HU215966B - Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum - Google Patents
Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum Download PDFInfo
- Publication number
- HU215966B HU215966B HU9403328A HU9403328A HU215966B HU 215966 B HU215966 B HU 215966B HU 9403328 A HU9403328 A HU 9403328A HU 9403328 A HU9403328 A HU 9403328A HU 215966 B HU215966 B HU 215966B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- surfactant
- cyclosporin
- composition according
- solution
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 48
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 18
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- -1 ethylene glycol carboxylic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 abstract description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 24
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 6
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 6
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 6
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 6
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 6
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 3
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 3
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 3
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 3
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 3
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 3
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate group Chemical group [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- YZSJUQIFYHUSKU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propane-1,2-diol Chemical compound CCO.CC(O)CO YZSJUQIFYHUSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
A találmány szerinti eműlzió-előkőncentrátűm 5–30 tömeg% ciklőspőrint,adjűvánsként és felületaktív anyagként 5–30 tömeg% tőkőferil-pőlietilénglikől-karbőnsav-észtert, 5–20 tömeg% etanőlt és 20–55tömeg% lipőfil őldószert és/vagy 10–55 tömeg% amfifil őldószert,valamint kívánt esetben 10–20 tömeg% kőtenzidet tartalmaz. ŕ
Description
A találmány tárgya orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emuizió-előkoncentrátum, amely felületaktív anyagot, etanolt és lipofií és/vagy amfifil oldószert tartalmaz.
A eiklosporinok családjába tartozó ciklikus, poli-Nmetilezett undekapeptidek rendszerint immunszupresszív, gyulladásgátló, antiíungális és parazitaellenes aktivitással rendelkeznek. Első izolált képviselőjük, a ciklosporin A felfedezése óta számos, a természetben előforduló ciklosporint különítettek el és azonosítottak, továbbá számos képviselőjüket állították elő fél- vagy teljes szintézissel.
A ciklosporin A elsődleges indikációja a transzplantációknál a kilökődés megelőzése. Az immunszupreszszív terápia további területe súlyos, krónikus autoimmun betegségek (Lupus erythematosus, Glomerulonephritis, Anaemia haemolytieus, Myasthenía gravis, Slecrosis multiplex...) gyógyítása. A szerv/szövet átültetéseknél kezdetben a betegek általában intravénásán kapják a megfelelő készítményt, majd a terápia során orális gyógyszerformákra térnek át. Ezen utóbbi készítmények esetében problémát jelent az optimális összetétel kialakítása, mivel a ciklosporin kémiai szerkezete és alacsony vízoldékonysága következtében az orális felszívódás viszonylag csekély. Ennélfogva a cikíosporintartaíraú orális gyógyszerkészítmények kialakítása során elsődleges cél olyan összetételű gyógyszerfonna kialakítása, melynek eredményeképpen a hatóanyag felszívódása elegendő mértékben javul.
Ismerd esek azok a szabadalmi megoldások, amikor természetes növényi olajok vagy szintetikus zsírsav-észterek és különböző felületaktív anyagok, így átészterezett polietiléngíikoíok, zsírsav-szacharid-észterek, szorbitán-zsírsav-észterek elegyében oldják a hatóanyagot, annak oldékonyságát esetenként etanol hozzáadásával növelve (C'H 636.013 lajstromszámú szabadalmi leírás).
Az így előállított, ciklosporint oldatban tartalmazó gyógyszerformák közös vonása: ivóié esetében bevétel előtt ex tempore „olaj a vízben” (o/v) emulziót alakít ki a beteg, illetve lágyzselatin kapszula esetében a gyomornedvben történő szétesés után alakul ki olyan o/v emulzió, amelynek olajos fázisa továbbra is oldatban tartja a hatóanyagot. Természetesen önmagában nem elegendő a felszívódáshoz az a tény, hogy a hatóanyag az olajos fázisban oldat formájában található, annak a gyomor-bél nedvbe át is kell oldódnia. Ezt hivatottak biztosítani az alkalmazóit felületaktív anyagok, mely tényt külön hangsúlyozzák a DE 3.930.928 számú, valamint HU 212 727 és EP 589.843 számú szabadalmi leírások, oltalmi igényként (mikro)emulzió-eíőkoncentrátum előállítására szolgáló eljárásokat megjelölve.
Ezen készítmények hidrofil fázist, valamint lipofíl fázisként zsírsav-trigilicerideket és felületaktív anyagot
A kolloidális mérettartományba eső mikroemulziő nagy fajlagos felületet biztosít a testnedvbe történő transzferhez.
A különböző szabadalmakban leírt, elsősorban ivólébe és lágyzselatin kapszulába applikált oldat alapvető problémája a korlátozott felszívódáson túlmenően az olajos fázis instabilitása, amikor is a zsíros olajok avasodnak, ezáltal a gyógyszer kelíemeilen íze gátolja annak alkalmazását. További hátrányként jelentkezhet a ható- és valamely segédanyag alacsonyabb hőmérsékleten történő kiválása. A kémiai stabilitás szempontjából előnyös hűvös helyen történő tárolást ez a tény esetenként nem teszi lehetővé. Továbbá az oldat nagy hányadát kitevő felületaktív anyagok nem kompatíbilisek a zselatinfilmmel, így megnehezítik a lágyzselatin kapszula előállítását. Ilyen készítményt ír le például az EP 391.369 számú szabadalmi bejelentés, mely olajos hordozóban - mely például közepes szénlánchosszúságú trigíicerid vagy növényi olaj lehet - tartalmazza a hatóanyagot, foszfolipid, ionos és nemionos felületaktív anyagok j elenl étében.
A segéd- és vivőanyagokkal kapcsolatos stabilitási problémákat kiküszöböli a HU 208 491 lajstromszámú leírásban ismertetett megoldás, itt a hatóanyagnak felületaktív anyagként poloxamert tartalmazó etanol-propilénglikoíos oldatát állítják elő. Ezen oldatot ivóiéként alkalmazva úgyszintén kolloidális méretet megközelítő szuszpenziót kapunk, melyből a ciklosporin felszívódásának mértéke megközelíti más, forgalomban lévő készítményekét,
A formulálás szempontjából esetenként jelentkező további probléma, hogy a hidrofil oldószerrel készült oldatok közismert inódon zselatinkapszulába nem tölthetők, így mind szuszpenziót, mind emulziót képező rendszer csak lipofíl és/vagy amfifil közeg alkalmazásával alakítható ki.
A zselatinkapszula előállításának további feltétele, hogy mind a segédanyagok, mind az előállított oldat egésze a héjjal kompatibilis legyen, ne okozza annak sem ellágyuíását, sem törékenységét.
A hivatkozott szabadalmi leírásokban szereplő, eiklosporinokaí oldat formájában tartalmazó orális készítmények gyógyászati felhasználás során vizes közegben emulziót, speciális esetben mikroemulziót képeznek. Az illető gyógyszerformában jelentős mennyiségben alkalmazott, általában nemionos, esetenként anionos felületaktív segédanyagok fiziológiás körülmények között lehetővé teszik a hatóanyag felszívódását.
Neurohumorális, valamint a hepatikus rendszert érintő kórképekben viszont, figyelem hévévé a ciklosporinok mellékhatását (gasztrointesztinális és májfunkciózavarok) is a hatóanyagok) gasztrointesztinális rendszerből történő felszívódása kérdésessé válik az epeelválasztás csökkenése miatt. Epesavak és azok sóinak jelenléte feltétlenül szükséges mind a zsíros karakterű vivőanyagok lebomlásához és emésztéséhez, mind az azokban oldott hatóanyag felszívódásához. Orális eiklosporinkészítmények (Sandimmun, Sandimmun Optoral, Sandimmun Neoral, gyártó: Sandoz AG; CH összetételüket a DE 3.930.928 számú szabadalmi leírás részletezi) számára kidolgozott emulzió-, illetve mikraemulzióelőkoncentrátum javítja ugyan az epesók csökkent mennyisége esetén is a hatóanyag felszívódását, de nem tartalmaz olyan komponenst, amely azokat helyettesítené (SCR1PT No. 1861 Oct. 5th 1993, p. 21; Aerzte Ztg.
5. 10. 1993. p. 2/4).
HU 215 966 A
A találmányunk célja jól felszívódó, a fent ismertetett készítmények 40-48%-os biológiai hasznosíthatóságát meghaladó ciklosporintartalmú orális készítmény előállítása.
Célul tűztük ki továbbá, hogy a ciklosporin kémiai stabilitásának ab ovo biztosítása mellett olyan össztételt dolgozzunk ki, amelyben sem a hatóanyag, sem a segédanyagok hűvös helyen (gyógyszerkönyv szerint 5 -15 °C) tárolva nem válnak ki, ami lehetőséget ad a készítmény lejárati idejének meghosszabbítására. Célunk volt olyan kompozíció kidolgozása, amelyben a segédanyagok sem változnak kémiailag, nem oxidálódnak, nem avasodnak azok célszerű megválasztása révén, illetve azáltal, hogy az oxidációt megfelelő segédanyaggal meg tudjuk gátolni.
A hatóanyagok gyomor-bél nedvbe történő átoldódását, azok felszívódását elősegítő segédanyagok tanulmányozása során meglepő inódon azí találtuk, hogy többértékű karbonsavak tokoferollal és políetíiénglikollal képzett észtereinek felszívódásához epesavak jelenléte nem szükséges, sőt az általuk szolubilizált hatóanyagok esetünkben ciklosporin - felszívódása is nagymértékben javul. Kísérleteink során előnyösen használtuk az Eastman Fine Chemicals, Kingsport, TN 37662-5300, USA cég Vitamin E TPGS néven gyártott termékét. A Vitamin E TPGS kémiailag d-a-tokoferil-polietilénglikol-1000-szukcinát, ez sztöchiometrikusan definiált, egységes felületaktív segédanyag. Amint felépítő komponensei is determinálják, gyógyászatilag mindenben elfogadható, irritáló és szenzibiíáló hatással nem rendelkezik, nem toxikus (orális LDs0>5 g/kg fehéregéren).
Kutatómunkánk során Vitamin E TPGS és önmagában ismert növényi és szintetikus zsíros olajok (melyeken hosszú szénláncú alkoholok, azaz „zsíralkoholok’' zsírsavakkal alkotott észtereit értjük) - azaz lipofil oldószerek valamint amfifil oldószerek felhasználásával összetett emulzió-előkoncenirátumot állítottunk elő. Ezen oldatok lényegében különböznek például a WO 87/02219 szabadalmi leírásban szereplő liposzómáktól, melyek elsősorban parenterális és topikális (helyi), ritkán orális felhasználásra szánt, tokoferol-hemiszukcinát trisz(hidroxi-metil)-amino-metán sójával képzett vezikulák halmaza. Liposzómák előállítása speciál is körülmények között nagy energiaközléssel járó ultrahangos kezeléssel történik.
Kísérleteink során viszont célunk volt olyan lipofil és/vagy amfifil oldószerekkel készült ciklosporinoldatok előállítása, amelyek ivóié és/vagy zseíatinkapszula formájában egyszerűen feldolgozhatok. Lipofil oldószerként növényi és szintetikus zsíros olajok alkalmazását, pontosabban Miglyol 812, izopropil-mirisztát, napraforgóolaj, szezámolaj, olívaolaj felhasználását tartottuk célszerűnek. A Miglyol 812 kókuszdióból nyert, frakcionált olaj, melynek összetételét a DE 3.930.938 számú szabadalmi leírásban ismertetik. Találmányunk szerint ivóié esetében a hatóanyagot tartalmazó oldatot a beteg által kívánt módon ivóvízbe, teába, gyümölcslébe vagy tejbe (kakaóba) öntve összetett (v/o/v típusú) emulzió önként, energiaközlés nélkül képződik. Zselatinkapszula esetében az emulzió a gyomomedvben alakul ki a kapszula szétesése után.
Gyógyszerformuláíási szempontból különösen előnyösnek mutatkozott a Ciklosporin-A:Vitamin E TPGS: Miglyol 812: Etanol-10 :30 :50:10 tömegaránnyal készült oldat. Ezen oldat 2-5 ml-ét körülbelül 50 ml ivóvízbe öntve finom eloszlású, koiíoidális méretet megközelítő (50-500 nm) összetett emulziót kapunk.
Ezen nagy viszkozitású oldatot körülbelül 30 °C'-on mind lágyzselatin, mind kemény zselatin kapszulába (LICAPS) is tölthetjük, az utóbbit is célszerűen hermetikusan lezárva.
Gyógyászati alkalmazás során kialakított, illetve kialakuló összetett emulzióból a hatóanyagok - így a ciklosporin - felszívódása kedvező. Ugyanakkor figyelembe kell vennünk a 2,5-13 mg'kg/nap ciktosporindózis mellett kialakuló - ez esetben azonos - Vitamin E-dózist is.
A Vitamin E a gyógyászatban az utóbbi időben egyre inkább előtérbe kerül kedvező élettani hatása miatt. A korábbi, terhességgel összefüggő kórképek, valamint maiabszorpciós és izomdisztrófiás betegségek mellett mint szabadgyök-fogó előnyösen alkalmazható szív- és keringési betegségek - nevezetesen szívelégtelenség megelőzésében és terápiájában [Stampfer, M. J. et al., New England .1. ofMed., 328, 1444 (1993)].
Esetünkben különös jelentőséggel bír a Vitamin E arachidonsav-rnetaboiizmusban játszott szerepe, amikor is az arachidonsav-release és a lipoxigenáz enzimaktivitás gátlásával befolyásolja a prosztaglandinképződést, ezáltal gátolja a trombocita-aggregáciőt (Ellis, G. P., Progress in Medicina! Chemistry' 25. Elsevier, Amsterdam, 1988). Ezen hatása használható fel a ciklosporin nephrotoxikus hatásának csökkentésére, ami annál is inkább kedvezőbb, mint az e célra leírt, omega-3-telítetlen zsírsavakat tartalmazó halolaj (WO 87/06463), mivel összetétele meghatározott és állandó.
Vitamin E per os adagolása elérheti a napi 200-300 mg-t is. így semmiképpen sem tekinthető toxikusnak. Ennek ellenére, különösen az immunszupresszív terápia megkívánta krónikus adagolás mellett a Vitamin E - esetünkben mint adjuváns és segédanyag - mennyiségét célszerű csökkenteni.
E felületaktív segédanyag részarányának csökkentése yiszont az emulzió megkívánt, finom diszperzitásfokának romlásával járt, így fiziko-kémiai és gyógyszertechnológiai megfontolásból komplex emuIgensrendszer alkalmazását láttuk célszerűnek.
Nehézséget okozott számunkra az a tény, hogy a borostyánkősav tokoferollal és poííetiléngíikoílaí képzett észtere az általában használt, alacsony HLB-értékű tenzidekkeí - így polietiléngíikol-zsírsavészterekkel és -éterekkel az általunk használt rendszerekben inkompatíbilis. Meglepő módon viszont azt tapasztaltuk, hogy alkalmas lipofil és/vagy amfifil oldószer(elegy)ben kontenzídként alacsony HLB-értékű szorbitán-zsírsavészterek, így szorbitán-monolaurát, szorbítán-monopalmitát, szorbitán-monosztearát, illetve szorbáán-monooíeát (HLB-érték: 8,6; 6,7; 4,7; illetve 4,3), valamint alkil-poliglikoléter-ortofoszforsav-észterek (Hostaphat márkanevű termékek) alkalmazásával olyan v/o/v típusú
HU 215 966 A összetett emulziót kaptunk, amelynek belső fázisában elhelyezkedő cseppek mérete, valamint a kettős réteg vastagsága nem haladja meg a 0,2-1,0 μπι-t, a v/o/v emulziócsepp teljes mérete a későbbiekben ismertetett lipofil oldószer és ÍipofiL'amfifil koszolvens esetében a 10 μιη-t, csak amfifil oldószer esetében a 30 gm-t
A találmány tárgya tehát orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó összetett emulzió-előkoncentrátűm, amely felületaktív anyagot, etanolt, lipofil és/vagy amfifil oldószert tartalmaz, oly módon, hogy a készítmény 5-30 tömeg% ciklosporint, 5-30 tömeg% tokoferií-polietilénglikol-karbonsav-észtert, 5 - 20 tömeg% etanolt és 20-55 tömeg% lipofil oldószert és/vagy 10-55 tömeg% oldószert, valamint kívánt esetben 10-20 tömeg% kotenzidet tartalmaz.
Mind az irodalomból, mind az idézett szabadalmi leírásokból az alkalmazott zsíros olajak ismertek. Ezen oldószerek esetünkben csupán csak vivőanyágként szerepeltek, és lehetővé tették a szabadalom tárgyát képező összetett emulzió-előkoncentrátum alkalmazott ienziddel, illetve kotenziddel történő kialakítását. Vitamin E TPGS viszont nemcsak mint emulgens és felszívódást elősegítő anyag szerepel, hanem meggátolja a fent hivatkozott, nagy többségükben avasodásra hajlamos zsíros olajok ilyetén változását. így esetünkben az alkalmazott összetétel komponenseinek számát nem kellett még külön aníioxidánssal is növelni.
A kereskedelmi forgalomban lévő termékek hátránya, hogy alacsonyabb hőmérsékleten (5—15 °C) az emulzíó-előkoncentrátumból a felületaktív segédanyagok kidermednek, így esetenként a hatóanyag kiválik. Ez a tény nem teszi lehetővé a készítmények hűvös helyen történő tárolását, mivel, ha felmelegjtve újraoldhatók is a kivált anyagok, mindenképpen megingatják a beteg gyógyszerbe vetett bizalmát. így a forgalomban lévő készítmények szigorúan szobahőmérsékleten tárolandók. Ez a tény pedig nagymértékben csökkenti a huzamosabb ideig történő tárolás lehetőségéi.
Ezért olyan stabil oldatot - összetett emulzió-előkoncentrátumot - állítottunk elő, amelyből sem a hatóanyag, sem a felületaktív segédanyag nem válik ki hűvös helyen (5-15 °C) történő tárolás során. Ezen problémát a kotenzidek és koszoívertsek arányának megfelelő megválasztásával oldottuk meg.
Ivóié céljára szolgáló oldat - összetett emulzió-előkoncentrátum - esetenként tartalmazhat 20% etanolt, ami biztosítja a szilárd, illetve félszilárd komponensek oldatban tartását. Ilyen etanoítartalom ivólénél nem jelent problémát, viszont kapszula esetében egyrészt a kapszulahéj stabilitását rontja, másrészt a magas szesztartalom a kapszulák különleges, légmentesen záró csomagolását teszi szükségessé.
A magas etanolkoncentráció csökkentését amfifil oldószerek, így 2-8 szénatomos, többértékű karbonsavalkil-észterek, előnyösen trietil-cifrát (Citroflex 2), illetve aceíil-trietil-ciirát (Citroflex 2A) alkalmazásával oldottuk meg, melynek különös előnye, hogy kompenzálja a relatíve magas tenzidtartalmú töltet lágyító hatását, illetve stabil, megfelelő keménységű, formatartó kapszula előállítására alkalmas.
A két, részletezett koszolvens - etil-alkohol és trietil-citrát - különös előnye, hogy v/o/v típusú összetett emulziós rendszerben fokozzák a hatóanyag vizes fázisba, az alkalmazás helyén a gasztroiníesztínális folyadékba történő átoldódását, ezáltal felszívódását.
Mivel v/o/v rendszerű összetett emulziós rendszerben a belső fázis úgyszintén víz, illetve vizes oldat, az olajos, illetve amfifil oldószeres kettős rétegből az etanol, illetve esetenként a tri etil-cifrát vagy származéka áídiffundál. Ezen diffúziót megkönnyíti az a tény, hogy az etanol korlátlanul elegyedik vízzel, a trietil-ciírát pedig 6,5%-os oldatot képez. Mivel a ciklosporin mindkét koszolvensben jól oldódik, ezáltal átoldódása könnyebbé válik, a gasztrointesztinálís rendszerben a zsíros barrier felszakadása után e töményebb oldatból diffúzió révén a gyomor-bél nyálkahártyáján a hatóanyag jól elosziik, és felszívódik.
A találmány szerinti készítmények hatását összehasonlító állatkísérletekben mértük le.
Vizsgálati anyagként a 3. és 5. számú kiviteli példa szerint előállított kapszula szolgált. Referenciaanyagként a kereskedelmi forgalomban lévő, 25 mg ciklosporin A-t tartalmazó Sandimmun kapszulát (gyártó: Sandoz AG, CH) választottunk.
Az állatkísérletekhez 6 db hím, 2,1 -2,8 kg tömegű, új-zélandi nyulaí használtunk, amelyek L.AT1 standard nyúltápot és csap vizet ad libitutn fogyasztottak. Az állatok 22±2 °C-os környezeti hőmérsékleten egymástól el voltak különítve.
A nyulak a kezelés előtti nap délutánjától nem kaptak tápot (12 órás éheztetés).
Az állatok 3 kapszulát kaptak mindkét készítményből, ez körülbelül 30 mg ciklosporin A/testsúly-kg dózisnak felelt meg. A kezelés cross-over vizsgálatban folyt, a kezelések között két hét szünetet tartottunk. A mérésekhez a nyulak fülvénájából 0,5 -1 cm3 vért vettünk vérvételi csövekbe, melyekben gyárilag kimért EDTA volt alvadásgátíó szerként. A vérvételek időpontja: kezelés előtt, majd 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 órával a kezelés után. A mintákat az analízisig 4 °C-on tároltuk. A ciklosporinkoncentrációk meghatározását TDx-módszeirel végeztük. Az Abbott Laboratories (USA) eég által szállított készülék és reagensek alkalmasak arra, hogy monoklonális antitesteket felhasználva fluoreszcens polarizációs immunomódszerrel határozzák tneg a teljes vérből a hatóanyagszinteket.
Az állatok átlag- és egyedi vérszintjeit az 1. és 2. számú ábrán látható grafikonon ábrázoltuk, amely az idő függvényében tünteti fel a mért ciklosporin-koncentráciő (pr.g/l) értékeket. Az adatokból megállapítható, hogy a 3. számú kiviteli példa szerinti készítmény 1. számú ábrán szereplő vérszintétfékei többszörösen meghaladják a Sandimmun kapszulával kapott értekeket, sőt attól eltérően a maximális vérszint a beadást követően már egy óra múlva jelentkezik. A 0-24 óra közötti AUC(görbe alatti terület) érték a saját készítményünkre vonatkozóan 5,953 mg.h/1 (+SE: 1,322), míg a párhuzamosan vizsgált Sandimmun kapszulánál 1,611 mg.h/1 (-SE: 0,280), mely tény készítményünk lényegesen jobb biológiai hasznosíthatóságát mutatja. Az 5. számú
HU 215 966 A kiviteli péída szerinti készítményünk 2. számú ábrán közölt vérszint értékei úgyszintén szignifikánsan magasabbak az egyidejűleg vizsgált Sandimmun kapszulával kapott értékeknél. A 0-24 óra közötti AUC-érték 5,552 mg.h/1 (+SE: 0,784) volt a Sandimmun kapszulánál kapott 2,978 sng.b/i (+~SE: 0,509) értékkel szemben. További jelentős vonás, hogy a vérszintcsökkenés készítményünk alkalmazása során lassabban következik be, ezért a készítmény tartósabb hatásúnak bizonyul, huzamos kezelésnél egyenletes vérszint kialakítására lehetőséget adva.
A találmány szerinti kapszulák gyorsított és tárolási stabilitásvizsgálatát is elvégeztük. A hatóanyag-tartalom meghatározását HPLC-módszerrel, a Ph. Eur. 2nd. V. 6. 20. 4. szerint végeztük. Alkalmazott kolonna: LiCbrosorb RP-18; 5 Sm, 200x4,6 mm, eluens: acetonitril: metanol :puffer=59:10:31. Puffer: 0,2 cm3 85 tömeg%-os foszforsav oldva 500 cm3 desztillált vízben. Áramlási sebesség: 1 cm’/perc. Kolonnatér-hőmérsékleí: 70 °C. Detektálás: UV 210 nm-en. A kapott adatokat az alábbi táblázattal illusztráljuk.
A 3. számú példa szerinti készítmény stabilitásvizsgálati eredményei - hatóanyag-tartalom tömeg%-ban (kiindulási hatóanyag-tartalom: 10,4 tömeg%)
| 1. hó | 2. hó | 3. hó | 12. hó | |
| 60 °C | 9,90 | 10,00 | 10,10 | - |
| 50 °C | 10,00 | 10,10 | 10,10 | - |
| 40 °C | 10,10 | 10,20 | 10,20 | 10,10 |
| 15 °C | - | - | 10,20 | 10,12 |
| 5 °C | ... | ... | 10,20 | 10,20 |
Eredményeink alapján megállapítottuk, hogy a találmány szerinti készítmények különleges tárolási feltételeket nem igényelnek. A mért értékek arra engednek következtetni, hogy bűvös helyen (5-15 °C között) tárolva hatóanyag-tartalmuk 4-5 év múlva is megfelelő, és alkalmasak terápiás célra.
Találmányunkat az alábbi kiviteli példákkal mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk.
I. példa
CiklosporinA 100 g
Vitamin E TGPS 300 g
Vízmentes etanol 100 g
Migíyol 812 500 g
1000 g
A Vitamin E TPGS-t Miglyoí 812-ben 35-40 °C-on oldjuk, vízmentes etanollal elegyítjük, majd 35 °C-on feloldjuk benne a ciklosporin A-t. Az oldatot Sartorius SM 11604 jelű regenerált cellulózmembrúnon megszüljük. A megszűrt, 30 °C hőmérsékletű oldatot N°5 óval lágyzselatin vagy N°3 keményzselatin kapszulába töltjük, és zárjuk. Töltettömeg: 250 mg, hatóanyag-tartalom: 25 mg.
2. példa
CiklosporinA 100 g
Vitamin E TPGS 96 g
Vízmentes etanoí 192 g
Szorbitán-monolaurát 192 g
Migíyol 812 1000 ml-ig kiegészítve
A Vitamin E TPGS-t Migíyol 812-ben 35-40 °Con oldjuk, vízmentes etanollal elegyítjük, majd 35 °Con feloldjuk benne a ciklosporin A-t, és a szorbitánmonoiauráttal homogenizáljuk. A homogén oldatot Sartorius SM 11604 jelű regenerált cellulózmembránon megszűrjük, majd jói záró, ivóié dozírozására alkalmas üvegekbe töltjük, és zárjuk. A technológiai folyamat minden fázisát aszeptikus körülmények között végezzük. A 0,96 g/cm3 sűrűségű oldat milliliterenként 100 mg ciklosporin A-f tartalmaz.
példa
Ciklosporin A 105 g
Vitamin E TPGS 150 g
Abszolút etanol 200 g
Szorbitán-monooleát 150 g
Migíyol 812 395 g
1000 g
Oldatkészítés során a 2. példa szerint járunk eí. Az elkészített oldatot a 2. példa szerint ivóié formájában dolgozzuk fel vagy N°5 óval lágyzselatin kapszulába töltjük. A 0,95 g/cm3 sűrűségű oldat milliliterenként 100 mg ciklosporin A-t, a lágyzselatin kapszula 0,25 ml töltet esetén 25 mg ciklosporin A-t tartalmaz.
4. példa
Ciklosporin A 150 g
Vitamin E TPGS 150 g tf%-os etanoí 200 g
Szorbitán-monosztearát 150 g
Izopropíl-mirisztát 350 g
ÍÖÖÖg
A Vitamin E TPGS-t és a szorbitán-monosztearátot izopropil-mirisztátban 35-40 cC-on oldjuk, 96 tP/ó-os etanollal elegyítjük, majd 35 °C-on feloldjuk benne a ciklosporin A-t. A homogén oldatot Sartorius SM 11 604 jelű membránon megszűrjük, majd N°6 óval lágyzselatin kapszulába töltjük. A kapszula töltettömege 333 mg, ciklosporintartaíma 50 mg.
5. példa
| Ciklosporin A | 100 g |
| Vitamin E TPGS | 100 g |
| Vízmentes etanol | 100 g |
| Szorbitán-monooleát | 150 g |
| Migíyol 812 | 200 g |
| Citroflex-2 | 350 g 1000 g |
Á Vitamin E TPGS-t 35-40 °C-on oldjuk a Migíyol 812-ben, vízmentes etanollal és Citroílex-2-vel elegyítjük, majd 35 °C-on oldjuk benne a ciklosporin A-t, és szorbitán-monooleáttal homogenizáljuk. A homogén oldatot Sartorius SM 11 604 jelű regenerált cellulózmembránon szűrjük. A megszűrt oldatot N°5 óval lágyzselatin kapszulába töltjük. Egy kapszula 25 mg ciklosporint tartalmaz.
HU 215 966 A
| 6. példa | 10. példa | ||
| Ciklosporin G | 100 g | Ciklosporin A | 100 g |
| Vitamin E TPGS | 150 g | 60 tömeg%-os Vitamin | |
| Vízmentes etanol | 150 g | E TPGS oldat polietilén- | |
| Szorbitán-monopalmitát | 150 g | 5 gíikoí 200-ban | 150 g |
| Citroflex-2 | 100 g | Vízmentes etanol | 50 g |
| Napraforgóolaj | 1000 ml-ig kiegészítve | Szorb ítán-monooleát | 150 g |
| A Vitamin E TPGS-t és a szorbitán-monopalmítátot | Citroflex-2 | 550 g |
35-40 °C-on oldjuk a napraforgóolajban, vízmentes etanollal elegyítjük, 35 °C-on feloldjuk benne a ciklosporin G-t, és Citroflex-2A-val homogenizáljuk. Az így nyert oldatot 0,80 μιη pórusméretű regenerált celluíózmembránon szűrjük, majd N°10 lágyzselatin kapszulába töltjük. Egy kapszula 50 mg ciklosporin G-t tartalmaz.
7, példa
Ciklosporin A 300 g
Vitamin E TPGS 150 g
Vízmentes etanol 200 g
Hostaphat KL 340 N 100 g
Szezámolaj 250 g
HsOOg
A Vitamin E TPGS-t 35-40 °C-ort oldjuk a szezámolajban, vízmentes etanollal elegyítjük, majd 35 °C-on feloldjuk benne a ciklosporin A-t, és Hostaphat KI, 340 N-nel homogenizáljuk. A homogén oldatot 0,80 μιη pórusméretű regenerált cellulózmembránon szűrjük, majd N°6 lágyzselatin kapszulába töltjük. Egy kapszula 100 mg ciklosporin A-t tartalmaz.
8. példa
Ciklosporin G 50 g
Vitamin E TPGS 50 g
Vízmentes etanol 200 g
Szorbitán-monolaurát 150 g
Olívaolaj 550 g
1000 g
A Vitamin E TPGS-t 35-40 °C-on feloldjuk az olívaolajban, vízmentes etanollal elegyítjük, majd 35 °C-on feloldjuk benne a ciklosporin G-t, és szorbitán-monolauráttal homogenizáljuk. A homogén oldatot 0,80 gm pórusméretű regenerált cellulózmembránon szűrjük, majd N°5 lágyzselatin kapszulába töltjük. Egy kapszula 12,5 mg ciklosporin G-t tartalmaz.
9. példa
Mindenben a 8. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a terméket nem kapszulázzuk, hanem ivóié adagolására alkalmas üvegekbe töltjük. A gyártás minden fázisát csíraszegény körülmények között végezzük.
1000 g
A Vitamin E TPGS poiieíilénglikolos oldatát vízmentes etanollal és Citroflex-2-vel elegyítjük. Az oldatban 35 °C-on oldjuk a ciklosporin A-t, majd szorbiiánmonooíeáttaí homogenizáljuk. A kész oldatot Sartorius SM 11 604 jelű regenerált cellulózmembránon szűrjük, majd N°5 óval lágyzselatin kapszulába töltjük. Egy kapszula 25 mg ciklosporin A-t tartalmaz.
Claims (7)
1. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncenírátum, amely felületaktív anyagot, etanolt, lipofil és/vagy amfifii oldószert tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a készítmény 5-30 tömeg%
25 ciklosporint, adjuvánsként és felületaktív anyagként 5-30 tömeg% tokoferil-polietilénglikol-karbonsav-észtert, 5-20 tömeg% etanolt és 20-55 tömeg% íipofií oldószert és/vagy 10-55 tömeg% amífifií oldószert, valamint kívánt esetben 10-20 tömeg% kotenzidet tartalmaz.
30
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy lipofil oldószerként zsíros olajat vagy zsírsav-triglicerid-észíert tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy amífifií oldószerként gyógyászatilag elfo35 gadott, 2-8 szénatomszámú, többértékű karbonsav alkil-észterét, előnyösen trietil-citrátot vagy acetíl-trietilcitrátot tartalmaz.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy kotenzidként 4-10 HLB-értékű tenzidet
40 tartalmaz.
5. A 4, igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy kotenzidként szorbítán-zsírsavésztereket tartalmaz.
6. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jelle45 mezve, hogy kotenzidként aíkil-poliglikol-éterortofoszforsav-észtereket tartalmaz.
7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy adjuvánsként és felületaktív anyagként da-tokoferil-polietiléngíikol-1000-szukeinátot tartalmaz.
50 8, A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a d-a-tokoferil-polietiléngíikol-lOOO-szukcináí poiieíilénglikolos oldatát tartalmazza.
HU 215 966 A Int. Cl.6: A 61 K 38/13
CiH.osporin konc. (jug/1)
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9403328A HU215966B (hu) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| CA002145242A CA2145242C (en) | 1994-11-21 | 1995-03-21 | Oral pharmaceutical preparation |
| US08/414,496 US5583105A (en) | 1994-11-21 | 1995-03-31 | Oral pharmaceutical preparation |
| CZ19951054A CZ286686B6 (en) | 1994-11-21 | 1995-04-25 | Peroral cyclosporin multiple emulsion preconcentrate |
| SK544-95A SK283045B6 (sk) | 1994-11-21 | 1995-04-27 | Perorálny mnohonásobný emulzný cyklosporínový prekoncentrát |
| PT95106655T PT712631E (pt) | 1994-11-21 | 1995-05-03 | Emulsoes multiplas contendo ciclosporina |
| EP95106655A EP0712631B1 (en) | 1994-11-21 | 1995-05-03 | Cyclosporin containing multiple emulsions |
| ES95106655T ES2202330T3 (es) | 1994-11-21 | 1995-05-03 | Emulsiones multiples que contienen ciclosporina. |
| DE69531389T DE69531389T2 (de) | 1994-11-21 | 1995-05-03 | Cyclosporin enthaltende multiple Emulsionen |
| AT95106655T ATE245994T1 (de) | 1994-11-21 | 1995-05-03 | Cyclosporin enthaltende multiple emulsionen |
| DK95106655T DK0712631T3 (da) | 1994-11-21 | 1995-05-03 | Multiple emulsioner indeholdende cyclosporin |
| KR1019950011130A KR100377058B1 (ko) | 1994-11-21 | 1995-05-08 | 경구용제약제조물 |
| SI9500350A SI9500350B (sl) | 1994-11-21 | 1995-11-13 | Oralni multipli emulzijski predkoncentrat |
| GB9523295A GB2295546B (en) | 1994-11-21 | 1995-11-14 | Oral pharmaceutical preparation |
| DE19543271A DE19543271B4 (de) | 1994-11-21 | 1995-11-20 | Orales pharmazeutisches Präparat |
| PL95311430A PL182716B1 (pl) | 1994-11-21 | 1995-11-20 | Doustny środek farmaceutyczny |
| IT95MI002411A IT1281337B1 (it) | 1994-11-21 | 1995-11-21 | Preparazione farmaceutica orale contenente ciclosporina come sostanza attiva ed un preconcentrato di emulsione multipla |
| AT0189395A AT408945B (de) | 1994-11-21 | 1995-11-21 | Orale pharmazeutische zubereitung |
| HK98116138.2A HK1016814B (en) | 1994-11-21 | 1998-12-28 | Oral pharmaceutical preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9403328A HU215966B (hu) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403328D0 HU9403328D0 (en) | 1995-02-28 |
| HU215966B true HU215966B (hu) | 1999-07-28 |
Family
ID=10985774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403328A HU215966B (hu) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5583105A (hu) |
| EP (1) | EP0712631B1 (hu) |
| KR (1) | KR100377058B1 (hu) |
| AT (2) | ATE245994T1 (hu) |
| CA (1) | CA2145242C (hu) |
| CZ (1) | CZ286686B6 (hu) |
| DE (2) | DE69531389T2 (hu) |
| DK (1) | DK0712631T3 (hu) |
| ES (1) | ES2202330T3 (hu) |
| GB (1) | GB2295546B (hu) |
| HU (1) | HU215966B (hu) |
| IT (1) | IT1281337B1 (hu) |
| PL (1) | PL182716B1 (hu) |
| PT (1) | PT712631E (hu) |
| SI (1) | SI9500350B (hu) |
| SK (1) | SK283045B6 (hu) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19521974A1 (de) * | 1995-06-16 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung mit Cyclosporin A |
| US6696413B2 (en) * | 1995-06-16 | 2004-02-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical preparation with cyclosporin A |
| GB2317562B (en) * | 1995-07-20 | 1999-08-18 | Danbiosyst Uk | Lipid vehicle drug delivery composition containing vitamin E |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| CZ292378B6 (cs) * | 1996-06-19 | 2003-09-17 | Novartis Ag | Přípravek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy |
| KR19980073479A (ko) * | 1997-03-14 | 1998-11-05 | 한스루돌프하우스, 니콜케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
| KR0183449B1 (ko) * | 1996-06-19 | 1999-05-01 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
| US5958876A (en) * | 1996-06-19 | 1999-09-28 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions |
| JP2001523221A (ja) * | 1996-09-01 | 2001-11-20 | ファーモス コーポレイション | 親油性物質の促進された生物学的利用能のための固形共沈物 |
| US5891469A (en) * | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US5798333A (en) * | 1996-09-17 | 1998-08-25 | Sherman; Bernard C. | Water-soluble concentrates containing cyclosporins |
| US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| GB2326337A (en) | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| US5891845A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
| US6028067A (en) * | 1997-12-05 | 2000-02-22 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| WO1999029335A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Chong Kun Dang Corp. | Pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| JP4761093B2 (ja) * | 1997-12-10 | 2011-08-31 | シクロスポリン セラポイティクス リミテッド | オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物 |
| ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| US20030216303A1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-11-20 | Michael Ambuhl | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| NZ512599A (en) | 1998-12-30 | 2003-10-31 | Dexcel Ltd | Formulation for cyclosporin administration featuring a hydrophilic solvent and a surfactant with a HLB of less than 5 |
| US6045826A (en) | 1999-04-02 | 2000-04-04 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
| US6632443B2 (en) | 2000-02-23 | 2003-10-14 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
| US20080070981A1 (en) | 2000-02-23 | 2008-03-20 | Henryk Borowy-Borowski | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
| GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19925001A1 (de) * | 1999-05-31 | 2000-12-07 | Pharma Concepts Gmbh & Co Kg | Flüssiges Konzentrat |
| CA2385989A1 (en) * | 1999-09-27 | 2001-04-05 | Andrew Nienstedt | Compositions of tocol-soluble therapeutics |
| CA2392353A1 (en) * | 1999-11-22 | 2001-05-31 | Galephar Pharmaceutical Research, Inc. | Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| US7919113B2 (en) * | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
| US20050037073A1 (en) * | 2000-01-13 | 2005-02-17 | Alpharx Inc. | Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof |
| AUPR549901A0 (en) * | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
| US20040097472A1 (en) * | 2000-11-14 | 2004-05-20 | West Simon Michael | Complexes of phosphate derivatives |
| JP4745608B2 (ja) * | 2001-07-27 | 2011-08-10 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 電子伝達剤のリン酸誘導体を用いた皮膚治療 |
| US6960563B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-11-01 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Spontaneous emulsions containing cyclosporine |
| ES2266564T3 (es) | 2001-10-19 | 2007-03-01 | Isotechnika Inc. | Sintesis de analogos de cicloporinas. |
| MXPA04003623A (es) * | 2001-10-19 | 2004-12-02 | Isotechnika Inc | Nuevas formulaciones analogas de ciclosporina. |
| WO2003049774A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Transdermal transport of compounds |
| AU2002950713A0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| JP4690305B2 (ja) * | 2003-01-17 | 2011-06-01 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 抗増殖性質を有する化合物 |
| AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
| US20050074469A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Charles Signorino | Stable lipophilic emulsions for acrylic coating and method of making |
| EP1558215A4 (en) * | 2003-10-14 | 2007-09-12 | Wockhardt Ltd | STERILE GELIFYING AGENTS |
| EP1715922A2 (en) * | 2004-02-06 | 2006-11-02 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing oil-based thickening gel composition |
| NZ549567A (en) | 2004-03-03 | 2009-10-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Formulations comprising a tocopheryl phosphate tertiary amine alkaloid complex |
| US20050277584A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US20060088591A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Jinghua Yuan | Tablets from a poorly compressible substance |
| JP2008518931A (ja) * | 2004-10-29 | 2008-06-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 自発的に分散可能な医薬組成物 |
| ES2557475T3 (es) * | 2005-06-17 | 2016-01-26 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Un portador que comprende uno o más derivados di- y/o monofosfato de agentes de transferencia de electrones |
| US20070087962A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-19 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| WO2007070981A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Compounds having cytokine modulating properties |
| EP1867323A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-19 | Farmatron Ltd. | Pharmaceutical compositions with biological barriers permeation enhancing properties |
| DK2548456T3 (en) | 2008-03-20 | 2015-09-28 | Virun Inc | Emulsions including (comprising) a PEG derivative of tocopherol |
| BRPI0909185A2 (pt) | 2008-03-20 | 2015-08-25 | Virun Inc | Derivado de vitamina e e seus usos |
| ES2344674B1 (es) * | 2008-08-07 | 2011-06-29 | Gp Pharm, S.A. | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. |
| US10071030B2 (en) | 2010-02-05 | 2018-09-11 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
| KR101622441B1 (ko) | 2010-03-23 | 2016-05-18 | 버런, 아이엔씨. | 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전 |
| ES2829386T3 (es) | 2010-03-30 | 2021-05-31 | Phosphagenics Ltd | Parche de administración transdérmica |
| US8741373B2 (en) | 2010-06-21 | 2014-06-03 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| AU2011300428B2 (en) | 2010-09-07 | 2016-03-24 | Dsm Nutritional Products Ag | Comestible emulsions |
| EP2685992A4 (en) | 2011-03-15 | 2014-09-10 | Phosphagenics Ltd | AMINOCHINOLINE AS A KINASEHEMMER |
| WO2013090842A2 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions comprising polyvinyl capralactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymers |
| US10874122B2 (en) | 2012-02-10 | 2020-12-29 | Virun, Inc. | Beverage compositions containing non-polar compounds |
| ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
| GB201222455D0 (en) * | 2012-12-13 | 2013-01-30 | Perioc Ltd | Novel pharmaceutical formulations and their use in the treatment of periodontaldisease |
| US9351517B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-31 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same |
| US9693574B2 (en) | 2013-08-08 | 2017-07-04 | Virun, Inc. | Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch |
| US9861611B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-01-09 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same |
| US10016363B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-07-10 | Virun, Inc. | Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds |
| ES2981002T3 (es) | 2015-12-09 | 2024-10-04 | Avecho Biotechnology Ltd | Formulación farmacéutica |
| JP7198754B2 (ja) | 2016-12-21 | 2023-01-04 | アベーチョ バイオテクノロジー リミテッド | 方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE295765C (hu) * | ||||
| DE298351C (hu) * | 1915-04-09 | |||
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| US4861580A (en) * | 1985-10-15 | 1989-08-29 | The Liposome Company, Inc. | Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral |
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| DE3908047A1 (de) * | 1989-03-13 | 1990-09-20 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Hochdisperse pharmazeutische zusammensetzung |
| CA2013755C (en) * | 1989-04-05 | 1993-11-30 | Simon Benita | Medicinal emulsions |
| US5364632A (en) * | 1989-04-05 | 1994-11-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| US5234695A (en) * | 1990-07-24 | 1993-08-10 | Eastman Kodak Company | Water dispersible vitamin E composition |
| HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| IL101241A (en) * | 1992-03-16 | 1997-11-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier |
| GB9208712D0 (en) * | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| US5527537A (en) * | 1992-05-18 | 1996-06-18 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and a process for its production |
| ES2168271T3 (es) * | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
| JPH08502492A (ja) * | 1992-10-16 | 1996-03-19 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 治療用ミクロエマルジョン |
| JPH08502490A (ja) * | 1992-10-16 | 1996-03-19 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 組成物 |
| EP0724452B1 (de) * | 1993-10-22 | 2000-05-24 | Hexal Ag | Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a, einen vitamin e derivat und einen emulgator |
| US5447729A (en) * | 1994-04-07 | 1995-09-05 | Pharmavene, Inc. | Multilamellar drug delivery systems |
-
1994
- 1994-11-21 HU HU9403328A patent/HU215966B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-21 CA CA002145242A patent/CA2145242C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 US US08/414,496 patent/US5583105A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 CZ CZ19951054A patent/CZ286686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 SK SK544-95A patent/SK283045B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-03 AT AT95106655T patent/ATE245994T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-03 PT PT95106655T patent/PT712631E/pt unknown
- 1995-05-03 ES ES95106655T patent/ES2202330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-03 DE DE69531389T patent/DE69531389T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-03 DK DK95106655T patent/DK0712631T3/da active
- 1995-05-03 EP EP95106655A patent/EP0712631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 KR KR1019950011130A patent/KR100377058B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 SI SI9500350A patent/SI9500350B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 GB GB9523295A patent/GB2295546B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 DE DE19543271A patent/DE19543271B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 PL PL95311430A patent/PL182716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 AT AT0189395A patent/AT408945B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 IT IT95MI002411A patent/IT1281337B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1016814A1 (en) | 1999-11-05 |
| HU9403328D0 (en) | 1995-02-28 |
| DE19543271A1 (de) | 1996-06-05 |
| DE69531389T2 (de) | 2004-04-15 |
| ITMI952411A1 (it) | 1997-05-21 |
| GB2295546A (en) | 1996-06-05 |
| EP0712631A2 (en) | 1996-05-22 |
| ES2202330T3 (es) | 2004-04-01 |
| DE69531389D1 (de) | 2003-09-04 |
| SI9500350B (sl) | 2005-02-28 |
| GB2295546B (en) | 1998-07-22 |
| GB9523295D0 (en) | 1996-01-17 |
| KR100377058B1 (ko) | 2003-06-11 |
| CZ286686B6 (en) | 2000-06-14 |
| EP0712631B1 (en) | 2003-07-30 |
| CZ105495A3 (en) | 1996-07-17 |
| DE19543271B4 (de) | 2006-05-24 |
| CA2145242A1 (en) | 1996-05-22 |
| PT712631E (pt) | 2003-11-28 |
| SK54495A3 (en) | 1997-02-05 |
| KR960016903A (ko) | 1996-06-17 |
| CA2145242C (en) | 2001-08-07 |
| ATA189395A (de) | 2001-09-15 |
| US5583105A (en) | 1996-12-10 |
| DK0712631T3 (da) | 2003-10-27 |
| SK283045B6 (sk) | 2003-02-04 |
| PL311430A1 (en) | 1996-05-27 |
| ATE245994T1 (de) | 2003-08-15 |
| EP0712631A3 (en) | 1996-12-04 |
| IT1281337B1 (it) | 1998-02-18 |
| ITMI952411A0 (hu) | 1995-11-21 |
| SI9500350A (en) | 1996-06-30 |
| AT408945B (de) | 2002-04-25 |
| PL182716B1 (pl) | 2002-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215966B (hu) | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum | |
| US5589455A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| US6306434B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion | |
| ES2330625T3 (es) | Preconcentrados de microemulsion de analogos de ciclosporina novedosos. | |
| JP2662183B2 (ja) | サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物 | |
| EP0711550B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| US6432445B1 (en) | Pharmaceutical capsules comprising a cyclosporin | |
| EP0813876B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| US5958876A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
| KR20040000379A (ko) | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 | |
| AU741923B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU3043400A (en) | Cyclosporin solution | |
| KR0173349B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물 | |
| WO2004073693A1 (en) | Soft capsule containing cyclosporine and it's manufacturing process | |
| KR20060086489A (ko) | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 | |
| HK1006780B (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |