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DE2816109A1 - Neue pyrrolochinoxaline, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue pyrrolochinoxaline, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
DE2816109A1
DE2816109A1 DE19782816109 DE2816109A DE2816109A1 DE 2816109 A1 DE2816109 A1 DE 2816109A1 DE 19782816109 DE19782816109 DE 19782816109 DE 2816109 A DE2816109 A DE 2816109A DE 2816109 A1 DE2816109 A1 DE 2816109A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
radical
straight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19782816109
Other languages
English (en)
Inventor
David Alun Rowlands
John Bodenham Taylor
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2816109A1 publication Critical patent/DE2816109A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Neue Pyrr ο Io chinoxaline, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue PyrroIochinoxaline, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
COOR
(D
geschaffen, worin
X und T, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Mtrogruppe bedeuten,
Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, und
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E ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der
Formel - (OH0) -K (worin η eine ganze Zähl von 1 "bis 6 dar
stellt und R. und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten) bedeutet,
und deren Salze.
X und Y, die gleich oder verschieden sein können, können jeweils beispielsweise ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl-, Methoxy- oder Nitrorest bedeuten.
Bedeutet Z einen Alkylrest, so kann er beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylrest darstellen. Bedeutet Z einen Cycloalkylrest, so kann dieser beispielsweise einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest bedeuten. Z kann alternativ gewünschtenfalls einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise einen Allyl-, But-2-en-1-yl- oder Pent-2-en-1-yl-Rest darstellen.
Bedeutet R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der
/1
Formel -(CHp)-N , worin R. und/oder Rp einen Alkylrest
^R
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen,so kann ein derartiger Alkylrest beispielsweise ein Methyl-, Ithyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylrest sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säureadditionssalze mit Säuren bilden, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure,
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Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure oder Asparaginsäure, die Alkansulfonsäuren, wie z.B. die Methansulfonsäure oder die Arylsulfonsäure, wie z.B. die Benzolsulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin B. ein Wasserstoff atom bedeutet, können mit Metallen oder Basen, z.B. Stickstoffbasen, Salze bilden. Metallsalze können beispielsweise mit Alkalimetallen, z.B. Natrium, Kalium oder Lithium, mit Erdalkalimetallen, z.B. Calcium, oder mit Metallen, wie beispielsweise Magnesium oder Aluminium, gebildet werden. Additionssalze mit Basen, die gebildet werden, können umfassen z.B. Ammoniumsalze und Salze, die mit Aminen, wie Lysin, Arginin, Triäthanolamin und Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan gebildet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine antiallergische Aktivität.
Es ist ersichtlich, daß für die pharmazeutische Verwendung die vorstehend genannten Salze physiologisch verträgliche Salze sind, jedoch können andere Salze beispielsweise als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I und von deren physiologisch verträglichen Salzen Verwendung finden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen solche, worin Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclopentyl-, Allyl- oder Phenylrest bedeutet, und E ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Bevorzugter sind Verbindungen, worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Chl'oratom oder einen Kxtrorest bedeuten; Z einen geradkettigen oder
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verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen oder einen Cyclopentyl-, Allyl-oder Phenylrest darstellt; und R ein Wasserstoff atom bedeutet,
insbesondere diejenigen Verbindungen, worin Z einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:
5-Methyl-4,5-dihydro-4—oxopyrrolod , 2-a] chinoxalin-2-carbonsäure,
5-A" thyl-4-, 5-dihydro-4~oxopyrrolo[i, 2-a] chinoxalin-2-carbonsäure ,
5-n-Propyl-4-, 5-dih.ydro-4-oxopyrrolo[i, 2-a] chinoxalin-2-carbonsäure,
5-n-Butyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo [1,2-a] chinoxalin-2-carbonsäure,
8-0hlor-5-D.-butyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäure,
7,8-Dich.lor-5-n-butyl—4I-, 5-dihydro-4-oxopyrrolo Cl, 2-a] chinoxalin-2-carbonsäur e
und deren Salze.
Die Verbindungen der Formel I, worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, R einen Äthylrest darstellt und Z einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, können als Reaktionsprodukte in in der Literatur von Ogura und Mitarbeitern beschriebenen Versuchen aufgetreten sein. Es liegt jedoch kein Anhaltspunkt dafür vor, daß sie isoliert worden sind und die vorliegende Erfindung erstreckt sich, insbesondere auf diese Verbindungen, wenn sie aus dem für deren Herstellung verwendeten Medium isoliert worden sind. Die Verbindung der Formel I, worin X und T jeweils ein Wasser stoff atom bedeuten, R einen Äthylrest darstellt und Z einen MethyIrest bedeutet, kann aus einer von Zugravescu beschriebenen experimentellen Herstellung isoliert worden sein, wurde jedoch, einer anderen Struktur
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zugeordnet und nicht hinsichtlich ihrer in der Medizin wertvollen Eigenschaften "beschrieben.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Produkte der Formel I und von deren Salzen, bei dem man eine Verbindung der Formel II
(II)
(worin X, T und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Verbindung der Formel III
Hai - CH2 - COO - R3 (III)
(worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt) umsetzt, um eine Verbindung der Formel IV
CH2-COOR3 Φ
Hal 9
(worin X, X, Z, R^ und Hai wie vorstehend definiert sind) zu erhalten, die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel
CHSC-
(worin R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der
Formel -(CH0)^-M"v (worin n, R. und R2 wie vorstehend de-
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finiert sind) "bedeutet, unter "basischen Bedingungen umsetzt, um eine Verbindung der Formel I^
COOR1
(worin X, Y, Z und E1 wie vorstehend definiert sind) zu erhalten und dann gewünschtenfalls diese Verbindung der Formel I^ isoliert und gewünschtenfalls diese Verbindung hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel I-g
COOH
(worin X, T und Z wie vorstehend definiert sind) zu erhalten und dann entweder diese Verbindung, die eine Verbindung der Formel I darstellt, worin E Wasserstoff bedeutet, isoliert oder diese Verbindung oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Alkohol der Formel V
HO - E1
(worin E1 wie vorstehend definiert ist) umsetzt, um eine Verbindung der Formel I, worin E eine andere Bedeutung als diejenige von Wasserstoff besitzt, zu erhalten und gewünschtenfalls die so erhaltenen verschiedenen Produkte der Formel I
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in ein Salz üb erführt.
Im folgenden werden bevorzugte Bedingungen angegeben:
- Die Umsetzung des Produkts der Formel II mit dem Produkt der Formel III wird vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Äther oder Benzol gemäß einem Verfahren analog zu dem von Ogura und Mitarbeiter in J.Org.Chem., Vol. 37, Hr. 17, 1972, Seite 2679-2682, beschriebenen durchgeführt.
- Die Umsetzung des Produkts der Formel IV mit dem Propiolat wird vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt; basische Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe einer organischen Base, z.B. eines Trialkylamins, wie Triäthylamin, oder einer nicht-hydroxylisehen anorganischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallcarbonats, wie natrium- oder Kaliumcarbonat, hervorgerufen werden.
- Die Hydrolyse des Produkts der Formel I.wird vorzugsweise mit Hilfe eines Alkalihydroxids, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid , b ewirkt.
- Bei der Umsetzung des Produkts der Formel I-n mit dem Alkohol der Formel V können z.B. ein Säurehalogenid, z.B. das -Chlorid, der Säure der Formel I-g mit dem Alkohol der Formel V in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. einer Base, wie Triäthylamin, umgesetzt werden. Das Säurehalogenid kann aus der Säure der Formel I-g durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, gebildet werden.
Die Veresterung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, x*ie z.B. Methylenchlorid oder Diäthyläther, durchgeführt.
Bei dem obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
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allgemeinen Formel I wird die gebildete Verbindung der Formel I oder ein Salz derselben normalerweise aus dem Reaktionsmedium isoliert. Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen X und T jeweils ein Wasser st off atom bedeuten, E einen Äthylrest bedeutet und Z einen Ne thy 1- oder Äthylrest bedeutet, wurde eine derartige Isolierung nicht bei der vorstehenden Publikation von Ogura beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in deren Säureadditionssalze durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure, wie mit den vorstehend angegebenen, vorzugsweise in im wesentlichen äquimolaren Mengen übergeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R ein Wasserstoff atom bedeutet, können gewünschtenfalIs in deren Additionssalze mit Basen durch Umsetzung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base übergeführt werden.
Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgang smateri alien bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung verwendbar sind, sind aus der Literatur bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können beispxelswexse durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
(VI)
(worin X und T wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel VII
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Hal' - Z1 (VII)
(worin Z' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai1 ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet) erhalten werden. Sind X und Y nicht identisch, so kann eine derartige Umsetzung in einigen Fällen eine Mischung an Produkten ergeben, die an einer der beiden Aminogruppen Lionoalkyliert sind. Die gemischten Monoalkylprodukte können bei dieser Stufe getrennt werden oder es kann zweckmäßiger sein, die Mischung wie vorstehend beschrieben umzusetzen, um eine Mischung der Säuren der !Formel I (E=H) zu ergeben, die einfacher aufgetrennt werden kann. Die Erfindung erstreckt sich somit auf die vorstehenden Umsetzungen, die an gemischten Ausgangsmaterialxen durchgeführt werden, um Produkte zu ergeben, die dann gewünschtenfalls einer Trennung unterzogen werden können. Andererseits kann unter bestimmten !Reaktionsbedingungen das Reaktionsprodukt der Formel II aus praktisch einem einzigen Isomeren bestehen. So ergab z.B. die Umsetzung von 5-Chlorbenzimidazol mit Diäthylsulfat nach der Methode von Aliprandi CAnn.Chim. (Rom) 1958, 48, 1349-56] 1-Äthyl-5-chlorbenzimidazol in hoher Ausbeute, wohingegen die Umsetzung von 5-Chlorbenzimidazol mit 1-Brombutan in äthanolischem Kaliumhydroxid 1-Äthyl-6-chlorbenzimidazol ergab.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Z einen Phenylrest bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII
(VIII)
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(worin X und Y wie vorstehend definiert sind und Z" einen Phenylrest "bedeutet) mit Ameisensäure in Anwesenheit von konzentrierter Salzsäure hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, \forin Z eine von Phenyl verschiedene Gruppe bedeutet, können auch gewünschtenfalls nach einer analogen Methode unter Verwendung einer Verbindung der !Formel VIII, worin Z" einen geeigneten Eest bedeutet, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VIII, worin Z" irgendeine der vorstehend für Z angegebenen Bedeutungen besitzt, können beispielsweise durch Reduktion,beispielsweise durch katalytische Hydrierung, einer Verbindung der Formel IX
(IX)
(worin X1 und T1 die vorstehend jeweils für X und Y angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Nitro besitzen und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X
XV
(X)
Hai
worin X1, Y1 und Hai die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel KHpZ, worin Z die vorstehende Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Wie vorstehend angegeben, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze interessante pharmakologische
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Eigenschaften. Diejenigen Verb indungen, die untersucht wurden, weisen eine "bemerkenswerte antiallergische Aktivität auf, wie nachstehend veranschaulicht wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch annehmbare Salze können somit bei der Humatherapie, insbesondere bei der Behandlung von Asthma und Bronchialasthma allergischen Ursprungs verwendet werden.
Pharmakologische Aktivität
Die kutane Anaphyläxie kann bei der Ratte durch intradermale (ID) Sensibilisierung mit Antiserum, woran sich drei Tage später eine systemische Sichtbarmachung mit Antigen anschließt,herbeigeführt werden. Man verwendet Evans-Blue-Farb stoff, der mit dem Antigen injiziert wird,als Markierungsmittel, um das Ausmaß der lokalen Reaktion zu unterstützen. Antiallergische Wirkstoffe inhibieren diese Reaktion. Diese Methode wurde von OVAEI (1962) in "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology", 358-367, Ed. Brown: Pergamon Press beschrieben.
Tiere:
Man verwendet männliche Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g in Gruppen von sieben.
Herstellung des Antigens für die Sensibilisierung (Alaun-ausgefälltes Ovalbumin)
1. Man wäscht 120 g Al(OH)^-GeI in 140 ml Salzlösung (die Verwendung eines Macerators erleichtert das Mischen)
2. Man zentrifugiert ca. 10 Minuten bei 3000 U/Min.
3· Man suspendiert erneut den Niederschlag mit 300 ml Albumineipulver (1,3 mg/ml) in Salzlösung und läßt 30 Minuten stehen.
4. Man zentrifugiert 10 Minuten bei 3000 U/Min.
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5. Man wiegt den feuchten Niederschlag und fügt zu jedem Gramm Gewicht 1 ml Salzlösung zu. Man "bewahrt in einem Kühlschrank auf.
(Menge ausreichend für 60 Ratten "bei einem Sensibilisierungsprogamm von 3 Tagen)
Herstellung des Antiserums (d.h. des Antiovalbumins)
1. Man injiziert 1 ml des Alaunniederschlag-Ovarbumins subkutan in Ratten von 180 bis 200 g an den Tagen O, 2 und 4.
2. Die Ratten werden am Tag 14 entweder durch Kardialpunktur oder über die dorsale abdominale Aorta zur Ader gelassen.
3· Man sammelt gleiche Serummengen von jedem Tier und mischt sie sorgfältig.
4. Man bewahrt 2 ml Aliquots bei -200C in Kunststoffröhrchen auf.
Serumverdünnung für die PCA
Man verdünnt das Antiserum für die Sensibilisierung derart, daß eine ID-Injektion von 0,1 ml in die Kontrolltiere eine durchschnittliche Punktzahl eines einzigen Fleckens zwischen 2,0 bis 3i5 ergibt, wobei man ein lünfpunkte-Bewertungssystem (0, 1, 2, 3, 4) verwendet.
Methode
(A) Sensibilisierung:
Man narkotisiert Ratten mit Hembutal (40 bis 60 mg/kg i.p.) und sensibilisiert sie dann durch vier ID-Injektionen (jeweils 0,1 ml) in den rasierten Rücken. Die Tiere werden dann 3 Tage lang zur Entwicklung der Sensibilisierung belassen.
(B) Sichtbarmachung:
Den sensibilisierten Ratten wird oral oder intravenös der Wirkstoff unmittelbar vor der intravenösen Sichtbarmachung
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über die oberflächliche Penisvene mit 1 ml einer Antigen/Evansblau-Mischung (1 mg Albumineipulver in 0,5 ml Salzlösung plus 0,5 ml 1 %-iges Evans-Blau) verabreicht. Die Injektionen werden durch die Verwendung einer automatischen sich selbst
füllenden 1 ml-Glasspritze beschleunigt. Die "sichtbargemachten" Ratten werden nach 30 Minuten (gewöhnlich durch Durchschneiden des Rückenmarks) getötet und ihre Haut auf der Rükkenoberflache entfernt. Man bewertet den Grad und die Fläche
der Blaufärbung proportional zu der anaphylaktischen Reaktion mit Hilfe eines Fünfpunkte-Bewertungssystems.
Berechnungen
1. Gesamtbewertungen für die Plazierungen 1,2, 3 "und 4 = X
2. Durchschnittswert für X für jede Gruppe = X 3· Xt=X für die Testgruppe
Xc=X für die Kontrollgruppe 4. .% Inhibierung = Xc-Xt ' 100
Ϊ c 1
5· ^Dn-Q = Wirkstoffdosis, die eine 50 %-ige Inhibierung ergibt
Die EDcQ-Werte für die Verbindungen, die hinsichtlich der
passiven kutanen Anaphylasie (bei der Ratte) untersucht worden sind, sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
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816109
Verbindung ! ED 50 -
von
Beispiel		 ; · mg/kg i.v. : mg/kg p.o.
1
5 j 7,0
12 ! M
13 . : ί 0,089 : 0,54
14 J 1 1 / i l9
15 J 0,026 I 0,035
16 : 0,019
17 : 0,019 ; 0,058
18 : 0,087 ; ot3i
19 : 0,85 I ^ -
20 \ 0,035 : 0,28
21 : 0,37 -
22 j
23(c) ;
24(d) j		 0,019 0,114
0,014 ;
0,025 '.
0,035 :		 0,117
0,26
0,29
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Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die zumindest eine Verbindung der Formel I, wie sie vorstehend definiert wurde, oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipient enthalten.
Für die pharmazeutische "Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch annehmbaren Salze entweder in fester oder in flüssiger Form in übliche pharmazeutische Formulierungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen, eingebracht werden. Die Zusammensetzungen können z.B. in einer Form vorliegen, die für die orale, rektale oder parenterale (einschließlich topische) Verabreichung geeignet ist. Bevorzugte Formen umfassen Tabletten, umhüllte Tabletten und Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, Sirupe, Aerosole, Cremes, Salben und Lösungen, z.B. für die Injektion.
Der Wirkstoff kann in üblicher Weise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingebracht werden, wie z.B. Talk-jGummiarabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Fettsubstanzen tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und/oder Schutzmittel.
Vorteilhafterweise können die Zusammensetzungen als Einheitsdosierungen formuliert werden, wobei jede Einheit für die Zufuhr einer festgelegten Wirkstoffdosis geeignet ist. Geeignete Dosierungseinheiten für Erwachsene enthalten 0,25 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 25 mg? Wirkstoff. Die tägliche orale Dosis, die entsprechend der verwendeten Verbindung,dem zu behandelnden Individuum und der zur Eede stehenden Erkrankung variieren kann, kann beispielsweise beim Erwachsenen 0,25 bis 100 mg je Tag betragen.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu "beschränken.
Beispiel 1
Ath.yl-5-meth.yl-4, 5-dihydro-4-o:x:opyrrolo[i, 2-a] chinoxalin-2-carboxylat
Unter Verwendung des Verfahrens von Ogura und Mitarbeitern J. Org. Chem. Vol. 37, Nr. 17, 1972, Seite 2679-2682 wurde 1-Methylbenzimidazol in Äther gelöst und zu der so erhaltenen Lösung Äthylbromacetat (1,4 Äquivalente) zugegeben.
Man ließ die erhaltene Ätherlösung einige Tage bei Raumtemperatur stehen und sammelte die so gebildeten Fraktionen an kristallinem, quaternärem Salz von Zeit zu Zeit (Gesamtausbeute an Benzimidazol: 62 %).
Eine aus Äthylacetat/Methanol umkristallisierte Probe besaß einen Έ = 160 bis 1610C.
Analyse; C^ ^ JJ2O2Br = 299
ber.:G%48,18 H % 5,05 Έ % 9,36 Br % 26,71 gef.: 47,97 5,14 9,35 26,49
Infrarotspektrum (cm"1) KBr Preßling: 1239, 1745
^-a]-chin-
Man suspendierte 2,3 g (7,7 mMol) in Beispiel A hergestelltes i-Äthoxycarbonylmethyl-3-methylbenzimidazolbromid in 50 ml Dimethylformamid und fügte 800 mg (7,9 mMol) trockenes Triäthylamin und danach 1,13 g (10,5 mMol) Äthylpropiolat zu. Man erwärmte die erhaltene Mischung während kurzer Zeit auf 700C
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und ließ darm zwei Tage "bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend gab man 300 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat zu und schüttelte die so erhaltene Mischung. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht weiter mit zweimal 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Man wusch die vereinigte Ithylacetatschicht einmal mit Wasser, trocknete danach, filtrierte und dampfte ein. Bas erhaltene öl wurde mit Äther diggeriert, um ein kristallines Produkt zu ergeben. Man erhielt weitere Fraktionen aus den Mutterlaugen beim Stehenlassen. Die Ge samt ausbeute betrug 4-1 %. Eine analytische Probe besaß einen F = 197 bis 198°C aus Äthylacetat.
Analyse: C^H^F^ = 270
ber.: C % 66,66 E % 5,22 Ή % 10,36 gef.: 66,62 5,20 10,31
Infrarotspektrum (cm~1) EBr Preßling: 1275, 1666, 1720, 314-0 1-Methylbenzimidazol wurde wie folgt hergestellt.
Man suspendierte 11,8 g (0,1 Mol) Benzimidazol in Äthanol/Was ser (50 ml/30 ml) und fügte 14-, 1 g (0,1 Mol) Methyljodid und 6,15 S (0,11 Mol) Kaliumhydroxid zu.
Die erhaltene Mischung wurde 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Man vereinigte die Chloroformextrakte, trocknete, filtrierte und dampfte unter Bildung eines Öls ein. Das Öl wurde an neutralem Aluminiumoxid (Chloroform als Eluierungsmittel) säulenchromatographiert, um nicht umgesetztes Benzimidazol zu entfernen. Das so erhaltene 1-Methylbenzimidazol wurde als rohes öl ohne weitere Reinigung verwendet.
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Beispiele 2 bis 11 Stufe_A:
Unter Verwendung einer Methode analog zu der bei der Herstellung von i-Äthoxycarbonylmethyl-J-methylbenzimidazoliumbromid (Stufe 1 von Beispiel 1) beschriebenen wurden Produkte der Formel IV wie in der nachstehenden Tabelle I hergestellt.
Bei der Herstellung von i-n-Butyl-6-chlor- und 1-n-Butyl-5,6-dichlorbenzimidazol wurde Benzol anstelle von Äther verwendet.
Die Produkte wurden durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel II mit Ithylbromacetat hergestellt.
Stufe_B:
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem bei der Herstellung von lthyl-5-methyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carboxylat (Stufe B von Beispiel 1) verwendeten wurden Produkte der !Formel I wie in der nachstehenden Tabelle II hergestellt.
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Tabelle I
CH2-COO-R
Br"
(IV)
Pro
dukt		 R X Y Z Ausbeute P,°C - Utnkr ist al Formel
{— a -C2H5 H H ~C6H5 % 180-181 ii sations-
cc
CE		 b -C2H5 H H -C2H5 56 * 119-121 Lo sungs-
mittel 		C17H17N2O2Br
te 57 EtOAc/MeOH C13H17N2O2Br
-J C -C2H5 H H -(CH2)2-CH3 169-170 Et2O/MeOH +1H2O
(O 76 C14H19N2O2Br
d -C2H5 H H -(CH2)3-CH3 154-156 Et2O/MeOH +1H2O
e -C2H5 H H -(CH2)4-CH3 49 116-117 Cl5H21N2°2Br
42 Et2O/MeOH C16H23N2O2Br
Et2O/MeOH + 1/2H2O
Tabelle I (Portsetzung)
CH2-COO-R
Br"
(IV)
8608 Pro
dukt		 R X Y Z Mole
kular
gewicht		 Analyse
Berechnet/Gefunden
C% H% N% Hal%		 4,74
4,66		 7,75
7,77		 22,12
22,14		 Infraro t-Spektrum
(KBr-Preßling)
cm		 1232, 1755
ω
O		 a -C2H5 H H -C6H5 361 56,52
56,30		 5,78
5,57		 8,46
8,51		 24,13
24,27		 1212, 1749, 3450
■«J
to 		b -C2H5 H H -C2H5 331 47,14
47,36		 6,13
5,81		 8,11
8,26		 23,15
23,56		 1225, 1754, 3450
C -C2H5 H H -(CHg)2-CH3 345 48,71
48,95		 6,20
6,27		 8,21
8,17		 23,42
23,49		 1231, 1742
"d -C2H5 H H ' -(CH2)3-CH3 341 52,80
52,61		 6,60
6,34		 7,65
7,63		 21,82
22,13		 1270, 1760, 3450
e -C2H5 H H -(CH2)4-CH3 364 52,56
52,58		 1230,
Tabelle i (Portsetzung)
CH2-COO-R
(IV)
CD CO CD
Pro
dukt		 fs π Y Z Ausbeute P, 0C UmJcristal-
lisations-
Lösungs-
tnittel		 Formel vDie rohen Öle wurden ohne
[weitere Reinigung verwendet.
f -C2H5 H H -CH 3 47 110-115 Et2O/MeOH C14H19N2O2Br
.g ^h H H -CH2-CH-CH2 22 166-168 .Et2O/MeOH C14H17N2°2Br
h -C2H5 H H -O/ 31,5 119-121 Et2O/MeOH + 1H2O
j -C2H5 ' H
Cl		 Cl
Cl		 -(CH2J3-CH3
-(CH2J3-CH3
Tabelle I (Fortsetzung)
CH2-COO-R
Brv
(IV)
co
to co
to
Produkt
h
i
■C2H5
-C2H5
-C2H5
"C2H5
H H H H
Cl
-CH
CH-
CH.
-CH2-CH=CH2 -(CH2)3-CH3
-C2H5 Cl Cl -(CH2J3-CH3
Molekulargewicht
345 325 3 71
Analyse
Berechnet/Gefunden C% H% N%
48,71 6,13 8,11 23,15 48,6 6,12 8,04 23,57
51,71 5,27 8,61 24,57 51,50 5,21 8,68 24,71
51,76 6,24 7,54 21,52 51,60 6,06 7,70 21,88
Infraro t-Spektrum (KBr-Preßling)
cm
-1
1241, 1743, 3450
1226, 1753
1222, 1751, 3450
y rohen Öle wurden ohne [weitere Reinigung verwendet,
Alle Ausbeuten beziehen sich auf Benzimidazol mit Ausnahme von Produkt a, bei dem sich die Ausbeute auf N-Phenyl-o-phenylendiamin bezieht.
Tabelle II
COOR
(D
8608 Bei
spiel		 R X Y Z Ausbeute F, °C Umkristal
ii sations-
Lösungs-
mittel		 Formel
•τ
ω		 INJ -C2H5 H H -C6H5 35 256-259 Et2O .C2OH16N2°3
-j
-j		 3 -C2H5 H H -C2H5 50 184-186 Et2O C16H16N2°3
4 -C2H5 H H -<CH2)2-CH3 37 143-144 Et2O C17H18N2O3
'5 ' -C2H5 H H · -(CH2J3-CH3 44 146-148 Et2O C18H20N2O3
6 -C2H5 H H -(CH2J4-CH3 43 151-152 Et2O C19H22N2O3
Tabelle II (Fortsetzung)
COOR
(D
80 98 Bei
spiel		 R X Y Z Mole
kular
gewicht		 Analyse
Berechnet/Gefunden
C% H% N% Cl%		 4,85
4,86		 8,43
8,37		 Infrarot-Spektrum
(KBr-Preßling)
cm		 1677, 1711,
43/0 2 -C2H5 H H -C6H5 332 72,28
71,84		 5,67
5,63		 9,85
9,85		 1280,
3135		 1654, 1715,
779 3 -C2H5 H H -C2H5 284 67,59
67,47		 6,08
6,17		 9,39
9,38		 1275,
3125		 1666, 1718,
4 -C2H5 H H -(CH2)2-CH3 298 68,44
68,26		 6,45
6,49		 8,97
8,97		 1272,
3135		 1658, 1711,
• 5 -C2H5 H H -(CH2)3-CH3 312 69,21
69,22		 6,79
6,77		 8,58
8,58		 1270,
3135		 1663, 1713,
6 -C2H5 H H -(CH2)4-CH3 326 69,92
69,92		 1270,
3135
CD O CO OO
CaJ O
-J SD
Tabelle II (Portsetzung) COOR
(D
Bei
spiel		 Ί K Y ζ Ausbeute P, 0C UmJcri s t al
ii sations-
Lo sungs-
tnittel		 Formel
7 -*A H H -CH 3 22 169-170 Et2O C17H18N2O
8
9		 -C2H5 H
H		 H
H		 -b ' 35
20		 177-178
183-185		 Et2O
Et2O		 C17H16N2O3
C19H20N2O3
10 -C2H5 H Cl -(CH2)J-CH3 . 30 172-174 Et2O C18H19N2O3Cl
11 -C2H5 Cl Cl -(CH2)3-CH3 13 179-180 EtOAc/EtgO C18H18N2O3Cl2
O I
co
cn
co
OO O CO OO
co
Tabelle II (Portsetzung) COOR
(D
Bei
spiel		 R X Y Z Mole
kular
gewicht		 Analyse
Berechnet/Gefunden
C% H% N% C		 6,08
6,04		 9,39
9,38		 - 22
34		 Infr arο t-Spektrum
(KBr-Preßling)
cm"		 1659, 1714,
7 -C2H5 H H -^CH,
-CH		 298 68,44
68,41		 5,44
5,41		 9,45
9,46		 — 60
49		 1266,
3135		 1646, 1663,
1717
8 -C2H5 H H -CH2-CH=CH2 296 68,91
68,88		 6,21
6,33		 8,64
8,68		 - 1274,
3125,		 1658, 1712,
9 -C2H5 H H -O 324 70,35
70,20		 5,52
5,41		 8,08
8,07		 10,
10,		 1269,
3135		 1683, 1720,
10 -C2H5 H Cl -(CH2)3-CH3 346,5 62,34
62,09		 4,76
4,69		 7,35
7,42		 18,
18,		 1278,
3120		 1690, 1719,
11 -C2H5 Cl Cl -(CH2J3-CH3 381 56,71
56,67		 1280,
3120
V>4
T1O
CO
CD
a) Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin Z wie vorstehend definiert ist (mit Ausnahme von Phenyl), wurden hergestellt unter Verwendung einer Methode analog der bei der Herstellung von 1-Methylbenzimidazol (Herstellung in Beispiel 1) verwendeten durch Umsetzung der entsprechenden Benzimidazole der !Formel YI mit einem Haloalkyl (Bromäthan, Jodpropan, Brombutan, Allylbromid, Isopropylbromid und Cyclop entylbro mid ), um die entsprechenden 1-substituierten Benzimidazole der Formel II zu ergeben [von A.M. Simonov und Mitarbeitern in Zh. Obshch. Khim. J5£, 179-82 (1963) beschriebene Standardroute].
b) 1-Phenylbenzimidazol wurde aus H-Phenyl-o-phenylendiamin nach der Standardroute (4-N HCl und Ameisensäure) hergestellt.
c) i-n-Butyl-6-chlorbenzimidazol und 1-n-Butyl-5,6-dichlorbenzimidazol wurden aus den substituierten o-Phenylendiaminen nach den vorstehend beschriebenen Standardrouten hergestellt.
Die substituierten Benzimidazolverbindungen der Formel II wurden als rohe Öle (ein Fleck bei der Dünnschichtchromatographie) ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 12
5-Methyl-4-, 5-dihydro-4~oxopyrrolo[i, 2-a] chinoxalin-2-carbonsäure
Man suspendierte 1,66 g (6,15 mMol)
4-oxopyrroloCi,2-a]chinoxalin-2-carboxylat, hergestellt beispielsweise wie in Beispiel 1, in 30 ml heißem Äthanol und fügte hierzu eine Lösung von 0,9 g (22,5 mMol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser. Die erhaltene Mischung wurde dann ca. 1 Stunde auf einem Wasserbad erwärmt. Die DünnschichtChromatographie zeigte keinen verbliebenen Ester an. Die Lösung wurde anschließend heiß filtriert und mit konzentrierter Salzsäure
8098^3/0779
281610?
auf einen pH von 1 Ms 2 angesäuert. Beim Abkühlen kristallisierte das saure Produkt aus und wurde gesammelt, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum über Po^ 5 getrocknet. Ausbeute 1,40 g, 95 %{$ = 530 bis 333°C.
Analyse; C15H10IT2O, = 242
ber.: C% 64,46 H% 4,16 Ή % 11,56 gef.: 64,18 4,02 11,54
Infrarotspektrum (cm ) EBr-Preßling: 1280, 1666, 17ΟΟ, 3165
Beispiele 13 bis 22
Unter Verwendung einer Methode analog der für die Herstellung von 5-Methyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo C1,2-a] chinoxalin-2-carbonsäure (Beispiel 12) beschriebenen wurden Produkte der Formel I wie in der nachstehenden Tabelle III angegeben hergestellt.
809843/0779
-yv -
2816103
-P SH co cn co CO co
r-l © O O O O O
CJ * CNJ CNJ CN] CNJ CNJ
Si - CNI CNI VO co
O
fn 		r-l Xn in rl
K
S Φ co VD
•η ·η ri U rl
CQ oi U U O U U
HW
rö C I
4i O W 		O CNJ O O
WtH G»H CNl CNl CNJ
Umkri
lisat
Lösun
mitte		 B EtOH/ ^tT1
-P
W 		EtOH/ CNJ EtOH/ MeOH/
9 4 ID VD VD
υ
ο		 O rl CNJ
I 		rl CO
* ro
I 		CO O CNJ rl.
"Ni1 ^1 UJ CNJ »j<
O CNJ rl CO
co CO CNJ rl
VO
in rl cn O\ in
VQ σ\ CO CFi
ro
δ CO
I δ δ"
CM I ι
OJ to
in in δ CM CM
S X
CM 		δ δ
o0 U T
J i S Ύ I
X X X X
SS
X X * S X
Ά W
in
cn r4 ω
rl rl ■S-»
809843/0779
Tabelle III (Fortsetzung)
COOK
(D
8098 Bei
spiel		 R X Y Z Mole- "
kular-
gewicht		 Analyse
Berechnet/Gefunden
c% n% n% ci% 		3,97
4,10		 9,21
9,28		 Infraro t-Spektrum
(KBr-Preßling)
cm"1 		1666, 1700,
43/0 13 H H H -C6H5 304 71,05
70,89		 4,72
4,79		 10,93
10,88		 1260,
3165		 1656, 1698,
co 14 H H H -C2H5 256 65,62
65,39		 5,22
5,23		 10,36
10,38		 1282,
3140		 1595, 1615,
3135
15 H H H -(CH2)^-CH3 270 66,66
66,57		 5,67
5,72		 9,85
9,77		 1267,
1700,		 1590, 1615,
3140
16 H H H -(CH2J3-CH3 284 67,59
67,22		 6,08
6,10		 9,39
9,42		 1270,
1715,		 1590, 1617,
3125
17 H H H -(CH2)4-CH3 298 68,44
68,38		 1268,
1715,
OO
co OO ■τω ^. ο
co
Tabelle III (Portsetzung) COOR
(D
Bei
spiel		 R X Y Z Ausbeute F, °C Umkristal-
lisations-
Lösungs-
tnittel		 Formel
18 H H H -CH 3
--CH3 		94 238-240 Et0H/H20 C15H14H2O3+^H2O
19 H H H -CH2-CH-CH2 96 306-308 ,EtOH/H2O C15H12N2O3
20 H H H —Ο 95 215-216 EtO^H2O C17H16N2°3+1/2H2°
21 H H Cl -(CH2)3-CH3 93 275-276 EtOH C16H15N2°3C1
22 H Cl Cl -<CH2)3-CH3 92 281-283 Et0H/H20 C16H14N2°3C12
σ» ι
CO cn
ο co
CD
O
CO
00
Tabelle III (Portsetzung)
COOR
U)
Bei
spiel		 R X Y Z Mole
kular
gewicht		 Analyse
Berechnet/Gefunden
C% H% N% Cl%		 5,41
5,56		 10,03
10,08		 - Infrarot-Spektrum
(KBr-Preßling)
cm"		 1630, 1696,
18 H H H ^-CHo
-CH A
^CH3		 279 64,51
64,84		 4,51'
4,51		 10,44
10,42		 1255,
3135		 1650, 1700,
19 H H H -CH2-CH=CH2 268 67,16
67,13		 5,62
5,67		 9,18
9,33		 - 1280,
3130		 1650, 1685,
20 H H H -O 305 66,89
67,05		 4,74
4,73		 8,79
8,83		 11,12
11,19		 1280,
3130		 1645, 1685,
21 H H Cl -CCH2)3-CH3 318,5 60,29
60,24		 3,99
3,98		 7,93
7,93		 20,08
19,93		 1290,
3140		 1639, 1716,
22 H Cl Cl -(CH2)3-CH3 353 54,41
54,40		 1264,
3180
Beispiel 23
(a) 5-(6)-Nitrobenzimidazol
Man suspendierte 15,3 g (0,1 MoI) 4-Mtro-1,2-phenylendiamin in 150 ml 10 %-iger Salzsäure und gab 15 ml Ameisensäure zu. Man erhitzte die Mischung 3 Stunden auf dem Wasserbad bei 8O0C, kühlte anschließend ab und machte mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch. Das in Form von gelblichen Nadeln erhaltene Produkte wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und danach unter Vakuum über PpOt- zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute 14,3 g, 89 %, F = 209 bis 211°C
IE-Spektrum: 739, 1304, 1349, 1470, 1521 cm"1
(b) Äthyl-5-n-butyl-7 (und 8, Isomerenmischun°;)-nitro-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo [1,2-a] chinoxalin-2-carboxylat
Man erhitzte 14,0g (0,086 Mol) 5-(6)-Nitrobenzimidazol, 18,0 g (0,131 Mol) 1-Brombutan und 5,6 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxid in Wasser/Äthanol (100 ml/50 ml) 6 Stunden zum Rückfluß. Danach gab man weitere 100 ml Wasser zu und extrahierte nach dem Abkühlen die Mischung dreimal mit 100 ml Chloroform. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft und das gebildete Öl wurde an neutralem Aluminiumoxid der Qualität 1 mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatrographiert. Das Produkt, eine Mischung von 1-n-Butyl-5-nitrobenzimidazol und dem 6-Hitroisomeren, wurde in Form eines rohen Öls erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet (ein Fleck bei der Dünnschichtchromatographie).
16,6 g (0,076 Mol) des vorstehend erhaltenen rohen Öls wurden in 100 ml Benzol gelöst und man gab 15 g (0,09 Mol) Ä'thylbromacetat zu. Man erhitzte die Mischung 5 Stunden zum Rückfluß. Das in Form eines Öls gebildete quaternäre Salz und die Dünnschichtchro^atographie der Mutterlaugen zeigten wenig verbliebenes Ausgangsmaterial. Die Flüssigkeiten wurden
809843/0779
abdekantiert und das verbliebene öl einmal, "bevor es eingedampft wurde, mit Äther gewaschen (roh ungefähr 30 g, verwendet ohne weitere Reinigung).
Das rohe quaternäre Salz wurde in 200 ml DMF gelöst und man gab 9 S Triäthylamin und 9 g Äthylpropiolat zu. Die Mischung wurde über lacht bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 1 mit Äthylacetat/Wasser aufgearbeitet. Die Äthylacetatschicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Das erhaltene öl wurde mit Äther diggeriert und das in Form von gelben Nadeln vorliegende Produkt wurde abfiltriert und unter Vakuum über P2On getrocknet. Ausbeute 3,1 g, [insgesamt 9 °/° aus dem Produkt der Stufe (a)]. F der Isomerenmischung = 184 bis 186°C.
IR-Spektrum: 1270, 1347, 1679, 1711, 1731, 3135 cm"1
NMR-Spektrum: Übereinstimmend mit einer ca. 1:2-Mischung der 7- und 8-Nitroisomeren.
(c) 5-n-Butyl-7- (und 8, Isomerenmischung) nitro—Q-,5-dihydro-4-oxopyrroloCi,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
Man suspendierte 1,05 g (3 mMol) der Estermischung von (b) wie vorstehend in Wasser/Äthanol (50 ml/30 ml) und fügte 450 mg (11 mMol) Natriumhydroxid zu. Die Mischung wurde auf dem Wasserbad eine Stunde bei 8O0C erhitzt, bis die Dünnschichtchromatographie keinen verbliebenen Ester mehr anzeigt. Die Lösung wurde danach heiß filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2 angesäuert. Das kristalline gelbe Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über ^2 0S getrocknet. Ausbeute 900 mg, 93 % Isomerenmischung,!1 = 236 bis 256°C (Zersetzung).
IR-Spektrum: 1217, 1250, 1300, 1340, 1534, 1611, 1640-1690, 1720, 2100-3600, 3140 cm"1
NMR-Spektrum: Übereinstimmend mit einer ca. 1:2-Mischung der 7- "UiId 8-Isomeren.
809843/0779
atipIvqp · Γ» TT INTO 0 ^TT O
ber.: C 56,80% H 4,77% IT 12,42 % gef.: 56,77 4,75 12,42
Es wurde die Dickschichtchromatographie verwendet, um das überwiegende 8-Hitroisomere zu isolieren (an Silicagel mit Methanol/Äthylacetat als Eluierungsmittel). F = 280 bis 282°C (Zersetzung).
IR-Spektrum: 1249, 1340, 1371, 1532, 1611, 1669, 1711, 2300-3600, 3140 cm"1
EMR-Spektrum: (DMSO-D6) 1,05 (d, 1, J = 2Hz, Hg), 1,17 (d, 1, J = IHz, H1), 1,90 (dd, 1, J = 2, 9Hz, H7), 2,43 (d, 1, J = 9Hz, H6), 2,82 (d, 1, J = 1Hz, H,), 5,6-6,2 und 8,2-9,3 (m, ^9H, ^-CH2CH2CH2CH;, Gruppe)χ
Analyse:
ber.: C 58,36 % H 4,59% N 12,76 % gef.: 58,32 4,79 12,46
Beispiel 24
(a) H-Äthyl-4-chlor-2-nitroanilin
Man erhitzte 26 g (0,135 Mol) 2,5-Dichlornitrobenzol 24 Stunden in 400 ml Äthanol, das 25 ml Äthylamin enthielt, am Rückfluß. Man fügte in Abständen von 6 Stunden weitere 5 nil Äthylamin zu. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und das Produkt in Form von orange-farbenen Fädeln abfiltriert und vor dem Trocknen unter Vakuum über P2Oj- mit wenig Äthanol/ Äther gewaschen. Ausbeute 24,4 g, 89 %, F = 90 bis 91°C.
IR-Spektrum: 800, 1160, 1267, 1407, 1510, 1571, 1626, 3370 cm"1
Analyse: CqHqIT2O2CI
ber.: C 47,90 % H 4,52% Π 13,96 % 0117,67%
gef.: 47,91 4,56 14,07 17,65
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(b) ö-Chlor^-äthyl-i-äthoxycarbonylmethylbenzimidazoliumbromid
Man hydrierte 16,7 S (0,083 Mol) ITitroamin aus (a) wie vorstehend in 250 ml Äthanol, das 0,8 g 5 % Pt/O enthielt. Die Beendigung der Hydrierung wurde durch Dünnschichtchromatographie geprüft und die Mischung dann durch Celite filtriert. Das Äthanol wurde auf dem Rotationsverdampfer entfernt und das rohe Diamin mit 1 ml Ameisensäure je Gramm in 200 ml 41T HCl behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und dreimal mit 75 ml Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wurde eingedampft und das erhaltene Öl über eine Säule mit neutralem Aluminiumoxid der Qualität 1 (Chloroform als Eluierungsmittel) nach unten geleitet, um unerwünschte !Nebenprodukte zu entfernen. Man erhielt i-Äthyl-5-chlorbenzimidazol in Form eines rohen bräunlichen Öls, das ohne weitere Reinigung mit Äthylbromacetat quaternisiert wurde.
Man löste 14,2 g rohes öl in 400 ml Äther und fügte 10 g Äthylbromacetat zu. Man ließ die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert. Gesamtausbeute 22,45 g, 78 % [bezogen auf das Produkt von (a)], F = 186 bis 1900C.
IR-Spektrum: 802, 1160, 1218, 1233, 1378, 1561, 1746 cm"1 Analyse: C. ^H,.^NpOpCl Br
ber.: C 44,91% H 4,64 % Ή 8,06 % Cl 10,20 % Br 22,99 % gef.: 44,88 4,58 8,06 10,00 22,80
(c) Äthyl-8-chlor-5-äthyl-4,5-dihydro-4-oxopyrroloCi,2-a]-chinoxalin-2-carboxylat
Man löste 8,0 g (23 mMol) des quaternären Salzes von (b) wie vorstehend in 100 ml DMF und fügte 2,5 g (24,8 mMol) trockenes
HÜ9843/0779
~ 2816103
Triäthylamin und 2,8 g (28,6 mMol) Äthylpropiolat zu. Man ließ die Mischung 2 Tage "bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wurde dann in üblicher Weise mit Wasser/Äthylacetat aufgearbeitet. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde einmal mit Wasser gewaschen, danach getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wurde mit Äther diggeriert und das Produkt kristallisierte in Form von Iederfarbenen Fädeln aus. Das Produkt wurde gesammelt und unter Vakuum über P^Oc getrocknet. Ausbeute 1,3 S5 18 %, F = 23O bis 232°C.
IR-Spektrum: 756, 1278, 1290, 1369, 1524, 1659, 1722, 3130 cm"1
Analyse: C15H^ ,JT2O5Cl
ber.: 0 60,29% H 4,74 % Ή 8,79 % Cl 11,12% gef.: 60,34 . 4,79 8,84 11,15
(d) 8-0b.lor-5-ath.yl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo[1, 2-a]-chinoxalin-2-carbonsäure
Man suspendierte 0,95 g (3 mMol) des Esters von (c) wie vorstehend in 20 ml heißem Äthanol und fügte eine Lösung von 0,4 g (10 mMol) !Tatriumhydroxid in 50 ml Wasser zu. Die Mischung wurde dann auf dem Wasserbad eine Stunde erwärmt, wonach die Dünnschichtchromatographie keinen verbliebenen Ester mehr zeigte. Die Lösung wurde danach heiß filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2 angesäuert. Beim Abkühlen kristallisierte das Produkt aus und wurde gesammelt, mit wenig Wasser gewaschen und unter Vakuum über PpOc getrocknet. Ausbeute 0,70 g, 81 %, F = 322 bis 326°C.
IR-Spektrum: 761, 1279Cb), 14-21, 1661, 1696, 2100-3200, 3120 cm"1
Analyse: O14E11H2O5Cl
ber.: 0 57,84% H 3,81 % N 9,64 % Cl 12,19 % gef.: 57,93 3,92 9,68
809843/0779
Beispiel 25
Natriumsalz der 5-Methyl-4,5-dihydro-4- oxopyrroloCi , 2-a]-chinoxalin-2-carbonsäure
Man löste 5-Methyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo[1,2-a3-chinoxalin-2-carbonsäure in Äthanol. Zu der erhaltenen Lösung wurde eine wäßrige Fatriumhydroxidlösung zugegeben. Man erhielt das kristalline ffatriumsalz der 5-Methyl-4,5-dihydro-4-oxopyrroloCi, 2-a] chinoxalin^-carbonsäure (+2HpO).
F = 358 "bis 3600C
Analyse: C^-,HgIT2OJETa-2 H5O ber.: C 52,00 % H 4,36 % Έ 9,33 % gef.: 51,78 4,31 9,32
Beispiel 26
Man stellte Tabletten her, die enthielten:
5-A"thyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo C1,2-a] -
chinoxalin-2-carbonsäure 2 mg
Excipient (Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)
quantum satis für eine Tablette von 100 mg
Beispiel 2?
Man stellte Tabletten her, die enthielten:
5-n-Propyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäure 2 mg
Excipient (Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)
quantum satis far eine Tabelle von 100 mg
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Beispiel 28 Man stellte Tabletten her, die enthielten:
5-n-Butyl-4,5-dihydro-4—oxopyrrolo[1,2-a] cninoxalin-^-cartionsaure 2 mg
Excipient (Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)
quantum satis für eine Tablette von 100 mg
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Claims (12)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. As3r.~ann - Dr. R. Ko«?n'gsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Kliogüeison Cr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 8000 München 2 · Bräuhausstraße 4 · Telefon Samrnel-Nr. 22S341 · Telegramme Zumpat · Telex 529979 Gase ^ 14/90/Si Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
COOR
(D
worin
Σ und T, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder ein Halogenatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe bedeuten,
Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, und
E ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der
Formel -(GHp^n--"EL (worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 be-
E2 809843/0779
~2~ 2β ι öl 09
deutet und R. und R^, °^ie gleich oder verschieden sein können, jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen "bedeuten) bedeutet,
und deren Salze mit Säuren oder Basen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch. 1, die von denjenigen verschieden sind, worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, R einen Äthylrest bedeutet und Z einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, bei denen X und Y,die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl-, Methoxy- oder Fitrorest bedeuten.
4·. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclopentyl-, Allyl- oder Phenylrest bedeutet, und R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, bei denen X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff oder Chloratom oder eine Fitrogruppe bedeuten; und Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclopentyl-, Allyl- oder Phenylrest bedeutet.
7- Verbindungen gemäß Anspruch 6, bei denen Z einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
8. Irgendeine der Verbindungen der Formel I mit den folgenden Bezeichnungen:
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·■'■·■ - 3 - 2816103
- 5-Methyl-4-, 5-dihydro-4~oxopyrrolo/i, 2-a/chinoxalin-2- carbonsäure;
- 5-Äthyl-zl-, 5-dihydro-4~oxopyrrolo/i , 2-a/chinoxalin-2- carbonsäure;
- 5-n-Propyl-4-, 5-dihydro-4-oxopyrrolo/i , 2-a/chinoxalin-2- carbonsäure ;
- 5-ii-Butyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo/i , 2-a/chinoxalin-2- carbonsäure;
L-4,5-dihydro-zt~oxopyrrolo/i, 2-a7chinoxalin-
- 7 > 8-Diclilor-5-n-'butyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo/i , 2-a7cninoxalin-2-car'bonsäure und deren Salze mit Säuren oder Basen.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und von deren Salzen, dadurch gekenn zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
(II)
(worin X, T und Z wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einer Verbindung der Formel III
Hai - CH0 - GOO - E-
(III)
(worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und IU einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt) umsetzt, um eine Verbindung der Formel IV
4 CH0-COOR
I 2 > N ϊ /077a Z 3 809 8
(IV)
ORIGINAL INSPECTED
2818109
(•worin X, Y, Z, R-, und Hal wie vorstehend definiert sind) zu erhalten, die Verbindung der Formel IY mit einer Verbindung der Formel
OH s C
(worin R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit "bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
-(0H0) -N (worin n, R. und R0 wie vorstehend definiert sind) R2
"bedeutet,unter basischen Bedingungen umsetzt, um eine Verbindung der Formel I
COOR
(worin X, Y, Z und R1 wie vorstehend definiert sind) umsetzt und danach gewünschtenfalls diese Verbindung der Formel I. isoliert und gewünschtenfalls diese Verbindung hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel It,
COOH
(worin X, Y und Z wie vorstehend definiert sind) zu erhalten und dann
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entweder diese Verbindung, die eine Verbindung der Formel I ist, worin E Wasserstoff bedeutet, isoliert, oder diese Verbindung oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Alkohol der Formel V
HO - E1 (V)
(worin E1 wie vorstehend definiert ist) umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin E eine andere Bedeutung als diejenige von Wasserstoff besitzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen verschiedenen Produkte der Formel I in ein Salz überführt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben zusammen mit einem 'pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthalten.
11. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 2 umfaßt.
12. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7 umfaßt.
13· Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 8 umfaßt.
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