg/kg ruumiinpainoa).
Estrogeeninen vaikutus
Yhdisteiden estrogeenivaikutus tutkittiin uterus-kokeella hiiren poikasilla antamalla koeyhdistettä oraalisti ja subkutaanisti. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ollut minkäänlaista estrogeenista vaikutusta.
Kanoilla saatettiin endokriiniset rauhaset 30 päivän pituisen annostelun jälkeen (5 mg/kg ruumiinpainoa) perusteellisiin histologisiin tutkimuksiin, jolloin kuitenkaan ei voitu todeta huomattavia histologisia muutoksia.
Rotilla tutkittiin myös vaikutusta lisääntymiseen varsin perusteellisesti. Lisääntymiskapasiteetti ja poikueiden lukumäärä olivat aktiivisella aineella käsitellyillä uros- ja naarasrotilla samat kuin vertailuryhmällä.
Resorboituminen C—1U merkittyjen isoflavonien resorboitumista ja erottumista tutkittiin. Tällöin todettiin, että resorboituminen tapahtuu sekä käytettäessä lihakseen annettuna että oraalisti annosteltuna sangen nopeasti. Oraalisen annon jälkeen ta- 57406 pahtuu erittyminen puoliksi virtsaan ja puoliksi ulosteisiin.
Useissa elimissä todettiin 1*8 tunnin kuluttua käsittelyn päättymisestä ra-diografisesti osoitettavissa oleva aktiivisuus.
Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 27 g 2-hydroksi-^-isopropyylioksi-fenyylibentsyyliketonia, 22 g ortomuura-haishappoetyyliesteriä ja 5 g morfoliinia keitetään 8 tuntia 200 ml:ssa dimetyyli-formamidia. Reaktion aikana syntynyt etanoli poistetaan fraktiotislauksen avulla. Tämän jälkeen tislataan liuotin pois suurimmaksi osaksi tyhjössä, ja jäännös laimennetaan laimealla vesipitoisella suolahapolla. Raakatuotteen pois suodattamisen ja asetonista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 2U g 7-isopropyyli-oksi-iso-flavonia, sp. 115“117°C.
Samalla tavoin voidaan valmistan, U-n-butyylioksi-2-hydroksifenyylibentsyyli-ketonista (sp. 71~T3°C) 7-n-butyylioksi-isoflavoni,sp. 152-153°C, vast. 4-n-amyylioksi-2-hydroksi-fenyylibentsyyliketonista (sp. 72-75°C) 7-n-amyyli-oksi-iso-flavoni, sp. 1^2-1U3°C.
Esimerkki 2 25 g sinkkisyanidia lisätään liuokseen, jossa on 28,6 g 2-hydroksi-U-n-butyylioksi-fenyylibentsyyliketonia 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä, ja liuos kyllästetään samalla jäähdyttäen kuivailla suolahappokaasulla. 2h tunnin pituisen seisomisen jälkeen dekantoidaan liuotin erilleen erottuneesta öljystä, öljyä käsitellään tämän jälkeen eetterillä, eetteri dekantoidaan pois, ja jäännöstä kuumennetaan 30 minuuttia 1 litran kanssa vettä vesihauteessa. Jäähdytettäessä erottunut tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolin ja asetonin seoksesta. Saanto: 15 g 7~n-butyylioksi-isoflavonia, joka on identtinen esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen kanssa.
Samalla tavoin voidaan valmistaa esimerkissä 1 esitetyt 7-isopropyylioksi-isoflavoni ja 7-n-amyylioksi-isoflavoni.
8 57406
Esimerkki 3
Liuos, jossa on 18 g 2-hydroksi-U-isopropyylioksi-fenyylibentsyyliketonia 150 ml:ssa etyyliformaattia, lisätään pieninä annoksina samalla jäähdyttäen 9 g:aan jauhettua natriummetallia. Reaktioseos saa seistä muutamia tunteja, sitten sitä käsitellään suolahappopitoisella jäävedellä, etyyliformaatti tislataan pois, jäljelle jäänyttä vesipitoista seosta keitetään tunnin ajan, ja jäähdytettäessä erottunut tuote kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan 11 g 7-isopropyy-lioksi-isoflavonia (sp. 115“11T°)· Samalla tavoin voidaan valmistaa esimerkissä 1 edellä esitetyt 7-n-butyylioksi-isoflavoni ja 7~n-amyylioksi-isoflavoni.
Esimerkki 1* 11 ml etyyli-oksalyylikloridia lisätään liuokseen, jossa on 13,5 g 2-hyd-roksi-L-isopropyylioksi-fenyylibentsyyliketonia 120ml:ssa pyridiiniä, samalla jäähdyttäen. Reaktioseoksen annetaan seistä vuorokauden ajan, se laimennetaan vedellä, uutetaan kloroformilla, ja sitä ravistellaan 10 %:n suolahapon vesiliuoksen kanssa useampia kertoja. Liuoksen haihduttamisen jälkeen käsitellään jäännöstä 5 tuntia seoksella, jossa on 100 ml metanolia ja 50 ml 10 #:sta natrium-hydroksidin vesiliuosta, metanoli tislataan pois, ja vesipitoinen liuos tehdään happameksi. Tuote erotetaan suodattamalla, kuivataan perusteellisesti, siihen lisätään 5 g kuparijauhetta, ja se kuumennetaan lämpötilaan 250°C. Kaasun kehityksen päätyttyä kiteytetään jäännös uudelleen metanolista, jolloin saadaan 5 g 7-isopropyylioksi-isoflavonia, sp. 116—117°C- 9 57406
Esimerkki 5 28,6 g 2-hydroksi-U-n-butyylioksi-fenyylibentsyyli-ketonia ja 25 g vedetöntä natriumasetaattia keitetään 120 ml:ssa etikkahappoanhydridiä 1¾ tuntia palautus jäähdyttäen. Reaktioseos kaadetaan veteen ja sen annetaan seistä jonkin aikaa. Sakka kiteytetään uudelleen metanolin ja asetonin seoksesta, jolloin saadaan 25 g 7-n-butyylioksi-2-metyyli-isoflavonia värittöminä kiteinä, sp. 91-93°C. Samalla tavoin voidaan valmistaa 7~isopropyylioksi-2-metyyli-isoflavoni, sp. 152-15^°C, 7-n-amyylioksi-2-metyyli-isoflavoni, sp. 87-89°C.
Esimerkki 6 16 g fosforioksikloridia sekoitetaan samalla jäähdyttäen 50 ml:n kanssa di-metyyliformamidia, sitten lisätään 15 minuutin kuluttua 27 g 2-hydroksi-^-iso-propyylioksi-fenyylibentsyyliketonia ja seosta keitetään 18 tuntia palautusjääh-dyttäen. Reaktioseoksen laimentamisen jälkeen vedellä suodatetaan erottunut sakka pois, kuivataan, sitä keitetään 200 ml:n kanssa metanolia, ja metanoiipitöinen uute haihdutetaan sitten pieneen tilavuuteen. Kiteyttämällä uudelleen erottunut raakatuote saadaan 10 g esimerkissä 1 esitettyä 7~isopropyylioksi-isoflavonia.
Esimerkki 7 23,8 g 7-hydroksi-isoflavonia 200 ml:ssa vedetöntä asetonia keitetään 72 tuntia sekoittaen ja palautusjäähdyttäen 18 g:n kanssa n-heksyylibromidia, 18 g:n kanssa kaliumkarbonaattia ja 1 g:n kanssa kaliumjodidia. Epäorgaaniset suolat poistetaan suodattamalla, suodoksesta poistetaan vesihöyryt!slauksen avulla asetoni ja ylimääräinen reagenssi, erottunut sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan 20 g 7-n-heksyylioksi-isoflavonia, sp. 120-122°C.
Samalla tavoin voidaan valmistaa jo esimerkissä 1 kuvatut 7-isopropyylioksi-isoflavoni, 7-n-butyylioksi-isoflavoni, 7-n-amyylioksi-isoflavoni, esimerkissä 5 edellä kuvatut 7-isopropyylioksi-2-metyyli-isoflavoni, 7-n-butyylioksi-isoflavoni ja 7-n-amyylioksi-isoflavoni, ja edelleen 7-n-propyylioksi-isoflavoni, sp. 162-16U°C, 7-n-propyylioksi-2-metyyli-isoflavoni, sp. 120-122°C, 7-n-heksyylioksi-2-metyyli-isoflavoni, sp. 62-6U°C, 7-bentsyylioksi-2-metyyli-isoflavoni, sp. 139~1^1°C, 7-(^-nitrobentsyylioksi)-2-metyyli-isoflavoni, sp. 201-203°C.
10 57406
Esimerkki 8 12 g 7-hydroksi-isoflavonia keitetään 10 g:n kanssa kaliumkarbonaattia ja 9 g:n kanssa sek.-butyylibromidia 1+0 ml:ssa dimetyyliformamidia 2 tuntia palautus-jäähdyttäen. Reaktioseos kaadetaan veteen, syntynyt tuote erotetaan ja kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan 12 g 7-sek.-butyylioksi-isoflavonia, sp. 87-89°C. Samalla tavoin voidaan valmistaa 7-sek.-butyylioksi-2-metyyli-isoflavoni, sp. 107~109°C ja kaikki muut esimerkissä 7 kuvatut isoflavonijohdannaiset.
Esimerkki 9 10 g 7~hydroksi-2-metyyli-isoflavonia, 10 g hehkutettua kaliumkarbonaattia, 1 g kaliumjodidia ja 12,5 ml bentsyylikloridia keitetään 200 ml:ssa vedetöntä asetonia 2 tuntia sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Seosta käsitellään vesihöyry-tislauksen avulla, vedestä erottunut tuote suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 100 ml metanolia ja 1+0 ml asetonia. Saadaan valkeina, neulamaisina kiteinä 7-bentsyylioksi-2-metyyli-isoflavonia, sp. 139~11+10C.
Esimerkki 10 10,5 g 7~hydroksi-isoflavonia keitetään 200 ml:ssa asetonia 11,8 g:n kanssa p-nitrobentsyylijodidia, samalla kun on läsnä 5,7 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Erottunut raakatuote imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen jääetikasta. Saadaan kirkkaankeltaisina lamellimaisina kiteinä J-p-nitrobentsyylioksi-isoflavonia, sp. 225-226°C.
Claims (2)
- 57406 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien, terapeuttisesti käytettävien 7~ ja. mahdollisesti lisäksi 2-asemassa substituoitujen isoflavonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R10 ° R2 jossa R1 on 3-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyylirvhmä, joka voi .
- . . . 2 olla substituoitu nitroryhmällä, ja R on vetyatomi tai metyyliryhmä, tunnet-t u siitä, että 2-hydroksi-fenyylibentsyyliketoni, jolla on kaava C CH Π r3o oh 3 φ 1 jossa R merkitsee vetyatomia/tai samaa kuin R , saatetaan reagoimaan 1. emäksisen katalysaattorin läsnäollessa ortomuurahaishappoalkyyliesterin kanssa, tai 2. halogeenivetyhapon läsnäollessa syaanivedyn ja/tai syanidisuolan kanssa, tai 3. aikaiimetaliin läsnäollessa muurahaishappoalkyyliesterin kanssa, tai 1+) alkyylioksalyylihalogenidin kanssa, ja saatu isoflavoniesteri saippuoidaan ja dekarboksyloidaan, tai 5. orgaanisen happoanhydridin kanssa, tai 6. fosforioksikloridin läsnäollessa Ν,Ν-dialkyylihappoamidin kanssa, ja mahdollisesti kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkyylihalogenidin, tai mahdollisesti nitroryhmällä substituoidun bentsyylihalogenidin kanssa.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI791702A FI64045C (fi) | 1970-05-27 | 1979-05-28 | Foderblandning innehaollande 7-isopropoxiisoflavon |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI000996 | 1970-05-27 | ||
| HUCI996A HU162377B (fi) | 1970-05-27 | 1970-05-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57406B true FI57406B (fi) | 1980-04-30 |
| FI57406C FI57406C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=10994379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1463/71A FI57406C (fi) | 1970-05-27 | 1971-05-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara i 7- och moejligen dessutom i 2-staellning substituerade isoflavonderivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3833730A (fi) |
| JP (3) | JPS5413391B1 (fi) |
| AT (3) | AT311778B (fi) |
| BG (1) | BG21260A1 (fi) |
| CA (1) | CA998057A (fi) |
| CH (2) | CH565786A5 (fi) |
| CS (3) | CS165840B1 (fi) |
| DE (3) | DE2166085C3 (fi) |
| DK (1) | DK137362B (fi) |
| EG (1) | EG10589A (fi) |
| ES (3) | ES391486A1 (fi) |
| FI (1) | FI57406C (fi) |
| FR (1) | FR2100692B1 (fi) |
| GB (2) | GB1360461A (fi) |
| HU (1) | HU162377B (fi) |
| IL (1) | IL36929A (fi) |
| NL (1) | NL170539C (fi) |
| NO (1) | NO134239C (fi) |
| PL (3) | PL98591B1 (fi) |
| RO (1) | RO62749A (fi) |
| SE (2) | SE389001B (fi) |
| SU (2) | SU402176A3 (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3949085A (en) * | 1970-05-27 | 1976-04-06 | Chinoin Gyogyszer-Es Vegyeszeti Termakek Gyara Rt | Anabolic-weight-gain promoting compositions containing isoflavone derivatives and method using same |
| US4166862A (en) * | 1971-05-25 | 1979-09-04 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Animal feed containing anabolic isoflavones |
| HU166380B (fi) * | 1973-07-09 | 1975-03-28 | ||
| US4117149A (en) * | 1975-09-12 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | 4-oxo-4h-benzopyrans as animal growth promotants |
| SU997646A1 (ru) * | 1978-11-27 | 1983-02-23 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Кормова добавка |
| JPS59199630A (ja) * | 1983-04-26 | 1984-11-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 卵巣機能低下症治療剤 |
| JPS6054379A (ja) * | 1983-09-05 | 1985-03-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体，その製法および用途 |
| ZA873745B (en) * | 1986-06-04 | 1988-10-26 | Daiichi Seiyaku Co | Benzopyran derivatives |
| IT1241079B (it) * | 1990-03-23 | 1993-12-29 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti ipriflavone,procedimento per la loro preparazione e relativo impiego terapeutico |
| DE69006502T2 (de) * | 1990-04-06 | 1994-05-19 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt., Budapest | Verbessertes verfahren zur darstellung substituierter isoflavonderivate. |
| DE69412538T2 (de) * | 1993-05-18 | 1998-12-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka | Benzopyran-Derivate und ihre Verwendung |
| HUT68396A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-25 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Method for preparing pharmaceutical preparation containing isoflavone derivative or salt of it |
| HU212932B (en) * | 1993-08-02 | 1996-12-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Parmaceutical composition containing ipriflavone, hydroxyapatit and tricalciumphosphate for treating lack of bones and process for producing the composition |
| IT1289154B1 (it) * | 1997-01-03 | 1998-09-29 | Chiesi Farma Spa | Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico |
| US5981775A (en) * | 1998-09-16 | 1999-11-09 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the preparation of isoflavones |
| GB0412768D0 (en) * | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102007062199A1 (de) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Evonik Degussa Gmbh | 2-Methylthioethyl-substituierte Heterocyclen als Futtermitteladditive |
| CA2712750A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Gilead Palo Alto, Inc. | Aldh-2 inhibitors in the treatment of addiction |
| CN102715353A (zh) * | 2012-05-11 | 2012-10-10 | 北京农学院 | 植物多酚类化合物在畜禽养殖中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE586723A (fr) * | 1960-01-19 | 1960-07-19 | Sarec S A | Nouveaux composes chimiques et thérapeutiques dérives des isoflavones, et leurs procédés de préparation. |
| FR1370795A (fr) * | 1963-07-17 | 1964-08-28 | Chimie Et Synthese De Picardie | Procédé de préparation de benzo-gamma-pyrones substituées en 3 |
-
1970
- 1970-05-27 HU HUCI996A patent/HU162377B/hu unknown
-
1971
- 1971-05-20 IL IL36929A patent/IL36929A/xx unknown
- 1971-05-21 DE DE2166085A patent/DE2166085C3/de not_active Expired
- 1971-05-21 DE DE19712166458 patent/DE2166458A1/de active Pending
- 1971-05-21 DE DE2125245A patent/DE2125245C3/de not_active Expired
- 1971-05-22 EG EG218/71A patent/EG10589A/xx active
- 1971-05-24 AT AT1028171A patent/AT311778B/de active
- 1971-05-24 ES ES391486A patent/ES391486A1/es not_active Expired
- 1971-05-24 AT AT690972A patent/AT318613B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-05-24 AT AT0444/71*[A patent/AT311342B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-05-25 US US00146773A patent/US3833730A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-05-25 NL NLAANVRAGE7107128,A patent/NL170539C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-25 SE SE7106745A patent/SE389001B/xx unknown
- 1971-05-26 GB GB1729371A patent/GB1360461A/en not_active Expired
- 1971-05-26 CH CH606874A patent/CH565786A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-26 CH CH770471A patent/CH567499A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-26 BG BG18841A patent/BG21260A1/xx unknown
- 1971-05-26 DK DK254371AA patent/DK137362B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-05-26 GB GB158374A patent/GB1360462A/en not_active Expired
- 1971-05-26 PL PL1971148411A patent/PL98591B1/pl unknown
- 1971-05-26 NO NO1986/71A patent/NO134239C/no unknown
- 1971-05-26 PL PL1971175267A patent/PL99030B1/pl unknown
- 1971-05-26 SU SU1667729A patent/SU402176A3/ru active
- 1971-05-26 PL PL1971160121A patent/PL84997B1/pl unknown
- 1971-05-26 SU SU1717079A patent/SU508205A3/ru active
- 1971-05-27 CS CS4398*A patent/CS165840B1/cs unknown
- 1971-05-27 JP JP3594071A patent/JPS5413391B1/ja active Pending
- 1971-05-27 FR FR7119257A patent/FR2100692B1/fr not_active Expired
- 1971-05-27 FI FI1463/71A patent/FI57406C/fi active
- 1971-05-27 CS CS6392*A patent/CS165839B1/cs unknown
- 1971-05-27 RO RO70509A patent/RO62749A/ro unknown
- 1971-05-27 CA CA114,041A patent/CA998057A/en not_active Expired
- 1971-05-27 CS CS388871A patent/CS157871B1/cs unknown
- 1971-12-23 ES ES398289A patent/ES398289A1/es not_active Expired
-
1974
- 1974-05-02 ES ES425900A patent/ES425900A1/es not_active Expired
- 1974-06-04 SE SE7407325A patent/SE412586B/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-27 JP JP52115994A patent/JPS593998B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-12-10 JP JP57216782A patent/JPS5925791B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57406B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara i 7- och moejligen dessutom i 2-staellning substituerade isoflavonderivat | |
| SU997607A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их гидрохлоридов | |
| Ghate et al. | Synthesis of vanillin ethers from 4-(bromomethyl) coumarins as anti-inflammatory agents | |
| FI60555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat | |
| DE69033614T2 (de) | Kondensierte Purinderivate | |
| EP0013960B1 (de) | Substituierte Acetophenone, diese enthaltende Präparate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0308897A1 (en) | Quinoline derivatives | |
| JPS6028836B2 (ja) | ５−メチル−イソフラボン誘導体の製造方法 | |
| NO160759B (no) | Modulmoebel. | |
| Snyder et al. | The alkylation of aliphatic nitro compounds with gramine. A new synthesis of derivatives of tryptamine1, 2 | |
| NO158871B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av pyridazinderivater. | |
| US4034113A (en) | Treatment of senile geriatric patients to restore performance | |
| EP0021000B1 (de) | Substituierte Acetophenone, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten | |
| DE2816109A1 (de) | Neue pyrrolochinoxaline, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DK155520B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| CA2487165C (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| SU1579462A3 (ru) | Способ получени замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло[3,2-в] [1,2,4] триазин-7-онов | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| RU938559C (ru) | S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием | |
| YAMANAKA et al. | Imidazo [1, 2-α] pyridines. III. Synthesis and Bradycardic Activity of New 5-Imidazo [1, 2-a] pyridin-6-ylpyridine Derivatives | |
| SU1373323A3 (ru) | Способ получени 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-9Н-пурина (его варианты) | |
| Dalla-Vechia et al. | The Beckmann rearrangement applied to ursolic acid with antimalarial activity in medicinal chemistry studies | |
| SU1549481A3 (ru) | Способ получени трициклических дибензоконденсированных производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JP7118335B2 (ja) | 肝保護活性を有するシリビニンリポ酸エステルおよびその調製方法 | |
| US2758997A (en) | 7-chloro-4-(4-di-n-butylaminobutylamino)-3-methylquinoline and salts thereof |