[go: up one dir, main page]

FI116199B - Transesteröityjä maissiöljytuotteita ja niiden käyttö farmaseuttisessa koostumuksessa - Google Patents

Transesteröityjä maissiöljytuotteita ja niiden käyttö farmaseuttisessa koostumuksessa Download PDF

Info

Publication number
FI116199B
FI116199B FI961513A FI961513A FI116199B FI 116199 B FI116199 B FI 116199B FI 961513 A FI961513 A FI 961513A FI 961513 A FI961513 A FI 961513A FI 116199 B FI116199 B FI 116199B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
weight
mono
triglycerides
content
product
Prior art date
Application number
FI961513A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI961513A0 (fi
FI961513L (fi
Inventor
Jacky Vonderscher
Birgit Hauer
Ulrich Posanski
Armin Meinzer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10697415&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI116199(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Priority to FI961513A priority Critical patent/FI116199B/fi
Publication of FI961513A0 publication Critical patent/FI961513A0/fi
Publication of FI961513L publication Critical patent/FI961513L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI116199B publication Critical patent/FI116199B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/04—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils
    • C11C3/06—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils with glycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Confectionery (AREA)

Description

116199
TRANSESTERÖITYJÄ MAISSIÖLJYTUOTTEITA JA NIIDEN KÄYTTÖ FARMASEUTTISESSA KOOSTUMUKSESSA
Esillä oleva keksintö liittyy uusiin galeeni-siin valmisteisiin, erityisesti uusiin galeenisiin 5 valmisteisiin, joissa aktiivinen aineosa koostuu yhdestä tai useammasta jäsenestä, jotka kuuluvat syklo-sporiiniluokan muodostaviin syklisiin poly-N-mety-loituihin undekapeptideihin - ks. esim. patenttijulkaisut GB 2 222 770 A ja 2 228 198 A ja muissa maissa 10 jätetyt, näitä vastaavat julkaisut.
Kuten edellä mainituissa GB julkaisuissa on esitetty, syklosporiinien antoon yleensä ja erityisesti niitä sisältäviin galeenisiin valmisteisiin liittyy erittäin spesifisiä ongelmia, joista mainittakoon lää-15 keaineen hyötyosuutta ja potilaiden annosvasteiden vaihtelua koskevat ongelmat.
Näiden ja vastaavien ongelmien ratkaisemiseksi julkaisussa GB 2 222 770 A on esitetty galeenisia valmisteita, jotka sisältävät syklosporiinia aktiivi-20 sena aineosana ja jotka ovat mm. mikroemulsio- tai mikroemulsioesikonsentraatin muodossa. Tällaiset koostumukset sisältävät tyypillisesti 1) hydrofiilistä faasia, 2) lipofiilista faasia ja 3) pinta-aktiivista ainetta. Hydrofiilisinä faasikomponentteina on erityi-. . 25 sesti mainittu tuotteet, jotka tunnetaan ja saadaan ’ ; kaupallisesti tavaramerkeillä Transcutol ja Glycofu- rol, sekä 1,2-propyleeniglykoli. Edullisina lipofiili-sen faasin komponentteina on mainittu keskipitkäket-·.· juiset rasvahapon triglyseridit, jotka tunnetaan ja 30 saadaan kaupallisesti tavaramerkeillä Miglyol, Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee ja Mazol, Miglyol 812 ollessa kaikkein edullisin. Sopiviin pinta-aktiivisiin , komponentteihin kuuluu erityisesti luonnon tai hydrat- tujen kasviöljyjen ja etyleeniglykolin reaktiotuot- i t 35 teet. Näistä mainitaan esimerkkeinä tuotteet, jotka tunnetaan ja saadaan kaupallisesti tavaramerkeillä Cremophor ja Nikkol, Cremophor RH40 ja Nikkol HCO-40 ollessa erityisen edullisia.
2 116199
Patenttijulkaisu GB 2 228 198 A tuo esiin vaihtoehtoisen ratkaisumallin syklosporiiniin antoon liittyviin vaikeuksiin. Julkaisussa on esitetty öljypohjaisia valmisteita, joissa öljykomponentti sisältää 5 triglyseridin ja (i) glyserolin osaestereiden tai (ii) 1,2-propyleeniglykolin koko- tai osaestereiden tai (iii) sorbitolin koko- tai osaestereiden yhdistelmän. Tuotteita, jotka tunnetaan ja saadaan kaupallisesti tavaramerkillä Maisine, ehdotetaan sopiviksi tri- ja 10 osaglyseridikomponenteiksi. Esitetyt koostumukset si sältävät lisäksi pinta-aktiivisen komponentin, esim. Cremophor RH40, mutta ne ovat edullisesti hydrofii-lisiä komponentteja kuten etanolia sisältämättömiä. Julkaisussa kuvatut ja esimerkkeinä esitetyt koostu-15 mukset eivät sisällä tällaisia komponentteja.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti nyt on yllättäen havaittu, että on mahdollista valmistaa hyvin stabiileja syklosporiinia sisältäviä galeenisia valmisteita, joilla on erityisen mielenkiintoisia hyö-20 tyosuusominaisuuksia ja pienentynyt vaihtelevuus sekä eri kohteiden välillä että yhdellä kohteella (inter-ja intra-kohde) saaduissa hyötyosuusparametreissä. Tällaisten koostumusten ollessa uusia, keksintö tuo ; * esiin laajemmassa mielessä: ' * 25 farmaseuttisen koostumuksen, joka sisältää syklospo- ; ; · riinia aktiivisena aineosana kantajaväliaineessa, joka ' "1 sisältää: : 1) 1,2-propyleeniglykolia; , 2) mono-, di-, tri-glyseridin seosta; ja 30 3) hydrofiilista pinta-aktiivista ainetta.
"Farmaseuttisella aineella" tarkoitetaan täs-sä ja vaatimusten yhteydessä koostumuksia, joiden yksittäiset komponentit tai aineosat ovat itsessään far-' maseuttisesti hyväksyttäviä, esim. oraalisen annon 35 tapauksessa sopivia tai hyväksyttäviä oraalista antoa i k * /' varten.
Esillä olevassa keksinnössä voidaan käyttää 3 116199 mitä tahansa syklosporiinia, jolla on farmaseuttista hyödynnettävyyttä, esim. immunosuppressiivisena aineena, antiparasiittisena aineena ja multi-lääkeresis-tenssia kumoavana aineena, ja joka on alalla tunnettu 5 ja kuvattu, erityisesti syklosporiini A:ta (tunnetaan myös nimellä siklosporiini, jota käytetään tässä hakemuksessa tästä eteenpäin), syklosporiini G:tä, [0-(2-hydroksietyyli)-(D)Ser]8-siklosporiinia, ja [3'-deshyd-roksi-3' -keto-MeBmt]1-[Val]2-siklosporiinia.
10 Keksinnön mukaisten koostumusten komponent teihin (2) kuuluu edullisesti C12.20rasvahappojen mono-, di- ja tri-glyseride jä, erityisesti C16.18rasvahappo jen mono-, di- ja triglyseridejä. Mainittujen mono-, di-ja tri-glyseridien seosten rasvahappokomponentti voi 15 sisältää sekä tyydytettyjä että tyydyttämättömiä ras-vahappotähteitä. Ne koostuvat kuitenkin edullisesti pääasiallisesti tyydyttämättömistä rasvahappotähteis-tä, erityisesti C18-tyydyttämättömistä rasvahappotäh-teistä, kuten linoleeni-, linoli- ja öljyhappotähteis-20 tä. Komponentti (2) sisältää sopivasti ainakin 60 p-%, edullisesti ainakin 70 p-%, edullisemmin 85 p-% tai enemmän, C18tyydyttämättömän rasvahapon, esim. linoleeni-, linoli- ja öljyhapon, mono-, di- ja triglyseride-• ·' jä. Ne sisältävät sopivasti alle 20 p-%, esim. n. 15 25 p-% tai 10 p-% tai vähemmän, tyydytetyn rasvahapon, J ·· kuten palmitiini- tai steariinihapon, mono-, di- ja '·: triglyseridejä.
: */; Keksinnön mukaisten koostumusten komponentit (2) koostuvat edullisesti pääasiallisesti mono- ja 30 diglyserideistä. Ne sisältävät esim. ainakin 50 p-%, edullisemmin ainakin 70 p-%, kuten 75 p-%, 80 p-%, 85 ;;; p-% tai enemmän, mono- ja diglyseride jä komponentin \ (2) kokonaispainosta.
·_:* Keksinnön mukaisten koostumusten komponentit 35 (2) sisältävät sopivasti n. 25 - 50 p-%, edullisesti n. 30 - 40 p-%, esim. 35 - 40 p-%, monoglyseride jä komponentin (2) kokonaispainosta.
4 116199
Keksinnön mukaisten koostumusten komponentit (2) sisältävät edullisesti n. 30 - 60 p-%, edullisemmin n. 40 - 55 p-%, kuten n. 48 - 50 p-%, diglyseride-jä komponentin (2) kokonaispainosta.
5 Keksinnön mukaisen koostumuksen komponentit (2) sisältävät sopivasti ainakin 5 p-%, esim. n. 7.5 -15 p-%, kuten 9-12 p-%, triglyseridejä.
Keksinnön mukaisten koostumusten komponentteja (2) voidaan valmistaa seostamalla yksittäisiä mono-10 , di- tai triglyseridejä sopivissa suhteissa keske nään. Ne voivat kuitenkin sisältää sopivasti kasviöljyjen, esim. manteliöljyn, maapähkinäöljyn, oliiviöljyn, persikkaöljyn, palmuöljyn tai edullisesti maissiöljyn, auringonkukkaöljyn tai safloriöljyn, erityi-15 sen edulliseti maissiöljyn, ja glyserolin transeste-röintituotteita.
Tällaisia transesteröintituotteita saadaan tavallisesti kuumentamalla valittua kasviöljyä glyserolin kanssa kohotetussa lämpötilassa, sopivan kata-20 lyytin läsnäollessa, inertissä atmosfäärissä ja jatkuvasti sekoittaen esim. ruostumattomassa teräsreakto-rissa transesteröitymisen tai glyserolyysin aikaansaamiseksi. Mono-, di- ja triglyseridikomponenttien li-• ' saksi tällaiset transesteröintituotteet sisältävät ' * 25 tavallisesti myös pieniä määriä vapaata glyserolia.
·.; · Komponenteissa (2) esiintyvän vapaan glyserolin määrä on edullisesti alle 10 p-%, edullisemmin alle 5 p-%, t edullisemmin n. 1 tai 2 p-%, vapaan glyserolin ja mo- no-, di- ja triglyseridien yhteenlasketusta kokonais-30 määrästä.
. Edullisesti osa glyserolista poistetaan ensin esim. tislaamalla ("oleellisesti glyserolia sisältä-**! mättömän valmistuserän saamiseksi"), kun valmistetaan ;· pehmeitä gelatiinikapseleita.
35 Keksinnön mukaisissa koostumuksissa käytettä- viin erityisen edullisiin komponentteihin (2) kuuluu : seuraavat komponentit ehdotettuina määrinä, jotka on 5 116199 laskettu komponentin (2) kokonaispainosta:
Monoglyseridejä: 25- tai 30 - 50 p-%, erityisesti 30 -40 p-%.
Diglyseridejä: 30- tai 40 - 60 p-%, erityisesti 40 - 5 55 p-%, kuten 45 - 55 p-%.
Mono- ja diglyseridejä: >75 p-%, erityisesti >80 p-%, kuten n. 85 p-%.
Triglyseridejä: ainakin 5 p-%.
Vapaata glyserolia: <5 p-%, edullisesti <2 p-% tai <1 10 p-%.
Hyvin edullisista, keksinnön mukaisissa koostumuksissa käytettävistä komponenteista (2) mainittakoon maissiöljyn ja glyserolin transesteröintituot-teet, kuten tuotteet, joita saadaan kaupallisesti ta-15 varamerkillä Maisine. Tällaiset tuotteet koostuvat pääasiallisesti linoli- ja öljyhappojen mono-, di- ja triglyserideistä ja ne sisältävät pieniä määriä palmi-tiini- ja steariinihapon mono-, di- ja triglyseridejä (maissiöljy itsessään koostuu n. 56 p-% linolihaposta, 20 30 p-% öljyhaposta, n. 10 p-% palmitiinihaposta ja n.
3 % steariinihaposta) . Maisiinin fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat [saatavissa: Etablissements Gat-.. , tefosse, 36, Chemin de Genas, P.O.Box 603, 69804 • * Saint-Priest, Cedex (Ranska)]: arvioitu koostumus 25 Vapaa glyseroli - 10% max. (tyypillisesti 3.9 • ; : 4.9 % tai "oleellisesti glyserolia sisältämättömissä" ‘ 4 valmistuserissä, n. 0.2 %).
I Monoglyseridit - n. 35 % (tyypillisesti 30 - 40 % : j‘: tai "oleellisesti glyserolia sisältämättömissä" val- 30 mistuserissä, esim. 32 - 36 %, kuten n. 36 %).
Diglyseridit - n. 50 % (tai "oleellisesti glyserolia sisältämättömissä" valmistuserissä n. 46 - * 48 %).
Triglyseridit - n. 10 % (tai "oleellisesti i35 glyserolia sisältämättömissä" valmistuserissä, n. 12 - 15 %) · *(r; Vapaan öljyhapon pitoisuus - n. 1 %.
6 116199
Maisiinin muita fysikaalisia ominaisuuksia ovat: happoarvo = max. n. 2, jodiluku = n. 85 - 105, saippuoitumisluku = n. 150 - 175 (Fiedler "Lexikon der Hilfstoffe", 3. uudistettu ja laajennettu painos 5 (1989) voi. 2, s. 768). Maisiinin rasvahappopitoisuus on tyypillisesti: palmitiinihappo - n. 11 %; stearii-nihappo - n. 2.5 %; öljyhappo - n. 29 %; linolihappo - n. 56 %; muut - n. 1.5 %.
On erityisen edullista, että komponentti (2), 10 esim. glyserolilla transesteröity maissiöljy, on kirkas. Esimerkiksi näytteen jääkaapissa säilytyksen jälkeen, esim. 2-8 °C:ssa 24 h, näyte on kirkas 1 h kuluttua huoneenlämpötilassa jääkaapista ottamisesta.
Komponenteilla (2) on edullisesti alhainen 15 tyydyttyneiden rasvahappojen pitoisuus. Tällaiset eh dot täyttäviä komponentteja (2) voidaan saada esimerkiksi kaupallisista tuotteista esim. alalla tunnetuilla erotusmenetelmillä, kuten jäähdytysmenetelmillä, joihin on yhdistetty erotusvaiheita kuten sentrifu-20 gointivaihe tyydyttyneiden rasvahappokomponenttien poistamiseksi/ tyydyttämättömän rasvahappokomponentti-pitoisuuden lisäämiseksi. Tyydytettyjen rasvahappokom-,, , ponenttien kokonaispitoisuus on tyypillisesti <15 p-%, • * esim. <10 p-% tai <5 p-%, komponentin (2) kokonaispai- 25 nosta. Erotusvaiheen jälkeen voidaan havaita tyydyte- : tyn rasvahappokomponenttipitoisuuden pienentyminen komponenttien (2) monoglyseridifraktiossa.
: Komponentit (2) sisältävät siten edullisesti vähäisempiä määriä tyydyttyneitä rasvahappoja (esim.
30 palmitiini- ja steariinihappoja) ja suhteellisesti suurempia määriä tyydyttämättömiä rasvahappoja (esim. öljy- ja linolihappo ja) kuin lähtöaineet.
Keksinnön erään edullisen sovellutuksen mu-kaisesti komponentit (2) sisältävät tyypillisesti: : : 35 32 - 36 p-% monoglyseridejä, . 45 - 55 p-% diglyseridejä ja 12 - 20 p-% triglyseridejä 7 116199 komponentin (2) kokonaispainosta.
Muista edullisista ominaisuuksista mainittakoon seuraavaat:
Rasvahappopitoisuus määritettynä kromatografisesti 5 metyyliesterinä
Metyylilinolaatti 53 - 63 %
Metyylioleaatti 24 - 34 %
Metyylilinolenaatti 0 - 3 % 10 Metyyliarakaatti 0 - 3 %
Metyylipalmitaatti 6 - 12 %
Metyylistearaatti 1 - 3 %
Suhteellinen tiheys 0.94 - 0.96 15 Hydroksyyliluku 140 - 210
Jodiluku 110 - 120
Peroksidiluku <4.0
Vapaa glyseroli <1.0
Happoluku maks. n. 2 20 Saippuoitumisluku n. 150 - 185
Komponenteista (2), jotka täyttävät edellä esitetyt ehdot, käytetään tästä lähtien nimitystä ... "käsitellyt glyseroli-transesteröidyt maissiöljyt".
• ·' Edullisten sovellutusten mukaiset vasta valmistetut ' ‘ 25 komponentit (2) ovat kirkkaita ja pysyvät kirkkaina ·,; varastolämpötiloissa 20 - 25 °C kauemmin kuin 20 päi- vää.
! "Käsiteltyjä glyseroli-transesteröityjä mais- siöljyjä" on ehdotetaan erityisesti käytettäväksi 30 esillä olevan keksinnön mukaisten koostumusten valmistuksessa. Niitä voidaan lisäksi käyttää liuottamaan muita aktiivisia aineita ja niiden etuna on, että ne pysyvät stabiileina esim. kirkkaina pitkiä aikoja. Ne muodostavat osan keksintöä. Keksintö tuo siten esiin i : 35 maissiöljyn ja glyserolin transesteröintituotteen, joka sisältää pääasiallisesti linoli- ja öljyhapon mono-, di- ja triglyseridejä ja jota on käsitelty mo- 8 116199 no-, di- ja tri-glyseridien tyydyttämättömän rasvahap-pokomponenttipitoisuuden lisäämiseksi siten, että linolihapon ja öljyhapon mono-, di- ja triglyseridipi-toisuus on kaikkiaan 85 % tai enemmän koko koostumuk-5 sesta.
Keksinnön mukaisissa koostumuksissa komponentin (3) HLB on edullisesti ainakin 10.
Esimerkkeinä keksinnön mukaisten koostumusten sopivista komponentiesta (3) mainittakoon: 10 3.1 Luonnon tai hydratun risiiniöljyn ja etyleenioksi- din reaktiotuotteet. Tällaisia tuotteita voidaan saada tunnettuun tapaan esim. antamalla luonnon tai hydratun risiiniölyn reagoida etyleenioksidin kanssa esim. mo-laarisessa suhteessa n. 1:35 - 1:60 ja mahdollisesti 15 poistamalla polyetyleeniglykolikomponentti tuotteesta esim. menetelmillä, joita on kuvattu julkaisuissa DE 1 182 388 ja 1 518 819. Erityisen sopivia ovat erilaiset tensidit, joita saadaan kaupallisesti tavaramerkillä Cremophor. Erityisen sopivia ovat Cremophor RH 40, 20 jonka sippuoitumisluku on n. 50 - 60, happoluku <1, jodiluku <1, vesipitoisuus (Fischer) <2 %, nD60 n.
1,453 - 1,457 ja HLB n. 14 - 16; Cremophor RH 60, jon- .. ka saippuoitumisluku on n. 40 - 50, happoluku <1, jo diluku <1, vesipitoisuus (Fischer) 4.5 - 5.5 % ja nD25 25 n. 1.453 - 1.457 ja HLB n. 15 - 17; ja Cremophor EL, 4 » ·'· ' jonka molekyylipaino (höyryosmometrisesti) on n. 1630, ’ * saippuoitumisluku n. 65 - 70, happoluku n. 2, jodiluku * n. 28 - 32 ja nD25 n. 1.471 (ks. Fiedler, "Lexikon der ,* : Hilfstoffe", 3. uusittu ja laajennettu painos ( 1989), 30 vol.l, s. 326). Tässä ryhmässä muita käyttökelpoisia , ·, aineita ovat erilaiset tensidit, joita saadaan kaupal- . · lisesti tavaramerkillä Nikkol (esim. Nikkol HCO-40 ja HCO-60), Emulgin (esim. Emulgin R040), Mapeg (esim. Mapeg CO-40h) ja Incrocas (esim. Incrocas 40) (ks.
35 Fiedler). Nikkol HCO-60 on hydratun risiiniöljyn ja ·’·_ etyleenioksidin reaktiotuote, jolla on seuraavat ominaisuudet: happoarvo n. 0.3; saippuoitumisluku n.
9 116199 47.4; hydroksiarvo n. 42.5; pH (5%) n. 4.6; väri APHA = n. 40; sp. = n. 36.0°C; jäätymispiste = n. 32.4°C; H20-pitoisuus (%, KF) = 0.03.
3.2 Polyoksietyleeni-sorbitaani-rasvahappojen esterit, 5 esim. mono- ja tri-lauryylin, -palmityylin, stearyylin ja oleyylin esterit, kuten jotka tunnetaan ja saadaan kaupallisesti tavaramerkillä Tween (ks. Fiedler, edellä mainittu viittaus, s. 1300-1304) seu-raavat Tween-tuotteet mukaan lukien: 10 £0 [polyoksietyleeni(20)sorbitaanimonolauraatti] 21 [polyoksietyleeni(4)sorbitaanimonolauraatti] 40 [polyoksietyleeni(20)sorbitaanimonopalmitaatti] 60 [polyoksietyleeni(20)sorbitaanimonostearaatti] 65 [polyoksietyleeni(20)sorbitaanitristearaatti] 15 £0 [polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaatti] 81 [polyoksietyleeni(5)sorbitaanimono-oleaatti] 85 [polyoksietyleeni(20)sorbitaanitrioleaatti] Tämän ryhmän tuotteista eräitä erityisen edullisia keksinnön mukaisessa koostumuksessa käytet-20 täviä tuotteita ovat Tween 40 ja Tween 80.
3.3 Polyoksietyleenirasvahappoesterit, esim. po-lyoksietyleenisteariinihappoesterit, jotka tunnetaan ja saadaan kaupallisesti tavaramerkillä Myrj (ks.
: \ Fiedler, edellä mainittu viittaus, 2, s. 834-835); 25 tämän ryhmän tuotteista eräs erityisen edullinen kek-; * sinnön mukaisissa koostumuksissa käytettävä tuote on : Myrj 52, jonka D25= n. 1.1, sp. = n. 40-44 °C, HLB-arvo s : = 16.9, happoarvo = n. 0-1 ja saippuoitumisluku = n.
25-35.
30 3.4 Polyoksietyleeni-polyoksipropyleenikopolymee- rit ja -blokkikopolymeerit, esim. jotka tunnetaan ja saadaan kaupallisesti tavaramerkeillä Pluronic, Emka- * lyx ja Poloxamer (ks. Fiedler, edellä mainittu viitta-, us, 2, s. 959). Tämän ryhmän tuotteista eräs erityisen ί : 35 edullinen keksinnön mukaisissa koostumuksissa käytet- tävä tuote on Pluronic F68, jonka sp. = n. 52 °C ja molekyylipaino n. 6800-8975. Tämän ryhmän tuotteista 10 116199 eräs toinen erityisen edullinen keksinnön mukaisissa koostumuksissa käytettävä tuote on Poloxamer 188.
3.5 Dioktyylisulfosukkinaatti tai di-[2-etyyli-heksyyli]sukkinaatti (ks. Fiedler, edellä mainittu 5 viittaus, 1, s. 107-108).
3.6 Fosfolipidit, erityisesti lesitiinit (ks. Fiedler, edellä kuvattu viittaus, 2, s. 943-944). Keksinnön mukaisissa koostumuksissa käyttökelpoisista lesitiineistä mainittakoon erityisesti soijapapulesi- 10 tiinit.
3.7 Propyleeniglykolin ja mono- ja dirasvahappo-jen esterit, kuten propyleeniglykolidikaprylaatti (tunnetaan ja saadaan myös kaupallisesti tavaramerkillä Miglyol 840), propyleeniglykolidilauraatti, pro- 15 pyleeni-glykolihydroksistearaatti, propyleeniglykoli-isostearaatti, propyleeniglykolilauraatti, propylee-niglykolirisinoleaatti, propyleeniglykolistearaatti jne. (ks. Fiedler, edellä mainittu viittaus, 2, s. 808-809).
20 3.8 Natriumlauryylisulfaatti.
Esillä olevan keksinnön yhteydessä käyttökel-poisimmista komponenteista mainittakoon kohdassa (3.1) ,, luetellut komponentit.
i 1 ' ’ Komponentit (1), (2) ja (3) esiintyvät kek- ' 25 sinnön mukaisissa koostumuksissa edullisesti sellai- i .1 sissa suhteissa toisiinsa nähden, että koostumus on "· ' "mikroemulsioesikonsentraatin" muodossa, so. koostu- t : muksella on mikroemulsioesikonsentraattijärjestelmän ominaisuudet, jotka on kuvattu GB patenttijulkaisussa 30 2 222 770 A, s. 11 ja 12. Mainittu julkaisu esitetään tämän hakemuksen viitteenä tällaisten järjestelminen i » määrittelyä varten. Keksinnön mukaiset koostumukset ovat siten edullisesti "mikroemulsioesikonsentraat-teja", erityisesti sellaisia, jotka tuottavat o/w ; 35 (öljy-vedessä) mikroemulsioita. Esillä olevan keksin- nön tarkoitetaan käsittävän myös koostumukset, jotka f sisältävät komponentteja (1), (2) ja (3) sekä (4) vet- 11 116199 tä ja jotka ovat mikroemulsion muodossa.
Kuten on esitetty julkaisussa GB 2 222 770 A, mikroemulsioesikonsentraattijärjestelmien hydrofiili-nen faasi, so. komponentti (1) esillä olevan keksinnön 5 mukaissa koostumuksissa, voi sisältää yhtä tai useampaa lisäainetta hydrofiilisenä faasikomponenttina, kuten alempia (esim. )alkanoleja, erityisesti eta nolia. Tällaisia komponentteja voidaan käyttää tavallisesti korvaamaan osaksi komponenttia (1). Vaikka 10 etanolin käyttö keksinnön mukaisissa koostumuksissa ei ole välttämätöntä, sen on havaittu erityisen edulliseksi valmistettaessa koostumukset pehmeägelatiinikap-seloituun muotoon. Tällöin sitä voidaan esimerkiksi käyttää varastointiominaisuuksien parantamiseen, eri-15 tyisesti pienentämään syklosporiinin saostumisriskiä kapselointivaiheiden jälkeen. Siten varastostabiili-suus on pidempi käytettäessä alempaa alkanolia hydro-fiilisen faasin lisäaineosana.
Hydrofiilisen faasikomponentin, so. komponen-20 tin (1), 1,2-propyleeniglykolin, tai komponentin (1) ja jokin hydrofiilisen faasin lisäkomponentin(-komponenttien), esim. etanolin, osuus keksinnön mukaisissa koostumuksissa on 1.0- tai 2.5 - 50 p-%, edulli-·' sesti 5-40 p-%, edullisemmin 10 - 35 p-%, kuten yli ’ 25 15 p-%, esim. n. 20 - 30 p-%, hydrof iilisen faasikom- ,· : ponentin(komponenttien) ja komponenttien (2) ja (3) '·*: yhteenlasketusta kokonaispainosta.
Käytettäessä hydrof iilisen faasin lisäkompo-nenttia sen, esim. etanolin, osuus on sopivasti aina 30 20 p-%: iin saakka, edullisesti aina n. 10 tai 15 p- %:iin saakka, kuten n. 5 - 10 tai -15 p-%, koostumuk-;;; sen kokonaispainosta. Tällaisen lisäkomponentin osuus ·’ ’ on sopivasti n. 25 - 75 p-% hydrofiilisten faasikompo- ;· nenttien (esim. 1,2-propyleeniglykolin ja etanolin) 35 kokonaispainosta. Sen osuus on edullisemmin alle 50 p- %, esim. 25 - 50 p-%, kuten n. 30, 40 tai 50 p-%.
_ Komponentin (2) osuus on keksinnön mukaisissa 12 116199 koostumuksissa sopivasti 5-65 p-%, edullisesti 15 -45 p-%, edullisemmin 20 - 40 p-%, esim. n. 25 - 35 p-%, hydrofiilisen faasikomponentin(komponenttien) ja komponenttien (2) ja (3) yhteenlasketusta kokonaispai-5 nosta.
Komponentin (3) osuus on keksinnön mukaisissa koostumuksissa sopivasti 25 - 75 p-%, edullisesti 30 -60 p-%, esim. n. 55 tai 60 p-%, hydrof iilisen faasi-komponentin(komponenttien) ja komponenttien (2) ja (3) 10 yhteenlasketusta kokonaispainosta.
Keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät sopivasti n. 1- tai 2-30 p-%, edullisesti 5-20 tai -25 p-%, edullisemmin 7.5 - 15 p-%, esim. n. 10 p-%, syklosporiinia koostumuksen kokonaispainosta.
15 Oheinen kuva I esittää kolmitiekuvaajaa hyd rof iilisen faasikomponentin, so. 1,2-propyleeniglykolin, komponentin (2), esim. "käsitellyn glyseroli-transesteröidyn maissiöljyn", ja komponentin (3), esim. Cremophor RH40:n, suhteellisia pitoisuuksia kek-20 sinnön mukaisissa koostumuksissa, jotka sisältävät 10 p-% syklosporiinia (esim siklosporiinia). Kantajakom-ponenttien suhteelliset pitoisuudet kasvavat 0 - 100 % esitettyjen nuolien suunnassa.
·' Esillä olevan keksinnön mukaisten koostumus- ·"· 25 ten hydrofiilisen faasikomponentin(komponenttien), ,· · komponentin (2) ja komponentin (3) suhteelliset osuu- :·: det sijaitsevat edullisesti varjostetussa alueessa X.
Näin määritellyt koostumukset ovat erittäin stabiileja mikroemulsioesikonsentraatteja, jotka vettä lisättäes-30 sä kykenevät muodostamaan mikroemulsioita, joiden keskimääräinen partikkelikoko on <1,500 Ä ja jotka pysy-i" vät stabiileina yli 24 h aikoja. Sitä vastoin alueille ·* A, B ja C sijoittuvat koostumukset tuottavat vesipi- ‘r toisia järjestelmiä, jotka ovat altiita (A) värimuu- 35 toksille, (B) faasierottumiselle ja vast. (C) samentu miselle. Keksinnön mukaiset koostumukset, jotka sisäl-' tävät hydrofiilista faasikomponenttia(komponentteja) 13 116199 ja komponentteja (2) ja (3) kuvassa I viivalla X rajattuina suhteellisina osuuksina, ovat erityisen edullisia koostumuksia.
Mikäli 1,2-propyleeniglykolikomponentti kor-5 vataan osittain etanolilla, kuten edellä on kuvattu, kuvan I ala X siirtyy hieman ylöspäin kuvaajassa, so. komponentin (3) suurempaa pitoisuutta kohti. Tämä siirtymä edustaa vain muutaman prosentin suuruista muutosta ylöspäin eikä se aiheuta oleellisia muutoksia 10 kuvaajaan.
Keksinnön mukaisilla koostumuksilla on hyvät stabiilisuusominaisuudet, jotka voidaan osoittaa esim. standardistabiilisuuskokeilla. Ne ovat esim. varastos-tabiileja aina kolmeen vuoteen saakka ja jopa kauem-15 min.
Keksinnön mukaiset koostumukset voivat sisältää myös muita lisäaineita tai aineosia, [kuten anti-oksidantteja, esim. askorbyylipalmitaattia, butyyli-hydroksianisolia (BHA), butyylihydroksitolueenia (BHT) 20 ja tokoferoleja, esim. α-tokoferolia (vitamiini E)] ja/tai säilöntäaineita, joita voi olla esim. n. 0.05 -1 p-% pitoisuuksina koostumuksen kokonaispainosta, tai , . makeutusaineita tai makuaineita, joita voi olla esim.
** aina n. 2.5 tai 5 p-% saakkaa pitoisuuksina koostumuk- ' ' 25 sen kokonaispainosta. Esillä olevan keksinnön mukais- : ten koostumusten on havaittu omaavan erityisen edulli- "· siä ominaisuuksia oraalisesti annettuna, kun tarkas- teilaan esim. konsistenssia ja saavutettavia korkeita hyötyomianisuustaso ja, kuten on osoitettu standardi-30 hyötyosuuskokeilla, jotka on suoritettu esim. terveille ihmisille ja joissa on käytetty spesifistä monoklo-!!! naalista kittiä syklosporiinitaso jen määritykseen, kuten myöhemmin on kuvattu esimerkkiosassa. Esillä olevan keksinnön mukaisten koostumusten ansiosta syk-j”: 35 losporiineille (esim. siklosporiinille) saadaan nyt parempi antomuoto, sillä keksinnön mukaisella koostu- I I * muksella ei ole havaittu olevan merkittävää vuorovai- 14 116199 kutusta ravinnon kanssa, mitä puolestaan on havaittu siklosporiinin kaupallisesti saatavalla oraalisella muodolla erityisesti runsaasti rasvaa sisältävän ravinnon tapauksessa. Ennen kaikkea kohteiden välillä 5 (inter-subject) ja yhdellä kohteella (intra-subject) havaittavat vaihtelut farmakokineettisissä parametreissä voivat olla merkittävästi vähäisemmät esillä olevan keksinnön mukaisilla koostumuksilla siklosporiinin kaupalliseen oraaliseen muotoon verrattaessa.
10 Eritysesti farmakokineettisten parametrien väliset erot ravinnon oton yhteydessä ja ilman ravinnon ottoa suoritettujen määritysten välillä tai päiväaikaan tapahtuvan absorption ja yöaikaan tapahtuvan absorption välillä voidaan välttää annettaessa esillä olevan kek-15 sinnön mukaista koostumusta. Siten keksinnön mukaisen uuden koostumuksen tapauksessa farmakokineettiset parametrit, esim. absorptio ja veritasot, ovat yllättäen paremmin ennustettavissa, joten tällä uudella galeeni-sella muodolla voidaan poistaa antoon liittyvät, 20 siklosporiinin epäsäännöllisestä absorptiosta johtuvat ongelmat. Keksinnön mukaisilla koostumuksilla saavutetaan lisäksi parempi hyötyosuus huonosta absorptiosta .·. kärsivillä potilailla, esim. maksansiirtopotilailla t tai lapsipotilailla. Erityisesti on havaittu, että ψ · 25 tällaiset koostumukset ovat yhteensopivia tensidimate- :: riaalien esim. sappisuolojen kanssa, joita esiintyy ’ ' maha-suolikanavassa. Tämä tarkoittaa, että ne disper- V;.· goituvat täysin vesipitoisiin järjestelmiin, jotka ; : : sisältävät tällaisia luonnon tensidejä, ja siten ne 30 kykenevät tuottamaan mikroemulsiojärjestelmiä in situ, , .·. jotka ovat stabiileja ja jotka estävät syklosporiinia saostumasta tai hienojakoista partikkeli järjestelmää muutoin hajaantumasta. Tällaisten järjestelmien toi-..." minta oraalisessa annossa on riippumaton ja/tai häi- 35 riintymätön sappisuolojen suhteellisesta esiintymises- :·.·. tä tai puuttumisesta minä tahansa kellonaikana kenen >... tahansa yksilön tapauksessa.
15 116199
Keksinnön mukaiset koostumukset ovat hyvin siedettyjä, kuten on osoitettu yli neljä viikkoa kestävillä kliinisillä kokeilla.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet 5 saatetaan edullisesti yksikköannosmuodoiksi, esim. täyttämällä oraalisesti annettaviin kapselikuoriin, kuten pehmeä- tai kovagelatiinikapselikuoriin, mutta ne voivat olla haluttaessa juotavan liuoksen muodossa. Kun koostumukset ovat yksikköannosmuodossa, kukin yk-10 sikköannos sisältää edullisesti 10 - 200 mg syklospo-riinia, edullisemmin 10 - 150 mg, kuten 15, 20, 25, 50 tai 100 mg syklosporiinia. Tällaiset yksikköannosmuo-dot soveltuvat annettaviksi lx, 2x tai 3x tai aina 5x saakka päivässä (esim. riippuen hoidon tarkoituksesta, 15 hoitovaiheesta jne.).
Vaihtoehtoisesti, esillä olevan keksinnön mukaiset, oraaliseen antoon soveltuvat koostumukset voivat sisältää (4) vettä tai muuta vesipitoista järjestelmää juotavaksi sopivien mikroemulsiojärjestelmi-20 en saamiseksi.
Edellä esitetyn lisäksi esillä oleva keksintö tuo edelleen esiin menetelmän edellä kuvatun farma-,·, seuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jolloin edellä määritellyt komponentti (1), komponentti (2) ja kompo-25 nentti (3) saatetaan läheiseen yhteyteen toistensa :: kanssa ja saatu koostumus formuloidaan tarvittaessa yksikköannosmuotoon esim. saattamalla koostumus gela-tiinikapseleihin esim. pehmeä- tai kovagelatiinikapse-; i': leihin.
30 Esillä olevan keksinnön mukainen eräs erityi- , sen edullinen sovellutusmuoto tuo esiin menetelmän I * edellä määritellyn mukaisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi "mikroemulsioesikonsentraatin" tai mikroemulsion muotoon, jolloin menetelmässä komponent-35 ti (1), komponentti (2) ja komponentti (3) sekä mah-:\\ dollisesti muita komponentteja tai lisäaineita, eri- ···, tyisesti hydrof iilisen faasin lisäkomponentti kuten 16 116199 etanoli, saatetaan läheiseen yhteyteen toistensa kanssa komponenttien (1), (2) ja (3) suhteellisissa osuuksissa siten, että saadaan mikroemulsioesikonsentraatti ja saatu koostumus formuloidaan tarvittaessa yksikkö-5 annosmuotoon tai yhdistetään saatu koostumus riittävän vesimäärän tai riittävän vesipitoisen liuotinväliaine-määrän kanssa mikroemulsion saamiseksi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaisia koostumuksia, jotka ovat yksikköannosmuo-10 dossa ja soveltuvat käytettäväksi esim. siirrännäisen hylkimisen estoon tai autoimmuunitautien hoitoon annettaessa 1-5 yksikköannosta/päivä. Esimerkit kuvataan käyttäen siklosporiinia. Vastaavia koostumuksia voidaan kuitenkin saada käyttämällä mitä tahansa muuta 15 syklosporiinia, erityisesti [0-(2-hydroksietyyli)-(D)-Ser]8-siklosporiinia (kutsutaan tästä eteenpäin Yhdisteeksi Z) .
Esimerkki 1; "Käsitellyn glyseroli-transesteröidyn 20 maissiöljyn" valmistus
Oleelliesti glyserolia sisältämätön glysero-li-transesteröity maissiöljy (tarvittaessa kirkkaan seoksen saamiseksi suoritetun kuumennuksen jälkeen) jäähdytetään hitaasti +20 °C lämpötilaan ja sitä pide-25 tään tässä lämpötilassa yhden yön ajan. Ensimmäisen • ; vaiheen sentrifugoinnissa, kiihtyvyys 12 000 G ja vir tausnopeus 103 kg/h jatkuvavirtaussentrifugissa, saa-:.· daan nestefaasia (62 kg/h) ja sedimentin sisältävää v ·' faasia (41 kg/h). Nestefaasi jäähdytyetään hitaasti +8 30 °C:een ja sitä pidetään tässä lämpötilassa yhden yön : ajan. Toisen vaiheen sentrifugoinnissa, kiihtyvyys 12 ,:·. 000 G ja virtausnopeus 112 kg/h, saadaan nestefaasia (76.2 kg/h) ja sedimentin sisältävää faasia (35.8 ·: kg/h). Nestefaasi on "käsiteltyä glyseroli-trans- 1 ,,· 35 esteröityä maissiöljyä". Vaihtoehtoisesti voidaan val- mistaa parannettua tuotetta suorittamalla sentrifu-, ·, gointi kolmessa vaiheessa, esim. lämpötiloissa +20 °C, 17 116199 +10 °C ja +5 °C.
Menetelmälle on tunnusomaista monoglyseridi-komponentin pieni prosentuaalinen vähentyminen käsitellyssä glyseroli-transesteröidyssä maissiöljyssä 5 lähtömateriaaliin nähden (esim. 35.6 %:a 38.3 %:iin nähden).
Tyypillinen analyyttinen vertailu sedimentin ja kirkkaan liuoksen välillä on seuraavanlainen: 10 Yhdiste Sedimentti (%) Kirkas liuos (%) 1. Monopalmitaatti 19.1 3.4 2. Monolinoleaatti +
Mono-oleaatti 23.4 27.0 3. Monostearaatti 5.7 <2 15 4. Dilinoleaatti +
Dioleaatti 35.4 44.7 5. Muut diglyseridit 7.7 10.4 6. Triglyseridit 8.7 12.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Komponenttien tyypilliset pitoisuudet näistä 2 valmisteista saadussa käsitellyssä tuotteessa on esi 3 tetty seuraavassa taulukossa: 4 f » · 5
Komponenttien koostumus (% w/w) :______ 6 7 'li Komponentit käsitelty glyseroli- 8 * ’ _transesteröity maissiöljy 9 ·_'· Glyseridit: mono 33.3 10 di 52.1 11 _tri_14.6 , ,·. Rasvahapot: .•I·, palmitiinihappo (C16) 7.8 > t » steariinihappo (C18) 1.7 Öljyhappo (C18:l) 31.6 i,.,: 35 Linolihappo (C18:2)_57.7 ; ·. , Glyserolipitoisuus_<1 %_
i I
18 116199
Esimerkki 2: Oraalisten yksikköannosmuotojen valmistus
Komponentti Määrä (mg/kapseli)
Syklosporiini, esim. siklosporiini 100 5 1) 1,2-propyleeniglykoli 200 2) käsitelty öljy 320 3) Cremophor RH40 380
Kaikkiaan 1,000 10 Syklosporiini liuotetaan huoneenlämpötilassa (l):een sekoitusta käyttäen ja (2) ja (3) lisätään saatuun liuokseen jälleen sekoitusta käyttäen. Saatu seos saatetaan kovagelatiinikapseleihin, koko 1, ja suljetaan esim. Quali-Seal -menetelmää käyttäen.
15 Koostumukset, jotka sisältävät 50 ja 100 mg siklosporiinia valmistetaan analogisesti käyttäen esitettyjä aineosia esitettyinä määrinä.
Tässä esimerkissä käsitelty öljy on "käsiteltyä glyseroli-transesteröityä maissiöljyä", kuten 20 on kuvattu esimerkissä 1, tai Maisine-tuotetta, esim. oleellisesti glyserolia sisältämätöntä Maisine-tuotetta .
f % ‘. Koostumukset, jotka sisältävät 100 mg syklosporiinia, • . 25 esim, siklosporiinia: • j Koostumus_2_3_4_5_6_ ‘ Komponentti_Määrä (mg/kapseli) 1) 1,2-propyleeniglykoli 200 270 180 180 90 > 2) Käsitelty öljy 350 180 180 36 360 30 3) Cremophor RH40_350 450 540 360 450_
Koostumus 7 8 9 10 t · 11 11 — ' 1 *~ ~1 ~
Komponentti_Määrä (mq/kapseli)_ ’· 1) 1,2-propyleeniglykoli 150 100 200 200 » s t 35 la) Etanoli 100 100 100 100 ; 2) Käsitelty öljy 345 320 320 290 -·, 3) Cremophor RH40_405 380 380 360 19 116199
Koostumukset, jotka sisältävät 50 :~.;q siklosporiinia ;
Koostumus_A B C D E F
Komponentti_Määrä (mq/kapseli) 5 1) 1,2-propyleeniglykoli 100 135 45 90 100 50 la) Etanoli 50 2) Käsitelty öljy 160 90 180 180 67 160 3) Cremophor RH40_190 225 225 180 167 190 10
Edellä esitetyn mukaisesti voidaan valmistaa vastaavia koostumuksia, jotka sisältävät Yhdistettä Z siklosporiinin tilalla. Siten koostumus D voidaan valmistaa siten, että se sisältää siklosporiinin sijasta 15 50 mg Yhdiste Z:aa.
Esimerkki 3: Hyötyosuus koirissa
Esillä olevan keksinnön mukaisten koostumusten biofarmaseuttisia ominaisuuksia verrattiin 20 siklosporiinin kaupalliseen pehmeägelatiinikapseliin. Muotoja verrattiin 12 urospuolisella beagle-koiralla oraalisen annon jälkeen käyttäen ristikoemenetelmää. Siklosporiinin farmakokineettinen profiili määritet-• tiin kokoverestä 24 h aikana. Verenpitoisuudesta ajan 25 funktiona muodostetuista kuvaajista määritettiin ku-: .·. vaajan alapuolelle jäänyt ala (AUC), Cmax ja Tmax.
Muodot: Annos 100 mg siklosporiinia/koira.
* I 9 · 30 Koostumus X (kaupallinen muoto, pehmeägelatiinikapse- li) : Siklosporiini 100 mg *. Labrafil 300 mg ·;;; 35 Etanoli 100 mg
Maissiöljy 416 mg
Kaikkiaan 926 mg/annos 20 116199
Koostumus I, esillä olevan keksinnön mukainen (pehmeägelatiinikapseli): 5 Siklosporiini 100 mg 1) 1,2-propyleeniglykoli 75 mg la) Etanoli 150 mg 2) Käsitelty glyseroli- transesteröity maissiöljy 345 mg 10 3) Cremophor RH40 405 mg
Kaikkiaan 1075 mg/annos Lääkkeen anto: 10 beagle-uroskoiran tapauksessa, jotka pai-15 noivat n. 12 kg, koe saatiin vietyä onnistuneesti loppuun. 20 h ennen lääkkeen antoa koirien ruokinta lopetettiin, mutta ne saivat vapaasti vettä kokeen alkuun saakka. Annosmuodot annettiin pakkoruokintana aikaisin aamulla (n. klo 8.00) ja antoa seurasi 20 ml NaCl 0.9 20 % liuoksen anto. Kolmen tunnin kuluttua annosta eläi met saivat vapaasti vettä ja ruokaa. Saman eläimen kahden annon välillä tarvittiin yhden viikon huuhtou-tumisjakso. 1
Verinäytteet: . . 2 ml (tai 5 ml nollanäytteelle) verinäytteet ; otettiin vena cephalicasta (kyynärvarsi) steriiliä neulaa käyttäen (halkaisija n. 1.2 mm) ja kerättiin ‘ EDTA-liuosta sisältäviin 5 ml muoviputkiin -15 min, 30 V · 30 min, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 h koiralle suori tetun oraalisen annon jälkeen. Verinäytteitä säilytet-: tiin n. -18 °C:ssa lääkeainemääritykseen saakka. Veri-
näytteet analysoitiin siklosporiinispesif isellä radi-oimmunomäärityksellä (RIA). Koirien siklosporiinin ·;;; 35 veripitoisuusmediaanit on esitetty oheisen kuvan II
’···' kuvaajassa. Laskettiin veren lääkeainepitoisuudesta ajan funktiona muodostettujen kuvaajien alapuolelle 21 116199 jääneet alat (AUC) käyttäen puolisuunnikassääntöä. Suoritettiin varianssianalyysi (CV) ja keskimääräisiä AUC-, Cmax- ja Tmax-arvoja verrattiin tilastollisesti käyttäen Tukey-menetelmää. Saadut tulokset on esitetty 5 seuraavassa taulukossa.
Koostumus AUC 0„24 h Craax Tmax
Keskiarvo CV Keskiarvo CV Keskiarvo CV
_fnq.h/ml) f%] \ nq/ml)_\ % 1 [hl_f % ) 10 X 6695 27 1053 25 1.3 20 I_10064_24 1539_18 1.6 29
Kokeen aikana seurattiin koirien käyttäytymistä ja ruumiinpainoa. Ei voitu havaita minkäänlaisia 15 kehon painohäviöitä.
Päätelmät: Keksinnön mukaisella koostumuksella (koostumus I) on merkittävästi korkeampi hyötyosuus (kerroin 1.5) kuin siklosporiinin kaupallisella peh-20 meägelatiinikapselilla.
Kuvassa II on esitetty keskimääräiset koko veren siklosporiinipitoisuudet spesifisellä monoklo-naalisella RIA-menetelmällä määritettynä, jotka on ; ·. saatu koostumuksen X tai koostumuksen I, molempia 100 ’. 25 mg annoksena, yhden oraalisen annon jälkeen. Veripi- , . toisuus (ng/ml) on esitetty pystysuorassa suunnassa ja ·' ; aika vaakasuorassa suunnassa.
1 ;,· Esimerkki 4: Hyötyosuus ihmisissä ::: 30 Verrataan siklosporiinin hyötyosuutta, sillä se voidaan määrittää siklosporiinin kaupallisen gela-; tiinikapselin ja esillä olevan keksinnön mukaisen koostumuksen annon jälkeen.
·*·: 35 Annetut muodot: 100 mg siklosporiinia kapselia kohden.
t · 22 116199
Koostumus X (kaupallinen muoto, pehmeägelatiinikapse- li)
Siklosporiinia 100 mg
Labrafil 300 mg 5 Etanoli 100 mg
Maissiöljy 426 mg
Kaikkiaan 926 mg/kapseli
Koostumus no 8 (esimerkin 2 mukainen sisältäen 10 "käsiteltyä glyseroli-transesteröityä maissiöljyä") pehmeägelatiinikapselissa.
Menetelmä; Kokeen suoritti 48 tervettä miestä. Jokainen osanottaja sai 4-8 antokertaa (kaksi annosta 15 koostumusta 8 ja samanlaiset kaksi annosta koostumusta X) .
Osanottajat jaettiin satunnaisesti kahteen alaryhmään, jotka käsittivät kumpikin 24 henkilöä rin-nakkaiskoemenetelmän mukaisesti. Ryhmän I henkilöt 20 saivat 200 mg ja 600 mg siklosporiiniannokset ja ryh män II henkilöt saivat 400 mg ja 800 mg.
Kummankin ryhmän tapauksessa koe perustui tasapainotettuun nelitieristikoemalliin ja jokaisen : ·. käsittelyn välissä oli kahden viikon huuhtoutumisjak- 25 so· , , Verinäytteet siklosporiinin määrittämiseksi • ; koko verestä otettiin 1 min ennen lääkkeen ottoa ja sitten 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1.5 h, 2 h, 2.5 h, ! 3 h, 3.5 h, 4 h, 4.5 h, 5 h, 6 h, 8 h, 20 h, 12 h, 16 :30 h, 20 h, 24 h, 28 h, 32 h, 36 h, 40 h ja 48 h lääkkeen otosta.
: Yksittäiset siklosporiinipitoisuudet koko veressä määritettiin jokaisesta näytteestä spesifisellä RIA-menetelmällä.
* 35 Määritysraja oli 12.5 ng/ml.
Siklosporiinin veripitoisuudet ja vastaavat AUC(0_48 h)-arvot olivat merkittävästi korkeampia koostu- 23 116199 mus 8:n annon jälkeen kuin koostumus X:n annon jälkeen kaikkien annosvahvuuksien tapauksessa. 200 mg, 400 mg ja 600 mg annostasojen huippupitoisuudet (Cmax) ilmenivät jokseenkin aikaisemmin koostumus 8:n annon jälkeen 5 (ks. seuraava taulukko).
Taulukko: Siklosporiinin hyötyosuus ihmisissä AUC(o_48 h), Craax ja Tmax keskimääräiset (+SD, keskihajonta) arvot koostumus X:n ja koostumus 8:n 10 erilaisten annoksien yhden oraalisen annon jälkeen.
MUOtO AUC(0_48h) Cmax I'max _f nq. h/ml ]_Γ nq/ml 1_Γ hl 200 mg koost. X 2028 + 608 558 + 228 2.1 ± 0.7 15 200 mg koost. 8 3468 t 1000 1025 + 218 1.5 ± 0.4 400 mg koost. X 3326 + 1115 785 + 252 2.1 ± 0.9 400 mg koost. 8 6944 ± 1468 1557 ± 286 1.4 i 0.4 600 mg koost. X 4501 + 1217 917 ± 236 2.3 ± 1.0 600 mg koost. 8 9689 + 2282 1812 i 400 1.7 i 0.6 20 800 mg koost. X 5209 + 1554 1045 + 264 2.4 + 1.0 800 mg koost. 8 12162 + 3059 2143 i 576 2.1 t 0.8 AUC(0_48 h)-arvojen keskimääräisiin suhteisiin ; perustuen koostumus 8:n vs koostumus X:n suhteellinen ] ’. 25 hyötyosuus arvioitiin välille 170 - 233 % riippuen , . annetusta annoksesta ( ks. seuraava taulukko).
Taulukko: Koostumus 8:n vs koostumus X:n suhteellinen • ' 1 hyötyosuus 30
Annos AUC(0.48h) keskim. suhde Konversiotekijä: : ; ’: f mg 1_koost. 8 vs koost. X_koost.X vs . koost. 8 200 1.70 0.59 400 2.09 0.48 • 35 600 2.15 0.47 800_2.33_0.43_ 24 116199 Päätelmät: Esillä olevan keksinnön mukaisella koostumuksella (koostumus 8) on merkittävästi suurempi hyötyosuus ihmisessä kertoimen ollessa ainakin 1.7 kaupalliseen muotoon nähden (koostumus X).
5 Oheisessa kuvassa III on esitetty graafinen kuvaaja koostumus X:n keskimääräisistä AUC(0_48 h)- arvoista (avoimet kolmiot) koostumus 8:n vastaaviin arvoihin nähden (mustat ympyrät). Siklosporiinin AUC-arvot (ng.h/ml) on esitetty pystysuorassa suunnassa ja 10 annos vaakasuorassa suunnassa esimerkissä 4 saaduilla arvoilla.
Koostumus 8:n absorption aste (AUC(0.48 h)- arvoja tarkasteltaessa) näytti olevan riippumaton annoksesta, kun taas koostumus X:n absorptioaste pieneni 15 annosten kasvaessa (ks. kuva III).
> · I t II · • · * f • ♦ tl· f : » ·

Claims (14)

116199
1. Transesterifikaatiotuote maissiöljystä ja glyserolista, tunnettu siitä, että tuote sisältää pääasiassa linolihapon ja öljyhapon mono-, di- 5 ja triglyseridejä ja sen vapaa glyserolipitoisuus on alle 10 p-%, jolloin tuote on käsitelty erotusmenetel-mi llä a) mono-, di- ja triglyseridien tyydyttyneiden rasva-happokomponenttien pitoisuuden vähentämiseksi ja 10 b) mono-, di- ja triglyseridien tyydyttymättömien ras-vahappokomponenttien pitoisuuden lisäämiseksi, siten että linolihapon ja öljyhapon mono-, di- ja triglyseridien pitoisuus on kokonaisuudessaan 85 p-% tai enemmän koko koostumuksen painosta ja 15 että tuotteen mono-, di- ja triglyseridien palmitiini-happo- ja steariinihappokomponentin kokonaispitoisuus on alle 10 p-%.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tuote, tunnettu siitä, että tuote sisältää 30 - 40 p- 20. monoglyseridejä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen tuo- . te, tunnettu siitä, että tuote sisältää 45 - * > » ’ ", 55 p-% diglyseridejä .
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukai- t » 25 nen tuote, tunnettu siitä, että tuote sisäl- tää 7,5 - 15 p-% triglyseridejä.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukai- : : .· nen tuote, tunnettu siitä, että vapaan glyse rolin pitoisuus on alle 5 p-%. : 30
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukai- .··*, nen tuote, tunnettu siitä, että vapaan glyse- *” rolin pitoisuus on alle 2 p-%.
7. Transesterif ikaatiotuote maissiöljystä ja ·, ,·’ glyserolista, tunnettu siitä, että se sisäl- ,· \ 35 tää tyydyttyneiden rasvahappojen mono-, di- ja trig- ,··, lyseridejä ja jossa vapaan glyserolin pitoisuus on alle 10 p-%, jolloin tuote sisältää 116199 i) n. 25 - 50 p-% monoglyseridejä, n. 30 - 60 p-% di-glyseridejä ja ainakin 5 p-% triglyseridejä; ja ii) linolihapon, öljyhapon ja linoleenihapon mono-, di- ja triglyseridipitoisuus on ainakin 85 p-%; 5 jolloin mono-, di- ja triglyseridien tyydyttyneiden rasvahappokomponenttien pitoisuus on alle 10 p-% ja jonka tuote on kirkas kun näytettä on säilytetty jääkaapissa 24 tunnin ajan, ja on kirkas 1 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa jääkaapista ottamisesta ja 10 mono-, di- ja triglyseridien palmitiinihappo- ja stea-riinihappopitoisuus on alle 10 p-%.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen tuote, tunnettu siitä, että se sisältää 30 - 40 p-% monoglyseridej ä.
9. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen tuo te, tunnettu siitä, että se sisältää 45 - 55 p-% diglyseridejä.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 7-9 mukainen tuote, tunnettu siitä, että se sisältää 20 7,5 - 15 p-% triglyseridejä.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 7-10 mukainen tuote, tunnettu siitä, että vapaan : t · ; ·’ glyserolin pitoisuus on alle 5 p-%.
12. Jonkin patenttivaatimuksista 7-11 mu- ;,· j 25 kainen tuote, tunnettu siitä, että vapaan glyserolin pitoisuus on alle 2 p-%.
: 13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukai- nen transesterif ikaatiotuote käytettäväksi farmaseuttisessa koostumuksessa. ; 30
14. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukai- » » · [li/ sen transesterifikaatiotuotteen käyttö aktiivisen ai- • · *; neen liuottamiseksi. I · 1 116199
FI961513A 1991-06-27 1996-04-03 Transesteröityjä maissiöljytuotteita ja niiden käyttö farmaseuttisessa koostumuksessa FI116199B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI961513A FI116199B (fi) 1991-06-27 1996-04-03 Transesteröityjä maissiöljytuotteita ja niiden käyttö farmaseuttisessa koostumuksessa

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919113872A GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-06-27 Improvements in or relating to organic compounds
GB9113872 1991-06-27
FI922958 1992-06-25
FI922958A FI109454B (fi) 1991-06-27 1992-06-25 Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
FI961513 1996-04-03
FI961513A FI116199B (fi) 1991-06-27 1996-04-03 Transesteröityjä maissiöljytuotteita ja niiden käyttö farmaseuttisessa koostumuksessa

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI961513A0 FI961513A0 (fi) 1996-04-03
FI961513L FI961513L (fi) 1996-04-03
FI116199B true FI116199B (fi) 2005-10-14

Family

ID=10697415

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI922958A FI109454B (fi) 1991-06-27 1992-06-25 Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
FI961513A FI116199B (fi) 1991-06-27 1996-04-03 Transesteröityjä maissiöljytuotteita ja niiden käyttö farmaseuttisessa koostumuksessa

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI922958A FI109454B (fi) 1991-06-27 1992-06-25 Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi

Country Status (38)

Country Link
EP (2) EP0539319B1 (fi)
JP (2) JP2653958B2 (fi)
KR (3) KR0131064B1 (fi)
CN (1) CN1077798C (fi)
AT (1) AT403436B (fi)
AU (1) AU659460B2 (fi)
CA (2) CA2072509C (fi)
CH (2) CH685764A5 (fi)
CY (1) CY1906A (fi)
CZ (1) CZ281790B6 (fi)
DE (3) DE4244930C2 (fi)
DK (2) DK0953630T3 (fi)
EE (1) EE03108B1 (fi)
ES (2) ES2142818T3 (fi)
FI (2) FI109454B (fi)
FR (2) FR2678169B1 (fi)
GB (2) GB9113872D0 (fi)
GR (1) GR3032366T3 (fi)
HK (2) HK57196A (fi)
HU (1) HU216792B (fi)
IE (1) IE73662B1 (fi)
IL (3) IL102310A (fi)
IT (1) IT1254401B (fi)
LU (1) LU88138A1 (fi)
MX (1) MX9203236A (fi)
MY (1) MY109512A (fi)
NO (2) NO303964B1 (fi)
NZ (1) NZ243309A (fi)
PH (1) PH30337A (fi)
PT (2) PT953630E (fi)
RO (2) RO111021B1 (fi)
RU (1) RU2143919C1 (fi)
SA (1) SA92130213B1 (fi)
SK (1) SK278759B6 (fi)
TW (1) TW267943B (fi)
UA (1) UA35559C2 (fi)
UY (1) UY23864A1 (fi)
ZA (1) ZA924719B (fi)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
ES2168271T3 (es) 1992-09-25 2002-06-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas.
NZ247516A (en) * 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
GB2278780B (en) * 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
EP1033128B2 (en) * 1993-09-28 2011-11-23 R.P. Scherer GmbH Soft gelatin capsule manufacture
DE4340781C3 (de) * 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0694308A4 (en) * 1994-02-17 1997-09-10 Shiseido Co Ltd CYCLOSPORIN EMULSION COMPOSITION
US5891846A (en) * 1994-02-17 1999-04-06 Shiseido Company, Ltd. Cyclosporin-containing emulsion composition
NZ270145A (en) * 1994-03-01 1996-08-27 Lilly Co Eli Non-aqueous pharmaceutical formulation for oral administration comprising water-insoluble active agent, fatty acid solubilising agent, an oil and a surface active agent
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
ES2133655T3 (es) * 1994-03-31 1999-09-16 Unilever Nv Aceites con bajo contenido de acidos grasos saturados.
GB2308545B (en) * 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
IL115742A (en) * 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
PT789580E (pt) 1994-11-03 2002-09-30 Novartis Ag Formulacoes de ciclosporina para administracao oral com composicao simples e alta biodisponibilidade e processo para a sua producao
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
WO1996036330A2 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Cedars-Sinai Medical Center Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
CA2220451A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Cedars-Sinai Medical Center Methods and compositions for improving digestion and absorption in the small intestine
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
US6696413B2 (en) * 1995-06-16 2004-02-24 Hexal Ag Pharmaceutical preparation with cyclosporin A
SE504582C2 (sv) * 1995-07-06 1997-03-10 Gs Dev Ab Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas
DE19549852B4 (de) * 1995-11-29 2009-06-04 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
CN1104258C (zh) * 1996-05-29 2003-04-02 周德和 用于环孢霉素a的赋形剂
ES2305396T3 (es) * 1996-06-19 2008-11-01 Novartis Ag Preparaciones que contienen ciclosporina.
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
KR980008239A (ko) * 1996-07-26 1998-04-30 김충환 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
FR2752732B1 (fr) * 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
ZA9711732B (en) 1996-12-31 1998-12-28 Quadrant Holdings Cambridge Methods and compositions for improvement bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
US6306434B1 (en) * 1997-02-12 2001-10-23 Chong Kun Dang Corp. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
US6008192A (en) * 1997-03-12 1999-12-28 Abbott Laboratories Hydrophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds
NZ314702A (en) * 1997-04-29 1998-07-28 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporin in a solvent system of acetylated monoglycerides and a surfactant and optionally a hydrophilic solvent
US6258783B1 (en) 1997-04-29 2001-07-10 Bernard Charles Sherman Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride
GB2326337A (en) 1997-06-20 1998-12-23 Phares Pharma Holland Homogeneous lipid compositions for drug delivery
BR9811058A (pt) * 1997-07-29 2000-09-05 Upjohn Co Formulação auto-emulsificante para compostos lipofìlicos
CA2294033C (en) 1997-07-29 2007-01-09 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation
HU225160B1 (en) * 1997-07-29 2006-07-28 Upjohn Co Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
US6201165B1 (en) 1997-10-16 2001-03-13 Board Of Regents, University Of Texas System Transgenic animal models for cardiac hypertrophy and methods of use thereof
WO1999029316A1 (en) 1997-12-10 1999-06-17 Severson, Mary, L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
DK0982035T3 (da) * 1998-08-18 2004-06-28 Panacea Biotec Ltd Cyclosporinpræparater
NZ512287A (en) * 1998-12-11 2002-12-20 Pharmasolutions Inc Pharmaceutical compositions comprising a lipophilic drug in a propylene glycol ester of a higher fatty acid carrier, where 60% of the ester is a monoester
WO2000040219A1 (en) 1998-12-30 2000-07-13 Dexcel Ltd. Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
CN1167462C (zh) * 1999-03-09 2004-09-22 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含环孢素的药物组合物
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
WO2001032143A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Ltd. A pharmaceutical composition for the administration of water-insoluble pharmaceutically active substances and a process for preparation thereof
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0019118D0 (en) * 2000-08-03 2000-09-27 Danisco Solid phase glycerolysis
EP1307107B1 (en) * 2000-08-08 2005-12-07 Kao Corporation Oil/fat composition
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AR033711A1 (es) * 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
DE60233150D1 (de) 2001-10-19 2009-09-10 Isotechnika Inc Neue cyclosporin-analoge mikroemulsionsvorkonzentrate
CN100334106C (zh) 2001-10-19 2007-08-29 伊索泰克尼卡股份有限公司 环孢菌素类似物的合成
KR100441167B1 (ko) * 2001-12-27 2004-07-21 씨제이 주식회사 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물
KR100525234B1 (ko) * 2003-02-19 2005-10-28 한국유나이티드제약 주식회사 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법
GT200500310A (es) 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
GB0504950D0 (en) 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
JP4889262B2 (ja) * 2005-08-19 2012-03-07 理研ビタミン株式会社 脂溶性薬剤組成物
MD3347G2 (ro) * 2006-12-26 2008-01-31 Институт Сельскохозяйственной Техники "Mecagro" Procedeu de obţinere a esterilor metilici din ulei de rapiţă
ITPD20070049A1 (it) * 2007-02-14 2008-08-15 Sila S R L Prodotto a base di acido linoleico coniugato e processo per la sua fabbricazione
CN103120653B (zh) 2007-04-04 2015-09-30 希格默伊德药业有限公司 一种口服药物组合物
CN101199836B (zh) * 2007-11-07 2011-03-30 安徽省药物研究所 一种阶段释放型环孢素a固体微乳制剂及其微乳固化方法
ES2530049T3 (es) 2009-05-18 2015-02-26 Sigmoid Pharma Limited Composición que comprende gotas de aceite
JP5911799B2 (ja) 2009-08-12 2016-04-27 シグモイド・ファーマ・リミテッドＳｉｇｍｏｉｄ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ポリマーマトリックスおよび油相を含んで成る免疫調節組成物
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
JO3337B1 (ar) 2010-12-13 2019-03-13 Debiopharm Sa تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير
FR2971941B1 (fr) 2011-02-24 2013-08-02 Physica Pharma Compositions pharmaceutiques administrables par voie cutanee et destinees au traitement local de la dermatite atopique canine
GB201304662D0 (en) 2013-03-14 2013-05-01 Sigmoid Pharma Ltd Compositions
SMT202100137T1 (it) 2014-11-07 2021-05-07 Sublimity Therapeutics Ltd Composizioni comprendenti la ciclosporina
WO2020050182A1 (ja) * 2018-09-06 2020-03-12 株式会社カマタ カプセル充填用液状組成物及びカプセル剤
HRP20230548T1 (hr) * 2018-11-26 2023-08-04 Hepion Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutske formulacije analoga ciklosporina

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) * 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
FR2344283A1 (fr) * 1976-03-17 1977-10-14 Gattefosse Ets Sa Nouveau melange de glycerides utile comme nutriment lipidique
SE445174B (sv) * 1978-03-07 1986-06-09 Sandoz Ag Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans
CH641356A5 (en) * 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
PH19156A (en) * 1982-02-01 1986-01-15 Sandoz Ltd Dihydrocyclosporin d in the treatment of multiple sclerosis
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
DE3444893A1 (de) * 1984-12-08 1986-06-12 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von fettsaeuremethylestern
JPS62201591A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Shoichi Shimizu 油脂のグリセロリシス法
JP2632010B2 (ja) * 1988-01-29 1997-07-16 三共株式会社 シクロスポリン製剤
CH679119A5 (fi) * 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
GB8823621D0 (en) * 1988-10-07 1988-11-16 Madhok R Compositions containing cyclosporins
JPH0738771B2 (ja) * 1989-01-17 1995-05-01 花王株式会社 液状食用油組成物
GB2230440B (en) * 1989-02-09 1993-05-19 Sandoz Ltd Novel cyclosporin galenic forms
AU6785490A (en) * 1989-12-18 1991-06-20 Kraft General Foods, Inc. Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2653958B2 (ja) 1997-09-17
FI922958A0 (fi) 1992-06-25
EP0539319B1 (en) 1999-12-08
HUT62201A (en) 1993-04-28
DE4219526C2 (de) 1999-04-22
NO922506D0 (no) 1992-06-25
RU2143919C1 (ru) 2000-01-10
JPH05186365A (ja) 1993-07-27
PT539319E (pt) 2000-05-31
KR100231385B1 (en) 1999-11-15
HU9201975D0 (en) 1992-09-28
HK157696A (en) 1996-08-30
ES2142818T3 (es) 2000-05-01
ITRM920476A1 (it) 1993-12-23
FR2678169B1 (fr) 1994-08-26
AU659460B2 (en) 1995-05-18
EE03108B1 (et) 1998-08-17
KR0131064B1 (ko) 1998-04-17
CA2175842A1 (en) 1992-12-28
FR2678169A1 (fr) 1992-12-31
IL118546A (en) 1998-09-24
RO111110B1 (ro) 1996-06-28
RO111021B1 (ro) 1996-06-28
CN1079907A (zh) 1993-12-29
DE4219526A1 (de) 1993-03-18
NZ243309A (en) 1995-02-24
MY109512A (en) 1997-02-28
UA35559C2 (uk) 2001-04-16
CY1906A (en) 1992-06-24
IL118546A0 (en) 1996-10-16
ES2227921T3 (es) 2005-04-01
CZ197792A3 (en) 1993-01-13
FI961513A0 (fi) 1996-04-03
CH685764A5 (de) 1995-09-29
IE922082A1 (en) 1992-12-30
ITRM920476A0 (it) 1992-06-23
LU88138A1 (fr) 1994-03-01
TW267943B (fi) 1996-01-11
CA2072509C (en) 1996-07-30
FR2685706A1 (fr) 1993-07-02
PT953630E (pt) 2004-11-30
CZ281790B6 (cs) 1997-01-15
HU216792B (hu) 1999-08-30
NO964382D0 (no) 1996-10-15
DK0539319T3 (da) 2000-05-22
CA2175842C (en) 2002-05-07
FI109454B (fi) 2002-08-15
CH684163A5 (de) 1994-07-29
EP0953630B1 (en) 2004-09-08
NO325267B1 (no) 2008-03-17
DE4244930C2 (de) 1999-11-11
GB2257359A (en) 1993-01-13
GR3032366T3 (en) 2000-04-27
JP3420897B2 (ja) 2003-06-30
EP0953630A1 (en) 1999-11-03
EP0539319A3 (en) 1993-06-09
FI961513L (fi) 1996-04-03
GB9113872D0 (en) 1991-08-14
IE73662B1 (en) 1997-06-18
NO964382L (no) 1992-12-28
HK57196A (en) 1996-04-12
GB2257359B (en) 1996-01-10
PH30337A (en) 1997-04-02
IT1254401B (it) 1995-09-14
ATA129892A (de) 1997-07-15
DE4244986B4 (de) 2008-07-24
FI922958L (fi) 1992-12-28
NO303964B1 (no) 1998-10-05
AU1852792A (en) 1993-03-11
DK0953630T3 (da) 2004-11-01
FR2685706B1 (fi) 1994-12-23
EP0539319A2 (en) 1993-04-28
SK278759B6 (sk) 1998-02-04
IL102310A (en) 1997-03-18
AT403436B (de) 1998-02-25
ZA924719B (en) 1993-12-27
MX9203236A (es) 1992-12-01
SA92130213B1 (ar) 2004-07-24
IL102310A0 (en) 1993-01-14
SK197792A3 (en) 1994-03-09
GB9213393D0 (en) 1992-08-05
UY23864A1 (es) 1995-05-29
CA2072509A1 (en) 1992-12-28
CN1077798C (zh) 2002-01-16
JPH09118894A (ja) 1997-05-06
NO922506L (no) 1992-12-28
KR100231384B1 (en) 1999-11-15
KR930000113A (ko) 1993-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI116199B (fi) Transesteröityjä maissiöljytuotteita ja niiden käyttö farmaseuttisessa koostumuksessa
CA2106827C (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US6262022B1 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
JP2818298B2 (ja) サイクロスポリン誘導体含有医薬組成物
HUP0004379A2 (hu) Ciklosporin-tartalmú mikroemulziós elősürített kompozíciók
CY1958A (en) Transesterified corn oil products

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: NOVARTIS AG

FG Patent granted

Ref document number: 116199

Country of ref document: FI

MA Patent expired