NO303964B1 - Farmasöytiske preparat - Google Patents
Farmasöytiske preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO303964B1 NO303964B1 NO922506A NO922506A NO303964B1 NO 303964 B1 NO303964 B1 NO 303964B1 NO 922506 A NO922506 A NO 922506A NO 922506 A NO922506 A NO 922506A NO 303964 B1 NO303964 B1 NO 303964B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- component
- triglycerides
- stated
- components
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 106
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 45
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 44
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 43
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 18
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 17
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 17
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 7
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 5
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 8
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- -1 medium chain fatty acid triglycerides Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 12-(1-hydroxypropan-2-yloxy)octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(OC(C)CO)CCCCCCCCCCC(O)=O OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 2-hydroxypropyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 0.000 description 1
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016948 Food interaction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N α-Linolenic acid Chemical compound CCC=CCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
- C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
- C11C3/04—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils
- C11C3/06—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils with glycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmasøytiske preparater, spesielt nye slike preparater hvori den aktive bestanddel omfatter ett eller flere medlemmer valgt fra cykliske poly-N-metylerte undekapeptider av cyklosporinklassen - se f.eks. GB-patentpublikasjoner 2.222.770 A og 2.228.198 A og ekvivalenter derav.
Som omtalt i nevnte GB-patentpublikasjoner frembyr cyklosporinene meget spesielle vanskeligheter i forbindelse med administrasjon generelt og galenisk formulering spesielt, spesielt problemer med medisinbiotilgjengelighet og variabilitet i pasientens doserespons.
For å møte disse og relaterte vanskeligheter omhandles i GB-patentpublikasjon 2.222.770 A galeniske preparater omfattende et cyklosporin som aktiv bestanddel og som blant annet har form av en mikroemulsjon eller mikroemulsjonforkonsentrat. Slike preparater omfatter typisk 1) en hydrofil fase, 2) en lipofil fase og 3) et overflateaktivt middel. Typiske angitte hydrofile fasekomponenter er de produkter som er kjent og fås i handelen under handelsnavnene "Transcutol" og "Glycofurol" så vel som 1,2-propylenglykol. Foretrukne lipofile fasekomponenter er fettsyretirglycerider med midlere kjedelengde kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnene "Miglyol", "Captex", "Myritol", "Capmul", "Neobee" og "Mazol", idet "Miglyol" 812 er mest foretrukket. Passende overflateaktive komponenter inkluderer spesielt reaksjonsproduktene mellom naturlige eller hydrogenerte vegetabilske oljer og etylenglykol som f.eks. dem som er kjent og fås i handelen under handelsnavnene "Cremophor" og "Nikkol", idet produktene "Cremophor" RH40 og "Nikkol" HCO-40 indikeres som særlig foretrukne.
GB-patentpublikasjon 2.228.198 A foreslår et alternativt middel for å møte vanskelighetene i forbindelse med cyklosporinadministrasjon. Den omhandler spesielt oljebaserte preparater hvori oljekomponenten omfatter en kombinasjon av triglycerid og (i) glyserol partielle estere eller (ii) 1,2-propylenglykol fullstendige eller partielle estere eller (iii) sorbitol fullstendige eller partielle estere. Produktene som er kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet "Maisine" er foreslått som egnede tri- og partielle glyceridkomponenter. De omhandlede preparater omfatter ytterligere en overflateaktiv komponent, f.eks. "Cremophor" RH40, men er fortrinnsvis frie for hvilke som helst hydrofile komponenter som etanol. Beskrevne og eksemplifiserte preparater er frie for slike komponenter.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse er det nå overraskende funnet at særlig stabile cyklosporinholdige farmasøytiske preparater med særlig interessante biotilgjengelighetsegenskaper og redusert variabilitet med hensyn til inter- og intra-individ biotilgjengelighetsparametre kan oppnås.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter et cyklosporin i en mengde fra 1 til 30 vekt% som aktiv bestanddel i et bærermedium omfattende
1) 1,2 propylenglykol,
2) et blandet mono-, di- og triglycerid, omfattende fra 25 til 50 % monoglycerider, 30 til 60 % diglycerider og minst 5 % triglycerider basert på den totale vekt av komponent
(2), og
3) et overflateaktivt middel,
idet bærermediet eventuelt ytterligere omfatter en hydrofil fasekomponent som foretrukket er etanol.
Betegnelsen "farmasøytisk preparat" som anvendt i foreliggende sammenheng skal forstås som definerende preparater hvori de individuelle komponenter eller bestanddeler i seg selv er farmasøytisk akseptable, f.eks. hvor det forutsees oral administrasjon egnet eller akseptabel for oral administrasjon.
Cyklosporiner i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er hvilke som helst av dem som har farmasøytisk anvendelse, f.eks som immunosuppressive midler, antiparasittiske midler og midler for reversering av multimedikamentresistens, som kjent og beskrevet på området, spesielt "Cyclosporin A" (også kjent og referert til i det følgende som "Ciclosporin") , "Cyclosporin G
[0-(2-hydroksyetyl)-(D)Ser]<8->Ciclosporin, og [3'-deshydroksy-3 -keto-MeBmt]1 - [Val]2-Ciclosporin.
Komponentene (2) i foreliggende preparat omfatter fortrinnsvis blandinger av CI2.2ofettsyre-mono-, di- og triglycerider, særlig C16.18fettsyre-mono-, di- og triglycerider. Fettsyrekomponenten i de nevnte blandede mono-,
di- og triglycerider kan omfatte både mettede og umettede
fettsyrerester. De vil imidlertid overveiende omfatte umettede fettsyrerester spesielt C18-umettede fettsyrerester som f.eks. linolensyre-, linolsyre-og oleinsyrerester. Passende vil komponent (2) omfatte minst 60 %, foretrukket minst 75 %, og mer foretrukket 85 % eller mer på vektbasis av C18-umettet fettsyre, f.eks. linolensyre-,
linolsyre- og oleinsyre-mono-, di- og triglycerider. Passende vil de omfatte mindre enn 20 %, f.eks. ca. 15 % eller 10 % på vektbasis eller mindre av mettet fettsyre, f.eks. palmitinsyre- og stearinsyre-mono-, di- og triglycerider.
Komponentene (2) i preparatene i samsvar med oppfinnelsen vil foretrukket overveiende omfatte mono- og diglycerider, f.eks. omfatte minst 50 %, mer foretrukket minst 70 %, f.eks. 75 %, 80 %, 85 % på vektbasis eller mer av mono- og diglycerider, basert på den totale vekt av komponent (2).
Komponentene (2) i foreliggende preparat omfatter som nevnt fra 25 til 50 %, foretrukket fra 30 til 40 %, f.eks. 35 til 40 % monoglycerider basert på den totale vekt av komponent (2).
Komponentene (2) i foreliggende preparat omfatter som nevnt fra omtrent 30 til 60 %, foretrukket fra 40 til 55 %, f.eks. fra 48 til 50 % diglycerider, basert på den totale vekt av komponent (2).
Komponentene (2) i foreliggende preparat omfatter som nevnt minst 5 %, f.eks. fra 7,5 til 15 %, f.eks. fra 9 til 12 % triglycerider på vektbasis.
Komponentene (2) i foreliggende preparat kan fremstilles ved sammenblanding av individuelle mono-, di- eller triglycerider i passende relative mengdeforhold. Passende vil de imidlertid omfatte omestringsprodukter av vegetabilske oljer, f.eks. mandelolje, jordnøttolje, olivenolje, ferskenolje, palmeolje eller foretrukket maisolje, solsikkeolje eller saflorolje, og mest foretrukket maisolje, med glyserol.
Slike transforestirngsprodukter oppnås generelt ved oppvarming av den utvalgte vegetabilske olje med glyserol, ved høy temperatur i nærvær av en passende katalysator under en inert atmosfære under kontinuerlig omrøring, f.eks. i en rustfri stålreaktor, for å bevirke transforestring eller glyserolyse. I tillegg til deres mono-, di- og triglyceridkomponenter vil slike transforestringsprodukter også generelt omfatte mindre mengder fri glyserol. Mengden av fri glyserol tilstede i komponentene (2) for anvendelse i foreliggende preparat vil fortrinnsvis være mindre enn 10 %, foretrukket mindre enn 5 %, og mest foretrukket 1 eller 2 vekt% basert på den totale vekt av fri glyserol pluss mono-, di- og triglycerider.
Foretrukket fjernes først noe av glyserolen ved destillasjon (til å gi en "hovedsakelig glyserolfri porsjon") når det skal fremstilles mykgelatinkapsler.
Særlig egnede komponenter (2) for anvendelse i foreliggende preparat vil således omfatte de følgende komponenter i de angitte vektmengder basert på den totale vekt av komponent (2):
Særlig egnede komponenter (2) for anvendelse i foreliggende preparat er transforestringsprodukter av maisolje og glyserol, f. eks. som kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet "Maisine". Slike produkter består overveiende av lynolsyre- og oljesyre-mono-, di- og triglycerider sammen med mindre mengder palmitinsyre- og stearinsyre-mono-, di- og triglycerider (maisolje i seg selv omfatter ca. 56 vekt% linolsyre, 30 % oljesyre, ca. 10 % palmitinsyre og ca. 3 % stearinsyrebestanddeler). Fysikalske egenskaper for "Maisine" (som kan fås fra Etablissements Gattefossé, 36, Chemin de Genas, P.O. Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (Frankrike)) er:
Tilnærmet sammensetning:
Ytterligere fysikalske egenskaper for "Maisine" er: syretall = maks. 2, jodtall = 85-105, forsåpningstall = 150-175 (Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe"), 3. reviderte og utvidede utgave (1989), vol. 2, side 768). Fettsyreinnhold for "Maisine" er typisk: palmitinsyre ca. 11%, stearinsyre ca. 2,5 %, oleinsyre ca. 29 %, linolsyre ca. 56 %, andre ca. 1,5 %.
Det er foretrukket at komponent (2) f.eks. en glyserolomestret maisolje er klar, f.eks. etter å ha holdt en prøve i et kjøleskap, ved f.eks. mellom 2 og 8°C i 24 timer, hvor da prøven er klar ved romtemperatur en time etter at prøven er tatt ut av kjøleskapet.
Foretrukne komponenter (2) har et lavt mettet fettsyreinnhold. Komponenter (2) som
tilfredsstiller disse krav kan f.eks. oppnås fra kommersielt tilgjengelige produkter, f.eks. oppnådd derfra ved metoder som f.eks. separative metoder som kjent på området, f.eks. fryseprosedyrer forbundet med separative metoder, f.eks. sentrifugering, for å fjerne de mettede fettsyrekomponenter/øke innholdet av umettet fettsyrekomponent. Typisk vil innhold av mettet fettsyrekomponent være <15 %, f.eks. <10 %, eller <5 % på vektbasis basert på den totale vekt av komponent (2). En reduksjon av innholdet av mettet fettsyrekomponent i monoglyceridfraksjonen av komponentene (2) kan iakttas etter den separative metode.
Komponentene (2) inneholder således foretrukket mindre mengder mettede fettsyrer (f.eks. palmitinsyre og stearinsyre) og forholdsvis større mengder av umettede fettsyrer (f.eks. oleinsyre og linolsyre) enn i utgangsmaterialet.
Typiske foretrukne komponenter (2) kan i samsvar med den foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen omfatte:
32-35 % monoglycerider,
45 - 55 % diglycerider og
12-20 % triglycerider,
på vektbasis basert på den totale vekt av komponenten (2).
Ytterligere foretrukne egenskaper inkluderer de følgende:
Fettsyreinnhold som bestemt som metylester ved kromatografering
Komponenter (2) som tilfredsstiller de ovenfor angitte trekk er i det følgende betegnet som "raffinerte glyseroltransforestrede maisoljer". Nyfremstilte komponenter (2) i samsvar med de foretrukne utførelsesformer har klart utseende og forblir klare ved lagringstemperatur 20°C til 25°C i mer en tyve døgn.
De "raffinerte glyseroltransforestrede maisoljer" er særlig blitt foreslått for fremstilling av foreliggende preparat. De kan også ha anvendelser for oppløseliggj øring av andre aktive midler og har fordelen med at de forblir stabile, f. eks. klare, i lang tid. Et transforestringsprodukt av maisolje og glyserol kan omfatte overveiende linolsyre- og oleinsyre-mono-, di- og triglycerider behandlet for å øke innholdet av umettet fettsyrekomponent av mono-, di- og triglycerider slik at innholdet av linolsyre- og oleinsyremono-, di- og triglycerid er totalt 85 % eller mer av hele blandingen.
Komponenter (3) i foreliggende preparat har foretrukket en hydrofil-lipofil-balanse HLB på minst 10.
Eksempler på passende komponenter (3) i preparatet er:
3.1 Reaksjonsprodukter mellom en naturlig eller hydrogenert castorolje (amerikansk eller resinusolje) og et etylenoksyd. Slike produkter kan oppnås på kjent måte, f.eks. ved reaksjon mellom en naturlig og en hydrogenert ricinusolje med etylenoksyd, f.eks. i et molart forhold fra 1:35 til 1:60, med eventuell fjernelse av polyetylenglykolkomponenten fra produktet, f.eks. i samsvar med metodene omhandlet i DE utlegningsskrifter 1.182.388 og 1.518.819. Særlig egnet er de forskjellige tensider som er tilgjengelig under handelsnavnet "Cremophor". Særlig egnet er produktene "Cremophor" PH40 med et forsåpningstall 50 - 60, et syretall <1, et jodtall <1, et vanninnhold (Fischer) <2 %, en nD<60>-verdi på 1,453
- 1,457 og en HLB-verdi på 14 - 16, videre "Cremophor" RH60 ed et forsåpningstall 40 - 50, et syretall <1, et jodtall <1, et vanninnhold (Fischer) 4,5 - 5,5 %, og en nD<25->verdi på 1,453 - 1,457 og en HLB-verdi 15 - 17, og
"Cremophor" EL med en molekylvekt (ved damposmometri) på 1630, forsåpningstall 65 - 70, et syretall ca. 2, et jodtall 28 - 32 og en nD -verdi på ca. 1,471 (jfr. Fiedler "Lexikon der Hilfstoffe", 3. reviderte og utvidede utgave
(1989), vol. 1, side 326). Også egnet for bruk i denne kategori er de forskjellige
tensider som er tilgjengelig under handelsnavnet "Nikkol" HCO-40 og HCO-60), "Emulgin" (f.eks. Emulgin R040), "Mapeg" (f.eks. Mapeg CO-40h) og "Incrocas" (f.eks. Incrocas 40) (jfr. Fiedler). Det nevnte produkt "Nikkol" HCO-60 er et reaksjonsprodukt mellom hydrogenert ricinusolje og etylenoksyd som fremviser de følgende egenskaper: Syretall ca. 0,3, forsåpningstall ca. 47,4, hydroksytall ca. 42,5, pH (5 %) på ca. 4,6, farge APHA ca. 40, smp. lik ca. 36,0°C, frysepunkt ca. 32,4°C, H20-innhold (%, KF) lik 0,03.
3.2 Polyoksyetylen-sorbitanfettsyreestere, f.eks. mono- og trilauryl, palmityl-,
stearyl- og oleylestere, f.eks. av typen kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet "Tween" (jfr. Fiedler, loc.cit. side 1300-1304) inkluderende produktene "Tween"
20 [polyoksyetylen(20)sorbitanmonolaurat],
21 [polyoksyetylen(4)sorbitanmonolaurat],
40 [polyoksyetylen(20)sorbitanmonopalmitat],
60 [polyoksyetylen(20)sorbitanmonostearat],
65 [polyoksyetylen(20)sorbitantirstearat],
80 [polyoksyetylen(20)sorbitanmonooleat],
81 [polyoksyetylen(5)sorbitanmonooleat],
8 5 [polyoksyetylen(20)sorbitantrioleat].
Særlig foretrukne produkter av denne klasse for anvendelse i foreliggende preparat, er de ovennevnte produkter "Tween" 40 og "Tween" 80.
3.3 Polyoksyetylenfettsyreestere, f.eks. polyoksyetylenstearinsyreestere av den type som er kjent og fås i handelen under handelsnavnet 'Myrj" (jfr. Fiedler, loc.cit., 2, side 834-835), og et særlig foretrukket produkt av denne klasse for bruk i foreliggende preparat er produktet 'Myrj" 52 med en D<25>-verdi ca. 1,1, smp. 40 - 44°C, en HLB-verdi ca. 16,9, et syretall 0 -1 og et forsåpningstall 25 - 35.
3.4 Polyoksyetylen-polyoksypropylenkopolymerer og blokkopolymerer f.eks. av den type som er kjent og fås i handelen under handelsnavnet "Pluronic",
"Emkalyx" og "Poloxamer" (jfr. Fiedler, loc.cit., 2, side 959). Et særlig foretrukket produkt av denne klasse for anvendelse i foreliggende preparat er produktet "Pluronic" F68, med smp. lik 52°C og molekylvekt på ca. 6800 - 8975. Et videre foretrukket produkt av denne klasse for anvendelse i foreliggende preparat er produktet "Poloxamer" 188.
3.5 Dioktylsulfosuccinat eller di-[2-etylheksyl]-succinat (jfr. Fiedler, loc.cit., 1, side
107-108).
3.6 Fosfolipider, spesielt lecitiner (jfr. Fiedler, loc.cit., 2, side 943-944). Lecitiner
egnet for bruk i foreliggende preparat, inkluderer spesielt soyabønnelecitiner.
3.7 Propylenglykol mono- og difettsyreestere som propylenglykoldikaprylat (også
kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet "Miglyol" 840), propylenglykoldilaurat, propylenglykolhydroksystearat, propylenglykol-isostearat, propylenglykollaurat, propylenglykolricinoleat, propylenglykolstearat osv (jfr. Fiedler, loc.cit. 2, side 808-809).
3.8 Natriumlaurylsulfat.
For anvendelse i oppfinnelsens sammenheng er komponenter som angitt under (3.1) i det foregående, mest foretrukket.
Komponenter (1), (2) og (3) er foretrukket tilstede i foreliggende preparat i relative mengdeforhold slik at preparatet er et "mikroemulsjonsforkonsentrat", dvs at det har egenskapene av et mikroemulsjonsforkonsentratsystem som beskrevet i GB-patentpublikasjon 2.222.770 A på sidene 11 til 12. Foreliggende preparat er således fortrinnsvis "mikroemulsjonsforkonsentrater", spesielt av den type som tilveiebringer o/v (olj e-i-vann) mikroemulsjoner. Den foreliggende oppfinnelse skal også forstås som inkluderende preparater omfattende komponenter (1), (2) og (3) sammen med (4) vann og som er mikroemulsjoner.
Som også indikert i GB-patentpublikasjon 2.222.770 A, kan den hydrofile fase av mikroemulsjonsforkonsentratsystemene, nemlig komponent (1) i foreliggende preparat inkludere en eller flere ytterligere bestanddeler som hydrofil fasekomponent, f.eks. lavere (f.eks. Ci5) alkanoler, spesielt etanol. Slike komponenter vil generelt være tilstede som delvis erstatning av komponent (1). Mens bruken av etanol i foreliggende preparat ikke er vesentlig, er den funnet å være av særlig fordel når preparatene skal fremstilles i mykgelatininnkapslet form, f.eks. som et middel for å forbedre lagringsegenskapene, særlig for å redusere faren for cyklosporinutfelling etter innkapslingsprosedyrene. Lagringsstabiliteten kan således forlenges ved å anvende en lavere alkanol som ytterligere bestanddel av den hydrofile fase.
Passende vil den hydrofile fasekomponent, dvs komponent (1), 1,2-propylenglykol, eller hvilken eller hvilke som helst hydrofile fasekokomponenter, f.eks. etanol, være tilstede i preparater i samsvar med oppfinnelsen i en mengde fra 1,0 eller 2,5 til 50%, foretrukket fra 5 til 40 %, mer foretrukket fra 10 til 35%, f.eks. over 15 %, f.eks. fra 20 til 30% på vektbasis basert på den totale vekt av den eller de hydrofile fasekomponenter pluss komponenter (2) og (3).
Når en hydrofil fasekokomponent anvendes er kokomponenten, f.eks. etanol, passende tilstede i en mengde på opp til 20 %, foretrukket opp til 10 eller 15 %, f.eks. fra 5 til 10 eller 15 % vekt% basert på den totale vekt av preparatet. En slik kokomponent er således passende tilstede i en mengde på fra 25 til 75 vekt% basert på den totale vekt av de hydrofile fasekomponenter (f.eks. 1,2-propylenglykol pluss etanol) og er mer foretrukket tilstede i en mengde på mindre enn 50 %, f.eks. 25 til 50 %, f.eks. ca. 30, 40 eller 50 %.
Passende vil komponent (2) være tilstede i foreliggende preparat i en mengde fra 5 til 65%, foretrukket fra 15 til 45 %, mer foretrukket fra 20 til 40 -%, f.eks. fra 25 til 35 %, basert på den totale vekt av den eller de hydrofile fasekomponenter pluss komponentene (2) og (3).
Passende vil komponent (3) være tilstede i foreliggende preparat i en mengde på fra 25 til 75 %, foretrukket fra 30 til 60 %, f.eks. fra 55 eller 60 % basert på den totale vekt av den eller de hydrofile fasekomponenter pluss komponentene (2) og (3).
Passende vil foreliggende preparat omfatte fra I eller 2 til 30 %, foretrukket fra 5 til 20 eller 25 %, mer foretrukket fra 7,5 til 15 %, f.eks. ca. 10 vekt% cyklosporin basert på den totale vekt av preparatet.
Den vedføyde fig. 1 representerer en treveis illustrasjon for relative konsentrasjoner av hydrofil fasekomponent, nemlig 1,2 propylenglykol, komponent (2), f.eks. "raffinert glyseroltransforestret maisolje", og komponent (3), f.eks. "Cremophor" RH40, i foreliggende preparat omfattende 10 % cyklosporin (f.eks. "Ciclosporin") på vektbasis. Relative konsentrasjoner av bærerkomponenter øker i retningene indikert med piler fra 0 til 100%.
For foreliggende preparat vil den relative mengdeandel av den eller de hydrofile fasekomponenter, komponent (2) og komponent (3) passende ligge innenfor det skraverte område X. Preparater definert på denne måte er mikroemulsjonsforkonsentrater med høy stabilitet, i stand til ved tilsetning av vann å tilveiebringe mikroemulsjoner med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse <1500Å og stabile over tidsperioder på mer enn 24 timer. I motsetning gir preparater i området A, B og C vandige systemer som er utsatt for henholdsvis (A) misfarging, (B) faseseparasjon og
(C) uklarhet. Preparater i samsvar med oppfinnelsen omfattende en eller flere hydrofile fasekomponenter og komponenter (2) og (3) i relative mengdeforhold som definert ved
linjen X i fig. 1 er følgelig særlig foretrukket.
I det tilfelle at 1,2-propylenglykolkomponenten delvis erstattes med etanol som beskrevet i det foregående, blir arealet X i fig. 1 forskjøvet noe oppover innenfor fremstillingen, nemlig i retning av høyere konsentrasjon av komponent (3). Denne forskyvning representerer imidlertid en oppover forskyvning på bare noen fa prosent og endrer ikke i vesentlig grad den oppnådde grafiske fremstilling.
Foreliggende preparat viser gode stabilitetsegenskaper, f.eks. som indikert ved standard stabilitetsforsøk, f.eks. har de en lagringsstabilitet opp til tre år eller endog mer.
Foreliggende preparat kan også inkludere ytterligere tilsetningsmidler eller bestanddeler, [f.eks. antioksydasjonsmidler, askorbylpalmitat, butylhydroksyanisol (BHA), butylhydroksytoluen (BHT) og tokoferoler, f.eks. a-tokoferol (vitamin E)] og/eller konserveringsmidler, f.eks. i en mengde på fra 0,05 til 1 vekt% basert på den totale vekt av preparatet, eller søtningsmidler eller aromamidler, f.eks. i en mengde opp til 2,5 eller 5 vekt% basert på den totale vekt av preparatet.
Foreliggende preparat er funnet å fremvise særlig fordelaktige egenskaper ved oral tilførsel, f.eks. med hensyn til både konsistens og høyt nivå for biotilgjengelighet oppnådd som indikert ved standard biotilgjengelighetsforsøk, f.eks. i friske pasienter under anvendels av et spesifikt monoklonalt analysesett for å bestemme cyklo-sporinnivåer, f.eks. som beskrevet i de etterfølgende eksempler. Særlig tilveiebringer preparatene en forbedret oral tilførselsform for cyklosporiner (f.eks. "Ciclosporin") ettersom den fremviser fravær av særlig grad av næringsmiddelinteraksjon, som er iakttatt med den kommersielt tilgjengelige orale form av "Ciclosporin", særlig med fettrik mat. Videre kan interindivid og intra-individ variabilitet av farmakokinetiske parametre være betraktelig lavere med foreliggende preparat enn med den kommersielle orale form av "Ciclosporin". Spesifikt kan forskjellen mellom de farmakokinetiske parametre med næringsinntak og uten næringsinntak, eller endog mellom dagtidsabsorpsjon og nattidsabsorpsjon, elimineres ved administrasjon av foreliggende preparat. Med det nye preparatet ifølge oppfinnelsen blir således de farmakokinetiske parametre, f.eks. absorpsjon og blodnivåer, overraskende mer forutsigbare og denne nye galeniske form kan eliminere problemer ved tilførsel med feilaktig absorpsjon av "Ciclosporin". Ytterligere kan foreliggende preparat fremvise en forbedret biotilgjengelighet i pasienter med dårlig absorpsjon, f.eks. levertransplantasjonspasienter eller pediatriske pasienter. Det er spesielt funnet at slike preparater er forlikelige med tenside materialer som f.eks. gallesalter, tilstede i mave-tarmkanalen Dvs at de er fullstendig dispergerbare i vandige systemer omfattende slike naturlige tensider og er således i stand til å tilveiebringe mikroemulsjonssystemer in situ som er stabile og ikke utvider utfelling av cyklosporinet eller annen nedbrytning av finpartiklet struktur. Virkemåten av slike systemer ved oral tilførsel forblir uavhengig av og/eller uforstyrret av det relative nærvær eller fravær av gallesalter ved et hvilket som helst spesielt tidspunkt eller for et hvilket som helst gitt individ.
Foreliggende preparat tåles godt, f.eks. som indikert ved kliniske forsøk over fire uker.
Preparater ifølge oppfinnelsen vil foretrukket bli sammensatt i enhetsdoseform, f.eks. ved innfylling i oralt tilførselbare kapselskall, f.eks. myke elle harde gelatinkapselskall, men de kan om ønsket være i drikkbar oppløsningsform. Hvor preparatene er i enhetsdoseform vil hver enhetsdose passende inneholde mellom 10 og 200 mg cyklosporin, mer passende mellom 10 og 150 mg, f.eks. 15, 20, 25, 50 eller 100 mg cyklosporin. Slike enhetsdoseformer er egnet for tilførsel lx, 2x eller 3x opp til 5x daglig (f.eks. avhengig av det spesielle formål for terapien, terapifasen etc).
Alternative preparater ifølge oppfinnelsen egnet for oral administrasjon, kan inkludere (4) vann eller et hvilket som helst annet vandig system, for å tilveiebringe mikroemulsjonssystemer egnet for drikking.
Foreliggende farmasøytiske preparat kan fremstilles ved at en komponent (1), en komponent (2) og en komponent (3) som tidligere definert bringes i intim blanding, og om nødvendig sammensettes det oppnådde preparat i enhetsdoseform, f.eks. ved at preparatet fylles i gelatinkapsler, f.eks. myke eller harde gelatinkapsler.
Det farmasøytiske preparatet som definert i det foregående kan være i form av et "mikroemulsjonsforkonsentrat" eller mikroemulsjon, som kan fremstilles ved å bringe en komponent (1), en komponen (2) og en komponent (3), eventuelt sammen med ytterligere komponenter eller tilsetningsstoffer, spesielt med en hydrofil fasekokomponent, f.eks. etanol, i intim blanding i relative mengdeforhold av komponenter (1), (2) og (3), slik at det oppnås et mikroemulsjonsforkonsentrat, og, om nødvendig, sammensettes det oppnådde preparat i enhetsdoseform eller det oppnådde preparat kombineres med tilstrekkelig vann eller tilstrekkelig av et vandig løsnings-middel slik at det oppnås en mikroemulsjon.
De etterfølgende eksempler illustrerer preparater i samsvar med oppfinnelsen i enhetsdoseform, egnet for bruk f.eks. for forhindring av transplantatavstøtning eller for behandling av autoimmun sykdom, ved administrasjon av fra en til fem enhetsdoser/- dag. Eksemplene er beskrevet med særlig henvisning til "Ciclosporin". Ekvivalente preparater kan imidlertid oppnås under anvendelse av et hvilket som helst annet cyklosporin, spesielt [0-(2-hydroksyetyl)-(D)-Ser]<8>-Ciclosporin (i det følgende benevnt forbindelse Z).
EKSEMPEL I
Fremstilling av "raffinert glyserolomestret maisolje".
Hovedsakelig glycerolfri glyserolomestret maisolje (om nødvendig etter oppvarming til å gi en klar blanding) avkjøles sakte til en temperatur på +20°C og holdes ved denne temperatur over natten. Ved en første trinns sentrifugering, ved en akselerasjon på 12.000 G og en strømningstakt på 103 kg/time i en kontinuerlig strømningssentrifuge, oppnås en flytende fase (62 kg/time) og en sedimentholdig fase (41 kg/time). Den flytende fase avkjøles sakte til +8°C og holdes ved denne temperatur over natten. I en annen trinns sentrifugering ved en akselerasjon på 12.000 G og en strømningstakt på 112 kg/time, oppnås en flytende fase (76,2 kg/time) og en sedimentholdig fase (35,8 kg/time). Den flytende fase er "raffinert glyserol-omestret maisolje". Alternativt kan et forbedret produkt oppnås ved å gjennomføre sentrifugeringen i tre trinn, f.eks. ved +20°C, +10°C og +5°C.
Fremgangsmåten erkarakterisert veden liten prosentvis reduksjon i monoglycerid-komponenten i den raffinerte glyserol-omestrede maisolje sammenlignet med utgangsmaterialet (f.eks. 35,6 % sammenlignet med 38,3 %).
En typisk analytisk sammenligning mellom sedimentet og den klare løsning er som følger:
Typisk innhold av komponenter i det raffinerte produkt oppnådd fra disse fremstillinger er oppført i den etterfølgende tabell:
SAMMENSETNING AV KOMPONENTER (% VEKT/VEKT)
EKSEMPEL 2 Fremstilling av orale enhetsdoseformer.
Cyklosporinet oppløses i (1) under omrøring ved romtemperatur og (2) og (3) tilsettes til den oppnådde oppløsning på nytt med omrøring. Den oppnådde blanding fylles inn i størrelse 1 hardgelatinkapsler og forsegles f.eks. under anvendelse av den såkalte "Quali-Seal" teknikk.
Preparater omfattende 50 og 100 mg "Ciclosporin" fremstilles analogt under anvendelse av de følgende angitte bestanddeler i de angitte mengder.
I dette eksempel er raffinert olje "raffinert glyserolomestret maisolje" som beskrevet i eksempel 1 eller "Maisine", f.eks. hovedsakelig glyserolfri "Maisine".
PREPARATER OMFATTENDE 100 mg CYKLOSPORIN, F.EKS. "CICLOSPORTNI" PREPARATER OMFATTENDE 50 mg "CICLOSPORIN"
Som indikert kan de ovenstående ekvivalente preparater fremstilles inneholdende forbindelsen Z i stedet for "Ciclosporin". Preparat D kan således fremstilles inneholdende 50 mg forbindelse Z i stedet for "Ciclosporin".
EKSEMPEL 3 - Biotilgjengelighet i hunder.
De biofarmasøytiske egenskaper av preparater i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ble sammenlignet med den markedsførte mykgelatinkapsel av
"Ciclosporin". Formene ble sammenlignet etter oral tilførsel til tolv beagle-hannhunder ved et overkrysningsopplegg. Den farmakokinetiske profil av "Ciclosporin" ble bestemt i helblod over 24 timer. Arealene under kurven av blodkonsentrasjonen versus tidkurver (AUK), Cmaks og<T>maks ble bestemt.
Former: Dose 100 mg "Ciclospoirn/hund.
Preparat X (kommersiell form, mykgelatinkapsel)
Preparat I i samsvar med oppfinnelsen (en mykgelatinkapsel)
Medikamenttilførsel: Ti beagle-hannhunder som veide omtrent 12 kg fullførte forsøket med hell. Tyve timer før medikamenttilførselen ble maten trukket tilbake, men dyrene hadde fri adgang til vann inntil begynnelsen av forsøket. Doseformene ble tilført ved tvangsforing av dyrene, tidlig om morgenen (omtrent 8.00 am) og etterfulgt av 20 ml NaCl 0,9 % oppløsning. Tre timer etter tilførselen fikk dyrene på nytt fri adgang til vann og mat. En en ukes utskyllingsperiode var nødvendig mellom to tilførseler til det samme dyr.
Blodprøvetagning:
Blodprøver på 2 ml (eller 5 ml for kontrollprøven) ble tatt fra vena cephalica (forbenet) med en steril nål (diameter ca. 1,2 mm) og samlet i 5 ml plastrør inneholdende EDTA ved -15 min., 30 min., 1,1,5, 2, 3,4, 6, 8, 12 og 24 timer etter den orale tilførsel av medikamentet. Blodprøvene ble lagret ved ca. -18°C inntil medikamentanalysen. Blodprøvene ble analysert ved hjelp av "Ciclosporin"-spesifikk radioimmun-analyse (RIA).Midlere blodkonsentrasjoner av "Ciclosporin" i hunder er avsatt i den vedføyde fig. II. Arealene under blodmedikamentkonsentrasjonen versus tidkurver (AUK) ble beregnet under anvendelse av trapesregelen. En variantanalyse (CV) ble gjennomført og midlere AUK, Cmaksog Tmaksble sammenlignet statistisk ved hjelp av Tukey-testen. De oppnådde resultater er vist i den etterfølgende tabell.
Adferden og kroppsvekten til dyrene ble kontrollert under undersøkelsen. Noe kroppsvekttap kunne ikke påvises.
Konklusjon: Preparatet i samsvar med den foreliggende oppfinnelse (preparat I) har en betraktelig høyere biotilgjengelighet (faktor 1, 5) enn den kommersielle mykgelatinkapsel av "Ciclosporin".
Fig. II viser de gjennomsnittlige helblodkonsentrasjoner av "Ciclosporin" bestemt ved hjelp av en spesifikk monoklonal RIA etter en enkel oral tilførsel av preparat X og preparat I hver med 100 mg dose. Blodkonsentrasjon (i ng/ml) anføres vertikalt og tiden horisontalt.
EKSEMPEL 4 - Biotilgjengelighet i mennesker.
Biotilgjengeligheten av "Ciclosporin" sammenlignes som bestembar etter tilførsel av den kommersielle "Ciclosporin"-mykgelatinkapsel og av et preparat i samsvar med den foreliggende oppfinnelse.
Tilført form: 100 mg "Ciclospoirn" pr. kapsel.
Preparat 8 (i henhold til eksempel 2 inneholdende "raffinert glyserolomestret maisolje) i en mykgelatinkapsel.
Metode: 48 friske menn fullførte undersøkelsen. Hver av deltagerne mottok fire av de åtte tilførseler (to doser av preparat 8 og de samme to doser av preparat X).
Deltagerne ble tilfeldig fordelt til to undergrupper bestående av 24 individer hver i henhold til et parallellopplegg. Individene i gruppe I mottok doser på 200 mg og 600 mg "Ciclosporin" og individene i gruppe II mottok 400 mg og 800 mg.
Innenfor hver av de to grupper ble forsøket gjennomført på basis av et balansert fireveis overkrysningsopplegg med en utvaskingsperiode på to uker mellom hver behandling.
Blodprøver for bestemmelse av "Ciclosporin" i helblod ble tatt ett minutt før medikamentinntak og deretter 15 min., 30 min., 45 min., 1 time, 1,5 time, 2 timer. 2,5 timer, 3 timer, 3,5 timer, 4 timer, 4,5 timer, 5 timer, 6 timer, 8 timer, 20 timer, 12 timer, 16 timer, 20 timer, 24 timer, 28 timer, 32 timer, 36 timer, 40 timer og 48 timer etter medikamentinntak.
De individuelle konsentrasjoner av "Ciclosporin" i helblod ble bestemt for hver blodprøve ved hjelp av en spesifikk RIA-metode.
Kvaritifiseringsgrensen var 12,5 ng/ml.
Blodkonsentrasjoner og tilsvarende AUK(0^8t)-verdier av "Ciclosporin" var betraktelig høyere etter tilførsel av preparat 8 enn etter tilførsel av preparat X ved alle dosestyrker. Toppkonsentrasjoner (Cmaks) av 200 mg, 400 mg og 600 mg dosenivAer viste seg noe tidligere etter tilførsel av preparat 8 (se etterfølgende tabell).
Tabell - Biotilgjengelighet av "Ciclosporinl' i mennesker. Midlere verdier (±SD standard avvik) av AUK(0^81), Cmaksog Tmaksetter en enkelt oral tilførsel av forskjellige doser av preparat X og preparat 8.
Basert på de midlere forhold av AUK(0^81)verdier ble den relative biotilgjengelighet av preparat 8 versus preparat X anslått mellom 170 % og 233 %, avhengig av den tilførte dose (se den etterfølgende tabell).
Tabell - Relativ biotilgjengelighet av preparat 8 versus preparat X.
Konklusjon: Preparatet i samsvar med den foreliggende oppfinnelse (preparat 8) har en betraktelig høyere biotilgjengelighet i mennesker med en faktor på minst 1,7 sammenlignet med den kommersielle form (preparat X).
Den vedføyde fig. III tilveiebringer en grafisk fremstilling a de midlere AUK(0^81) verdier av preparat X (åpne trekanter) versus verdiene for preparat 8 (fulle sirkler). AUK-verdier ng.h/ml) av "Ciclosporin" vertikalt og dosen horisontalt som oppnådd fra eksempel 4.
Absorpsjonsgraden av preparat 8 (som AUK(0^81)verdier) syntes uavhengig av dose, mens absorpsjonsgraden av preparat X sank med økende doser (se fig. III).
Claims (9)
1. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat at det omfatter et cyklosporin i en mengde fra 1 til 30 vekt-% som aktiv bestanddel i et bærermedium omfattende
1) propylenglykol,
2) et blandet mono-, di-, og triglycerid, omfattende fra 25 til 50 % monoglycerider, 30 til 60 % diglycerider og minst 5 % triglycerider basert på den totale vekt av komponent (2), og
3) et overflateaktivt middel,
idet bærermediet eventuelt ytterligere omfatter en hydrofil basekokomponent som foretrukket er etanol.
2. Preparat som angitt i krav 1,
karakterisert vedat at komponent (2) omfatter Ci2-20fettsyre-mono-, di- og triglycerider.
3. Preparat som angitt i krav 2,
karakterisert vedat komponent (2) er en vegetabilsk olje som er omestret med glyserol.
4. Preparat som angitt i krav 3,
karakterisert vedat komponent (2) omfatter en "raffinert glyserolomestret maisolje" som er et omestringsprodukt av maisolje og glyserol omfattende overveiende linolsyre og oleinsyre-mono-, di- og triglycerider behandlet for å øke det umettede fettsyrekomponentinnhold av mono-, di- og triglycerider slik at innholdet av linolsyre- og oleinsyre-mono-, di- og triglycerid er totalt 85 % eller mer av hele blandingen.
5. Preparat som angitt i ett eller flere av de foregående krav,karakterisert vedat komponent (2) omfatter fra omtrent 32 % til 36 % monoglycerider, fra 45 % til 55 % av diglycerider, og fra 12 til 20 % triglycerider basert på den totale vekt av komponent (2).
6. Preparat som angitt i ett eller flere av de foregående krav,karakterisert vedat det foreligger i enhetsdoseform, foretrukket i en gelatininnkapslet form.
7. Preparat som angitt i ett eller flere av de foregående krav,karakterisert vedat det inneholder fra 7,5% til 15% cyklosporin, foretrukket "Ciclosporin" som cyklosporinet.
8. Preparat som angitt i ett eller flere av de foregående krav,karakterisert vedat det foreligger som et mikroemulsjon-forkonsentrat.
9.
Preparat som angitt i ett eller flere av de foregående krav,karakterisert vedat det ytterligere omfatter vann eller en vandig fase og at det foreligger som en mikroemulsjon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919113872A GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO922506D0 NO922506D0 (no) | 1992-06-25 |
| NO922506L NO922506L (no) | 1992-12-28 |
| NO303964B1 true NO303964B1 (no) | 1998-10-05 |
Family
ID=10697415
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO922506A NO303964B1 (no) | 1991-06-27 | 1992-06-25 | Farmasöytiske preparat |
| NO19964382A NO325267B1 (no) | 1991-06-27 | 1996-10-15 | Transforestringsprodukt av maisolje og glycerol, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelser av transforestringsproduktet |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19964382A NO325267B1 (no) | 1991-06-27 | 1996-10-15 | Transforestringsprodukt av maisolje og glycerol, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelser av transforestringsproduktet |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0953630B1 (no) |
| JP (2) | JP2653958B2 (no) |
| KR (3) | KR0131064B1 (no) |
| CN (1) | CN1077798C (no) |
| AT (1) | AT403436B (no) |
| AU (1) | AU659460B2 (no) |
| CA (2) | CA2175842C (no) |
| CH (2) | CH685764A5 (no) |
| CY (1) | CY1906A (no) |
| CZ (1) | CZ281790B6 (no) |
| DE (3) | DE4219526C2 (no) |
| DK (2) | DK0953630T3 (no) |
| EE (1) | EE03108B1 (no) |
| ES (2) | ES2142818T3 (no) |
| FI (2) | FI109454B (no) |
| FR (2) | FR2678169B1 (no) |
| GB (2) | GB9113872D0 (no) |
| GR (1) | GR3032366T3 (no) |
| HK (2) | HK57196A (no) |
| HU (1) | HU216792B (no) |
| IE (1) | IE73662B1 (no) |
| IL (3) | IL102310A (no) |
| IT (1) | IT1254401B (no) |
| LU (1) | LU88138A1 (no) |
| MX (1) | MX9203236A (no) |
| MY (1) | MY109512A (no) |
| NO (2) | NO303964B1 (no) |
| NZ (1) | NZ243309A (no) |
| PH (1) | PH30337A (no) |
| PT (2) | PT539319E (no) |
| RO (2) | RO111021B1 (no) |
| RU (1) | RU2143919C1 (no) |
| SA (1) | SA92130213B1 (no) |
| SK (1) | SK278759B6 (no) |
| TW (1) | TW267943B (no) |
| UA (1) | UA35559C2 (no) |
| UY (1) | UY23864A1 (no) |
| ZA (1) | ZA924719B (no) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| ES2168271T3 (es) * | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
| NZ247516A (en) * | 1993-04-28 | 1995-02-24 | Bernard Charles Sherman | Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant |
| AT408520B (de) * | 1993-05-27 | 2001-12-27 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Galenische formulierungen |
| GB2278780B (en) * | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
| EP0649651B1 (en) * | 1993-09-28 | 2000-12-13 | R.P. Scherer GmbH | Soft gelatin capsule manufacture |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5891846A (en) * | 1994-02-17 | 1999-04-06 | Shiseido Company, Ltd. | Cyclosporin-containing emulsion composition |
| EP0694308A4 (en) * | 1994-02-17 | 1997-09-10 | Shiseido Co Ltd | CYCLOSPORIN EMULSION COMPOSITION |
| NZ270145A (en) * | 1994-03-01 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Non-aqueous pharmaceutical formulation for oral administration comprising water-insoluble active agent, fatty acid solubilising agent, an oil and a surface active agent |
| GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| EP0679712B1 (en) * | 1994-03-31 | 1999-06-23 | Loders Croklaan B.V. | Low safa oils |
| GB2308545B (en) * | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
| IL115742A (en) | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
| EP0789580B1 (de) | 1994-11-03 | 2002-06-05 | Novartis AG | Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung |
| HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| EP0827402A2 (en) * | 1995-05-17 | 1998-03-11 | Cedars-Sinai Medical Center | Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine |
| US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| WO1996036330A2 (en) * | 1995-05-17 | 1996-11-21 | Cedars-Sinai Medical Center | Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine |
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US6008228A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors |
| US6696413B2 (en) * | 1995-06-16 | 2004-02-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical preparation with cyclosporin A |
| SE504582C2 (sv) * | 1995-07-06 | 1997-03-10 | Gs Dev Ab | Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas |
| DE19544507B4 (de) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| CN1104258C (zh) * | 1996-05-29 | 2003-04-02 | 周德和 | 用于环孢霉素a的赋形剂 |
| CZ292378B6 (cs) * | 1996-06-19 | 2003-09-17 | Novartis Ag | Přípravek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy |
| US5958876A (en) * | 1996-06-19 | 1999-09-28 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions |
| KR980008239A (ko) * | 1996-07-26 | 1998-04-30 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 약학적 조성물 |
| FR2752732B1 (fr) * | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
| US6517860B1 (en) | 1996-12-31 | 2003-02-11 | Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. | Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery |
| US6306434B1 (en) * | 1997-02-12 | 2001-10-23 | Chong Kun Dang Corp. | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion |
| SI0969856T1 (en) * | 1997-03-12 | 2005-06-30 | Abbott Laboratories | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| NZ314702A (en) * | 1997-04-29 | 1998-07-28 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporin in a solvent system of acetylated monoglycerides and a surfactant and optionally a hydrophilic solvent |
| CA2285983A1 (en) | 1997-04-29 | 1998-11-05 | Bernard Charles Sherman | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride |
| GB2326337A (en) | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| CA2294033C (en) | 1997-07-29 | 2007-01-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation |
| SI0999826T1 (en) * | 1997-07-29 | 2004-12-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| DE69804624T2 (de) | 1997-07-29 | 2002-09-19 | PHARMACIA & UPJOHN CO., KALAMAZOO | Selbstemulgierende formulierung enthaltend lipophile verbindungen |
| US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| JP2001520170A (ja) | 1997-10-16 | 2001-10-30 | ボード・オヴ・リージェンツ，ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・テキサス・システム | Ｎｆ−ａｔ３機能に関連した心肥大動物モデルと治療法 |
| JP4761093B2 (ja) | 1997-12-10 | 2011-08-31 | シクロスポリン セラポイティクス リミテッド | オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物 |
| ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| ATE262916T1 (de) * | 1998-08-18 | 2004-04-15 | Panacea Biotec Ltd | Zusammensetzung enthalten cyclsoporin in einem hydrophilen träger |
| PL348193A1 (en) * | 1998-12-11 | 2002-05-06 | Pharmasolutions | Self-emulsifying compositions for drugs poorly soluble in water |
| NZ512599A (en) | 1998-12-30 | 2003-10-31 | Dexcel Ltd | Formulation for cyclosporin administration featuring a hydrophilic solvent and a surfactant with a HLB of less than 5 |
| GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1167462C (zh) * | 1999-03-09 | 2004-09-22 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种含环孢素的药物组合物 |
| US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| AU2127400A (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-14 | Cipla Limited | A pharmaceutical composition for the administration of water-insoluble pharmaceutically active substances and process for preparation thereof |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0019118D0 (en) * | 2000-08-03 | 2000-09-27 | Danisco | Solid phase glycerolysis |
| DE60115660T2 (de) | 2000-08-08 | 2006-08-03 | Kao Corp. | Öl-/fett-zusammensetzung |
| US7115565B2 (en) | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| AR033711A1 (es) * | 2001-05-09 | 2004-01-07 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
| MXPA04003623A (es) | 2001-10-19 | 2004-12-02 | Isotechnika Inc | Nuevas formulaciones analogas de ciclosporina. |
| ES2266564T3 (es) | 2001-10-19 | 2007-03-01 | Isotechnika Inc. | Sintesis de analogos de cicloporinas. |
| KR100441167B1 (ko) * | 2001-12-27 | 2004-07-21 | 씨제이 주식회사 | 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물 |
| KR100525234B1 (ko) * | 2003-02-19 | 2005-10-28 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 |
| GT200500310A (es) | 2004-11-19 | 2006-06-19 | Compuestos organicos | |
| GB0504950D0 (en) | 2005-03-10 | 2005-04-20 | Novartis Ag | Organic compositions |
| JP4889262B2 (ja) * | 2005-08-19 | 2012-03-07 | 理研ビタミン株式会社 | 脂溶性薬剤組成物 |
| MD3347G2 (ro) * | 2006-12-26 | 2008-01-31 | Институт Сельскохозяйственной Техники "Mecagro" | Procedeu de obţinere a esterilor metilici din ulei de rapiţă |
| ITPD20070049A1 (it) * | 2007-02-14 | 2008-08-15 | Sila S R L | Prodotto a base di acido linoleico coniugato e processo per la sua fabbricazione |
| CA2683415C (en) | 2007-04-04 | 2020-12-08 | Sigmoid Pharma Limited | An oral pharmaceutical composition |
| CN101199836B (zh) * | 2007-11-07 | 2011-03-30 | 安徽省药物研究所 | 一种阶段释放型环孢素a固体微乳制剂及其微乳固化方法 |
| JP5640079B2 (ja) | 2009-05-18 | 2014-12-10 | シグモイド・ファーマ・リミテッドＳｉｇｍｏｉｄ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 油滴含有組成物 |
| BR112012002963A2 (pt) | 2009-08-12 | 2017-10-24 | Sigmoid Pharma Ltd | composições imunomoduladoras compreendendo uma matriz de polímero e uma fase oleosa |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| JO3337B1 (ar) | 2010-12-13 | 2019-03-13 | Debiopharm Sa | تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير |
| FR2971941B1 (fr) | 2011-02-24 | 2013-08-02 | Physica Pharma | Compositions pharmaceutiques administrables par voie cutanee et destinees au traitement local de la dermatite atopique canine |
| GB201304662D0 (en) | 2013-03-14 | 2013-05-01 | Sigmoid Pharma Ltd | Compositions |
| EA036036B1 (ru) | 2014-11-07 | 2020-09-16 | Сигмойд Фарма Лимитед | Композиции, содержащие циклоспорин |
| JPWO2020050182A1 (ja) * | 2018-09-06 | 2020-09-10 | 株式会社カマタ | カプセル充填用液状組成物及びカプセル剤 |
| PL3886813T3 (pl) * | 2018-11-26 | 2023-06-19 | Hepion Pharmaceuticals, Inc. | Postacie farmaceutyczne analogów cyklosporyny |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1274354A (fr) * | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| FR2344283A1 (fr) * | 1976-03-17 | 1977-10-14 | Gattefosse Ets Sa | Nouveau melange de glycerides utile comme nutriment lipidique |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AU558155B2 (en) * | 1982-02-01 | 1987-01-22 | Sandoz Ltd. | Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| DE3444893A1 (de) * | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von fettsaeuremethylestern |
| JPS62201591A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Shoichi Shimizu | 油脂のグリセロリシス法 |
| JP2632010B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1997-07-16 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
| CH679119A5 (no) * | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| GB8823621D0 (en) * | 1988-10-07 | 1988-11-16 | Madhok R | Compositions containing cyclosporins |
| JPH0738771B2 (ja) * | 1989-01-17 | 1995-05-01 | 花王株式会社 | 液状食用油組成物 |
| BE1003009A5 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-10-22 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines. |
| AU6785490A (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-20 | Kraft General Foods, Inc. | Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
-
1991
- 1991-06-27 GB GB919113872A patent/GB9113872D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-12 HU HU9201975A patent/HU216792B/hu unknown
- 1992-06-15 DE DE4219526A patent/DE4219526C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-15 DE DE4244986A patent/DE4244986B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-15 DE DE4244930A patent/DE4244930C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 ES ES92810479T patent/ES2142818T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 DK DK99106122T patent/DK0953630T3/da active
- 1992-06-23 EP EP99106122A patent/EP0953630B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 ES ES99106122T patent/ES2227921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 PT PT92810479T patent/PT539319E/pt unknown
- 1992-06-23 IT ITRM920476A patent/IT1254401B/it active
- 1992-06-23 PT PT99106122T patent/PT953630E/pt unknown
- 1992-06-23 CH CH296/94A patent/CH685764A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 DK DK92810479T patent/DK0539319T3/da active
- 1992-06-23 CH CH1971/92A patent/CH684163A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 EP EP92810479A patent/EP0539319B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 MX MX9203236A patent/MX9203236A/es unknown
- 1992-06-24 GB GB9213393A patent/GB2257359B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 CY CY190692A patent/CY1906A/en unknown
- 1992-06-24 FR FR9207856A patent/FR2678169B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 SK SK1977-92A patent/SK278759B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 CZ CS921977A patent/CZ281790B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 MY MYPI92001199A patent/MY109512A/en unknown
- 1992-06-25 AT AT0129892A patent/AT403436B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 LU LU88138A patent/LU88138A1/fr unknown
- 1992-06-25 FI FI922958A patent/FI109454B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 PH PH44558A patent/PH30337A/en unknown
- 1992-06-25 NO NO922506A patent/NO303964B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 NZ NZ243309A patent/NZ243309A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 ZA ZA924719A patent/ZA924719B/xx unknown
- 1992-06-25 IL IL102310A patent/IL102310A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 AU AU18527/92A patent/AU659460B2/en not_active Expired
- 1992-06-25 IL IL11854692A patent/IL118546A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-26 JP JP4168946A patent/JP2653958B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-26 RO RO92-0868A patent/RO111021B1/ro unknown
- 1992-06-26 CA CA002175842A patent/CA2175842C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-26 CA CA002072509A patent/CA2072509C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-26 KR KR1019920011198A patent/KR0131064B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-26 RU SU5052126/A patent/RU2143919C1/ru active
- 1992-06-29 TW TW081105112A patent/TW267943B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE922082A patent/IE73662B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-31 SA SA92130213A patent/SA92130213B1/ar unknown
-
1993
- 1993-01-01 CN CN93100563A patent/CN1077798C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-01 FR FR9301141A patent/FR2685706A1/fr active Granted
- 1993-06-18 UA UA93003147A patent/UA35559C2/uk unknown
-
1994
- 1994-11-09 EE EE9400190A patent/EE03108B1/xx unknown
- 1994-11-30 UY UY23864A patent/UY23864A1/es not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-14 RO RO95-01142A patent/RO111110B1/ro unknown
-
1996
- 1996-04-03 HK HK57196A patent/HK57196A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 FI FI961513A patent/FI116199B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IL IL11854696A patent/IL118546A0/xx unknown
- 1996-08-22 HK HK157696A patent/HK157696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 JP JP24170596A patent/JP3420897B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 NO NO19964382A patent/NO325267B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-20 KR KR1019970026005A patent/KR100231385B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-22 KR KR1019980039160A patent/KR100231384B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-14 GR GR20000400064T patent/GR3032366T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO303964B1 (no) | Farmasöytiske preparat | |
| US6844459B2 (en) | Pharmaceutical Composition | |
| US6420355B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins | |
| US6432445B1 (en) | Pharmaceutical capsules comprising a cyclosporin | |
| CY1958A (en) | Transesterified corn oil products |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |