[go: up one dir, main page]

RO111021B1 - Compozitie farmaceutica stabila, cu ciclosporina - Google Patents

Compozitie farmaceutica stabila, cu ciclosporina Download PDF

Info

Publication number
RO111021B1
RO111021B1 RO92-0868A RO920868A RO111021B1 RO 111021 B1 RO111021 B1 RO 111021B1 RO 920868 A RO920868 A RO 920868A RO 111021 B1 RO111021 B1 RO 111021B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
cyclosporine
composition according
composition
mono
component
Prior art date
Application number
RO92-0868A
Other languages
English (en)
Inventor
Hauer Birgit
Meinzer Armin
Posanski Ulrich
Vonderscher Jacky
Original Assignee
Sandoz Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10697415&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO111021(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sandoz Ltd filed Critical Sandoz Ltd
Publication of RO111021B1 publication Critical patent/RO111021B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/04—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils
    • C11C3/06—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils with glycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Confectionery (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică stabilă în care ingredientul activ conține unul sau mai mulți reprezentanți ai undecapeptidelor poly-N-metilate ciclice din clasa ciclosporinelor.
Se cunoaște din literatura de specialitate că ciclosporinele prezintă dificultăți în modul de administrare în general și în formularea galenică în special, dificultăți determinate de biodisponibilitatea medicamentului și de răspunsul diferit al pacienților.
Este cunoscută o compoziție galenică care conține o ciclosporină drept ingredient activ și care se prezintă sub formă de microemusie preconcentrată, ce este constituită din o fază hidrofilă, o fază liofilă și un agent de suprafață. Componenții fazei hidrofile sunt produse cunoscute și comercializate sub denumirea comercială Transcutol și Glycofurol, cât și 1,2-propilen glicol. Componentele preferate ale fazei liofile sunt trigliceridele acidului gras cu catenă medie cum ar fi cele comercializate sub denumirile Miglyol, Captex.Myritol, Capmul, Neobae și Mazol, preferat fiind Miglyol 812. Agenții de suprafață sunt, în special, produsele de reacție ale uleiurilor vegetale hidrogenate sau naturale cu etilen glicol, accesibile comercial sub denumirile Cremophor și Nikkol, preferate fiind produsele Cremophor RM40 și Nikkol HC0-40.
Astfel, capsulele pentru administrare orală conțin un preconcentrat constituit din 50 mg ciclosporină, 180 mg glicofurol 75. 90 mg Miglyol 812 și 180 mgCremofor RH40 (GB 2222770).
De asemenea, se cunoaște o alternativă propusă pentru eliminarea dezavantajelor legate de administrarea ciclosporinelor și anume o compoziție uleioasă în care componenta uleioasă cuprinde o combinație între trigliceride și esteri parțiali ai glicerinei sau esteri parțiali sau totali ai 1,2 propilen glicolului sau ai sorbitolului. Compozițiile mai conțin și un agent de suprafață, de exemplu, Cremophor RH 40 și se preferă ca acestea să nu conțină componente hidrofile, cum ar fi etanolul. Formulările respective au stabilitate și permit o biodisponibilitate ridicată la administrare orală. O astfel de compoziție conține·. 50 mg ciclosporină, 100 mg Miglyol 812, 100 mg Myverol 18 ... 92 și 50 mg Cremofor RH40 (GB2228198).
Problema pe care o rezolvă invenția constă în realizarea unei compoziții galenice cu ciclosporine, stabile. având caracteristici de biodisponibilitate deosebite și o dispersie redusă a parametrilor de bidisponibilitate inter- și intra-subiect.
Compoziția farmaceutică stabilă, conform invenției, este constituită din 7,5 ... 15% ciclosporină aleasă dintre
Ciclosporină A. O-(2-hidroxietil)-(D)Ser/BCiclosporină și Ciclosporină G în asociere cu 10 ... 35% propilenglicol, 20 ... 40% amestec de mono-, dl· și trigliceride ale acidului oleic, linoleic și linolenic și 30 ... 60% un agent de suprafață având HLB cel puțin 10, preferat fiind un produs de reacție al uleiului de ricin natural sau hidrogenat cu etilenoxid.
Amestecul de mono-, dl· și trl· gliceride preferat este conținut în produsul de transesterificare a uleiului de porumb cu glicerina având un conținut de glicerină liberă sub 1%. Acest amestec conține 30 ... 40% monogliceride, 45 ... 55% digliceride și cel puțin 5% trigliceride; de preferință 32 ... 35% monogliceride, 45 ... 55% digliceride și 12 ... 20% trigliceride, procentele fiind exprimate în greutate.
Avantajele prezentate de compoziția, conform invenției, sunt următoarele:
prezintă caracteristici de stabilitate bună - stabilitate la depozitare de peste trei ani;
- prezintă o biodisponibilitate bună la administrare orală;
- oferă o formă de administrare îmbunătățită pentru ciclosporină, care nu interacționează cu absorbția alimentelor, iar parametrii farmacocinetici absorbția și nivelele sanguine devin previzibile;
- prezintă o bună toleranță.
O compoziție farmaceutică, conform invenției, conține o ciclosporină ca ingredient activ într-un mediu purtător format din:
1) 1,2-propilen glicol;
2) un amestec de mono-, di- și trigliceridă; și
3) agent de suprafață hidrofil.
Ciclosporinele ,la care se referă prezenta invenție, sunt oricare dintre cele care au utilitate farmaceutică, adică, agenți imunosupresori, agenți antiparazitari și agenți pentru inversarea rezistenței multi-medicamentoase, cunoscuți și descriși în literatură, în particular ciclosporina A ( cunoscută și denumită în prezenta invenție ca ciclosporina), ciclosporina G,/O-(2hidroxietil)-(D)Ser/8-Ciclosporină și /3'dehidroxi-3'-ceto-MeBmt/1 val/2ciclosporină.
Componenții (2) din compozițiile, conform invenției, cuprind de preferință, amestecuri ale mono-, dl· și trl· gliceridelor cu acizi grași C^-^, în special, mono, dl· și tri-gliceridele acidului gras C1B-1B. Acidul gras al respectivului amestec de mono-, dl· și tr/-gliceride poate cuprinde resturi de acid nesaturat sau saturat. Se preferă restul de acid gras nesaturat, în special, cel al acidului nesaturat C1B, de exemplu, resturile de acid, linolenic, linoleic și oleic. Componentul (2) va conține cel puțin 60%, de preferință, cel puțin 75%, și în special 85% sau mai mult, în greutate, acid gras nesaturat C1B, de exemplu. mono-, dl· și trAgliceridele acidului oleic, linoleic și linolenic. El va conține mai puțin de 20%, circa 15% sau 10% în greutate, sau mai puțin, acid gras saturat, de exemplu, mono-, dl· și trigliceride ale acidului stearic și palmitic.
Componentele (2) din compoziția, conform invenției, vor conține, de preferință, mono- și dAgliceride, cel puțin 50%, de preferință, cel puțin 70%, de exemplu, 75%, 80%, 89% în greutate sau mai mult mono- și d/-gliceride, raportat la greutatea totală a componentei (2).
Compoziția respectivelor componente (2) din formulările, conform invenției, va fi de:
- mono-gliceride de la aproximativ la 50%, de preferință, de la aproximativ 30 la 40%, în special 35 ...
40%, raportat la greutatea totală a componentei (2);
- dAgliceride de la aproximativ 30 la 60%, de preferință, de la aproximativ 40 la 55%, în special 48 ... 50%, raportat la greutatea totală a componentului (2);
- trigliceride cel puțin 5%. exemplu, de la aproximativ 7,5 la 15%, în special 9 ... 12%, în greutate.
Prepararea componentelor (2) din compoziția, conform invenției, se face prin amestecarea mono-, dl· și trl· gliceridelor individuale în proporțiile adecvate. In mod convenabil ei vor cuprinde produsele de transesterificare ale uleiurilor vegetale, de exemplu, uleiul de migdale, uleiul de măsline, uleiul de palmier, uleiul de arahide, uleiul de piersici sau, de preferință, ulei de porumb, ulei de floarea soarelui și mai preferat fiind uleiul de porumb, cu glicerină.
Produsele de transesterificare sunt obținute,în general, prin încălzirea uleiului vegetal ales cu glicerină la temperatură ridicată în prezența unui catalizator adecvat, sub atmosferă inertă și agitare continuă, de exemplu, într-un reactor din oțel inoxidabil, pentru a realiza trans-esterificarea sau gliceroliza. Pe lângă mono-, dl· și ir+gliceride, produșii de transesterificare vor conține și cantități mici de glicerină liberă. Cantitatea de glicerină liberă în componentele (2) din compozițiile, conform invenției, vor fi, de preferință, mai mici de 10%, și mai preferat, mai puțin de 5% și cel mai preferat cca. 1 sau 2% în greutate, raportat la cantitatea totală de glicerină liberă și mono-, dl· și tr/-gliceride.
Când se dorește obținerea capsulelor gelatinoase moi, o parte din glicerină este îndepărtată inițial, de exemplu, prin distilare pentru a obține o sursă fără glicerină.
Componentele {2) adecvate pentru folosirea în compozițiile, conform invenției, vor fi prezentate mai jos și se vor indica și cantitățile în greutate raportate la greutatea totală a componentei (2):
Mono-gliceride: 20 sau 30 până la
50%, de preferință 30 ... 40%.
DAgliceride: 30 sau 40 până la 60%, de preferință 40 ... 55%, în special 45 ... 55%.
Mono- plus df-gliceride: 75%, de preferință 80%, în special cca. 85%.
7rAg1iceride: cel puțin 5%.
Glicerină liberă: 5%, de preferință 2%sau1%.
Componente (2) adecvate,în mod special, utilizării în compoziții, conform invenției, sunt produse de transesterificare a uleiului de porumb cu glicerina, de exemplu, cele cunoscute sub denumirea comericală Maisine.
Uleiurile de porumb transesterificate cu glicerină și rafinate au fost propuse, în mod special, pentru prepararea compozițiilor, conform invenției. Ele sunt utile și pentru solubilitatea altor agenți activi și prezintă avantajul de a fi stabile, adică își păstrează claritatea o perioadă lungă.
Componentele (3) din compozițiile, conform invenției, au o valoare HLB de cel puțin 10. Exemple de componente (3) adecvate pentru compozițiile, conform prezentei invenții, sunt:
- Produse de reacție a uleiului de ricin natural, sau hidrogenat cu etilen oxid. Asemenea produse pot fi obținute în mod cunoscut, de exemplu, prin reacția uleiului de ricin natural sau hidrogenat cu etilen oxid, la un raport molar cuprins între 1:35 și 1:60, cu îndepărtarea polietilenglicolului din produs. Sunt accesibile produse comerciale cunoscute sub denumirea de Cremophor și în special, Cremophor RH 40 cu indice de saponificare de circa 50 ... 60, indice de acid < 1 .indice de iod < 1, conținut de apă (Fischer)< 2%, 0% de circa 1,4531,457 și HLB de circa 14 ... 16; Cremophor RH 60 cu indice de saponificare de circa 40 ... 50, indice de aciditate < 1, indice de iod < 1, conținut de apă (Fischer) 4,5 ... 5,5% și n25 o = 1,453 ... 1,457 și HLB de circa 15 ... 17 și Cremophor EL având masa moleculară (determinată prin osmometrie de vapori) de circa 1630, indice de saponificare de circa 65 ... 70, indice de aciditate de circa. 2, indice de iod de circa 28 .. 32, n25 0 = 1,471 (Fischer). Adecvate pentru utilizare sunt și diferitele tenside accesibile sub denumirea comercială de Nikkol (exemplu Nikkol HCO 40 și HC0-60), Emulgin (exemplu, Emulgin R040), Ma peg (exemplu, Mapeg CO - 40 h) și Incrocas (exemplu, Incrocas 40) (of. Fiedler). Produsul Nikkol HC0-60 este un produs de reacție al uleiului de ricin hidrogenat cu oxid de etilen și care prezintă următoarele caracteristici: indice de aciditate cca 0,3; indice de saponificare circa 47,4; indice de hidroxil circa 42,5; pH (5%) circa 4,6; culoare APHA circa 40; p.t. = circa 36,0; punct de congelare = circa 32,4°; conținut de apă (%, KF) = 0,03.
- Esterii acizilor grași ai sorbitan polioxietilenei, exemplu mono-, di-, trilauril, palmitil, stearil și oleil esteri cum sunt cei cunoscuți și comercializați sub denumirea comercială de Tween (of. Fiedler), cum ar fi:
/polioxietilen (20) sorbitanmonolaurat/, /polioxietilen(4)sorbitanmonoJaurat/, 40 /polioxietilen (20) sorbitanmonopalmitat/,
6O/polioxietilen(2O)sorbitanmonosteara t/.
/polioxietilen(2O)sorbitantristearat/, /polioxietilen(2Osorbitanmonooleat/, /polioxietilen(5)sorbitanmonooleat/, 85 /polioxietilen(2O)sorbitantrioleat/.
Preferate sunt produsele Tween 40 și Tween 80 pentru obținerea compozițiilor, conform invenției.
- Esterii acizilor grași polioxioetilenici, de exemplu, esterii acidului stearic polioxietilenici de tip cunoscut și accesibili comercial sub denumirea Myrj (of.Fiedler); un produs preferat din această clasă pentru utilizare în compozițiile, conform invenției, este produsul Myrj 52 având D25 = circa 1,1, p.t. =40 ... 44°C, valoare HLB = circa 16,9, indice de aciditate = circa 0.1 și indice de saponificare = circa 25 ... 35.
- Copolimeri și bloc copolimeri polioxietilenă-polioxipropilenă, cunoscuți și accesibili comercial sub denumirea comercială Fluronic, Emkalyx și
Poloxamer (of.Fiedler). Un produs preferat din această clasă pentru utilizare în compozițiile , conform invenției, este Fluronio F 68 cu p.t. = circa 52°C și o masă moleculară de 6800 ... 8975. Un alt produs preferat din această clasă pentru utilizare în compozițiile, conform invenției, este Poloxamer 188.
- Dioctilsulfosuccinat sau di-/2etilhexil/-succinat (of. Fiedler).
- Fosfolipide, în special, lecitine (of.Fiedler). Lecitine adecvate pentru utilizare în compozițiile, conform prezentei invenții, sunt. în special, lecitinele din semințele de soia.
- Mono- și c/Festerii acizilor grași cu propilen glicol cum ar fi. propilen glicol dicaprilatul (cunoscut și accesibil comercial sub denumirea Miglyol 840), propilen glicol dilauratul, propilen glicol hidroxistearatul, propilen glicol izostearatul, propilen glicol lauratul, propilen glicol ricinoleatul, propilen glicol stearatul ș.a. (cf. Fiedler).
- Sodiu laurii sulfat.
Pentru utilizare în prezenta invenție se preferă produse de reacție a uleiului de ricin natural sau hidrogenat cu etilen oxid.
Compușii (1), (2) și (3) sunt, de preferință, prezenți în compozițiile, conform invenției, în proporții relative astfel ca, compoziția să fie un preconcentrat micro-emulsie. Compozițiile, conform invenției, sunt, de preferință, preconcentrate microemulsie, în special de tipul U/A. Prezenta invenție include și compozițiile care conțin componentele (1), (2) și (3) împreună cu (4) apa și care sunt microemulsii.
Componentul (1) în compozițiile, conform invenției, poate include unul sau mai multe ingrediente suplimentare drept componente ale fazei hidrofile, cum ar fi alcanolii inferiori (exemplu,. C^g), în special, etanolul. Asemenea componență înlocuiesc parțial componentul (1). Deși utilizarea etanolului în compozițiile, conform prezentei invenții, nu este esențială, s-a găsit că ea este deosebit de avantajoasă atunci când se dorește obținerea formulării încapsulate gelatinoase moi. în special, pentru îmbunătățirea caracteristicilor de stocare, cum ar fi reducerea riscului de precipitare a ciclosporinei ulterior operației de încapsulare. Astfel, se poate mări durata de stocare prin folosirea unui alcanol drept ingredient al fazei hidrofile.
Componentul fazei hidrofile. adică componentul (1), 1.2-propilen glicol, sau componentul (1) împreună cu un cocomponent al fazei hidrofile, exemplu, etanol, este prezent în compozițiile, conform invenției. într-o cantitate de la 1,0 sau 2,5 la 50%, de preferință,de la 5 la 40%, și mai preferat, de la 10 la 35%. exemplu, peste 15% și anume de la aproximativ 20% la 30% în greutate, raportat la greutatea totală a
componentului fazei hidrofile plus
componentele (2) și (3).
Când se folosește un co-
component al fazei hidrofile. co-
componentul, cum ar fi. de exemplu, etanolul, este prezent într-o cantitate de până la 20%. de preferință, până la 10 sau 15%. exemplu, de la 5 la 10 sau 15% în greutate raportat la greutatea totală a compoziției. Acest component este prezent într-o cantitate de 25 ... 75% în greutate raportat la greutatea totală a componentelor fazei hidrofile (exemplu, 1,2-propilen glicol plus etanol), de preferință într-o cantitate mai mică de 50%, ex. 25 ... 50%, de exemplu, aproximativ 30, 40 sau 50.
Componente (2) sunt prezente în compozițiile, conform prezentei invenții, în cantități de la 5 la 65%, de preferință, de la 15 la 45% și mai preferat, de la 20 la 40%, exemplu, de la aproximativ 25 la aproximativ 35% raportat la greutatea totală a componentului fazei hidrofile plus componentele! (2) și (3).
Componentul (3) este prezent în compozițiile, conform prezentei invenții, într-o cantitate de la 25 la 75%, de preferință, de la 30 la 60%, exemplu, de la aproximativ 55 la 60% raportat la greutatea totală a componentului fazei hidrofile plus componente (2) și (3).
Compozițiile, conform prezentei invenții, conțin de la aproximativ 1 sau 2 la 30%, de preferință, de la 5 la 20 sau 25%, și mai preferat, de la 7,5 la 15%, exemplu, 10% în greutate ciclosporină raportat la greutatea totală a compoziției.
Fig.1 reprezintă o diagramă tricomponențială a concentrațiilor componentului fazei hidrofile, adică 1,2propilen glicol, component (2), exemplu, ulei de porumb transesterificat cu glicerină și rafinat, component (3), exemplu, Cremophor RH 40, în compoziții, conform prezentei invenții, și conținând 10% ciclosporină (exemplu, Ciclosporină) în greutate. Concentrațiile relative ale componentelor purtătoare cresc în direcțiile indicate de săgeți, de la O la 100%.
Pentru compozițiile, conform invenției, proporția relativă a componentelor fazei hidrofile, component (2) și componentul (3), este de preferință, în zona hașurată X. Compozițiile astfel definite sunt preconcentrate microemulsie cu stabilitate ridicată, capabile la adăugare de apă să formeze microemulsii având o mărime medie a particulelor de < 1500 Â și stabile o perioadă de timp de peste 24 h. Compozițiile din zonele A, B și C dau sisteme apoase care sunt supuse (A) decolorării, (B) separării fazelor și respectiv (C) turbidității. Se preferă compozițiile, conform prezentei invenții, care au componentele fazei hidrofile, componentele (2) și (3) în proporțiile definite de zona X din fig. 1.
In cazul în care, componentul 1,2propilen glicol este parțial înlocuit cu etanol, după cum s-a descris anterior, zona X din fig.1 se deplasează ușor în sus, adică în direcția concentrației mai mari de component (3). Această deplasare reprezintă o variație de câteva procente și nu afectează substanțial diagrama obținută. Compozițiile, conform prezentei invenții, pot include și alte ingrediente cum ar fi antioxidanți, exemplu: ascorbil palmitat, butii hidroxi anisol (BHA), butii hidroxi toluen (BHT) și tocoferoli, exemplu, α-tocoferol (vitamina E); și/sau agenți de conservare, în cantități de la aproximativ 0,05 la 1%în greutate, raportat la greutatea totală a compoziției; agenți de îndulcire sau aromatizanți în cantități de până la 2,5 sau 5% în greutate, raportat la greutatea totală a compoziției.
Compoziția, conform prezentei invenții, oferă o formă de administrare îmbunătățită pentru ciclosporină care nu interacționează cu alimentele cum se întâmplă cu forma de Ciclosporină accesibilă pentru administrare orală, care interacționează cu alimentele grase. Mai mult, dispersia inter- și intra-subiecți a parametrilor farmaceutici este mai mică folosind compozițiile, conform prezentei invenții, decât cu forma comercială de administrare orală a ciclosporinei. Diferențele între parametrii farmacocinetici în prezența alimentelor sau în absența lor, sau chiar între absorbția care are loc în timpul zilei față de absorbția din timpul nopții pot fi eliminate prin administrarea compozițiilor conform prezentei invenții. Astfel, cu compozițiile, conform invenției, parametrii farmacocinetici, exemplu absorbția și nivelele sanguine devin previzibile și în plus această formă galenică elimină problemele absorbției întâmplătoare a ciclosporinei. In plus, compoziția, conform prezentei invenții, poate prezenta o biodisponibilitate îmbunătățită la pacienții având malabsorbție exemplu, la pacienții cu transplant de ficat sau la copii. S-a găsit că aceste compoziții sunt compatibile cu tensidele, exemplu, sărurile biliare prezente în tractul gastrointestinal. Adică, ele sunt complet dispersabile în sistemele apoase conținând asemenea tenside naturale și capabile, astfel, să furnizeze sisteme de microemulsii in situ, care sunt stabile și care nu produc precipitarea ciclosporinei sau alte discontinuități ale structurii fine. Funcțiile acestor sisteme, la administrare orală, rămân independente și/sau nedeterminate de prezența sau absența sărurilor biliare la un moment dat la un individ.
Compozițiile, conform prezentei invenții, sunt de preferință, condiționate în doze unitare, exemplu, prin umplere în capsule pentru administrare orală, în capsule gelatinoase tari sau moi și dacă se dorește, sub formă de soluții buvabile. Când compozițiile sunt sub formă de doză 5 unitară, fiecare doză va conține între 10 și 200 mg ciclosporină, de preferat, între 10 și 150 mg, exemplu: 15, 20, 25. 50 sau 100 mg ciclosporină. Asemenea doze unitare se administrează 1x, 2x sau io de 3x până la 5x zilnic (în funcție de terapia propusă, de faze de terapie etc.].
Compozițiile, conform prezentei invenții, adecvate pentru administrare orală pot include (4) apă, sau alte 15 sisteme apoase, pentru a furniza sisteme de microemulsii buvabile.
Procedeul pentru obținerea compozițiilor descrise anterior, cuprinde amestecarea intimă a componentului (1), 20 componentului (2] și componentului (3) și atunci când este nevoie condiționarea compoziției obținute în doze unitare, cu gelatină, de exemplu, umplerea cu compoziția respectivă a capsulelor de 25 gelatină moi sau tari.
Procedeul pentru obținerea unei compoziții farmaceutice sub forma unui preconcentrat microemulsie sau microemulsie, constă în combinarea componentului (1), componentului (2), eventual cu alți componenți sau aditivi, în particular cu un co-component al fazei hidrofile, de exemplu, etanol, în proporții relative ale componențelor (1), (2) și (3) astfel, încât să se obțină un preconcentrat microemulsie și când este necesar condiționarea compoziției obținute în doze unitare sau combinarea respectivei compoziții cu o cantitate suficientă de apă sau de solvent apos astfel, încât să se obțină o microemulsie.
Se dau, în continuare, mai multe exemple de realizare, a invenției:
Următoarele exemple ilustrează compozițiile, conform prezentei invenții, sub formă de doze unitare, de exemplu, în prevenirea respingerii transplantului sau pentru tratamentul bolilor autoimune la administrarea de 1 ... 5 doze unitare/zi. Exemplele sunt prezentate cu referire la ciclosporină. Compoziții echivalente pot fi obținute folosind și alte ciclosporine cum ar fi /CH2-hidroxietil](D)-Ser/8-ciclosporin (notat aici cu compusul Z).
Exemplu 11 - Prepararea dozelor unitare orale
Component Cantitate (mg/capsulă)
Ciclosporină 100
1) 1,2-propilen glicol 200
2) ulei rafinat 320
3) Cremophor RH 40 380
Total 1000
Ciclosporină este dizolvată în (1) 35 sub agitare la temperatura camerei și la soluția obținută se adaugă (2] și (3], sub agitare. Amestecul obținut este folosit pentru umplerea capsulelor de gelatină tari de mărimea 1 care se închid folosind 40 tehnica Quali-seal.
Compozițiile conținând 50 și 100 mg mg ciclosporină se prepară în mod analog folosind ingredientele și cantitățile acestora prezentate în continuare.
In aceste exemple, ulei rafinat înseamnă ulei de porumb transesterificat cu glicerină și rafinat, exemplu, Maisine fără glicerină liberă.
Compoziții conținând 100 mg ciclosporină
Exemplu,/Compoziție 2 3 4 5 6
Component Cantitate (mg/capsulă)
1) 1,2-propilen glicol 200 270 180 180 90
2) ulei rafinat 350 180 180 360 360
3) Cremophor RH 40 350 450 540 360 450
Compoziție 7 8 9 10
Component Cantitate (mg/capsulă)
1) 1,2-propilen glicol 170 180 280 1000
1 a) etanol 100 100 100 100
2) ulei rafinat 345 320 320 290
3) Cremophor RH 40 405 380 380 360
Compoziții conținând 50 mg ciclosporină
Exemplu,/Compoziție 11 12 13 14 15 16
Component Cantitate (mg/capsulă)
1) 1,2-propilen glicol 100 135 45 90 100 50
1 a) etanol 50
2) ulei rafinat 160 90 180 180 67 160
Cremophor 190 225 225 180 167 190
Se pot obține compoziții 25 echivalente folosind compusul Z în loc de ciclosporină. Astfel, compoziția 14 poate fi făcută să conțină 5o mg compus Zîn loc de ciclosporină.
S-au realizat mai multe testări cu 30 compoziția, conform invenției, în ceea ce privește biodisponibilitatea la câini și respectiv biodisponibilitatea la oameni:
- Biodisponibilitatea la câini
Proprietățile biofarmaceutice ale 35 compozițiilor, conform prezentei invenții, sunt comparate cu cele ale capsulelor gelatinoase moi de ciclosporină care se găsesc pe piață. Compoziția s-a făcut după administrarea orală la 12 câini de vânătoare masculi într-un experiment încrucișat. Profilul farmacocinetic al ciclosporinei s-a determinat în sânge timp de 24 h. S-au determinat ariile de sub curba de concentrație a sângelui funcție de timp (AUC). S-au determinat valorile 3max. ȘÎ Tpnax .
Forma de administrare: doze de 100 mg ciclosporină/câine.
Compoziția X (formă comercială, capsule gelatinoase moi)
Ciclosporină 100 mg
Labrafil 300 mg
Etanol 100 mg
Ulei Maisine 426 mg
Total substanțe 926 mg/doze
Experiențele s-au efectuat pe 10 câini de vânătoare masculi cântărind aproximativ 12 kg. Acestora nu li s-a dat hrană înainte cu 24 h de începerea testării, ci numai apă. Dozele s-au 5 administrat dimineața (prin gavaj) aproximativ la ora 8.00 a.m. după care s-au dat 20 ml soluție NaCl 0,9%. După 3 h de la administrare animalelor li s-a permis accesul la hrană și la apă. A fost io necesară o perioadă de o săptămână între două administrări la același animal.
Probele de sânge de câte 2 ml (sau de 5 ml pentru proba martor) s-au luat din antebraț, din vena cefalică, cu un 15 ac steril (cu diametrul de cca 1,2 mm) și s-au colectat în tuburi de plastic de 5 ml conținând EDTA, la intervale de 15 min..
min, 1, 1,5; 2;3; 4;, 6;, 8; 12 și 24 h după administrarea medicamentului.
Probele de sânge s-au stocat la circa 18°C, până la efectuarea determinării.
Probele de sânge s-au analizat prin radioimunodeterminare specifică ciclosporinei (RIA). Concentrațiile de ciclosporină din sânge sunt prezentate în fig.ll. Ariile de sub curba de concentrație a medicamentului în sânge funcție de timp (AUC) s-au calculat folosind metoda trapezelor. S-a făcut analiza dispersiei CV și s-au calculat valorile AUC medii, Cmax și Tmax și s-au comparat statistic folosind testul Tukey. Rezultatele obținute sunt prezentate în următorul tabel:
Compoziție AUQ3 24h Onax Tmax.
Media /ng.h/ml / CV % Media ng/ml CV % Media h CV %
X 6695 27 1053 25 1.3 20
I 10064 24 1539 18 1.6 29
In timpul experimentului s-a controlat comportarea și greutatea corporală a animalelor.
In concluzie, compoziția, conform prezentei invenții, (compoziția 1) are o biodisponibilitate semnificativă superioară (un factor de 1,5) față de capsulele gelatinoase moi de ciclosporină accesibile comercial.
Fig.ll, prezintă concentrațiile de ciclosporină din sânge determinate prin RIA monoclonal specific după administrare singulară de compoziție X și compoziție 1, fiecare în doze de 100 mg. Concentrația în sânge [în ng/ml) este pe ordonată, iar timpul pe abscisă.
- Biodisponibilitatea la oameni
Biodisponibilitatea ciclosporinei este comparată după administrarea capsulelor gelatinoase de ciclosporină accesibile comercial (compoziție X) și a compoziției, conform invenției, (compoziție 8).
itia X (formă comercială, gelatinoase
Ciclosporină 100 mg
Labrafil 300 mg
Etanol 100 mg
Ulei de porumb 426 mg
Total substanțe 926 mg/capsulă
Compoziția, conform invenției, aceeași cu cea din exemplu 1, conținând ulei de porumb transesterificat cu glicerină și rafinat dar sub formă de capsule gelatinoase 5 moi se notează cu compoziția 8.
Studiul s-a făcut pe 48 subiecți umani, de sex masculin și sănătoși. Fiecare participant a primit 4 din cele 8 administrări (două doze de io compoziție 8 și aceleași două doze din compoziția X).
Participanții au fost împărțiți în două grupe, fiecare de câte 24 persoane. Subiecții din Grupa I au 15 primit dozele de 200 mg și 600 mg ciclosporină, iar cei din grupa II au primit dozele de 400 mg și 800 mg.
In fiecare din cele două grupe experiențele au fost efectuate pe 20 baza unui experiment planificat echilibrat. După fiecare doză a urmat o perioadă de două săptămâni până la administrarea următoare.
Probele de sânge pentru 25 deteminarea ciclosporinei din sângele integral s-au luat cu un minut înainte de administrarea medicamentului, apoi la intervale de 15 min; 30 min;
min; 1 h; 1,5h; 2h; 2,5h; 3h;
3,5h; 4h; 4,5h; 5h; 6h; 8h; 20h;
12h; 16h; 20h; 24h; 28h; 32h;
36h; 40h; și 48h după administrarea medicamentului.
Concentrațiile de ciclosporină din sângele integral s-au determinat prin metoda RIA specifică.
Limita de cuantificare a fost
12,5 ng/ml.
Concentrațiile din sânge și valorile AUC^^ corespunzătoare ale ciclosporinei au fost semnificative mai mari după administrarea compoziției 8 decât după administrarea compoziției X, la toate valorile dozelor, concentrațiile maxime (C^J pentru dozele de 200 mg, 400 mg și 600 mg au apărut mai repede în cazul administrării compoziției 8 (vezi tabelul următor).
Tabel: Biodisponibilitatea ciclosporinei la om
Valorile medii (± abaterea pătratică) ale AUC(CM8hl, și după administrarea orală singulară a diferitelor doze din compoziția X și compoziția 8.
Forma AUCtcpțgh) ng/h/ml p max ng/ml h
200 mg Comp.X 2028 ± 608 558 ± 228 2,1 ±0,7
200 mg Comp. 8 3468 ± 1000 1025 ± 218 1,5 ± 0,4
400 mg Comp.X 3326 ±1115 785 ± 252 2,1 ±0,9
400 mg Comp. 8 6944± 1468 1557 ± 286 1,4 ± 0,4
600 mg Comp.X 4501 ±1217 917 ± 236 2,3 ± 1,0
600 mg Comp.8 9689 ± 2282 1812 ±400 1,7 ±0,6
800 mg comp.X 5209 ± 1554 1045 ± 264 2,4 ± 1,0
800 mg Comp. 8 12162 ± 3059 2143 ± 548 2,1 ±0,8
Pe baza raporturilor medii ale
AUC(0.4Bhj s-au estimat biodisponibilitățile * relative ale . compoziției 8 față de compoziția X,
Valorile sunt prezentate în următorul tabel.
care au valori cuprinse între 170% și
233%, în funcție de doza administrată.
Tabel:
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 4/1998
Bidodisponibilitatea compoziției 8 raportată la compoziția X.
Doză Raportul mediu al AUC(t>4gh] Comp. 8 față de Comp.X Factor de transformare Comp.X față de Comp.8
200 1,70 0,59
400 2,09 0,48
600 2,15 0,47
800 2,33 0,43
In concluzie, compoziția, conform 15 prezentei invenții, (compoziția 8] are o biodisponibilitate mai mare la om comparativ cu forma comercială (compoziția X), cu un factor de cel puțin 1,7.
Fig.III reprezintă variația valorilor 20 medii AUC(04a) ale compoziției X (triunghi), comparativ cu cele ale compoziției 8 (cercuri). Valorile AUC (în ng.h/ ml) ale ciclosporinei sunt reprezentate pe orodnată, iar doza pe abscisă. 25
Mărimea absorbției compoziției 8 (exprimată în termenii valorilor AUC(CMahJ pare a fi independentă de doză în timp ce mărimea absorbției compoziției X scade cu creșterea dozei (vezi fig.3). 30

Claims (12)

  1. Revendicări
    1. Compoziție farmaceutică stabilă cu ciclosporină ca ingredient activ, caracterizată prin aceea că este constituită din 7,5 ... 15% ciclosporină în asociere cu 10 ... 35% 1,2 propilen- 40 glicol, 20 ... 40% un amestec mono-, diși trigliceride și 30 ... 60% un agent de suprafață, procentele fiind exprimate în greutate.
  2. 2. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că amestecul de mono-, di- și trigliceride este al acidului gras C12-Cao.
  3. 3. Compoziție, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că acidul gras este acidul oleic, linoleic și linolenic.
  4. 4. Compoziție, conform revendicărilor 2 sau 3, caracterizată prin aceea că amestecul de mono-, di- și trigliceride este un produs de transesterificare a uleiului de porumb cu glicerina având un conținut de glicerină liberă sub 1%.
  5. 5. Compoziție, conform revendicărilor 2 la 4, caracterizată prin aceea că amestecul conține 30 ... 40% monogliceride, 45 ... 55% digliceride și cel puțin 5%trigliceride; de preferință 32 ... 36% mono-gliceride, 45 ... 55% digliceride și 12 ... 20% trigliceride, procentele fiind exprimate în greutate.
  6. 6. Compoziție, conform revendicărilor 1 la 5, caracterizată prin aceea că agentul de suprafață are valoarea HLB de cel puțin 10.
  7. 7. Compoziție, conform revendicărilor 1 la 6, caracterizată prin aceea că agentul de suprafață este un produs de reacție al uleiului de ricin natural sau hidrogenat cu etilenoxid.
  8. 8. Compoziție, conform revendicărilor 1 la 7, caracterizată 5 prin aceea că agentul de suprafață este Cremophor RH 40.
  9. 9. Compoziție, conform revendicărilor 1 la 8, caracterizată prin aceea că, conține ca io ciclosporină, ciclosporină A.
  10. 10. Compoziție, conform revendicărilor 1 la 8, caracterizată prin aceea că, conține ca ciclosporină/O(2-hidroxietil)-(D)Ser/8ciclosporină.
  11. 11. Compoziție, conform revendicărilor 1 la 8, caracterizată prin aceea că, conține ca ciclosporină - ciclosporină G.
  12. 12. Compoziție, conform revendicărilor 1 la 8, caracterizată prin aceea că, conține ca ciclosporină - /3'-dihidroxi-3'-cetoMeBmt/1-/Val/2-ciclosporină.
RO92-0868A 1991-06-27 1992-06-26 Compozitie farmaceutica stabila, cu ciclosporina RO111021B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919113872A GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-06-27 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO111021B1 true RO111021B1 (ro) 1996-06-28

Family

ID=10697415

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-0868A RO111021B1 (ro) 1991-06-27 1992-06-26 Compozitie farmaceutica stabila, cu ciclosporina
RO95-01142A RO111110B1 (ro) 1991-06-27 1995-06-14 Produs de transesterificare a uleiului de porumb, cu glicerina si procedeu de obtinere a acestuia

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-01142A RO111110B1 (ro) 1991-06-27 1995-06-14 Produs de transesterificare a uleiului de porumb, cu glicerina si procedeu de obtinere a acestuia

Country Status (38)

Country Link
EP (2) EP0953630B1 (ro)
JP (2) JP2653958B2 (ro)
KR (3) KR0131064B1 (ro)
CN (1) CN1077798C (ro)
AT (1) AT403436B (ro)
AU (1) AU659460B2 (ro)
CA (2) CA2175842C (ro)
CH (2) CH685764A5 (ro)
CY (1) CY1906A (ro)
CZ (1) CZ281790B6 (ro)
DE (3) DE4219526C2 (ro)
DK (2) DK0953630T3 (ro)
EE (1) EE03108B1 (ro)
ES (2) ES2142818T3 (ro)
FI (2) FI109454B (ro)
FR (2) FR2678169B1 (ro)
GB (2) GB9113872D0 (ro)
GR (1) GR3032366T3 (ro)
HK (2) HK57196A (ro)
HU (1) HU216792B (ro)
IE (1) IE73662B1 (ro)
IL (3) IL102310A (ro)
IT (1) IT1254401B (ro)
LU (1) LU88138A1 (ro)
MX (1) MX9203236A (ro)
MY (1) MY109512A (ro)
NO (2) NO303964B1 (ro)
NZ (1) NZ243309A (ro)
PH (1) PH30337A (ro)
PT (2) PT539319E (ro)
RO (2) RO111021B1 (ro)
RU (1) RU2143919C1 (ro)
SA (1) SA92130213B1 (ro)
SK (1) SK278759B6 (ro)
TW (1) TW267943B (ro)
UA (1) UA35559C2 (ro)
UY (1) UY23864A1 (ro)
ZA (1) ZA924719B (ro)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
ES2168271T3 (es) * 1992-09-25 2002-06-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas.
NZ247516A (en) * 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
GB2278780B (en) * 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
EP0649651B1 (en) * 1993-09-28 2000-12-13 R.P. Scherer GmbH Soft gelatin capsule manufacture
DE4340781C3 (de) * 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5891846A (en) * 1994-02-17 1999-04-06 Shiseido Company, Ltd. Cyclosporin-containing emulsion composition
EP0694308A4 (en) * 1994-02-17 1997-09-10 Shiseido Co Ltd CYCLOSPORIN EMULSION COMPOSITION
NZ270145A (en) * 1994-03-01 1996-08-27 Lilly Co Eli Non-aqueous pharmaceutical formulation for oral administration comprising water-insoluble active agent, fatty acid solubilising agent, an oil and a surface active agent
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
EP0679712B1 (en) * 1994-03-31 1999-06-23 Loders Croklaan B.V. Low safa oils
GB2308545B (en) * 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
IL115742A (en) 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
EP0789580B1 (de) 1994-11-03 2002-06-05 Novartis AG Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
EP0827402A2 (en) * 1995-05-17 1998-03-11 Cedars-Sinai Medical Center Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
WO1996036330A2 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Cedars-Sinai Medical Center Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
US6696413B2 (en) * 1995-06-16 2004-02-24 Hexal Ag Pharmaceutical preparation with cyclosporin A
SE504582C2 (sv) * 1995-07-06 1997-03-10 Gs Dev Ab Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
CN1104258C (zh) * 1996-05-29 2003-04-02 周德和 用于环孢霉素a的赋形剂
CZ292378B6 (cs) * 1996-06-19 2003-09-17 Novartis Ag Přípravek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
KR980008239A (ko) * 1996-07-26 1998-04-30 김충환 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
FR2752732B1 (fr) * 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
US6517860B1 (en) 1996-12-31 2003-02-11 Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
US6306434B1 (en) * 1997-02-12 2001-10-23 Chong Kun Dang Corp. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
SI0969856T1 (en) * 1997-03-12 2005-06-30 Abbott Laboratories Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine
NZ314702A (en) * 1997-04-29 1998-07-28 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporin in a solvent system of acetylated monoglycerides and a surfactant and optionally a hydrophilic solvent
CA2285983A1 (en) 1997-04-29 1998-11-05 Bernard Charles Sherman Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride
GB2326337A (en) 1997-06-20 1998-12-23 Phares Pharma Holland Homogeneous lipid compositions for drug delivery
CA2294033C (en) 1997-07-29 2007-01-09 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation
SI0999826T1 (en) * 1997-07-29 2004-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
DE69804624T2 (de) 1997-07-29 2002-09-19 PHARMACIA &amp; UPJOHN CO., KALAMAZOO Selbstemulgierende formulierung enthaltend lipophile verbindungen
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
JP2001520170A (ja) 1997-10-16 2001-10-30 ボード・オヴ・リージェンツ，ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・テキサス・システム Ｎｆ−ａｔ３機能に関連した心肥大動物モデルと治療法
JP4761093B2 (ja) 1997-12-10 2011-08-31 シクロスポリン セラポイティクス リミテッド オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
ATE262916T1 (de) * 1998-08-18 2004-04-15 Panacea Biotec Ltd Zusammensetzung enthalten cyclsoporin in einem hydrophilen träger
PL348193A1 (en) * 1998-12-11 2002-05-06 Pharmasolutions Self-emulsifying compositions for drugs poorly soluble in water
NZ512599A (en) 1998-12-30 2003-10-31 Dexcel Ltd Formulation for cyclosporin administration featuring a hydrophilic solvent and a surfactant with a HLB of less than 5
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
CN1167462C (zh) * 1999-03-09 2004-09-22 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含环孢素的药物组合物
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
AU2127400A (en) * 1999-11-02 2001-05-14 Cipla Limited A pharmaceutical composition for the administration of water-insoluble pharmaceutically active substances and process for preparation thereof
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0019118D0 (en) * 2000-08-03 2000-09-27 Danisco Solid phase glycerolysis
DE60115660T2 (de) 2000-08-08 2006-08-03 Kao Corp. Öl-/fett-zusammensetzung
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AR033711A1 (es) * 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
MXPA04003623A (es) 2001-10-19 2004-12-02 Isotechnika Inc Nuevas formulaciones analogas de ciclosporina.
ES2266564T3 (es) 2001-10-19 2007-03-01 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de cicloporinas.
KR100441167B1 (ko) * 2001-12-27 2004-07-21 씨제이 주식회사 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물
KR100525234B1 (ko) * 2003-02-19 2005-10-28 한국유나이티드제약 주식회사 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법
GT200500310A (es) 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
GB0504950D0 (en) 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
JP4889262B2 (ja) * 2005-08-19 2012-03-07 理研ビタミン株式会社 脂溶性薬剤組成物
MD3347G2 (ro) * 2006-12-26 2008-01-31 Институт Сельскохозяйственной Техники "Mecagro" Procedeu de obţinere a esterilor metilici din ulei de rapiţă
ITPD20070049A1 (it) * 2007-02-14 2008-08-15 Sila S R L Prodotto a base di acido linoleico coniugato e processo per la sua fabbricazione
CA2683415C (en) 2007-04-04 2020-12-08 Sigmoid Pharma Limited An oral pharmaceutical composition
CN101199836B (zh) * 2007-11-07 2011-03-30 安徽省药物研究所 一种阶段释放型环孢素a固体微乳制剂及其微乳固化方法
JP5640079B2 (ja) 2009-05-18 2014-12-10 シグモイド・ファーマ・リミテッドＳｉｇｍｏｉｄ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ 油滴含有組成物
BR112012002963A2 (pt) 2009-08-12 2017-10-24 Sigmoid Pharma Ltd composições imunomoduladoras compreendendo uma matriz de polímero e uma fase oleosa
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
JO3337B1 (ar) 2010-12-13 2019-03-13 Debiopharm Sa تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير
FR2971941B1 (fr) 2011-02-24 2013-08-02 Physica Pharma Compositions pharmaceutiques administrables par voie cutanee et destinees au traitement local de la dermatite atopique canine
GB201304662D0 (en) 2013-03-14 2013-05-01 Sigmoid Pharma Ltd Compositions
EA036036B1 (ru) 2014-11-07 2020-09-16 Сигмойд Фарма Лимитед Композиции, содержащие циклоспорин
JPWO2020050182A1 (ja) * 2018-09-06 2020-09-10 株式会社カマタ カプセル充填用液状組成物及びカプセル剤
PL3886813T3 (pl) * 2018-11-26 2023-06-19 Hepion Pharmaceuticals, Inc. Postacie farmaceutyczne analogów cyklosporyny

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) * 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
FR2344283A1 (fr) * 1976-03-17 1977-10-14 Gattefosse Ets Sa Nouveau melange de glycerides utile comme nutriment lipidique
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) * 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
AU558155B2 (en) * 1982-02-01 1987-01-22 Sandoz Ltd. Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
DE3444893A1 (de) * 1984-12-08 1986-06-12 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von fettsaeuremethylestern
JPS62201591A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Shoichi Shimizu 油脂のグリセロリシス法
JP2632010B2 (ja) * 1988-01-29 1997-07-16 三共株式会社 シクロスポリン製剤
CH679119A5 (ro) * 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
GB8823621D0 (en) * 1988-10-07 1988-11-16 Madhok R Compositions containing cyclosporins
JPH0738771B2 (ja) * 1989-01-17 1995-05-01 花王株式会社 液状食用油組成物
BE1003009A5 (fr) * 1989-02-09 1991-10-22 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines.
AU6785490A (en) * 1989-12-18 1991-06-20 Kraft General Foods, Inc. Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK157696A (en) 1996-08-30
IE73662B1 (en) 1997-06-18
HK57196A (en) 1996-04-12
EP0953630B1 (en) 2004-09-08
NO325267B1 (no) 2008-03-17
AU659460B2 (en) 1995-05-18
RU2143919C1 (ru) 2000-01-10
CA2175842A1 (en) 1992-12-28
ZA924719B (en) 1993-12-27
CN1077798C (zh) 2002-01-16
PT953630E (pt) 2004-11-30
FI922958A0 (fi) 1992-06-25
NO964382L (no) 1992-12-28
LU88138A1 (fr) 1994-03-01
TW267943B (ro) 1996-01-11
ES2142818T3 (es) 2000-05-01
HU9201975D0 (en) 1992-09-28
ITRM920476A1 (it) 1993-12-23
IL118546A (en) 1998-09-24
NZ243309A (en) 1995-02-24
NO964382D0 (no) 1996-10-15
DE4219526A1 (de) 1993-03-18
FR2685706A1 (fr) 1993-07-02
KR100231385B1 (en) 1999-11-15
JPH09118894A (ja) 1997-05-06
NO922506L (no) 1992-12-28
IT1254401B (it) 1995-09-14
KR930000113A (ko) 1993-01-15
CY1906A (en) 1992-06-24
FI109454B (fi) 2002-08-15
JP2653958B2 (ja) 1997-09-17
NO303964B1 (no) 1998-10-05
DE4244986B4 (de) 2008-07-24
GB9213393D0 (en) 1992-08-05
ES2227921T3 (es) 2005-04-01
GB9113872D0 (en) 1991-08-14
FR2685706B1 (ro) 1994-12-23
EE03108B1 (et) 1998-08-17
SK278759B6 (sk) 1998-02-04
NO922506D0 (no) 1992-06-25
FR2678169B1 (fr) 1994-08-26
JP3420897B2 (ja) 2003-06-30
DK0953630T3 (da) 2004-11-01
MX9203236A (es) 1992-12-01
SA92130213B1 (ar) 2004-07-24
CA2072509C (en) 1996-07-30
KR0131064B1 (ko) 1998-04-17
HU216792B (hu) 1999-08-30
CN1079907A (zh) 1993-12-29
IL118546A0 (en) 1996-10-16
FR2678169A1 (fr) 1992-12-31
EP0539319A2 (en) 1993-04-28
GB2257359A (en) 1993-01-13
IL102310A0 (en) 1993-01-14
DE4219526C2 (de) 1999-04-22
RO111110B1 (ro) 1996-06-28
HUT62201A (en) 1993-04-28
CH685764A5 (de) 1995-09-29
DK0539319T3 (da) 2000-05-22
IL102310A (en) 1997-03-18
MY109512A (en) 1997-02-28
UA35559C2 (uk) 2001-04-16
EP0539319B1 (en) 1999-12-08
CH684163A5 (de) 1994-07-29
IE922082A1 (en) 1992-12-30
ITRM920476A0 (it) 1992-06-23
AU1852792A (en) 1993-03-11
JPH05186365A (ja) 1993-07-27
AT403436B (de) 1998-02-25
KR100231384B1 (en) 1999-11-15
FI922958L (fi) 1992-12-28
EP0539319A3 (en) 1993-06-09
GR3032366T3 (en) 2000-04-27
EP0953630A1 (en) 1999-11-03
FI961513L (fi) 1996-04-03
PT539319E (pt) 2000-05-31
SK197792A3 (en) 1994-03-09
PH30337A (en) 1997-04-02
GB2257359B (en) 1996-01-10
FI961513A0 (fi) 1996-04-03
ATA129892A (de) 1997-07-15
CZ281790B6 (cs) 1997-01-15
FI116199B (fi) 2005-10-14
DE4244930C2 (de) 1999-11-11
CA2072509A1 (en) 1992-12-28
CA2175842C (en) 2002-05-07
UY23864A1 (es) 1995-05-29
CZ197792A3 (en) 1993-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO111021B1 (ro) Compozitie farmaceutica stabila, cu ciclosporina
US6262022B1 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
EP0589843B1 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
CA2132740C (en) Pharmaceutical composition containing cyclosporin derivative
EP1109532B1 (en) Oral micro-emulsion composition of silybin
AU5810000A (en) Substantially oil-free cyclosporin compositions
CY1958A (en) Transesterified corn oil products