DE2125245A1

DE2125245A1 - Metabolisches Arzneimittel bzw. Futtermittelz usatz

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Publication number: DE2125245A1
Application number: DE19712125245
Authority: DE
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1970-05-27
Filing date: 1971-05-21
Publication date: 1971-12-02
Also published as: FR2100692A1; SE389001B; CA998057A; NO134239B; SE7407325L; JPS593998B2; DE2166085A1; CH567499A5; DE2166085C3; DK137362C; SU508205A3; JPS5962581A; CS165839B1; NO134239C; ES425900A1; PL84997B1; BG21260A1; IL36929A0; SU402176A3; NL170539B

Description

Patentanwalt Dr.-Ing. Lotterhos

Annastrasse 19

19.Hai 1971

Chinoin G-ySgyszer- es Vegyeszeti Termekek Gyara RT, Budapest IV, Τδ utca 1-5, Ungarn

METABOIISOHES ARZNEIMITTEL BEZIEHUNGSWEISE PtJTTERMITTELZUSATZ

In der ganzen Welt sind zur Zeit sehr umfangereiche und bedeutungsvolle Untersuchungen im Gange, um den in der Welternährung bestehenden Proteinmangel zu vermindern bzw· zu beseitigen. Zum Erreichen dieser Zielsetzung let eine der natürlichsten Methoden die Anwendung solcher Ernährungs- bzw. Fötterungshilfamittel, die die Verwertung der verabreichten Nährmittel verbessern. In der Tier zucht sichern solche Substanzen bei der gleichen Futterverwendung und Zuchtperiode ein Übergewicht.

Es ist jedoch ziemlich schwer, ein geeignetes

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Mittel zur Steigerung des Körpergewichtes zu entwickeln, weil die Anwendung von Substanzen mit einer Hormonwirkung bzw. von Antibiotika in vielen Ländern nicht zugelassen ist.

Vom Gesichtspunkt der gewichtsateigernden Wirkung wurden die Isoflavonverbindungen einer ausführlichen Untersuchung unterworfen. Diese Verbindungen sind in der Pflanzenwelt ziemlich weit verbreitet, und ein bedeutender Teil der Isoflavone weist östrogene Eigenschaften auf (Virtanen, A.J.: Angew. ehem. j[O, 544 (1958); Virtanen, A.J., und Hietala, P.K.: Acta. Chem. Scand. Igt 579 (1958)). Bei der Verzehrung gewisser Kleearten wurden die weidenden Tiere zur Vermehrung ungeeignet; es wurde durch die diesbezüglichen Forschungen bestätigt, dass die in den auf der Weide verzehrten Pflanzen anwesenden Verbindungen Genistein und DaIdzein, die Über eine bedeutende östrogene Wirkung verfügen, für die schädliche Einflüsse verantwortlich sind (Cheng, W.E. et al.: Ann. N.Y. Acad. Sei. 61, 625 /1955/).

Eine verlässliche Methode zur Bestimmung der Betrogenen Wirkung der Isoflavonverbindungen wurde von East, J. (J. Endocrin. 2ä* 94 /1955/) entwickelt. Seit dieser Zeit beschäftigten sich zahlreiche Forscher sehr ausführlich mit diesem Problem (Matrone, G. et al.: Nutrition 52, 235 /1956/j GdX)OT, M.: Naturwiss. J6, 650 /1959/j Grabbi, P. et al.: J. Am. Chem. Soc. 8£_$ 5258 /1958/).

Die vorliegende Erfindung betrifft ein

rrieiabolisches Mittel, Futterzusatz

bzw. Futter, dadurch gekennzeichnet, dass es als Aktivsubstanz mindestens eine Verbindung der Formel

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oder ein SaIa einer solchen Verbindung enthält, in welcher Formel I R¹ eine gegebenenfalls substituierte und/oder ungesättigte Alkylgruppe, R² und R⁵ ein Wasserstoff« atom, eine Alkoxy-, Nitro-, Halogen- SuIfο- oder Hydro*ygruppe, und R*. ein Vaseerstoff atom, eine Alkyl- oder -00OH Gruppe bedeuten.

Die erfindungsgemässe «etabolisohe

Konbination ist als luttersusata sehr vorteilhaft anwendbar. In diesem fall wird eine der Verbindungen der formel X, gewünschtenfall« als ein Salt der Verbindungen, in einer Menge von 0,00002-0,1 t nach vorangehender Zugabe weiterer Zusatzmittel oder ohne solche Mittel dem Futter sugeftlgt· In der Humantherapie wird eine peroral, parenteral b«w. rektal verabreichte Dose von 0)2-100,0 ag/lg IUrpergewicht als anabol^fc^fefcySfiftffcatabolisches oder Verstärkungsmittel b«w. Muskelleistung erhöhendes Mittel angewendet.

Die Aktivsubstanz der erflndungsgemässen aetabolisohen Korabination kann, gewttnachtenfalla auch verschiedene Substituenten in der in Position R befindlichen Alkylgruppe enthalten. Als solche Substituenten können die folgenden angewendet werden: ein Heterocyclus, eine Dialkylaminogruppe, Oarbäthoxy-, Hydroxyalkyl-, AIkoxyalkyl- oder Aryl- bew. substituierte Arylgruppen. Vortugswelse wird die in Position R¹ befindliche Alkylgruppe mit einer stickstoffhaltigen heterocykllachen Gruppe substituiert.

ErwOnechtenfalls werden die Verbindungen der Forael I mit weiteren Zusatzstoffen vermischt. Als Zueatsstoffe können weitere, ttber eine biologische Wirkung verfügende Subβtansen, wie z.B. Vitamine, Aminosäuren, Oholinchlorid, Salse von Mineralsäuren, Spurenelemente und andere biologisch wichtige, bekannte Substanzen verwendet werden. Die Futtersusätze sind vorzugsweise in den sogenannten Premixen (Torgemischen)) , vermischt mit weiteren,

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ober biologische Punktionen verfügenden Komponenten anwendbar. Auch Verdiinnungs-, Lösungs-, Gleitmittel, Träger- und Formierstoffe sind als Zusatzstoffe verwendbar. Der Futterzusatz kann als Pulver, Granulat, Pulvermischung, Lösung, Emulsion oder Suspension dem Putter zugefttgt werden. Auch Trinkgemische sind verwendbar, die dem Trinkwasser der Tiere zugegeben werden.

Zur Anwendung in der Humantherapie werden die Verbindungen der Formel I mit der bekannten Methoden der Arzneimittelbereitung zu Tabletten, Drage'es, Pulvergemischen, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, hauptsächlich zur peroralen Verabreichung verarbeitet. Zur Anwendung in der Humantherapie bzw. als Nährmittel oder Verstärkungsmittel sind auch Kombinationen bereitbar, wobei die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder deren Salze hauptsächlich in vitaminhaltigen Gemischen zu verwenden sind.

Von den erfindungsgemäss neuartig, als metabolisches Mittel angewandten Verbindungen sind die Verbindungen der Formel

Jl
0

(I

II

auch an sich neu, in welcher Formel II die Bedeutung von R² _f R⁵ und R⁴ die selbe ist, als die bei der Formel I angegebene, während R eine, mehr als zwei Kohlenstoffatome enthaltende, erwünschtenfalls ungesättigte und/oder substituierte Alkylgruppe bezeichnet. Auch die Salze dieser Verbindungen sind. neu. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die neuen Verbindungen der Formel II. Die mit R^ bezeichnete Alkylgruppe kann, erwönschtenfalls

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auch einen Subgtituent tragen. Als solche Subatituenten können aromatische oder heteroaromatische Ringe, Dialkylaminogruppen (wie eine Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe), eine Oarbäthoxygruppe, ferner Alkoxy-, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen verwendet werden. Der heterocyklische Ring enthält vorzugsweise ein Stickstoffatom und trägt vorzugsweise eine Alkoxy-, Halogen-, Alkyl- oder -COOH-Gruppe als weiterer Substituent.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel II auf solche V/eise, dass man Ketone der Formel

>2

III

2 3

wobei in den Formeln III und IV R und R^ ein Wasserstoffatom, ein HalOKenatom, eine Alkoxy-, Nitro-, Sulfo- oder Hydroxygruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder -COOH-Gruppe, R eine, mehr als zwei Kohlenstoffatome enthaltende oder substituierte Alkylgruppe, die auch ungesättigt sein kann, und R ein Wasserstoffatom und eine erwünschtenfalls substituierte Alkylgruppe oder Acylgruppe bedeuten,

(a) in Anwesenheit eines basischen Katalysators mit einem Orthoameisensäurealkylester reagieren lässt, oder

(b)in Anwesenheit einer Halogenwasserstoffsäure mit Cyanwasserstoff und/oder mit Cyansalzen reagieren lässt, oder

(c) in Anwesenheit eines Alkalimetalls mit einem Ameisensäurealkylester reagieren lässt, oder

(d) mit einem Alkyl-oxaly!-halogenid reagieren lässt,

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sodann den auf solche Weise erhaltenen Iaoflavonester, erwünschtenfalls verseift und/oder decarboxyliert, oder

(e)rait einem organischen Anhydrid reagieren lässt, oder (f)in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid mit einem N, N-

-Dialkylsäureamid reagieren lässt, oder (g)2-Hydroxy-isoflavonderivate der Formel IV dehydratisiert

IV

sodann gegebenenfalls die R -Gruppe in eine R^-Gruppe Ü-berführt und/oder die Verbindungen in Salzen umwandelt bzw. sie aus ihren Salzen freisetzt.

Bei der Durchführung der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens verfährt man vorzugsweise so, dass man das entsprechend substituierte Keton in einem aprotischen Lösungsmittel von höherem Siedepunkt mit einem Orthoameisensäureester reagieren lässt, Als Lösungsmittel können Pyridin, Dimethylformamid oder Diäthylenglycol-dimethyläther verwendet werden. Als basische Katalysatoren kommen vorzugsweise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin und andere sekundäre Amine in Betracht·

Bei der Durchführung der Variante To) dee erfindungsgemässen Verfahrens werden die Ketone mit Wasserstoffcyanid in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart vom trockenen Ohlorwasserstoffgas oder anderen Halogenwasserstoffen bzw. Lewissäuren umgesetzt. In der Umsetzung können nicht basische aprotische Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthylether oder andere Dialkylether verwendet werden. Als Katalysatoren sind Zinkchlorid oder

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andere Lewis-Säuren anwendbar.

Sie Reaktion fcird alt Cyanwasserstoff oder «it einer seiner geeigneten Salzen, vorzugsweise mit Zinkcyanid durchgeführt. Man kann das Gemisch ait trockenem Salz3äuregas gesättigen, und echliesslich die entstandenen substituierten oc-Formimino-Z-hydroxy-phenyl-beneyl-. keton-hyirochloride durch Behandlung mit Wasser eeraetsen.

Bei Variante c) des erfindungsgemässen Verfahrens lässt man Ketone der Formel III mit Amelsensäurealkylestern in Anwesenheit eines Alkalimetalle reagieren. Man verfährt vorzugsweise so, das·, man eine LBasutg d·· «mtsprechend substituierten 2-Hydroxyphenyl-bensylketone in Ameisensäure-ätliylester auf pulverisiertes Ratriummetäll sutropfen lässt, demnächst das Reaktionsgemisch mit Wasser sersetst und das entstandene Isoflavon ausprapariert.

Nach Variante d) des erfindungsgemässen Verfahrens lässt man die entsprechend substituierten 2-Hydrpxyphenyl-benzylketone mit Alkyl-oxalyl-halogeniden reagieren. Dann entsteht ein Z-Carbalkoxyisoflavonderivat, das erwünschtenfalls durch die Hydrolyse der Estergruppe und nachfolgender Decarboxylierung in ein in Position 2 unsubetituierte Isoflavonderivat umwandelt werden kann· Diese Umeetsung ist vorzugsweise mittels Methyl- bew. Jtthyl- -oxalylchlorid in Anwesenheit eines baalchen SÄurebinde-Bittels in einer geeigneten aprotisohen Lösungsmittel durchführbar. Dasu eignet sich vorzugsweise das als Sture— . bindemittel verwendbare Pyridin oder ein anderes tertiäre· Affiin.

Mach Variante e) des erfindungsgemäeien Verfahrens umsettt man ein entsprechend substituiertes 2-Hydroxy- -jphenyl-beniylketon in Anwesenheit eines basischen Katalysators mit organischen Säureanhydriden. Als organisch·· Sftureanhydrld kann Eeeigsaure-, Propionsäure- odetf Beneoe-•äureanhydrid verwendet werden. Das Anhydrid wird in Anwesenheit eines basischen Katalysators, vorzugsweise ein··

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■ .■ * 212524&

Alkaliaetallsalzee der Säurekomponente des Säureanhydrid· oier von tertiären Aminen,* ohne Lösungsmittel oder in einem aorotischen Lösungsmittel vom höheren Siedepunkt (wie Pyric.in, Dimethylformamid) erwärmt.

Bei der Durchführung der Variante f) des erfindungsgeaiissen Verfahrene lässt man das Keton in Anwesenheit von rhoephoroxychlorid mit Ν,Ν-Dialkylsäureamiden geeigneterweise so reagieren, dass ein entsprechend substituiertes 2-Hydroxy-phenylbenzylketon mit dem Ν,Ν-Dialkyli säureamid (Dimethylformamid, Dirnethylacetamid) und mit Phosphoroxychlorid erwärmt wird, und das N,N-Dialkylsäureamid selbst als Lösungsmittel verwendet wird.

Bei der Durchführung der Variante g) des erfindun#sgemässen Verfahrens dehydratisiert man 2-Hydroxyisoflavanone der Formel IV durch Erwärmen oder durch Wärmebehandlung in einem sauren Medium in einem polaren Lösungsmittel. ·

In der ersten Stufe des erfindungsgemäaeen Verfahrens können von den Verbindungen der Formel III oder IV solche Derivate entstehen, in welchen der Subetituent R nicht die im Endprodukt gewünschte R^-Gruppe ist. In solchen Fällen kann man die Gruppe R in eine Gruppe R⁵ überführen. Dies kann durch eine teilweise oder vollkommene Alkylierung von Mono- bzw. Polyhydroxy-isoflavonen durchgeführt werden. Die Alkylierung kann vorzugsweise durch die Umsetzung mit Alkyl- oder mit substituierten Alkylhalogenlden, Alkylsulfaten, Olefinen und Epoxiden auf solche Welse durchgeführt werden, dass man das Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, so wie in Ketonen, in Dimethylformamid oder in Xthern mit einer höheren Kohlenstoffatomzahl, mit den au alkylierenden Isaflavonen, im Fall von Halogenverbindungen vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurebindemittels (wie Alkalicarbonat), bew. im Fall von Alkylbromiden und Alkylchloriden vorzugsweise in Anwesenheit eines zugefügten Alkali ;}odids, erhitzt.

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Diese Operation kann auch durch eine teilweise oder vollkommene Entacylierung bzw. eine teilv/eise oder vollkommene "Bntalkylierung von Acyloxy- und Polyacyloxy-, Alkyloxy- und Polyalkyloxy-isoflavonen durchgeführt werden. Acyloxy- bzw. Polyacyloxy-isoflavone entstehen, wenn man das Verfahren gemäss Variante e) mit solchen Di- bzw. Polyhydroxyphenyl-benzyl-ketonen durchführt, die in Position 2 Hydroxygruppe enthalten. Die Entacylierung wird vorzugsweise in einem sauren oder alkalischen Medium in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt.

Die Operation kann auch durch die Decarboxylierung von Isoflavon-2-carbonsäuren durchgeführt werden· I-soflavon-2-carbonsäuren entstehen bei der Variante d) des erfindungsgemässen Verfahrens, und ihre Decarboxylierung ist vorzugsweise durch Erwärmen mit Katalysatoren wie Kupferpulver oder ohne Katalysatoren durchführbar. .

Auf Grund der umfangreichen Literatur über Studien bezüglich der östrogenen Eigenschaften der Isoflavone, und unserer diesbezüglichen eigenen Untersuchungen waren wir imstande, solche Isoflavonverbindungen herzustellen, die von Betrogenen Wirkungen ganz sicher frei sind. Dis Ergebnisse unserer Forschungen in dieser Richtung bestätigten, dass gemäss der vorliegenden Erfindung die körpergewichtsteigernde Wirkung gewisser Typen von Isoflavonderivaten - bei gleichzeitiger Verminderung bzw. vollkommener Beseitigung der östrogenen Wirkung - wesentlich verstärkt wird, und die körpergewichtsteigernde Wirkung der Isoflavonverbindungen von ausgesprochenen östrogenen Wirkung bedeutend übertrifft.

Während unserer Beobachtungen gelang es uns auf diese Weise, eine äusserst interessante neue biologische Wir:-cung, nämlich die körpergewichtsteigernde Wirkung in einem in der Literatur bisher noch nicht beschriebenen Bereich - in der Gruppe der über keine östrogene Wirkung verfügenden Isoflavonverbindungen - zu entdecken. Ausser die-

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ser Wirkung weist ein beträchtlicher Teil der Verbindungen auch eine von Androgenwirkungen freie anatoxische Wirkung auf (auf Grund der N-Retention und der Musculus levator Probe oder der Messung der skelettmuskelverstärkender Wirkung). Die Mehrzahl dieser Verbindungen bestand aus bisher noch nicht synthetisierten neuen Verbindungen. Es muss noch hervorgehoben werden, dass gewisse Verbindungen dieser Verbindungsgruppen eine alle bisher bekannte körpergewichtsteigernde Y/irkung übertreffende Wirkung aufweisen, jedoch in anderen Beziehungen auf das lebende Organismus praktisch unschädliche (DL₅₀ ^ 5 g/kg Körpergewicht), von der Zusammensetzung des Futters ziemlich unabhängige, grossindustriell verhältnismässig leicht und ökonomisch synthetisierbare, stabile, unbegrenzt lagerfähige, geschmacklose und geruchlose Substanzen sind. Gewisse Glieder dieser Verbindungsgruppe sind auch zu Tierzuchtzwecken verwendbar, wie z.B. zur Steigerung der Milch—, 2ier- und Wolleproduktion, in Fischereien die Erhöhung der Wirtschaft lichkeit der Fischzucht, bei der Zucht der Bdelpelztiere, in der Wildwirtschaft usw., verwendbar.

In Bezug auf die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen möchten wir hier noch die untenstehenden pfrarmakologisehen Untersuchungen hervorheben.

Untersuchung der anabolischen Wirkung: Die Untersuchung wurde mit kastrierten Ratten mittels der Musculus levator ani und Vesicula seminalis Proben durchgeführt. Die Präparate wurden während einer dreiwöchigen Untersuchungsdauer peroral verabreicht. Die Untersuchungen wurden mit der Methode von Eisenberg und Gordan durchgeführt (Eisenberg, E., Gordan, G.S.J.t J. Pharmacol. _22, 38 /1950/). Ausserdem wurden auch die auspräparierten Zwerchfelle der Tiere gewogen. Gemäss dieser Untersuchungen wies das Gewicht des Musculus levator ani eine Erhöhung um eine Studentsche Signifikanz von ρ 0,01 auf, das Gewicht des Vesicula. seminalis nahm nicht zu,

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während das Gewicht des auspräparierten Zwerchfell· der Tiere zeigte eine Zunahme mit einer Signifikanz von ρ 0,05, Auf Grund dieser Angaben erwies eich das Präparat als ein anabolisches Mittel ohne Androgenwirkungen.

Bei der Behandlung wurde den Tieren 30 mg/kg Aktivsubstanz verabreicht.

Die Stickstoffretention wurde ebenfalls mit Rattenversuchen untersucht. Bei einer systematischen Behandlung verminderte sich die Stickstoffaussoheidung der behandelten Tiere am 20sten bzw· 30sten Tag um eine Signifikanz Ton ρ 0,05.

Die oben erwähnten Untersuchungen bestätigen gleichfalls die anabolische Wirkung.

Die Untersuchung des Einbaues des "mit S-35 markierten Methionine zeigte, dass auf Einwirkung der Behandlung das Methionin in einem erhöhten Mass in die Muskelgewebe der behandelten Tiere eingebaut wird.

Zur Untersuchung der die Muekeltätigkeit steigernden Wirkung wurde die Rattensehwimm-Methode herangesogen. Man liess die Tiere mit einer Last von 3 g/100 g Körpergewicht in 29°Cigem Wasser schwimmen. Der Kaloriegehalt und die Menge des verabreichten Nährstoffes waren dieselben, als die der unbehandelten Kontrollgruppe.

Der Unterschied der Schwimmdauer bis zur Erschöpfung der 45 Tage lang behandelten und täglich schwimmen gelassenen Tiere und der Tiere der Kontrollgruppe (die ttbrlgens auseer der verabreichten Aktivsubetanz vollkommen gleich behandelt wurden) betrug 33 Minuten, d.h. die Sohwimmleistung erhöhte eich bei den Tieren der Kontrollgruppe von 162 Minuten auf 196 Hinuten, währeuu bei den behandelten Tieren von 162 Minuten auf 225 Minuten.

Diese Versuche wurden bei Verabreichung einer tägliohen Dose von 5 «β/kg Körpergewicht durchgeführt.

In weiteren Versuchen gelang es uns, die antikataboliache Wirkung des Cortisone mit den behandelten Substanzen teilweise gu eliminieren, und es wurde bestä-

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tigt, dass die anabolischen Steroiden in der gleichen Dosierung keine stärkere anabolische Wirkung ausüben, als unsere angewandten Zubereitungen.

Bei der Untersuchung der Körpergewicht-Analyse wurde festgestellt, dass die Zunahme der Muskelmaeee spezifisch grosser ist, als die der Fettmaeae, und dase sich die Menge des Fettes in der Muskelgewebe vermindert und die des Proteins zunimmt.

Die Toxizitäteproben stellten die vollkommene Unschädlichkeit des Präparates fest. Demgemäee wurden in Mauseversuchen während einer Be'obachtungsperiode von 48 Stunden bei Verabreichung einer Dose von 4000 mg/kg Körpergewicht keine Todesfälle registriert. Bei einer Bubeutanen Dose von 3500 mg/kg wurden auxsh keine lätalen Fälle beobachtet.

In Rattenversuchen bei einer Dose von 3500 mg/kg Körpergewicht wurden in 48 Stunden keine bemerkbaren Än derungen beobachtet, eine subcutane Verabreichung von 3500 mg/kg Körpergewicht ergab ähnliche Resultate.

In Versuchen mit Hunden verursachte eine Dose ▼on 3500 mg/kg Körpergewicht während eine Woche Beobachtungedauer keine bemerkliche Veränderungen.

Die subakuten Toxizitätsproben wurden mit Ratten durchgeführt. Dabei wurden bei einer täglichen peroralen Dosierung von 200 mg/kg Körpergewicht und 500 mg/kg Körpergewicht während einer einmonatiger Beobachtungsdauer keine Veränderungen nachgewiesen.

Ähnliche Resultate ergaben sich bei der subakuten Untersuchungen mit Mäusen.

Die chronischen Toxizitätsproben mit Ratten und Hunden sind bereits im Gange. Bisher wurden die vierteljährigen chronischen Toxizitätsuntersuchungen abgeschlossen. Bei einer 3 Monaten lang dauernden täglichen Verabreichung von Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht bzw. 10 τιψ Körpergewicht zeigten* sich keine Veränderungen bei "sowohl

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männlichen wie auch bei weiblichen Ratten (komplette Blutuntersuchung, histologische und andere klinische Proben). Ähnlicherweise negative Ergebnisse ergaben sich bei den Toxizitätsuntersuchuncen an Hunden, nach Abschluss der ersten Vierteljahrperiode (bei Dosen von 20 mg/kg Körpergewicht und 50 mg/kg Körpergewicht).

Die östrogene Wirkung der Verbindungen wurde durch die Uterusprobe an infantilen Mäusen untersucht, bei einer peroralen bzw. subkutanen Verabreichung. Bei den Verbindungen wurde keine östrogene Wirkung nachgewiesen.

Bei Hühnern wurden die endokrinen Drüsen nach einer 30-tägigen Verabreichung von 5 mg/kg Körpergewicht einer ausführlichen histologischen Untersuchung unterworfen, wobei aber keine bemerkbaren histologischen Veränderungen nachgewiesen wurden.

Die Körpergewichtsteigernde Wirkung war bei einer Konzentration von 2 g Aktivsubstanz pro 100 kg Putter bei den verschiedenen Tierarten die folgende:

bei Kälbern 8-15 ^CA

bei Rindvieh 7-10 £

bei Schweinen 7-10 i»

bei Hühnern 8-20 °J>

bei Hasen 10-20 i*

bei Meerschweinchen 8-12 $>.

Die Verabreichungsperiode variierte sich von 1 bis 4 Monaten, in Abhängigkeit von der Tierart und von den Züchtungsverhältnissen. Während der Fütterungsperiode verbrauchten die Versuchstiere nicht mehr Putter als die Kontrolltiere, vielmehr zeigte sich $ ι einigen Fällen eine Einsparung an Futter ganz unabhängig von der gewichtsteigernden Wirkung.

Bei der Behandlung konnte beobachtet werden, dass die behandelten Tiere Über eine grössere Vitalität verfügten, und dass die Gewichtszunahme hauptsächlich durch die Zunahme der Muskelmasse verursacht wurde. Dies offen-

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barte sioh besonders bei der Schweinemast, wobei im Pail von Fleischschweinen Aas Verhältnis der fettärmeren Schweinen von Klasse A bedeutend höher war«

Bei Hatten wurde auoh die Einwirkung auf die Reproduzieror.'gane besonders untersucht. Die VermehrungskapazitUt und die Anzahl des Wurfes waren bei den mit der Aktivsubstam, vorbehandelten männlichen und weibliohen Hatten dieselben, als bei denen der Kontrollgruppe.

Auch die Resorbierung und Ausscheidung von mit C-14 markierten Isoflavonen wurde untersucht. Es wurde dabei festgestellt, dass die Resorbierung sowohl bei intramuskulärer wie auch bei peroraler Verabreichung ziemlioh rasoh stattfindet. ITach einer peroralen Verabreichung erfolgt die Ausscheidung zur Hälfte im Urin und zur Hälfte in der Fäzes.

In vielen Organen wurde 48 Stunden naoh dem Abschluss der Behandlung eine radiographisoh nachweisbare Aktivität gefunden.

Es wurde gemäss unseren umfangreichen pharmakologisohen und biologischen Versuchen überraschenderweise gefunden, d&ss Verbindungen - welche den Verbindungen anabolisoher Wirkung ganz verwandte chemische Struktur haben — eine katabolische Wirkung aufweisen, die Ausnutzung der Nährstoffe herabsetzen und eine Abnahme des Körpergewichtes hervorrufen. Diese Verbindungen besitzen keine beträchtliche Toxizität.

Die Verbindungen üben die katabolisohe Wirkung ebenfalls in geringen Konzentrationen (z.B. 0,0001-0,1#, auf das Gewicht des Futters berechnet) aus. Die katabolisohe Wirkung kann in erster Reihe in der Humanmedizin ausgenutzt werden. Die Verbindungen katabolischer Wirkung sind ausgezeichnete Appetitzügler, welche die Herztätigkeit, den Kreislauf und das Nervensystem nicht beeinflussen.

Vorteilhafte Vertreter der obigen biologisohen Wirkung sind die nachstehenden Derivate:

7-Carbätoxy-methoxy-3*,4*-dimethoxy-2-methyl-isoflavon; 7-(2-lthoxy-äthoxy)-2-methyl-isoflavonJ 7_(2-Athoxy-äthoxy)-isoflavon;
7-n-Hexyloxy-isoflavon;
7-n-Hexyloxy-2-methyl-isoflavon;
7-Isobutoxy-isoilavon.

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Kücken, Hasen und Ratten, welohe mit einem, die obigen Verbindungen in einer Konzentration von 2 g/100 kg enthaltenden Futter gefüttert wurden, zeigen beim identisohen Futterverbrauch eine um 8-20$ kleinere Körpergewiohtszunahme als die Kontrolltiere.

Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind in den Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

27 g 2-Hydroxy-4-isopropylo:xy-phenylbenzylketon, 22 g Orthoameisensäure-äthylester und 5 g Morpholin werden in 200 ml Dimethylformamid 8 Stunden lang gekooht. Das während der Reaktion entstandene Äthanol wird duroh einen Fraktionteransatz beseitigt. Demnächst wird das Lösungsmittel grösstenteils in Vakuum abdestilliert, und der Rückstand mit verdünnter wässerigen Salzsäure verdünnt. Naoh Abfiltrieren des Rohproduktes und Unkristaiiisieren aus Aoeton ergibt sioh 24 g 7—Isopropyloxy-isoflavon vom Schmelzpunkt 115-117⁰C.

Ähnlioherweise ist aus ^n-Butyloxy-^-hydroxy-phenylbenzylketon (Sohmp. 71-73⁰C) das 7-n-Butyloxy-isoflavon vom Sohmp. 152-153°C bzw. aus 4-n-Amyloxy-

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-2-hydroxy-phenylbenzylketon (Schmp. 72-75⁰C) das 7-n- -Amyloxy-isoflavon vom Schmp. 142-143⁰G bereitbar.

Beispiel 2

25 g Zinkcyanid wird einer Lösung von 28.6 g 2-Hydroxy-4-n-butyloxy-phenylbenzylketon in 50 ml wasserfreiem Äther zugefügt, und die Lösung unter Kühlung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Nach 24stttndigem Stehen wird das Lösungsmittel vom ausgeschiedenen Öl dekantiert, das Ol mit Äther durchgearbeitet, dann der Äther dekantiert, und der Rückstand 30 Minuten lang mit 1 Liter Wasser am Wasserbade erwämrt. Das bei der Abkühlung ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkri3tallisiert. Ausbeute: 15 g des mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identischen 7-n-Butyloxy-isoflavons.

Ähnlicherweise sind auch die im Beispiel 1 schon gekennzeichneten 7-Isopropyloxy-isoflavon und 7- -n-Amyloxy-isoflavon herstellbar.

Beispiel 3

Eine Lösung von 18 g 2-Hydroxy-4-isopropyloxy- -phenylbenzylketon in 150 ml Äthylformiat wird in kleinen Portionen unter Kühlung zu 9 g pulverisiertem Natriummetall zugefügt. Nach Stehenlassen für einige Stunden wird das Reaktionsgemisch mit salzsaurem Eiswasser behandelt, das Äthylformiat abdestilliert, das rückständige wässerige Gemisch eine Stunde lang gekocht, und das bei der Abkühlung ausgeschiedene Produkt aus Aceton umkristallisiert, wobei sich 11 g 7-Isopropyloxy-isoflavon (Schmp. 115-117⁰O) ergab. Ähnlicherweise ist das im Beispiel 1 schon gekennzeichnete 7-n-Butyloxy-isoflavon und 7-n-Amyloxy-isoflavon herstellbar.

J Beispiel 4

11 ml Äthyl-oxalylchlorid wird zu einer Lösung

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von 13,5 g 2-Hydroxy-4-i3opropyloxy-phenylbenzylketon in 120 ml Pyridin unter Kühlung zugegeben. Daa Reaktionsgemisch wird ein Tag lang stehen gelassen, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, und mit einer 10 #igen wässerigen Salzsäurelösung mehrmals ausgeschüttelt. Nach Einengen der lösung wird der Rückstand 5 Stunden lang mit einem Gemisch von 100 ml Methanol,und 50 ml lOjSigerwässeriger Natriumhydroxidlösung behandelt, das Methanol abdestilliert, und die wässerige Lösung angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert, gründlich getrocknet, und nach Zugabe von 5 g Kupferpulver auf 250° erwärmt. Nach Abhören der Gasentwicklung wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 5 g 7-Isopropyloxy-isoflavon vom Schmp. 116-117⁰C ergibt.

Beispiel 5

28,6 g 2-Hydroxy-4-n-butyloxy-phenylbenayl-keton und 25 g wasserfreies Natriumacetat wird in 120 ml Essigsäureanhydrid 14 Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und stehen gelassen. Der ausgeschiedene" Niederschlag wird
aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umrksitallisiert, wobei man 25 g farblose Kristalle von 7-n-Butyloxy-2-methyl-isoflavon vom Schmp. 91-93⁰C erhält. Ähnlicherweise kann man das 7-Isopropyloxy-2-methyl-isoflavon vom Schmp· 152-!54⁰C, das 7-n-Amyloxy-2-methyl-isoflavon, vom Schmp. 87-89⁰C und das 2-Methyl-3*,4,5,7-tetramethoxy-isoflavon vom Schmp. 214-215⁰C herstellen,

Beispiel 6

16 g Phosphoroxychlorid wird unter Kühlung mit 50 ml Dimethylformamid vermischt, dann nach 15 Minuten
27 g 2-Hydroxy-4-isopropyloxy-phenylbenzyik0tön zugegeben, und das Geraisch 18 Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Nach Verdünnung dee Reaktionsgemisches mit

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Wasser wird der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert, getrocknet, und mit 200 ml Methanol ausgekocht, sodann das methanolische Extrakt auf geringes Volumen eingeengt. Beim Umkristallisieren des ausgeschiedenen Rohproduktes ergibt sich 10 g des im Beispiel 1 gekennzeichnetes 7-Isopropyloxy-isoflavons,

Beispiel 7

23t8 g 7-Hydroxy-isoflavon in 200 ml wasserfreiem Aceton wird 72 Stunden lang mit 18 g n-Hexylbromid, 18 g Kaliumcarbonat und 1 g Kaliumiodid unter Rühren unter Rückflusskühler gekocht. Die anorganischen Salze werden durch Filtrieren beseitigt, das Filtrat - um das Aceton und den überschüssigen Reagent zu entfernen -einer Wasserdampfdestillation unterworfen, dann der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 20 g 7-n-Hexyloxy-isoflavon vom Schmp, 120-122⁰C erhält.

Ähnlicherweise kann man das im Beispiel 1 schon beschriebenen 7-n-Isopropyloxy-isoflavon, 7-n-Butyloxy- -isoflavon und 7-n-Amyloxy-isoflavon,

das im Beispiel 5 schon beschriebenen 7-Isopropyloxy- -2-methyl-isoflavon, 7-n-Butyloxy-isoflavon und 7-n-Amyloxy-isoflavon, ferner

das 7-n-Propyloxy-isoflavon, Schmp. 162-164°C_t das 7-n-Eropyloxy-2-methyl-isoflavon, Sclanp, 120-122⁰C, das 7-n-Hexyloxy-2-methyl-isoflavon, Schmp· 62-64°C, das 7-Ben3yloxy-2-methyl-isoflavon, Schmp. 139-141 0» das 7-(4-Chlorbenzyloxy)-isoflavon, Schmp. 182-184⁰C das 7-(4-Ghlorbenzyloxy)-2-methyl-isoflavon, Schmp.

154-156°C, das 7-(4-Nitrobenzyloxy)-2-methyl-isoflavon, Schmp·

2O1-2O3°C, das 7-Carbäthoxy-methoxy-3' , 4 · -dimethoxy-isoflavon,

Schmp. 149-152⁰C

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das 7-Carbäthoxy-methoxy-3 ·, 4 *-dimethoxy-2-fflethyl-iso-

flavon, Schmp. 132-134⁰C,

das 7-(2-Äthoxy-äthoxy)-isoflavon, Schmp. 139-14O⁰C das 7-(2-Äthoxy-äthoxy)-2-methyl-isoflavon,

Schmp. 104-105⁰C das 7-(2-Äthoxy-äthoxy)-3^f, 4 · -dimethoxy-2-methyl-iso-

flavon, Schmp. 132-133⁰C,

das 7-(2-Hydroxy-äthoxy)-isoflavon,Schmp. 144-146⁰C, das 7-(2-Hydroxy-äthoxy)-2-methyl-isoflavon, Schmp, 151-153⁰C das 7-(2-Hydroxy-äthoxy)-3^l,4^l-dimethoxy-

isoflavon,Schmp. 145-156⁰C, und

das 7-(3-Chlorpropyloxy)-isoflavon,Schmp. 137-138⁰C, herstellen·

Beispiel 8

12 g 7-Hydroxy-isoflavon wird mit 10 g Kaliumcarbonat und 9 g sek.-Butylbromid in 40 ml Dimethylformamid 2 Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, das entstandene Produkt abgetrennt und aus Aceton umkristallisiert, wobei sich 12 g 7-sek.-Bu tyloxy-isof lavon vom Schmp· 87-89°0 ergibt. Auf ähnliche Weise ist das 7-sek.-Butyloxy-2-methyl- -isöflavon» Schmp· 107-109⁰C, und alle anderen, im Beispiel 7 beschriebenen Isoflavonderivate herstellbar.

Beispiel 9

10 g des mittels des Verfahrens gemäss Beispiel 5 hergestellten 5_t7-Diacetoxy-2-methyl-isoflavons vom Schmp· 177-178°C wird 10 Minuten lang mit einer Lösung von 50 ml Methanol und 5 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser gekocht. Die Lösung wird mit einer lO^igen wässerigen SchwefelsäureliJsung angesäuert, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, wobei sich 6 g 5,7-Dihydroxy-2-methyl-isoflavon vo» Schap, 228-229⁰C ergab.

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21252Λ5

Beispiel 10 Putter for Geflügelzucht Mais 40,0 kg

!•"utterweizen 20,0 kg

Kleie 6,0 kg

Extrahierte Soyabohne 13,0 kg

Extrahierter Erdnuss 11,5 kg

Luzernenraehl 1,4 kg

Extrahierter Sonnenblumensamen 4,0 kg Kalium-Phosphor Präparat "Foszkäl.¹¹ 0,5 kg Futterkalk 2,3kg

Futtersalz 0,3 kg

Vitaminpremix 2 0,5 kg

Mineralpremix II 0.5 kg

Zusammen .... 100,0 kg + 2g 7-Isopropyloxy-isoflavon/lOO kg Futtergeraisch.

Beispiel 11	Zusammen .	Futter für Schweine
Kleie	22,0 kg
Extrahierte Soyabohne	15,0 kg
Extrahierter Erdnuss	6,0 kg
Leinsamenmehl	14,0 kg
Luzernenmehl	4,0 kg
Milchpulver	15,0 kg
Fischmehl	10,0 kg
Hefe	2,0 kg
Futterkalk	6,0 kg
Futtersalz	1,5 kg
Vi taminpremix	3,0 kg
Mineralpremix	1.5 kg
... 100,0 kg

+2g 7-Isopropyloxy-isoflavon/lOO kg Futtergemisch,

Beispiel 12

10 g 7-Hydroxy-2-methyl-iBoflavon, 10 g ausgegltthtes Kaliumcarbonat, 1 g Kaliumiodid und 12,5 ml Benzylchlorid werden in 200 ml wasserfreiem Aceton 2 Stunden lang unter Röhren unter Rückflusskühler gekocht. Das Ge-

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misch rfird einer Wasserdampfdestillation unterworfen, das vom ',/rtsser ausgeschiedene Produkt abfiltriert, getrocknet, und a is einem Gemisch von 100 ml Methanol und 40 ml Aceton umkr.i.sfcallisiert. Das Produkt besteht aus weissen Nadelkriscallen des 7~Benzyloxy-2-methyl-isoflavon8, Sehmp. 139-141⁰C. "

Beispiel 13

a) 11 eil Äthoxalylchlorid wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlung, zu einer lösung von 12 g 2-Hydroxy-4-methoxy-phenylbenzylketon in 120 ml wasserfreiem Pyric.in zugefügt. Nach Stehenlassen Übernacht wird das Gemisch auf Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, mit 10#iger Salzsäure pyridinfrei gewaschen, sodann mit Wasser säurefrei gewaschen. Nach Trocknen und Einengen wird das rückständige 01, der 7-Methoxy-2,3-dihydro-isoflavon-2-ol-2- -carbonsäure-äthylester, in 120 ml Eisessig gelöst und mit 12 ml konzentrierter Salzsäure eine halbe Stunde am Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlen und Giessen auf Wasser scheidet sich das 2-Carbäthoxy-7-methoxy-isoflavon aus. Aus Methanol umkristallisiert: Schmp. 130-132⁰O.

b) Zu einer Lösung von 8,25 g des unter a) beschriebenen Esters in 240 ml Aceton wird 13 ml 2 η Natriumhydroxid zugegeben, sodann das Gemisch 5 Stunden lang gerührt. Nach Abdestillieren des gröseten Teils von Aceton wird das Gemisch mit lO&Lger Salzsäure angesäuert, etwas Wasser zugefügt, dann die ausgeschiedene schneeweisse 7- -fiethoxy-isoflavon-2-carbonsäure abgesaugt, die bei 241-243⁰O unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 14

10,5 g 7-Hydroxy-isoflavon wird in 200 ml Aceton mit 11,8 g p-Nitrobenzyljodid in Anwesenheit von 5,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat zwei Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird ab-

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gesaugt, und aus Eisessig umkristallisiert. Die erhaltenen hellgelben, lamellaren Kristalle schmelzen bei 225-226°C. Das Produkt ist 7-p-Nitrobenzyloxy-isoflavon·

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Putter, dadurch gekennzeichnet, dass man das Putter mit einer Menge von 0,00002-0,1 i> von mindestens einer Ver bindung der Formel

- worin R eine gegebenenfalls substituierte und/oder gesättigte Alkylgruppe bedeutet, R und R^ für ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy-, Halogen-, Nitro-, Sulfo- oder Hydroxylgruppe stehen, und R ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy- oder -COOH-Gruppe bedeutet,-

oder einem Salz einer solchen Verbindung vermischt.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppe R einen heterocyklischen, Dialkylaminp- oder Carbäthoxy-Substituent trägt.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppe R mit einer stickstoffhaltigen heterocyklischen Gruppe substituiert ist.

4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I oder ihr Salz nach Vermischen mit einer weiteren Zusatzsubstanz, Verdünnung oder Auflösung dem Putter zufügt.

5. Putterzusatz, dadurch gekennzeichnet, dass er mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein Salz .derselben als Aktivsubstanz enthält.

h^J 7-Alkoxy-isofl-wone und ihre 3alse, wobei die Alkoxygruppe mehr als zwei Kohlenstoffatome enthält.

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7. 7-n-Propyloxy-isoflavon.

8. 7-Isopropyloxy-isoflavon.

9. 7-n-Butylcxy-isoflavon.

10. 7-Isobutyloxy-isoflavon

11. 7-Amyloxy-isoflavon.

12. 7-Alkoxy-2-alky1-isoflavone und ihre Salze. 13· 7-Propyloxy-2-methyl-isoflavon.

14. 7-Butyloxy-2-methyl-isofle.von,

15. 7-Amyloxy-2-methy1-isoflavon.

16. 7-Hexylox,y-2-methyl-isoflavon.

17· 2-Methyl-3' 14 *, 5,7-tetraalkoxy-isoflavone und ihre Salze.

18. 2-Methyl-3*,4',5,7-tetramethoxy-isoflavon.

19. 7-Benzyloxy-2-methy1-isoflavon.

20. 7-(4^l-Chlorbenzyloxy)-i8oflavon·

21. 7-(4^f-0hlorbenzyloxy)-2-methy1-isoflavon.

22. 7-Nitrobenzyloxy-2-methyl-isoflavon.

23. 7-(Carbalkoxy)-methoxy-3',4 *-dialkoxy-ieoflavone und ihre Salze.

24. 7-(Carbäthoxy)-methoxy-3»,4'-dimethoxy-isoflavon.

25. 7-(Carbäthoxy)-methoxy-3'_t4^l-dialkoxy-2-alkyl-isoflavone und ihre Salze.

26. 7-(0arbäthoxy)-methoxy-3 ^%,4^l-dimethoxy-2-methyl-isoflavon.

27. 7-(2»-Alkoxy)-alkoxy-isoflavone und ihre Salze. 28· 7-(2'-Äthoxy)-methoxy-isoflavon.

29. 7-(2^l-Methoxy)-äthoxy-ieoflavon.

30. 7-(2 »-Äthoxy)-äthoxy-isoflavon.

31. 7-(2^l-Alkoxy)-alkoxy-2-alkyl-isoflavone und ihre Salze.

32. 7-(2 »-Methoxy)-methoxy-2^methyl-isoflavon.

33. 7-(2^l-Äthoxy)-methoxy-2-methyl-ieoflavon.

34. 7-(2^l-Alkoxy)-alkoxy-3',4»-dialkoxy-2-alkyl- -isoflavone und ihre Salze.

35. 7-(2'-Äthoxy)-äthoxy-3',4^l-diäthoxy-2-methyl- -isoflavon.

36. 7-(2'-Hydroxy)-alkoxy-isoflavone und ihre Salze.

37. 7-(2'-Hydroxy)-äthoxy-2-methyl-isoflavon und seine Salze.

33. 7-(2"-Hydroxy)-alkoxy-3^f,4 »-dialkoxy-isoflavone und ihre Salze.

39. 7-(2^w-Hydroxy)-Hthoxy-3',4'-dimethoxy-isoflavon und seine Salze

40. 7-(3'-Chlor)-propyloxy-isoflavon.

41. 7-(3^l-Ghlor)-propyloxy-2-methyl-isoflavon.

42. Verbindungen der Formel

II

-worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R^ sine mehr als zwei Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls ungesättigte oder substituierte Alkylgruppe bedeutet-
und die Salze solcher Verbindungen*

43. lletabolisohes Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein Salz dieser Verbindung als Aktivsubstanz enthält,

44. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Ketone der Formel

R⁶O

I!

C-OH₂-

OH

III

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in Anwesenheit eines basischen Katalysators mit einem Orthoameisensäure-alkylester reagieren lässt, oder

b) Ketone der Formel III in Anwesenheit von einer Halogenwasserstoffsäure mit Cyanwasserstoff und/oder Cyansalzen reagieren lässt, oder

c) Ketone der Formel III in Anvresenheit eines Alkalimetalls mit Ameieensäure-alkylester reagieren lässt, oder

d) Ketone der Formel III mit einem Alkyl-oxalyl- -halogenid reagieren lässt, sodann den auf solche V/eise erhaltenen Isoflavonester gegebenenfalls verseift und/oder decarboxyliert, oder

e) Ketone der Formel III mit einem organischen Säureanhydrid reagieren lässt, oder

f) Ketone der Formel III in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid mit einem Ϊί,ϊϊ-Dialkylsäureamid reagieren lässt, oder

g) 2-Hydroxy-isoflavononderivate der Formel

,2

IV

dehydratisiert, weiterhin gegebenenfalls die R -Gruppe in eine R^-Gruppe überfährt, und/oder die Verbindungen in Salze umwandelt bzw«, sie aus ihren Salzen freisetzt,

-wobei in den Formeln R und R^ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkoxy-, Kiiro-, Sulfo- oder Hydroxygruppe bedeuten-, R^ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder -OOOH-Gruppe steht, R^ eine, mehr als zwei Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls ungesättigte oder substituierte Alkylgruppe bedeutet, nnü R für ein Wasseretoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder Acylgruppe bedeutet·

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