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ES2282649T3 - Derivados de quinolina e isoquinolina, un procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

Derivados de quinolina e isoquinolina, un procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes anti-inflamatorios. Download PDF

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ES2282649T3
ES2282649T3 ES03745195T ES03745195T ES2282649T3 ES 2282649 T3 ES2282649 T3 ES 2282649T3 ES 03745195 T ES03745195 T ES 03745195T ES 03745195 T ES03745195 T ES 03745195T ES 2282649 T3 ES2282649 T3 ES 2282649T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
group
trifluoromethyl
alkyl
mmol
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES03745195T
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Jaroch
Manfred Lehmann
Norbert Schmees
Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
Konrad Krolikiewicz
Werner Skuballa
Heike Schacke
Arndt Schottelius
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
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Abstract

Compuestos de la Fórmula general I en la que A representa un grupo arilo, bencilo o fenetilo, pudiendo el grupo arilo, bencilo o fenetilo estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- siendo n = 1 ó 2 y realizándose que los átomos de oxígeno y/o los átomos de carbono situados en los extremos están unidos con átomos de carbono de anillo directamente contiguos, o representa NR4R5, pudiendo R4 y R5 independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo C1-C5, R1 y R2 independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o, en común con el átomo de carbono de la cadena, un anillo de cicloalquilo C3-C6, R3 significa un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo alquilo de C1-C3 eventualmente fluorado parcial o totalmente, B significa un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo, o un grupo carbonilo, y Q significa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo unido a través de una posición arbitraria, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C1-C5, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi y/o con 1-3 grupos COOR6, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, un átomo de oxígeno de carbonilo, ciano, nitro o NR4R5, pudiendo R4 y R5 independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo C1-C5, COOR6, significando R6 hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5, (CO)NR7R8, significando R7 y R8 independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5, o un grupo (alquilen C1-C5)-O-(CO)-alquilo (C1-C5), así como sus racematos o estereoisómeros presentes por separado y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.

Description

Derivados de quinolina e isoquinolina, un procedimiento para su preparación y su utilización como agentes anti-inflamatorios.
El invento se refiere a derivados de quinolina e isoquinolina, a un procedimiento para su preparación, y a su utilización como agentes anti-inflamatorios.
A partir del estado de la técnica, documentos de patente alemana DE 100.38.639 y de solicitud de patente internacional WO 02/10143 se conocen agentes anti-inflamatorios de la Fórmula general
1
comprendiendo el radical Ar ftalidas, tioftalidas, benzoxazinonas o ftalazinonas. Estos compuestos muestran en el experimento disociaciones de acción entre efectos anti-inflamatorios y efectos metabólicos indeseados y son superiores a los glucocorticoides no esteroides, hasta ahora descritos, o tienen por lo menos un efecto igual de bueno.
Además, se conocen agentes anti-inflamatorios con una estructura de quinolina a partir de la cita de AOKI Y y colaboradores, Europ J. of Pharmacology, 409, 2000, páginas 325-330.
Sin embargo, la selectividad de los compuestos del estado de la técnica, en comparación con los otros receptores de esteroides, necesita todavía una mejoría. Por lo tanto, fue misión del presente invento poner a disposición unos compuestos, cuya selectividad sea mejorada en comparación con los otros receptores de esteroides.
El problema planteado por esta misión es resuelto mediante los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones de esta patente.
El presente invento se refiere por lo tanto a compuestos de la Fórmula general I
2
en la que
A
representa un grupo arilo, bencilo o fenetilo,
\quad
pudiendo el grupo arilo, bencilo o fenetilo estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquiltio C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-
\quad
siendo n = 1 ó 2 y realizándose que los átomos de oxígeno y/o los átomos de carbono situados en los extremos están unidos con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o representa NR^{4}R^{5},
\quad
pudiendo R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o, en común con el átomo de carbono de la cadena, un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6},
R^{3}
significa un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} eventualmente fluorado parcial o totalmente,
B
significa un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo, o un grupo carbonilo, y
Q
significa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo unido a través de una posición arbitraria, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por
\quad
alquilo C_{1}-C_{5}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi y/o con 1-3 grupos COOR^{6},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{5}, alquiltio C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, un átomo de oxígeno de carbonilo, ciano, nitro o NR^{4}R^{5},
\quad
pudiendo R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
COOR^{6}, significando R^{6} hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
(CO)NR^{7}R^{8}, significando R^{7} y R^{8} independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o un grupo (alquilen C_{1}-C_{5})-O-(CO)-alquilo (C_{1}-C_{5}),
así como sus racematos o estereoisómeros presentes por separado y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.
Como grupo A se prefiere el grupo arilo.
El grupo arilo abarca fenilo y naftilo. Se prefiere el fenilo.
Los grupos arilo, bencilo o fenetilo sustituidos llevan junto al anillo 1-3 sustituyentes, de manera preferida 2 sustituyentes de modo adicional a la unión con la cadena.
Los siguientes modelos de sustituciones junto al anillo A son un objeto especial del invento:
Derivados de fenilo disustituidos en 2,5 y derivados de fenilo disustituidos en 2,4, estando ocupada la posición 1 por la unión con la cadena.
Un objeto especial del invento lo constituyen compuestos que, junto al radical arilo, llevan uno o varios sustituyentes, seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-
siendo n = 1 ó 2, y realizándose que los átomos de oxígeno y/o los átomos de carbono, situados en los extremos, están unidos con átomos de carbono de anillo directamente contiguos.
Se prefieren muy especialmente unos compuestos de la Fórmula I, en la que A significa un anillo de fenilo, que está sustituido con un grupo hidroxi o metoxi y con un grupo halogenado, adicionalmente a la unión con la cadena.
Los grupos alquilo C_{1}-C_{5} en A, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser lineales o ramificados, y representan un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc.-butilo o n-pentilo, 2,2-dimetil-propilo, 2-metil-butilo o 3-metil-butilo. Es preferido un grupo metilo o etilo. Ellos pueden eventualmente estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi y/o con 1-3 grupos COOR^{6}. Se prefieren los grupos hidroxi.
Por un grupo (alquilen C_{1}-C_{5})-O-(CO)-alquilo (C_{1}-C_{5}) se ha de entender por ejemplo un grupo -CH_{2}-O-CO-CH_{3}.
Para un grupo alquilo C_{1}-C_{3} fluorado parcial o totalmente entran en consideración los siguientes grupos parcial o totalmente fluorados:
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1-difluoro-etilo, 1,2-difluoro-etilo, 1,1,1-trifluoro-etilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo. De éstos se prefieren el grupo trifluorometilo o el grupo pentafluoroetilo.
Los radicales alquilo R^{1} y R^{2} pueden formar, en común con el átomo de carbono de la cadena, un anillo de 3 a 6 miembros. Se prefiere el anillo de ciclopropilo.
Los grupos alcoxi C_{1}-C_{5} en A y Q pueden ser lineales o ramificados, y representan un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc.-butoxi o n-pentoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 2-metil-butoxi o 3-metil-butoxi. Se prefiere un grupo metoxi o etoxi.
Los grupos alquiltio C_{1}-C_{5} en A y Q pueden ser lineales o ramificados, y representan un grupo metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, terc.-butiltio o n-pentiltio, 2,2-dimetil-propiltio, 2-metil-butiltio o 3-metil-butiltio. Se prefiere un grupo metiltio o etiltio.
La denominación de "átomo de halógeno" o "halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere un átomo de flúor, cloro o bromo.
El grupo NR^{4}R^{5} puede significar por ejemplo NH_{2}, N(H)CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, N(H)(CO)CH_{3}, N(CH_{3})(CO)CH_{3}, N[(CO)CH_{3}]_{2}, N(H)CO_{2}CH_{3}, N(CH_{3})CO_{2}CH_{3}, N(CO_{2}CH_{3})_{2}.
Como radicales alquilo R^{4} y R^{5} se prefieren los alquilo C_{1}-C_{3}.
Como radicales acilo R^{4} y R^{5} se prefieren los (CO)-alquilo C_{1}-C_{3}.
Para el grupo NR^{7}R^{8} entran en cuestión por ejemplo NH_{2}, N(H)CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, N(C_{2}H_{5})_{2}, NH(C_{2}H_{5}), N(C_{3}H_{7})_{2}, NH(C_{4}H_{9})_{2} y N(C_{5}H_{11})_{2}.
Para el radical B son preferidos el grupo metileno sin sustituir y el grupo carbonilo. Es especialmente preferido el grupo metileno.
Un objeto del invento lo constituyen compuestos de la Fórmula I, en la que Q es un grupo quinolinilo eventualmente sustituido, unido a través de una posición arbitraria.
El radical Q puede estar unido con el grupo (NH) de la cadena a través de cualquier átomo de carbono de anillo. Se prefieren para el anillo de quinolina las posiciones 4, 5 y 8 y para el anillo de isoquinolina la posición 1.
Un objeto adicional del invento lo constituyen los compuestos de la Fórmula general I, en la que
A
representa un grupo arilo, bencilo o fenetilo, pudiendo el grupo arilo, bencilo o fenetilo estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por
\quad
alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquiltio C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}- siendo n = 1 ó 2 y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, están unidos con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o representa NR^{4}R^{5},
\quad
pudiendo R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o, en común con el átomo de carbono de la cadena, un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6},
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente fluorado parcial o totalmente,
B
significa un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo, o un grupo carbonilo, y
Q
significa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo unido a través de una posición arbitraria, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquiltio C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro o NR^{4}R^{5},
\quad
pudiendo R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
así como sus racematos o estereoisómeros presentes por separado, y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.
Un objeto adicional del invento lo constituyen compuestos de la Fórmula general I en la que Q significa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo unido a través de una posición arbitraria, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por
alquilo C_{1}-C_{5}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR^{6},
un átomo de oxígeno de carbonilo,
COOR^{6}, significando R^{6} hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, (CO)NR^{7}R^{8}, significando R^{7} y R^{8} independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
o significa un grupo (alquil C_{1}-C_{5})-O-(CO)-alquilo(C_{1}-C_{5}).
Un objeto del invento lo constituyen compuestos de la Fórmula general I, en la que Q representa un grupo quinolinilo sustituido una vez.
Un objeto del invento lo constituyen compuestos en los que B significa un grupo metileno y Q significa un grupo quinolinilo eventualmente sustituido.
Un objeto adicional del invento lo constituyen compuestos en los cuales A significa un grupo fenilo eventualmente sustituido, Q significa un grupo quinolinilo eventualmente sustituido y B significa un grupo metileno.
Los compuestos de la Fórmula general I, conformes al invento, pueden presentarse como estereoisómeros diferentes por medio de la presencia de centros de asimetría. Tanto los racematos como también los estereoisómeros presentes por separado, pertenecen al objeto del presente invento.
Un objeto especial del presente invento lo constituyen los estereoisómeros presentes por separado, es decir enantiómeros (+) y enantiómeros (-).
Además, los compuestos conformes al invento, cuando contienen un grupo hidroxi en la posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno de quinolinilo o de isoquinolinilo, se distinguen por la presencia de una tautomería ceto-enólica. En el sentido conforme al invento, ambas formas pertenecen al objeto del invento, incluso aunque, p. ej. en la parte experimental, se haya expuesto solamente una de las dos formas tautómeras.
El presente invento se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, así como a su utilización para la preparación de medicamentos. La utilización para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades, cuya causa son procesos inflamatorios, es asimismo un objeto del invento.
Los procedimientos para la preparación de los compuestos procedentes de los documentos WO 98/54159, WO 00/32584 y WO 02/10143 se pueden utilizar también para la preparación de los compuestos conformes al invento. Para la unión del grupo quinolinilo o isoquinolinilo que es característico para los compuestos conformes al invento, se pueden llevar a cabo las siguientes etapas de procedimiento:
A1)
para B = CO
3
Un \alpha-cetoácido de la Fórmula general (II), en la que A, R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados para la Fórmula (I), se transforma con una aminoquinolina, una aminoisoquinolina o un derivado de quinolina o respectivamente isoquinolina (Q-NH_{2}) (parcialmente) hidrogenado en la \alpha-cetoamida (III), correspondiendo a A, R^{1} y R^{2} los significados arriba indicados, del modo que es conocido para un experto en la especialidad. Por ejemplo, mediando utilización de reactivos de acoplamiento deshidratantes, tal como son conocidos a partir de la química de los péptidos, p. ej. la diciclohexil-carbodiimida, o mediante una transformación realizada previamente del ácido en un cloruro de ácido, p. ej. con cloruro de tionilo o POCl_{3} y subsiguiente reacción con Q-NH_{2}, se obtiene la \alpha-cetoamida (III).
4
El compuesto (III) es coverido químicamente o bien con un compuesto alquil-metálico, por ejemplo un reactivo de Grignard o un litio-alquilo, o por reacción con un compuesto (IV)
(IV),(R^{9})_{3}Si-R^{3}
teniendo R^{3} los significados arriba indicados y designando R^{9} un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, en presencia de un catalizador, p. ej. de sales fluoruros o bases, tales como por ejemplo carbonatos de metales alcalinos (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393), para dar el compuesto del título (I).
A2)
para B = CO
5
Alternativamente también se pueden esterificar \alpha-cetoácidos (II) para dar compuestos (V)
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que A, R^{1} y R^{2} están definidos como arriba se ha descrito y R^{10} es alquilo C_{1}-C_{4}, de acuerdo con los métodos usuales, p. ej. con cloruro de tionilo en el seno de metanol o etanol o con yoduro de metilo y un carbonato de metal alcalino, y éstos se pueden transformar, por analogía a la secuencia de reacciones A1) desde (III) a (I), en el compuesto (VI)
7 
\vskip1.000000\baselineskip
El éster es saponificado en condiciones clásicas, por ejemplo con una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino, para formar el ácido (VI; R^{10} = H). Éste, para el acoplamiento, se hace reaccionar con una aminoquinolina o aminoisoquinolina o con un derivado de quinolina o respectivamente isoquinolina (Q-NH_{2}) (parcialmente) hidrogenado, mediando utilización de un reactivo corriente de activación, p. ej. cloruro de tionilo, eventualmente en la presencia de un catalizador tal como dimetilamino-piridina, para dar el compuesto del título (I).
B)
para B = un grupo metileno eventualmente sustituido con metilo o etilo
8 
\vskip1.000000\baselineskip
a)
Un compuesto de la Fórmula general (VII) o (VIII)
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, B y R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados arriba indicados y LG significa un grupo lábil arbitrario, tal como un halogenuro o sulfonato, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula general (IX) o (X)
10
en las que R^{12} significa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C_{1}-C_{5} o un grupo alcoxi- o ariloxi-carbonilo, y Q tiene los significados arriba indicados, siendo separado el radical R^{12} o siendo desdoblada una oxazolidinona formada de modo intermedio (compárese p. ej. la cita de S.J. Brickner, D.K. Hutchinson, M.R. Barbachyn, P.R. Manninen, D.A. Ulanowicz, S.A. Garmon, K.C. Grega, S.K. Hendges, D.S. Toops, C.W. Ford, G.E. Zurenko J. Med. Chem. 1996, 39, 673) por ejemplo con soluciones alcalinas de hidróxidos de metales alcalinos, con el fin de llegar al compuesto del título (I).
b)
Otra vía consiste en hacer reaccionar compuestos de la Fórmula (VII) o (VIII) con compuestos nucleófilos nitrogenados, por ejemplo sales aziduros o amoníaco, siguiendo a esto, en el primero de los casos, una reducción realizada del modo conocido para un experto en la especialidad, p. ej. con reactivos hidruros complejos, tales como hidruro de litio y aluminio, o una hidrogenolisis catalizada por medio de un metal de transición, con el fin de llegar a compuestos de la Fórmula (XI).
11
A los radicales R^{1}-R^{3}, A y B les corresponden los mismos significados que arriba se han indicado.
c)
El compuesto (XI) se puede transformar en el compuesto del título (I) mediando una catálisis con bases, p. ej. en presencia de bases amínicas terciarias o de carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos, o mediando una catálisis con un metal de transición, p. ej. una catálisis con paladio (J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, S.L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; J.F. Hartwig Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852), con una quinolina o isoquinolina halogenada.
d)
Finalmente, el compuesto del título (I) se puede sintetizar también mediante una aminación reductiva de un compuesto de la Fórmula (XII) con Q-NH_{2}, entrando en consideración p. ej. el cianoborohidruro de sodio o el triacetoxiborohidruro de sodio como agente de reducción.
12
R^{11} significa metilo o etilo de acuerdo con los sustituyentes definidos para el grupo metileno en B.
En el caso de que los compuestos de la Fórmula general I se presenten en forma de sales, esto puede realizarse, por ejemplo, en la forma del hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartrato, benzoato, mesilato, citrato o succinato.
Cuando los compuestos conformes al invento se presentan como mezclas racémicas, ellos se pueden separados en las formas ópticamente activas, puras, de acuerdo con los métodos de la separación de racematos que son habituales para un experto en la especialidad. Por ejemplo, las mezclas racémicas se pueden separar en los isómeros puros por cromatografía en presencia de un material de soporte que por sí mismo es ópticamente activo (CHIRALPAK AD®). También es posible esterificar el grupo hidroxi libre existente en un compuesto racémico de la Fórmula general (I) con un ácido ópticamente activo, y separar, por medio de una cristalización fraccionada, o por cromatografía, los ésteres diastereoisómeros obtenidos, y saponificar los ésteres separados, para dar en cada caso los isómeros ópticamente puros. Como un ácido ópticamente activo se puede utilizar por ejemplo ácido mandélico, ácido canfosulfónico o ácido tartárico.
La fijación de las sustancias al receptor de glucocorticoides (GR) y a otros receptores de hormonas esteroides (el receptor de mineralocorticoides (MR), el receptor de progesterona (PR) y el receptor de andrógenos (AR)) se comprueba con ayuda de receptores preparados por vía recombinante. Unas preparaciones de citosoles de células Sf9, que habían sido infectadas con baculovirus recombinantes, que codifican el GR, se emplean para las investigaciones de fijación. En comparación con la sustancia de referencia [^{3}H]-dexametasona, las sustancias muestran una afinidad desde alta hasta muy alta para el GR.
Además de esto, las quinolinas e isoquinolinas de la Fórmula I aquí descritas muestran una alta selectividad para el receptor de glucocorticoides. Así el compuesto del Ejemplo 4 muestra p. ej. el siguiente perfil: CI_{50}(GR) = 0,6-1,3 nM; CI_{50}(MR), CI_{50}(PR), CI_{50}(AR) > 1 \muM.
Como mecanismo molecular esencial para el efecto anti-inflamatorio de glucocorticoides se considera la inhibición de la transcripción, mediada por el GR, de citocinas, moléculas de adhesión, enzimas u otros factores pro-inflamatorios. Esta inhibición es producida mediante una interacción del GR con factores de transcripción, p. ej. AP-1 y NF-kappa-B (para una recopilación véase la cita de Cato ACB y Wade E, BioEssays 18, 371-378, 1996).
Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I inhiben la secreción de la citocina IL-8, provocada por un lipopolisacárido (LPS), en el linaje celular de monocitos humanos THP-1. La concentración de las citocinas se determinó en el material sobrenadante mediante estuches para ELISA obtenibles comercialmente.
El efecto anti-inflamatorio de los compuestos de la fórmula general I se ensayó en un experimento con animales mediante ensayos en la inflamación inducida por aceite de crotón en una rata y en un ratón (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para esto, se aplicó a los animales aceite de crotón en una solución etanólica por vía tópica sobre las orejas. Las sustancias de ensayo se aplicaron al mismo tiempo o dos horas antes que el aceite de crotón, asimismo por vía tópica o sistémica. Después de 16-24 horas se midieron: el peso de las orejas como medida para el edema inflamatorio, la actividad de peroxidasa como medida para las inmigraciones de granulocitos y la actividad de elastasa como medida para la inmigración de granulocitos neutrófilos. Los estereoisómeros de la fórmula general I inhiben en este ensayo, tanto después de una aplicación por vía tópica como también después de una aplicación por vía sistémica, los tres parámetros de inflamaciones que arriba se han mencionado.
Uno de los efectos indeseados más frecuentes de una terapia con glucocorticoides es la denominada "diabetes causada por esteroides" [compárese la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoides: fundamentos inmunológicos, farmacología y reglas de conducta en terapias], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. La causa de esto es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por medio de una inducción de las enzimas responsables de ésta y por medio de aminoácidos libres, que se forman a partir de la descomposición de proteínas (efecto catabólico de los glucocorticoides). Una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado es la tirosinaminotransferasa (TAT). La actividad de esta enzima se puede determinar fotométricamente a partir de materiales homogeneizados de hígados y constituye una buena medida de los indeseados efectos metabólicos de los glucocorticoides. Para la medición de la inducción de la TAT, los animales se sacrificaron 8 horas después de la administración de las sustancias de ensayo, se extrajeron los hígados y se midió la actividad de la TAT en el material homogeneizado. Los compuestos de la fórmula general I, en este ensayo, en unas dosis en las que son eficaces como anti-inflamatorios, no inducen, o inducen solamente en pequeño grado, a la tirosinaminotransferasa.
A causa de su efecto anti-inflamatorio y anti-alérgico, inmunosupresor y anti-proliferativo adicional, los compuestos conformes al invento de la fórmula general I encuentran utilización como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de los siguientes estados morbosos en los casos de animales mamíferos y seres humanos: En este contexto el concepto "ENFERMEDAD" representa a las siguientes indicaciones:
(i) Enfermedades pulmonares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Enfermedades pulmonares obstructivas crónicamente, de cualquier génesis, sobre todo el asma bronquial
-
Bronquitis de diversas génesis
-
Todas las formas de las enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo la alveolitis alérgica
-
Todas las formas del edema pulmonar, sobre todo el edema pulmonar tóxico
-
Sarcoidosis y granulomatosis, en particular la enfermedad de Boeck
(ii) Enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunitarias/enfermedades de las articulaciones, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Todas las formas de enfermedades reumáticas, en particular artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática
-
Artritis reactiva
-
Enfermedades inflamatorias de las partes blandas de otra génesis
-
Síntomas artríticos en el caso de enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis)
-
Artritis traumáticas
-
Colagenosis de cualquier génesis, p. ej. lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, síndrome de Still, síndrome de Felty
(iii) Alergias, que van acompañadas de procesos inflamatorios y/o proliferativos:
-
Todas las formas de reacciones alérgicas, p. ej. el edema de Quincke, catarro del heno, picadura de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados sanguíneos, agentes de contraste, etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis por contacto
(iv) Inflamaciones vasculares (vasculitis)
-
Panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso
(v) Enfermedades dermatológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Dermatitis atópica (sobre todo en el caso de niños)
-
Psoriasis
-
Pitiriasis rubra pilaris
-
Enfermedades eritematosas, provocadas por diferentes noxos (agentes nocivos), p. ej. por radiaciones, productos químicos, quemaduras, etc.,
-
Dermatosis ampollosas (con ampollas)
-
Enfermedades del círculo de formas liquenoides,
-
Prurito (p. ej. de génesis alérgica)
-
Eccema seborreico
-
Rosácea
-
Pénfigo vulgar
-
Eritema exudativo multiforme
-
Balanitis
-
Vulvitis
-
Caída del cabello, tal como alopecia areata
-
Linfomas cutáneos de células T
(vi) Enfermedades renales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Síndrome nefrótico,
-
Todas las nefritis
(vii) Enfermedades hepáticas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Descomposición aguda de células hepáticas
-
Hepatitis agudas de diversas génesis, p. ej. inducidas por virus, agentes tóxicos o medicamentos
-
Hepatitis crónicamente agresivas y/o crónicamente intermitentes
\newpage
(viii) Enfermedades gastrointestinales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Enteritis regional (enfermedad de Crohn)
-
Colitis ulcerosa
-
Gastritis
-
Esofagitis por reflujo
-
Gastroenteritis de otras génesis, p. ej. esprue indígena
(ix) Enfermedades proctológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Eccema anal
-
Fisuras,
-
Hemorroides
-
Proctitis idiopática
(x) Enfermedades oculares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Queratitis alérgica, uveítis, iritis,
-
Conjuntivitis
-
Blefaritis
-
Neuritis en los nervios ópticos
-
Corioditis
-
Oftalmia simpática
(xi) Enfermedades de la región del cuello, la nariz y las orejas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Rinitis alérgica, catarro del heno,
-
Otitis externa, causada por ejemplo por un eccema de contacto, una infección, etc.
-
Otitis media
(xii) Enfermedades neurológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Edema cerebral, sobre todo edema cerebral debido a un tumor
-
Esclerosis múltiple
-
Encefalomielitis aguda
-
Meningitis
-
Diversas formas de ataques convulsivos, p. ej. convulsiones de BNS (convulsiones del síndrome de Blitz - Nick - Salaam)
(xiii) Enfermedades sanguíneas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Anemia hemolítica adquirida
-
Trombocitopenia idiopática
(xiv) Enfermedades tumorales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
-
Leucemia linfática aguda
-
Linfomas malignos
-
Granulomatosis linfáticas
-
Linfosarcomas
-
Metástasis extendidas, sobre todo en el caso de carcinomas de mamas, bronquios y próstata
(xv) Enfermedades endocrinas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-
Orbitopatía endocrina
-
Crisis tireotóxica,
-
Tiroiditis de Quervain
-
Tiroiditis de Hashimoto
-
Enfermedad de Basedow
(xvi) Trasplantes de órganos y tejidos, enfermedad del injerto contra el anfitrión
(xvii) Estados agudos de choque, p. ej. choque anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)
(xviii) Terapias de sustitución en los casos de:
-
Insuficiencia primaria congénita de las cápsulas suprarrenales, p. ej. el síndrome adrenogenital congéni- to
-
insuficiencia primaria adquirida de las cápsulas suprarrenales, p. ej. la enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmunitaria, postinfecciosa, tumores, metástasis, etc.
-
insuficiencia secundaria congénita de las cápsulas suprarrenales, p. ej. hipopituitarismo congénito
-
insuficiencia secundaria heredada de las cápsulas suprarrenales, p. ej. postinfecciosa, tumores, etc.
(xix) Emesis, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
-
p. ej. en combinación con un agente antagonista de los receptores 5-HT3 en el caso de vómitos causados por agentes citostáticos
(xx) Dolores en el caso de una génesis inflamatoria, p. ej. un lumbago.
Además de esto, los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, se pueden emplear para la terapia y la profilaxis de otros estados morbosos no mencionados con anterioridad, para los que hoy en día se utilizan glucocorticoides sintéticos (véase acerca de ello la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologischen Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas las indicaciones (i) hasta (xx) antes mencionadas se describen detalladamente en la cita de Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Para los efectos terapéuticos en los casos de los estados morbosos antes mencionados, la dosis apropiada es diversa, y depende por ejemplo de la intensidad de la acción del compuesto de la fórmula general I, del anfitrión, del tipo de la administración, y del tipo y de la gravedad de los estados que se han de tratar, así como de la utilización como agente profiláctico o terapéutico.
El invento proporciona además
(i)
la utilización de uno de los compuestos/estereoisómeros de acuerdo con la fórmula I, conformes al invento, o de sus mezclas, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una ENFERME- DAD;
(ii)
un procedimiento para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo procedimiento comprende una administración de una cierta cantidad de un compuesto conforme al invento, realizándose que la cantidad reprime a la enfermedad y realizándose que la cantidad de compuesto se administra a un paciente, que necesita un medicamento de este tipo;
(iii)
una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo tratamiento abarca uno de los compuestos conformes al invento o una de sus mezclas y por lo menos una sustancia coadyuvante y/o de vehículo farmacéutica.
Por lo general, en el caso de los animales son de esperar resultados satisfactorios cuando las dosis diarias comprenden un intervalo de 1 \mug a 100.000 \mug del compuesto conforme al invento por kg de peso corporal. En el caso de animales mamíferos de gran tamaño, por ejemplo en el de un ser humano, una dosis diaria recomendada está situada en el intervalo de 1 \mug a 100.000 \mug por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 \mug por kg de peso corporal, y se prefiere más una dosis de 10 a 10.000 \mug por kg de peso corporal. Por ejemplo, esta dosis se administra convenientemente varias veces por día. Para el tratamiento de un choque agudo (p. ej. un choque anafiláctico) se pueden administrar unas dosis individuales que están situadas manifiestamente por encima de las dosis antes mencionadas.
La formulación de los preparados farmacéuticos sobre la base de los nuevos compuestos se efectúa de una manera en sí conocida, elaborándose la sustancia activa junto con las sustancias de vehículo, los materiales de relleno, los agentes influyentes sobre la descomposición, los agentes aglutinantes, los agentes retenedores de la humedad, los agentes de deslizamiento, los agentes de absorción, los agentes diluyentes, los agentes correctores del sabor, los agentes colorantes, etc., que son habituales en la galénica, y transformándose en la deseada forma de aplicación. En este contexto hay que remitirse a la obra Remington's Pharmaceutical Science, 15ª edición, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Para la aplicación por vía oral entran en consideración en particular tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.
Para la aplicación por vía parenteral son posibles formulaciones para inyección e infusión.
Para la inyección intraarticular se pueden utilizar suspensiones de cristales adecuadamente preparadas.
Para la inyección intramuscular pueden encontrar utilización soluciones o suspensiones inyectables acuosas y oleosas, y correspondientes formulaciones de depósito (de liberación regulada).
Para la aplicación por vía rectal, los nuevos compuestos se pueden utilizar en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (p. ej. en forma de clismas) y pomadas, tanto para la terapia sistémica como también para la terapia
local.
Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos, éstos se pueden utilizar en forma de aerosoles y materiales inhalados.
Para la aplicación por vía local a los ojos, al conducto auditivo externo, al oído central, a la cavidad nasal y a los senos nasales accesorios, los nuevos compuestos pueden utilizarse en forma de gotas, pomadas y tinturas en correspondientes formulaciones farmacéuticas.
Para la aplicación por vía tópica son posibles unas formulaciones en geles, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, polvos para espolvorear, leches y tinturas. La dosificación de los compuestos de la fórmula general I debería ser en estas formulaciones de 0,01% - 20%, con el fin de conseguir un suficiente efecto farmacológico.
El invento abarca asimismo los compuestos conformes al invento de la fórmula general I como una sustancia activa terapéutica. Además pertenecen al invento los compuestos conformes al invento de la fórmula general I como sustancia activa terapéutica en común con sustancias coadyuvantes y de vehículo farmacéuticamente compatibles y acep-
tables.
Asimismo, el invento abarca una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos conformes al invento, farmacéuticamente activos o una de sus sales farmacéuticamente compatibles y una sal farmacéuticamente compatible o sustancias coadyuvantes farmacéuticamente compatibles y sustancias de vehículo.
Los siguientes ejemplos sirven para la explicación más detallada del invento sin querer limitarlos a ello. Las síntesis de compuestos precursores importantes, que no están divulgadas en el marco de la parte experimental, ya son estado de la técnica, y se pueden deducir, por ejemplo, de los documentos WO 98/54159 y WO 02/10143.
\newpage
Parte experimental
Ejemplo 1
13
1-(Quinolin-8-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
200 mg (0,68 mmol) de 2-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropil)-2-(trifluorometil)oxirano (véase el documento WO 00/32584) y 99 mg (0,68 mmol) de 8-aminoquinolina se calientan a 130ºC en 0,2 ml de 3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidona (DMPU) durante 20 h. Después de una purificación de la mezcla de reacción en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-20%) se obtienen 230 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta = 1,47 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,25 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 3,30 (sistema AB, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,13 (br., d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,32 (z, 1H), 7,45 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,72 (dd, 1H).
Ejemplo 2
14
1-(Quinolin-8-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
200 mg (0,46 mmol) de 1-(quinolin-8-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol en 20 ml CH_{2}Cl_{2} se mezclan a 0ºC con 9 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2}. Después de 20 h a la temperatura ambiente (TA), la tanda se vierte en una solución saturada de NaHCO_{3}, se agita durante 20 minutos y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío. La cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-25%) proporciona 190 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta = 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,20 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,35 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,65 (ddd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,83 (dd, 1H).
Ejemplo 3
15
1-(Quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, 200 mg (0,48 mmol) de 2-[2-{5-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluorometil)oxirano se hacen reaccionar con 99 mg (0,68 mmol) de 5-aminoquinolina. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%), se obtienen 58 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta = 1,47 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,38 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (br., 1H), 6,10 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,93 (ddd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H).
Ejemplo 4
16 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(Quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, se hacen reaccionar 58 mg (0,13 mmol) de 1-(quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} con 2,6 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2}. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%) se obtienen 22 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,48 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 5,05 (br., 1H), 6,25 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,68 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
17 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(Quinolin-4-ilamino}-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 1-Amino-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)propan-2-ol
1,0 g (3,4 mmol) de 2-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil-2-metilpropil]-2-(trifluorometil)oxirano en 68 ml de THF se calientan a reflujo con 1,1 g de aziduro de sodio y 180 mg de cloruro de amonio en 14 ml de agua y 26 ml de etanol durante 6 h. La tanda se concentra por evaporación, se diluye con un éter, se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-15%) proporciona 950 mg 1-azido-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)propan-2-ol. Éstos se disuelven en 29 ml de THF y a 0ºC se mezclan en porciones con 270 mg de hidruro de litio y aluminio. Después de 1 h, la tanda se trata con acetato de etilo y agua, y se filtra a través de Celite. La fase de acetato de etilo se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 920 mg de la amina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,45 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,80 (m), 3,8 (s, 3H), 6,8 (dd, 1H), 6,9 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(Quinolin-4-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
500 mg (1,6 mmol) de 1-amino-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)propan-2-ol, 265 mg (1,6 mmol) de 4-cloroquinolina y 183 mg (1,6 mmol) de diazabiciclo-[2.2.2]octano se calientan a 150ºC durante 3 h. La tanda se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}, los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío. La cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de CH_{2}Cl_{2} y metanol (0-10%) proporciona 305 mg del producto.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO); \delta = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,88 (d, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,26 (br. t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
Ejemplo 6
18
1-(Quinolin-4-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, se hacen reaccionar 200 mg (0,46 mmol) de 1-(quinolin-4-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol y 9 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro y CH_{2}Cl_{2}. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de CH_{2}Cl_{2} y metanol (0-15%) se obtienen 138 mg del producto.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO); \delta = 1,40 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 3,00 - 3,50 (m, 3H), 6,05 (m+d, 2H), 6,65 (br., 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,86 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,82 (br., 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
19
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(isoquinolin-1-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, se hacen reaccionar 200 mg (0,68 mmol) de 2-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluorometil)oxirano y 99 mg (0,68 mmol) de 1-aminoisoquinolina. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-60%), se obtienen 65 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta = 1,45 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,40 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,89 (td, 1H), 7,15 (dd, 1H),7,45 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,45 (br., 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
20
4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil}-1-(isoquinolin-1-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, se hacen reaccionar 65 mg (0,15 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(isoquinolin-1-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol con 2,7 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2}. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-80%), se obtienen 33 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta = 1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,00 (d, 1H), 2,87 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,70 - 6,90 (m, 3H), 7,00 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,05 (br., 1H), 8,22 (d, 1H), 9,80 (br., 2H).
Ejemplo 9
21
1-(Quinolin-5-ilamino)-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 2-(2-Metil-2-fenilpropil)-2-(trifluorometil)oxirano
10,4 g de ácido 4-metil-2-oxo-4-fenilpentanoico (véase el documento WO 98/54159) en 250 ml de dimetilformamida se mezclan a -5ºC con 4,1 ml de cloruro de tionilo y después de 15 min con 4 ml de metanol. Después de 15 h a la temperatura ambiente, la tanda se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación, obteniéndose 9,3 g del éster metílico de ácido 4-metil-2-oxo-4-fenilpentanoico. Éstos se mezclan en 559 ml de DMF a -5ºC con 15,5 ml (104,63 mmol) de (trifluorometil)trimetil-silano y 20,5 g (63,28 mmol) de carbonato de cesio, y se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. Se añade agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca (sobre Na_{2}SO_{4}). El producto intermedio concentrado por evaporación se recoge en 200 ml de THF y se le añaden 50 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutil-amonio en THF. Se agita durante 2 horas, se añade agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca (sobre Na_{2}SO_{4}). Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-30%), se obtienen 8,35 g del éster metílico de ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanoico. El éster (8,3 g, 28,59 mmol) se disuelve en 180 ml de THF, y durante un período de tiempo de 2,5 horas se añaden 1,52 g (36,20 mmol) de hidruro de litio y aluminio en pequeñas porciones. Después de haberse completado la conversión, se añaden gota a gota 5 ml de acetato de etilo y, después de otros 10 min, se añaden con precaución 10 ml de agua. Se filtra con respecto del precipitado que se ha formado y se lava con precaución con acetato de etilo. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-35%), se obtienen 5,40 g de 4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentano-1,2-diol.
Al diol (5,40 g, 20,59 mmol) en 43 ml de THF se le añaden 5,6 g (21,35 mmol) de trifenil-fosfina y mediando enfriamiento con hielo se añaden 4,3 ml (27,31 mmol) del éster dietílico de ácido azodicarboxílico. La mezcla de reacción se calienta durante 3 horas a reflujo y, después de haberse enfriado, se concentra por evaporación. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-15%), se obtienen 4,18 g del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta = 1,37 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,27 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 7,18-7,35 (m, 5H).
1-(Quinolin-5-ilamino)-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, se hacen reaccionar 300 mg (1,22 mmol) de 2-(2-metil-2-fenilpropil)-2-(trifluorometil)oxirano y 882 mg (6,12 mmol) de 5-aminoquinolina. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-75%), se obtienen 85 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta = 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,36 (d, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,05 (s, 1H), 3,25 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 7,28-7,56 (m, 8H), 8,04 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H).
Ejemplo 10
22
4-Metil-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-4-fenil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, se hacen reaccionar 500 mg (2,05 mmol) de 2-(2-metil-2-fenilpropil)-2-(trifluorometil)oxirano y 650 mg (4,10 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%), se obtienen 485 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta = 1,44 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,35 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 3,04 (s, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,30 (dt, 1H), 7,37-7,51 (m, 6H), 7,92 (d, 1H).
Ejemplo 11
23
Amida de ácido N-(quinolin-5-il}-4-(5-fluoro-2-metoxifenil}-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil}-pentanoico
540 mg (2,13 mmol) de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico (véase el documento WO 00/
32584) en 15 ml de DMF se mezclan a -5ºC bajo una atmósfera de argón con 0,18 ml de cloruro de tionilo. Después de haber agitado durante 20 minutos a -3ºC hasta +3ºC, se añaden 470 mg (3,26 mmol) de 5-aminoquinolina. Se deja calentar hasta la temperatura ambiente, se agita durante otras 16 horas, se mezcla con ácido cítrico al 10%, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca (sobre Na_{2}SO_{4}). Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-75%), se obtienen 680 mg de la amida de ácido N-(quinolin-4-il)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico, que se disuelven en 22 ml de DMF y se enfrían a 0ºC. La solución se mezcla con 1,80 ml de (trifluorometil)trimetil-silano y 2,43 g de carbonato de cesio, y se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. Se añade a esto agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto intermedio concentrado por evaporación se recoge en 10 ml de THF y se le añaden 5,5 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutil-amonio. Se agita durante 1,5 horas, se añade agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%), se obtienen 420 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta = 1,44 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,81 (dd, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,83 (br., 1H), 8,95 (dd, 1H).
Ejemplo 12
24
4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida Éster metílico de ácido 1,3-benzodioxol-4-carboxílico
50 g de ácido 2,3-dihidroxibenzoico en 450 ml de metanol se mezclan a la temperatura ambiente gota a gota con 50 ml de cloruro de tionilo. A continuación, la solución se calienta a 60ºC durante 5 h y se agita todavía durante una noche a la temperatura ambiente. El disolvente se elimina totalmente en vacío y el aceite remanente se recoge en dietil-éter y se extrae con una solución saturada de bicarbonato. Después de un lavado con salmuera, de una desecación con sulfato de sodio y de una eliminación del disolvente en vacío, se obtienen 46 g de éster metílico de ácido 2,3-dihidroxibenzoico. Éste se mezcla en 575 ml de DMF y 20,2 ml de dibromometano con 56,7 g de carbonato de potasio y se calienta a 100ºC durante 5 h bajo argón. A continuación, se agita todavía durante una noche a la temperatura ambiente. Luego se mezcla con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava múltiples veces con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina en vacío y se obtienen 50,2 g del éster metílico de ácido 1,3-benzodioxol-4-carboxílico en forma de un material sólido de color pardo. P.f.: 55-57ºC.
Ácido 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanoico
4,76 g del éster metílico de ácido 1,3-benzodioxol-4-carboxílico en 65 ml de THF seco se añaden gota a gota a la temperatura ambiente a una solución 3 M de 21 ml de cloruro de metil-magnesio en THF bajo una atmósfera de argón. Se agita durante 3 h y luego se mezcla lentamente con ácido clorhídrico 1 N. Después de una extracción con acetato de etilo y de un lavado de la fase orgánica con agua, se seca con sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 5,0 g de 1-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-metiletanol como un aceite de color pardo. Se mezclan 3,6 g de éste y 5,4 g del éster etílico de ácido 2-(trimetilsililoxi)-acrílico en 80 ml de diclorometano a -70ºC con 18 ml de tetracloruro de estaño. Después de haber agitado durante 15 minutos a -70ºC, la solución se vierte en una solución semisaturada de carbonato de sodio, se mezcla con acetato de etilo y se agita enérgicamente. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. Se obtiene un aceite de color amarillo, que se mezcla con 60 ml de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 120 ml de metanol, y se agita durante 3 h a la temperatura ambiente. El metanol se elimina en vacío y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Luego, la fase acuosa se acidifica mediante adición de 120 ml de ácido clorhídrico 1 N y se extrae 3 veces con dietil-éter. La fase etérea se seca y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 4,2 g de ácido 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanoico como un aceite de color amarillo. EM (EI): M^{+} = 250 (M = 250).
4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida
100 mg de ácido 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanoico en 1 ml de dimetilacetamida se mezclan a 0ºC con 0,034 ml de cloruro de tionilo y se agitan durante 20 minutos. Luego se añaden 61 mg de 5-amino-quinolina y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se vierte en una solución de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se lava con salmuera, se seca y el disolvente se elimina en vacío. El aceite remanente se separa mediante una cromatografía en capa gruesa (en presencia de gel de sílice, con una mezcla de acetona y hexano 1:1). Se obtienen 25 mg de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida en forma de una espuma de color amarillo. EM (EI): M^{+} = 376,3 (M = 376,4).
4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida
22 mg de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida y 0,04 ml de trifluorometil-trimetilsilano en 1 ml de DMF se mezclan a 0ºC con 11 mg de carbonato de cesio. Después de 2 h se añade una punta de espátula de fluoruro de tetrabutil-amonio y, después de otros 20 min, se vierte la mezcla de reacción sobre agua. Se extrae 3 veces con acetato de etilo, se lava con agua y con salmuera, se seca y el disolvente se elimina en vacío. El aceite remanente se separa mediante cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtienen 11 mg de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida en forma de un material sólido. P.f.: 164-167ºC.
Ejemplo 13
25
N-(Quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida N-(Quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-4-metil-2-oxopentanamida
A partir de 200 mg de ácido 4-(2-clorofenil)-4-metil-2-oxopentanoico (véase el documento WO 00/32584), de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida, después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 152 mg de N-(quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-4-metil-2-oxopentanamida. EM (EI): M^{+} = 366, 368 (3:1); (M = 366,8).
N-(Quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida
A partir de 142 mg de N-(quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-4-metil-2-oxopentanamida, de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida (véase el Ejemplo 12), después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 82 mg de N-(quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanamida. P.f.: 210-214ºC.
Ejemplo 14
26
N-(Quinolin-5-il)-4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida N-(Quinolin-5-il)-4-(2-cloro-5-fluorofenil)-4-metil-2-oxopentanamida
A partir de 520 mg de ácido 4-(2-cloro-5-fluorofenil}-4-metil-2-oxopentanoico (véase el documento WO 02/
10143), de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida (véase el Ejemplo 12), después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 400 mg de N-(quinolin-5-il)-4-(2-cloro-5-fluorofenil}-4-metil-2-oxopentanamida. P.f.:145-146ºC.
N-(Quinolin-5-il)-4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida
A partir de 384 mg de N-(quinolin-5-il}-4-(2-cloro-5-fluorofenil}-4-metil-2-oxopentanamida, de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanamida (véase el Ejemplo 12), después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 60 mg de N-(quinolin-5-il)-4-(2-cloro-5-fluorofenil}-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida. P.f. 188-189ºC.
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Ejemplo 15
27
N-(Quinolin-5-il}-3-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanamida N-(Quinolin-5-il)-3-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopropil]-2-oxopropanamida
A partir de 512 mg de ácido 3-[1-(2-cloro-4-fluorofenil}-ciclopropil]-2-oxopropiónico (véase el documento WO 02/10143), de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida (véase el Ejemplo 12), después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 535 mg de N-(quinolin-5-il)-3-[1-(2-cloro-4-fluorofenil}-ciclopropil]-2-oxopropanamida en forma de una espuma.
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N-(Quinolin-5-il)-3-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanamida
A partir de 535 mg de N-(quinolin-5-il)-3-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopropyl]-2-oxopropanamida, de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanamida (véase el Ejemplo 12), después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 200 mg de N-(quinolin-5-il)-3-[1(-2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)pentanamida.
P.f.: 220-221ºC.
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Ejemplo 16
28
4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-1-(quinolin-5-ilamino)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, se hacen reaccionar 200 mg de 2-[2-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluorometil)oxirano (véase el documento WO 00/32585) y 5-aminoquinolina. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1+1), se obtienen 43 mg de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-1-(quinolin-5-ilamino)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol.
P.f.: 181ºC.
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Ejemplo 17
29
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida 1-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1-metiletanol
62 ml de una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano se añaden gota a gota a 0ºC a 18,6 g de éster metílico de ácido 5-bromo-2-metoxibenzoico y 180 ml de dietil-éter. Después de 16 horas a la temperatura ambiente, mediando enfriamiento con hielo, se mezcla con una solución saturada de cloruro de amonio y con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una destilación con un tubo de bolas (p.eb.: 140ºC/0,04 hPa), se obtienen 16,7 g de 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-1-metiletanol cristalino. P.f.: 66-68ºC.
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Éster etílico de ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico
9,8 g de 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-1-metiletanol y 15,24 g del éster etílico de ácido 2-(trimetilsililoxi)-acrílico en 150 ml de diclorometano se mezclan a -70ºC con 5,6 ml de tetracloruro de estaño. Después de 20 minutos a -70ºC, la solución se vierte en una solución semisaturada de carbonato de potasio y se mezcla con diclorometano. La fase de diclorometano se lava con una solución de carbonato de potasio, con ácido clorhídrico 1 M y con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una destilación con un tubo de bolas, se obtienen 5,2 g del éster etílico de ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico.
P.eb.: 160ºC/0,04 hPa.
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Ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico
El éster etílico de ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico en 30 ml de metanol y 12 ml de una solución 1 M de hidróxido de sodio se agitan durante 1 hora a la temperatura ambiente y el metanol se separa por destilación. Se mezcla con agua y con hexano, la fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico diluido mediando enfriamiento con hielo y se mezcla con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Después de una cristalización a partir de hexano, se obtienen 1,8 g de ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico. P.f.: 80ºC.
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4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida
A partir de 630 mg de ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico, de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida (véase el Ejemplo 12), después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 730 mg de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida. P.f.: 133-135ºC.
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4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida
A partir de 617 mg de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida, de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanamida (véase el Ejemplo 12), después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 484 mg de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida. P.f.: 243-245ºC.
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Ejemplo 18
30
4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida 4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida
A partir de 630 mg de ácido 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico (véase el documento WO 98/
54159), de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida (véase el Ejemplo 12), después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 363 mg de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida. P.f.: 114-115ºC.
4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida
A partir de 528 mg de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida, de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-6enzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanamida (véase el Ejemplo 12), después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 280 mg de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida. P.f.: 208-209ºC.
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Ejemplo 19
31 
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N-(Quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanamida N-(Quinolin-5-il)-4-metil-2-oxo-4-fenilpentanamida
A partir de 515 mg de ácido 4-metil-2-oxo-4-fenilpentanoico (véase el documento WO 98/54159), de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida (véase el Ejemplo 12), después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 370 mg de N-(quinolin-5-il)-)-4-metil-2-oxo-4-fenilpentanamida. P.f.:98-99ºC.
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N-(Quinolin-5-il)-)-2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanamida
A partir de 200 mg de N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxo-4-fenilpentanamida, de acuerdo con la prescripción para la 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida (véase el Ejemplo 12), después de una cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtienen 85 mg de N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanamida. P.f.: 181-182ºC.
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Ejemplo 20
32 
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4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-metoxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 1-Óxido de 5-nitroquinolina
Una solución de 25,5 g (146 mmol) de 5-nitroquinolina en 544 ml de ácido acético y 272 ml de una solución acuosa al 30 por ciento de H_{2}O_{2} se calientan a 62-69ºC durante 100 min. La mezcla de reacción se vierte en una solución saturada de NaCl y se extrae con acetato de etilo. Los extractos reunidos se concentran por evaporación hasta aproximadamente 50 ml mediando adición de tolueno. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y MeOH proporciona 12,3 g del producto en forma de un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,5 (dd, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,15 (d, 1H).
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2-Metoxi-5-nitroquinolina
Una suspensión de 1 g (5 mmol) de 1-óxido de 5-nitroquinolina, 1,23 g (6,4 mmol) de cloruro de ácido toluenosulfónico y 1,4 ml (9,9 mmol) de trietilamina en 30 ml de MeOH se agita durante 20 h a la temperatura ambiente. El material sólido se filtra con succión y se lava con MeOH: 565 mg de un producto de color amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 4,1 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,8 (d, 1H).
5-Amino-2-metoxiquinolina
550 mg (2,7 mmol) de 2-metoxi-5-nitroquinolina se agitan durante 5 h en 15 ml de acetato de etilo en presencia de 138 mg de Pd-C al 10 por ciento en una atmósfera de hidrógeno. La tanda se filtra y el material filtrado se concentra por evaporación: Se obtienen 520 mg de un aceite de color amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 4,05 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 8,0 (d, 1H).
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4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal
1,5 g (4,8 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentano-1,2-diol y 3,4 ml (24,4 mmol) de trietilamina en 17 ml de DMSO y 53 ml de CH_{2}Cl_{2} se mezclan en porciones a 10ºC con 3 g (18,9 mmol) de un complejo de trióxido de azufre y piridina. Después de 3 h a 12-18ºC, mediando enfriamiento con hielo, se hidroliza con una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrae con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación: 1,57 g del producto como un aceite de color amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,25 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,6 (br., 1H), 3,85 (s, 3H), 6,8 (dd, 1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 9,05 (s, 1H).
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4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-metoxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
300 mg (0,97 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 202 mg (1,16 mmol) de 5-amino-2-metoxiquinolina en 10 ml de ácido acético se calientan durante 5 h a reflujo. Se deja enfriar a la temperatura ambiente, se añaden a esto 640 mg (3 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agita durante 15 h a la temperatura ambiente. Después de una adición de tolueno, la tanda se concentra por evaporación, el residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}, se seca y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 146 mg del producto como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,3 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2 (s, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,85 (d, 1H).
EM (ES): m/e = 467.
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Ejemplo 21
33
4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil}-1-(2-metoxiquinolin-5-ilamino}-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
100 mg (0,21 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-metoxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol en 9 ml CH_{2}Cl_{2} se mezclan a la temperatura ambiente con 4 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2}. Después de 15 h a la temperatura ambiente, la tanda se vierte en una solución saturada de NaHCO_{3}, se agita durante 10 minutos y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío. La cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 73 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,3 (br., 1H), 3,4 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 6,0 (m, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6,8 (td, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,95 (d, 1H).
EM (ES): m/e = 453.
Ejemplo 22
34 
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1-(2-Etoxiquinolin-5-ilamino}-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 2-Etoxi-5-nitroquinolina
Una suspensión de 1 g (5 mmol) de 1-óxido de 5-nitroquinolina, 1,23 g (6,4 mmol) de cloruro de ácido toluenosulfónico y 1,4 ml (9,9 mmol) de trietilamina en 30 ml de EtOH se agitan durante 60 h a la temperatura ambiente. El material sólido se filtra con succión y se lava con EtOH: 870 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,45 (t, 3H), 4,55 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,8 (d, 1H).
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5-Amino-2-etoxiquinolina
860 mg (3,9 mmol) de 2-etoxi-5-nitroquinolina se agitan en 25 ml de acetato de etilo en presencia de 235 mg de Pd-C al 10 por ciento durante 4,5 h en una atmósfera de hidrógeno. La tanda se filtra y el material filtrado se concentra por evaporación: 720 mg de un aceite de color amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,45 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 8,0 (d, 1H).
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1-(2-Etoxiquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 20, se hacen reaccionar 500 mg (1,6 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 363 mg (1,9 mmol) de 5-amino-2-etoxiquinolina para dar 338 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,4 (t, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,3 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2 (s, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (q, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,95 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,85 (d, 1H).
EM (ES): m/e = 481.
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Ejemplo 23
35 
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1-(2-Etoxiquinolin-5-ilamino)-4-{5-fluoro-2-hidroxifenil}-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 21, se transforman 200 mg (0,42 mmol) de 1-(2-etoxiquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol en 172 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,45 (t, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,3 (br., 1H), 3,4 (d, 1H), 4,5 (q, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,1 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,95 (d, 1H).
EM (ES): m/e = 467.
Ejemplo 24 
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36
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-hidroxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol / 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-quinolon-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 5-Amino-2-quinolona
1,45 g (8,3 mmol) de 5-amino-2-metoxiquinolina se calientan a reflujo en 29 ml HCl 6 N durante 4,5 h. Se deja enfriar a la temperatura ambiente, se diluye con agua, se ajusta a carácter básico con NaHCO_{3}, se extrae con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentra por evaporación. La purificación del residuo mediante cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 670 mg de un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 5,85 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 11,4 (br. s, 1H).
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4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-hidroxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol / 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-quinolon-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 20, se hacen reaccionar 226 mg (0,73 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 140 mg (0,87 mmol) de 5-amino-2-quinolona para dar 200 mg del producto.
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,8-3,05 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 5,3 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,9-7,15 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 11,5 (br. s, 1H).
EM (ES): m/e = 453.
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Ejemplo 25 
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37
4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-1-(2-hidroxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol / 4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-1-(2-quinolon-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 21, se transforman 140 mg (0,31 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-hidroxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol en 32 mg del producto.
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,9 (d, 1H), 2,8-3,1 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,85 (td, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,75 (br. s, 1H), 11,5 (br. s, 1H).
EM (ES): m/e = 439.
Ejemplo 26
38
1-(2-Acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 2-Cloro-5-nitroquinolina
A 84 ml de ácido nítrico al 100 por ciento se le añaden gota a gota con precaución 69 ml de ácido sulfúrico al 96 por ciento. Mediando enfriamiento con hielo se añaden 25 g (152 mmol) de 2-cloroquinolina y la tanda se calienta durante 1 h a 60ºC. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, la tanda se introduce con precaución en una mezcla de hielo y agua. Después de haber agitado durante 15 min, el material sólido se lava con agua y se seca en vacío a 40ºC. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 10,7 g de un material sólido de color blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,65 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Amino-5-nitroquinolina
450 mg (2,2 mmol) de 2-cloro-5-nitroquinolina, 10 ml de agua amoniacada al 25 por ciento y 10 ml de THF se agitan durante 8 h a 120ºC en un recipiente a presión. La tanda se diluye con una solución de NaCl y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación: 370 mg del producto.
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 6,9 (br. s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Acetilamino-5-nitroquinolina
360 mg (1,9 mmol) de 2-amino-5-nitroquinolina se agitan con 4 ml (50 mmol) de piridina y 2 ml (21 mmol) de anhídrido de ácido acético durante 15 h a la temperatura ambiente. La tanda se vierte en una solución saturada de NaHCO_{3}, se agita durante 30 min, se diluye con una solución saturada de NaCl y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación: 410 mg de un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,3 (s, 3H), 7,75 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (br, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Acetilamino-5-aminoquinolina
400 mg (1,7 mmol) de 2-acetilamino-5-nitroquinolina y 105 mg de Pd-C al 10 por ciento se agitan en 20 ml de una mezcla de acetato de etilo y MeOH (3:1) durante 4 h en una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente. La tanda se filtra, se concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo: 210 mg del producto.
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 2,15 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-Acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 20, se hacen reaccionar 263 mg (0,86 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 205 mg (1,0 mmol) de 2-acetilamino-5-aminoquinolina para dar 197 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,2 (br., 1H), 3,3 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,3 (br., 3H), 5,95 (d, 1H), 6,8 (dd, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (m, 2H).
EM (ES): m/e = 494.
Ejemplo 27
39
1-(2-Acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 21, se transforman 100 mg (0,20 mmol) de 1-(2-acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol en 79 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,4 (br, 3H), 6,05 (d, 1H), 6,6 (dd, 2H), 6,75 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (br. 1H).
EM (ES): m/e = 480.
Ejemplo 28
40
1-(2-Aminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Una solución de 535 mg (1,05 mmol) de 1-(2-acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol en 18 ml de una mezcla de EtOH y THF (2:1) se calienta a reflujo durante 90 min con 12 ml de una solución 3 N de hidróxido de sodio. La tanda se diluye con una solución saturada de NaCl y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con acetato de etilo proporciona 380 mg del producto como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,7-3,0 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 5,05 (m, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,05 (br., 1H), 6,25 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,85 (d, 1H).
EM (ES): m/e = 452.
Ejemplo 29
41
1-(2-Aminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 28, se transforman 48 mg (0,1 mmol) de 1-(2-acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol en 21 mg del producto.
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,05 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (dm, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
EM (ES): m/e = 438.
Ejemplo 30
42
1-(2-(Acetil(metil)amino)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 2-Metilamino-5-nitroquinolina
1,0 g (4,8 mmol) de 2-cloro-5-nitroquinolina y 20 ml de una solución metanólica 2 M de metilamina se calientan a 120ºC en un recipiente a presión durante 8 h. Después de la adición de tolueno, la tanda se concentra por evaporación. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo: 580 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 3,1 (d, 3H), 4,95 (br., 1H), 6,8 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,95 (2d, 2H), 8,6 (d, 1H).
2-Acetil(metil)amino-5-nitroquinolina
580 mg (2,4 mmol) de 2-metilamino-5-nitroquinolina se agitan con 4 ml (50 mmol) de piridina y 2 ml (21 mmol) de anhídrido de ácido acético durante 15 h a la temperatura ambiente y durante 4,5 h a 60ºC. La tanda se diluye con acetato de etilo, se vierte en una solución saturada de NaHCO_{3}, se agita durante 30 min, y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. El residuo se purifica en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo: 660 mg de un material sólido de color amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,35 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,75 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
2-Acetil(metil)amino-5-aminoquinolina
650 mg (2,7 mmol) de 2-acetil(metil)amino-5-nitroquinolina y 161 mg de Pd-C al 10 por ciento se agitan en 25 ml de acetato de etilo durante 2 h en una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente. La tanda se filtra y se concentra por evaporación: 490 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (br., 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 8,2 (d, 1H).
1-(2-(Acetil(metil)amino)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 20, se hacen reaccionar 576 mg (1,9 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 480 mg (2,2 mmol) de 2-acetil-(metil)amino-5-aminoquinolina para dar 330 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,2 (s, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,3 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 8,0 (d, 1H).
EM (ES): m/e = 508.
Ejemplo 31
43
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(2-(metilamino)-quinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 28, se transforman 83 mg (0,16 mmol) de 1-(2-(acetil(metil)amino)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol en 48 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,4 (t, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,2 (d, 1H), 2,75 (s, 1H), 2,95 (d, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 5,05 (br., 1H), 5,75 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,9 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,65 (d, 1H).
EM (ES): m/e = 466.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
44
1-(2-(Acetil(metil)amino)-6,8-dibromoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pen- tan-2-ol
200 mg (0,39 mmol) de 1-(2-(acetil(metil)amino)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(tri-
fluorometil)pentan-2-ol en 17 ml CH_{2}Cl_{2} se mezclan a 0ºC con 7,6 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2}. Después de 15 h a la temperatura ambiente, se añaden de nuevo 7,6 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 20 h a la temperatura ambiente. La tanda se vierte en una solución saturada de NaHCO_{3}, se diluye con una solución saturada de NaCl y con acetato de etilo, se agita durante 15 minutos y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. La cromatografía con mezclas de hexano y acetato de etilo en presencia de gel de sílice proporciona 98 mg del
producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,4 (t, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,3 (d, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,6 (d, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,95 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 5,7 (br. s, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,6 (td, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).
EM (ES): m/e = 650, 652,654 (1:2:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
45
1-(6,8-Dibromo-2-(metilamino)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 28, se transforman 100 mg (0,15 mmol) de 1-(2-(acetil(metil)amino)-6,8-dibromoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol en 97 mg del producto.
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,95 (d, 3H), 3,0 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 4,4 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,75 (td, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,35 d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
46
4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-1-(2-(metilamino)-quinolin-5-ilamino}-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
45 mg (0,07 mmol) de 1-(6,8-dibromo-2-(metilamino)-quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol y 50 mg de Pd-C al 10 por ciento se agitan en 2 ml durante 90 min bajo una atmósfera de hidrógeno. La tanda se filtra y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y MeOH proporciona 19 mg del producto.
^{1}H-RMN ([D]_{6}-DMSO): \delta = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,9 (d, 1H), 2,8 (d, 3H y m, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (td, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,7 (s, 1H).
EM (ES): m/e = 452.
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Ejemplo 35
47 
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4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
300 mg (0,97 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 184 mg (1,16 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina se calientan a 125ºC en 10 ml de ácido acético durante 6 h. Después de haberse enfriado a la temperatura ambiente, se mezcla con 320 mg (1,51 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja en agitación durante 16 h. Después de la adición de otros 320 mg (1,51 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y de una agitación durante 2 horas, se añade tolueno y se concentra por evaporación en vacío. El residuo se recoge en acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-60%) se obtienen 221 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta = 1,46 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,33 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,23 (br., 1H), 6,01 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,94 (ddd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,88 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
48 
\vskip1.000000\baselineskip
4-{5-Fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-1-{2-metilquinolin-5-ilamino}-2-(trifluorometil}-pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 35, se hacen reaccionar 153 mg (0,34 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol en 17 ml de CH_{2}Cl_{2} con 6,8 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2}. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-55%) se obtienen 99 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,51 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,41 (d, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 4,32 (br, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,80 (ddd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,87 (d, 1H).
Ejemplo 37
49
Amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolina-2-carboxílico Amida de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico
840 mg (4,16 mmol) del éster metílico de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico se disuelven en 70 ml de una solución metanólica 7 N de amoníaco. Se agita durante 3,5 horas a 40ºC, y a continuación durante 20 horas a la temperatura ambiente. Después de haber eliminado el disolvente en vacío, se efectúa la purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), así como con mezclas de acetato de etilo y metanol (0-10%). Se obtienen 690 mg (88% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta = 6,11 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,68 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico
Una solución de 290 mg (1,55 mmol) de la amida de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico, 616 mg (2,0 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal y 3,80 ml de ácido acético concentrado en 30 ml de tolueno se hierve a reflujo durante 20 horas en el separador de agua. A continuación, el disolvente se elimina en vacío. Después de una purificación del residuo en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%), se obtienen 438 mg (59% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,33 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,20 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,48-6,55 (m, 1H), 6,70-6,75 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,82 (br, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,31 (br, 1H), 8,82 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolina-2-carboxílico
253 mg (0,53 mmol) de la amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]quinolina-2-carboxílico se disuelven en 10 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (50%) y se mezclan con 101 mg (2,65 mmol) de borohidruro de sodio. Después de 20 horas, el disolvente se elimina en vacío. La subsiguiente recristalización del residuo a partir de una mezcla de acetato de etilo y metanol y la purificación de las aguas madres concentradas por evaporación, en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-50%) proporcionan 116 mg (46% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,91-2,96 (m, 2H), 3,07 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,59 (t, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,91-7,06 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,32 (d; 1H); 7,46 (t, 1H), 7,72 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (br, 1H), 8,49 (d, 1H).
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Ejemplo 38
50
Amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolina-2-carboxílico
220 mg (0,46 mmol) de la amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil-amino]quinolina-2-carboxílico se disuelven en 5,0 ml de diclorometano y se mezclan con 9,2 ml de una solución 1 N de tribromuro de boro en diclorometano. Después de 20 horas a la temperatura ambiente, se efectúa la interrupción de la reacción mediante adición de metanol. El disolvente se elimina en vacío, el residuo se recoge con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente y de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 60 mg (28% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,98 (dd, 1H), 3,16-3,20 (m, 2H), 5,52 (br, 1H), 5,99 (br, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,78-6,84 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,73 (s, 1H).
Ejemplo 39
51
Nitrilo de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolina-2-carboxílico Nitrilo de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico
220 mg (0,46 mmol) de la amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]quinolina-2-carboxílico y 1,80 ml (3,2 mmol) de trietilamina se disuelven en 18 ml de diclorometano y se mezclan con 0,44 ml (1,38 mmol) de anhídrido de ácido trifluoroacético. Después de 2 minutos, se efectúa la interrupción de la reacción mediante adición de agua. Se extrae tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución 1 N de hidróxido de sodio. Después de una desecación sobre sulfato de sodio, de una eliminación del disolvente en vacío, así como de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0 -100%), se obtienen 190 mg (90% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,69 (s, 1H), 6,38-6,43 (m, 1H), 6,59-6,60 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
Nitrilo de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 90 mg (0,2 mmol) de nitrilo de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico con 31 mg (0,8 mmol) de sodio en 5,0 ml de metanol y 1,0 ml de tetrahidrofurano. Después de un tratamiento y una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 50 mg (54% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,88-3,11 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,82-5,84 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,89-7,09 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,61 (d, 1H).
Ejemplo 40
52
Amida de ácido 8-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolina-2-carboxílico Amida de ácido 8-aminoquinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 120 mg (0,59 mmol) del éster metílico de ácido 8-aminoquinolina-2-carboxílico con 10 ml de una solución metanólica 7 N de amoníaco. Después de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo, se obtienen 79 mg (72% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6,51 (br, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,58 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,87 (br, 1H).
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8-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 535 mg (2,86 mmol) de una mezcla de las amidas de ácidos 5- y 8-aminoquinolina-2-carboxílicos con 1,06 g (3,43 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal en 4,50 ml de ácido acético concentrado y 20 ml de tolueno. Después de 40 horas se efectúa la purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-40%) y se obtienen 624 mg (46% de la teoría) del producto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 5,60 (br, 1H), 6,34-6,48 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,65-7,78 (m, 2H), 8,32 (s, 2H).
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Amida de ácido 8-{4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolina-2-carboxílico
703 mg (1,47 mmol) de la amida de ácido 8-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]quinolina-2-carboxílico en 10 ml metanol y 5,0 ml de tetrahidrofurano se mezclan con 449 mg (11,8 mmol) de borohidruro de sodio. Después de 16 horas, el disolvente se concentra por evaporación, el residuo se recoge en agua y en acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente y de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-50%), así como con mezclas de diclorometano y metanol (0-7%), se obtienen 358 mg (51% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,39 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,86 (d, 1H), 3,13 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,81-6,97 (m, 3H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,76 (br, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,45 (br, 1H).
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Ejemplo 41
53 
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Nitrilo de ácido 8-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolina-2-carboxílico
185 mg (0,386 mmol) de la amida de ácido 8-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil-amino]quinolina-2-carboxílico en 5,0 ml de dimetilformamida se mezclan con 397 mg (2,80 mmol) de pentóxido de difósforo. Después de cinco días a la temperatura ambiente, los componentes insolubles se separan por filtración. El material filtrado se diluye con acetato de etilo y con una solución saturada de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y a continuación el disolvente se concentra por evaporación. Los restos de dimetilformamida se eliminan en un alto vacío. Después de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-30%), se obtienen 102 mg (57% de la teoría) del
producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (d, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,03 (d, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,16-6,17 (m, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,76-6,79 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
Ejemplo 42
54
1-(2-Etilquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 2-Cloro-5-nitroquinolina
10,0 g (61,1 mmol) de 2-cloroquinolina se disuelven en 34 ml de ácido sulfúrico concentrado. A 0ºC se añaden en porciones 8,4 g (76,4 mmol) de nitrato de potasio. Después de 20 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hielo y agua, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente en vacío y de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (10-100%), se obtienen 5,06 g (40% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,62 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,98 (d, 1H).
5-Nitro-2-vinilquinolina
5,06 g (24,5 mmol) de 2-cloro-5-nitroquinolina, 1,26 g (4,9 mmol) de trifenilfosfina y 8,0 g (25,2 mmol) de tri-n-butil-vinil-estaño se disuelven en 60 ml de tolueno. Después de la adición de 2,75 g (2,5 mmol) de tris-(dibenciliden-
acetona)dipaladio, la mezcla de reacción se deja hervir a reflujo durante 20 horas. A continuación, se filtra a través de Celite y se lava con acetato de etilo. El material filtrado se mezcla con una solución saturada de cloruro de amonio. Se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente en vacío y de una subsiguiente cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (5-20%), se obtienen 3,05 g (62% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,78 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,75-7,81 (m, 2H), 8,28-8,38 (m, 2H), 8,95 (d, 1H).
2-Etilquinolin-5-ilamina
1,0 g (5,0 mmol) de 5-nitro-2-vinilquinolina se disuelven en 30 ml de acetato de etilo. Después de la adición de 100 mg de paladio sobre carbón y de 50 mg de carbonato de sodio, la mezcla de reacción se deja en agitación durante 20 horas a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. A continuación, se filtra a través de Celite y se lava con acetato de etilo. Después de una eliminación del disolvente en vacío y de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), y luego con mezclas de acetato de etilo y metanol (0-30%), se obtienen 720 mg (84% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,29 (t, 3H), 2,86 (q, 2H), 5,87 (br, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,41 (d, 1H).
1-(2-Etilquinolin-5-ilimino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 334 mg (1,94 mmol) de 2-etilquinolin-5-ilamina con 500 mg (1,62 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal en 2,20 ml de ácido acético concentrado y 15 ml de tolueno. Después de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 600 mg (80% de la teoría) de la correspondiente imina.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,41 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 3,03 (q, 2H), 3,42 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,88 (s, 1H), 6,40-6,56 (m, 3H), 6,81 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
1-(2-Etilquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
600 mg (1,3 mmol) de 1-(2-etilquinolin-5-ilimino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol en 5,0 ml de metanol se mezclan a 0ºC con 197 mg (5,2 mmol) de borohidruro de sodio. Después de 2 horas a la temperatura ambiente, se añade a esto agua y se elimina el metanol en vacío. La fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. Después de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 400 mg (66% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,33 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,98 (q, 2H), 3,13 (dd, 1H), 3,19 (br, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,24 (br, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,91 (d, 1H).
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Ejemplo 43
55 
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1-(2-Etilquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
230 mg (0,49 mmol) de 1-(2-etilquinolin-5-ilimino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol en 4,5 ml de diclorometano se mezclan a 0ºC con 7,30 ml (7,30 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro. Después de 23 horas a la temperatura ambiente, la reacción se interrumpe mediante la adición de 30 ml de metanol. La mezcla de reacción se deja en agitación durante una hora a la temperatura ambiente y a continuación el disolvente se elimina en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y metanol (0-10%), se obtienen 60 mg (27% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,29 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,87 (q, 2H), 2,95 (d, 1H), 3,08-3,20 (m, 2H), 5,34 (br, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 9,73 (s, 1H).
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Ejemplo 44
56 
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1-(Quinolin-5-ilamino)-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-cicloprop-1-il]-2-(trifluorometil)propan-2-ol 1-(Quinolin-5-ilimino)-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-cicloprop-1-il}-2-(trifluorometil)propan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 362 mg (2,5 mmol) de 5-aminoquinolina con 640 mg (2,09 mmol) de 3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal y 2,80 ml de ácido acético concentrado en 19 ml de tolueno. Después de 6 horas, se efectúa la cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0 -100%) y se obtienen 810 mg (90% de la teoría) del producto.
EM (ES+): m/z (r.l. %) = 433 (M^{+1}, 100).
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1-(Quinolin-5-ilamino)-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-cicloprop-1-il]-2-(trifluorometil)propan-2-ol
810 mg (1,87 mmol) de 1-(quinolin-5-ilimino)-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il)-2-(trifluorometil)-propan-2-ol se hacen reaccionar con 288 mg (7,61 mmol) de borohidruro de sodio en 6,0 ml de metanol y 3,0 ml de tetrahidrofurano, tal como en el Ejemplo 1. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 660 mg (81% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,85-0,99 (m, 4H), 2,19 (d, 1H), 2,32 (d, 1H), 3,19-3,29 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 1H), 4,47 (t, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,84 (ddd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,87 (dd, 1H).
Ejemplo 45
57
1-(Quinolin-5-ilamino)-3-[1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-cicloprop-1-il]-2-(trifluorometil)propan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 38, se hacen reaccionar 330 mg (0,76 mmol) de 1-(quinolin-5-ilamino)-3-(1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il)-2-(trifluorometil)propan-2-ol con 3,80 ml (3,80 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro en 6,90 ml de diclorometano. Después de 2 horas se efectúa la interrupción de la reacción. La recristalización a partir de acetato de etilo y metanol proporciona 292 mg (91% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,63-0,65 (m, 1H), 0,79-0,84 (m, 3H), 1,97 (d, 1H), 2,62 (d, 1H), 3,35 (m, 2H), 5,93 (br, 1H), 6,26 (br, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H),6,64 (td, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,83 (dd, 1H), 9,08-9,12 (m, 2H), 9,34 (s, 1H).
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Ejemplo 46
58
3-[1-(5-Fluoro-2-metoxifenil}cicloprop-1-il]-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol 3-[1-(5-Fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il]-1-(2-metilquinolin-5-ilimino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, se hacen reaccionar 352 mg (2,23 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina con 650 mg (2,12 mmol) de 3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-cicloprop-1-il]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal y 2,80 ml de ácido acético concentrado en 19 ml de tolueno. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0 - 100%), se obtienen 870 mg (92% de la teoría) del producto.
EM (ES+): m/z (r.l. %) = 447 (M^{+1}, 100).
3-[1-(5-Fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il)-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol
870 mg (1,95 mmol) de 3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-cicloprop-1-il]-1-(2-metilquinolin-5-ilimino)-2-(trifluoro-
metil)propan-2-ol se hacen reaccionar de una manera análoga a la del Ejemplo 37 con 96 mg (2,53 mmol) de borohidruro de sodio en 6,0 ml de metanol y 3,0 ml de tetrahidrofurano. Después de una recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo, se obtienen 790 mg (90% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,83-0,97 (m, 4H), 2,19 (d, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,21-3,25 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (s, 1H), 4,41 (t, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,86 (ddd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,43-7,44 (m, 2H), 7,94 (d, 1H).
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Ejemplo 47
59
3-[1-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)cicloprop-1-il]-1-(2-metil-quinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 38, se hacen reaccionar 395 mg (0,88 mmol) de 3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il]-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol con 4,30 ml (4,3 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro en 8,0 ml de diclorometano. Después de una hora a 0ºC se efectúa la interrupción de la reacción. La subsiguiente recristalización a partir de acetato de etilo, acetona y metanol proporciona 257 mg (67% de la teoría) del producto.
EM (ES+): m/z (r.l. %) = 435 (M^{+1}, 100).
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Ejemplo 48
60
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-1-(2-(trifluorometil)quinolin-5-ilamino)pentan-2-ol 2-(Trifluorometil)quinolina
Según la prescripción de la bibliografía (Baraznenok, I. L., Nenajdenko, V. G., Balenkova, E. S. Eur. J. Org. Chem. 1999, 937-941) se hacen reaccionar 1,2 g (7,18 mmol) de (E)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona con 2,03 g (7,18 mmol) de anhídrido de ácido trifluoroacético y 1,30 ml (14,36 mmol) de anilina en 72 ml de 1,2-dicloroetano, y a continuación en 36 ml de xileno. Después de un tratamiento y una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 1,01 g (71% de la teoría) del producto.
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5-Nitro-2-(trifluorometil)quinolina
Se disuelven 1,52 g (7,7 mmol) de 2-(trifluorometil)-quinolina en 7,90 ml de ácido sulfúrico concentrado y se añaden a esto en porciones a 0ºC 1,47 g de nitrato de potasio. Después de 20 horas a la temperatura ambiente, la solución de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y agua. Se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente y una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (10-100%), se obtienen 390 mg (21% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,92-8,00 (m, 2H), 8,53-8,58 (m, 2H), 9,26 (d, 1H).
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5-Amino-2-(trifluorometil)quinolina
390 mg (1,61 mmol) de 5-nitro-2-(trifluorometil)quinolina se disuelven en 13 ml de metanol. Después de la adición de 39 mg de paladio sobre carbón y de 19 mg de carbonato de potasio, la mezcla de reacción se deja en agitación durante 20 horas a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. A continuación, se filtra a través de Celite y se lava con acetato de etilo. Después de la eliminación del disolvente en vacío y de la cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 250 mg (73% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,28 (br, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,58-7,69 (m, 3H), 8,36 (d, 1H).
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4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-1-(2-(trifluorometil)quinolin-5-ilimino)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 250 mg (1,18 mmol) de 5-amino-2-(trifluorometil)quinolina con 438 mg (1,42 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 1,30 ml de ácido acético concentrado en 20 ml de tolueno. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 500 mg (84% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,31 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 6,39-6,45 (m, 1H), 6,51-6,58 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-1-(2-(trifluorometil)quinolin-5-ilamino)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 500 mg (0,99 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-1-(2-(trifluorometil)quinolin-5-ilimino)pentan-2-ol con 154 mg (4,04 mmol) de borohidruro de sodio en 5,0 ml de metanol. Después de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 420 mg (84% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,47 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,42 (d, 1H), 2,74 (d, 1H), 3,03 (s, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,91-6,97 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,52-7,65 (m, 3H), 8,14 (d, 1H).
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Ejemplo 49
61 
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4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil}-4-metil-2-trifluorometil-1-(2-(trifluorometil)quinolin-5-ilamino)pentan-2-ol
100 mg (0,20 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-1-(2-(trifluorometil)quinolin-5-ilamino)pentan-2-ol en 2,0 ml de diclorometano se mezclan a la temperatura ambiente con 4,0 ml (4,0 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro. Después de 20 horas a la temperatura ambiente, la reacción se interrumpe mediante la adición de 20 ml de metanol. La mezcla de reacción se deja en agitación durante 30 minutos a la temperatura ambiente y a continuación el disolvente se elimina en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 79 mg (80% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,51 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,76 (d, 1H), 3,21-3,27 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 4,43 (br, 1H), 5,60 (br, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,75-6,87 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,51-7,65 (m, 3H), 8,14 (d, 1H).
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Ejemplo 50
62 
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1-(2-(Acetoximetil)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 1-(1,2-Dihidroxietil)-5-nitroquinolina
A una solución de 3,18 g (15,88 mmol) de 5-nitro-2-vinilquinolina en 140 ml de acetona y 21 ml de agua se le añaden a 0ºC 336 mg (2,5 mmol) de N-óxido-hidrato de N-metil-morfolina y 10,22 ml de una solución de tetróxido de osmio en isopropanol y la mezcla de reacción se deja en agitación durante 24 horas a la temperatura ambiente. Luego se elimina el disolvente en vacío, y el residuo se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se extrae de nuevo con diclorometano, con dietil-éter y con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente y una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), así como con mezclas de acetato de etilo y metanol (0-20%), se obtienen 1,64 g (44% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3,62-3,81 (m, 2H), 4,78-4,84 (m, 2H), 5,76 (d, 1H), 7,90-7,96 (m, 2H), 8,37-8,42 (m, 2H), 8,83 (d, 1H).
5-Nitroquinolina-2-carbaldehído
A una solución de 1,64 g (7,0 mmol) de 1-(1,2-dihidroxietil)-5-nitroquinolina en 42 ml de tetrahidrofurano y 7,0 ml de agua se le añaden 2,99 g (14,0 mmol) de peryodato de sodio. Después de 20 horas a la temperatura ambiente, se añade a esto acetato de etilo y la fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de una desecación de la fase orgánica sobre sulfato de sodio, de una eliminación del disolvente y de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0 - 100%), se obtienen 1,40 g (99% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,94 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,24 (s, 1H).
2-(Hidroximetil)-5-nitroquinolina
700 mg (3,46 mmol) de 5-nitroquinolina-2-carbaldehído se disuelven en 13 ml de metanol y 7,0 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a 0ºC con 523 mg (13,9 mmol) de borohidruro de sodio. Después de 5 horas, la reacción se interrumpe mediante la adición de agua. El disolvente se elimina en vacío, el residuo se recoge en diclorometano y agua, la fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente y de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0 - 100%), se obtienen 390 mg (55% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,13 (br, 1H), 4,99 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 8,36-8,41 (m, 2H), 8,99 (d, 1H).
2-(Acetoximetil)-5-nitroquinolina
Una solución de 390 mg (1,91 mmol) de 2-(hidroximetil)-5-nitroquinolina y 2,5 ml de anhídrido de ácido acético en 5,0 ml de piridina se deja en agitación durante 20 horas a la temperatura ambiente. Después de coevaporar varias veces con tolueno y de una subsiguiente cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 410 mg (87% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,23 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,37-8,40 (m, 2H), 9,02 (d, 1H).
2-(Acetoximetil)-5-aminoquinolina
Bajo una atmósfera de hidrógeno, una solución de 410 mg (1,67 mol) de 2-(acetoximetil}-5-nitroquinolina en 61 ml de acetona se deja en agitación en presencia de 410 mg de níquel Raney durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se filtra con succión a través de Celite y se lava posteriormente con acetona. Después de una eliminación del disolvente y de una subsiguiente cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (10-100%), se obtienen 230 mg (64% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,19 (s, 3H), 4,20 (br, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,81 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 8,19 (d, 1H).
1-(2-(Acetoximetil)quinolin-5-ilimino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 230 mg (1,06 mmol) de 2-(acetoximetil}-5-aminoquinolina con 273 mg (0,88 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 1,20 ml de ácido acético concentrado en 20,0 ml de tolueno. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0 -100%), se obtienen 360 mg (81% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,84 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,42-6,56 (m, 3H), 6,82 (dd, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
1-(2-(Acetoximetil)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Una solución de 170 mg (0,34 mmol) de 1-(2-(acetoximetil)quinolin-5-ilimino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol en 1,5 ml de metanol y 0,8 ml de tetrahidrofurano se mezcla con 53 mg (1,38 mmol) de borohidruro de sodio. Después de 3 horas a la temperatura ambiente, se efectúa la interrupción de la reacción mediante la adición de agua. Se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente y de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 94 mg (55% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,77(d, 1H),3,10-3,16(m, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,28 (dd, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,07 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,37-7,53 (m, 3H), 7,99 (d, 1H).
Ejemplo 51
63
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
En el caso de la reacción de 170 mg (0,34 mmol) de 1-(2-(acetoximetil)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol con 53 mg (1,38 mmol) de borohidruro de sodio en 1,5 ml de metanol y 0,8 ml de tetrahidrofurano se obtienen 43 mg (27% de la teoría) del producto (compárese el Ejemplo 14).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,77 (d, 1H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,32 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,29 (dd, 1H), 4,41 (br, 1H), 4,89 (s, 2H), 6,07 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,91-6,97 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,95 (d, 1H).
Ejemplo 52
64
4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
290 mg (0,62 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluoro-
metil)pentan-2-ol en 7,0 ml de diclorometano se mezclan a la temperatura ambiente con 12,5 ml (12,5 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro. Después de 20 horas a la temperatura ambiente, la reacción se interrumpe mediante la adición de metanol. El disolvente se elimina en vacío, el residuo se recoge en una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y en acetato de etilo, se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente y de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%), así como con mezclas de acetato de etilo y metanol (0-10%), se obtienen 160 mg (51% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,09-3,21 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,34-5,37 (m, 1H), 5,51 (t, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,81-6,87 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,74 (s, 1H).
Ejemplo 53
65
Éster metílico de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolina-2-carboxílico Éster metílico de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico
A 0ºC se añaden en porciones 2,8 g (mmol) de nitrato de potasio a una solución de 3,5 g (20,21 mmol) de ácido 2-quinolina-2-carboxílico en 12 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de 4 días a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hielo y agua. El material sólido precipitado se filtra con succión, se lava con un poco de agua y se seca en el alto vacío. El producto crudo se disuelve en 50 ml de metanol. Después de la adición de 10 ml de ácido sulfúrico concentrado, la solución de reacción se deja en reflujo durante 4 horas, y a continuación se deja en agitación durante 36 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se concentra por evaporación hasta un tercio de su volumen original y se vierte en una mezcla de hielo y agua. Se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y luego con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. El producto bruto se disuelve en 80 ml de una mezcla de metanol y acetona (50%) y se mezcla con paladio sobre carbón y carbonato de potasio. Se agita durante 20 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente. Después de filtrar con succión sobre Celite y de lavar con acetona, el disolvente se elimina en vacío y el residuo se purifica en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-60%). Se obtienen 850 mg (27% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,07 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,33 (d, 1H).
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Éster metílico de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 200 mg (1,0 mmol) del éster metílico de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico con 371 mg (1,2 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentanal y 1,10 ml de ácido acético concentrado en 20 ml de tolueno. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 420 mg (85% de la teoría) del
producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,79 (s, 1H), 6,40-6,45 (m, 1H), 6,53-6,56 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 40, se disuelven 420 mg (0,85 mmol) del éster metílico de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentilidenamino]quinolina-2-carboxílico en 10 ml de metanol y se mezcla con 130 mg (3,41 mmol) de borohidruro de sodio. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 75 mg (18% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,36 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,04 (s, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,35 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,89-6,95 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,11 (s, 2H).
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Ejemplo 54
66 
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Ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolina-2-carboxílico
Una solución de 60 mg (0,12 mmol) del éster metílico de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolina-2-carboxílico en 10 ml de metanol se mezcla con 0,5 ml (0,5 mmol) de una solución 1 N de hidróxido de sodio. Después de 2,5 horas se elimina el disolvente en vacío y el residuo se purifica en presencia de gel de sílice con mezclas de diclorometano y metanol (6-25%). Se obtienen 47 mg (82% de la teoría).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,91-3,06 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,49 (br, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,11 (br, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,07 (dd, 1 H), 7,34 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
Ejemplo 55
67
Metil-amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolin-2-carboxílico Metil-amida de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico
76 mg (0,376 mmol) del éster metílico de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico se disuelven con 10 ml de una solución metanólica 2 M de metilamina. Después de 90 minutos a reflujo y de otras 16 horas a la temperatura ambiente, el disolvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-80%). Se obtienen 72 mg (95% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,87 (d, 3H), 6,10 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,79-8,80 (m, 1H).
Metil-amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 220 mg (1,08 mmol) de la metil-amida de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico con 550 mg (1,78 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y con 3,0 ml de ácido acético concentrado en 30 ml de tolueno. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%), se obtienen 259 mg (48% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 3,11 (d, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,81 (s, 1H), 6,46-6,49 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,23 (br, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Metil-amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]-quinolina-2-carboxílico
155 mg (0,315 mmol) de la metil-amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]quinolina-2-carboxílico se disuelven en 10 ml de etanol y se mezclan con 0,09 ml (0,4 mmol) de tetraetilato de titanio, así como con 94 mg (2,6 mmol) de borohidruro de sodio. La interrupción de la reacción se efectúa después de 5 horas mediante la adición de una solución saturada de cloruro de sodio y de acetato de etilo. Los componentes insolubles se filtran. El material filtrado se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-50%), se obtienen 110 mg (71% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,86-2,97 (m, 5H), 3,07 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,98 (s,1 H), 6,03 (d, 1H), 6,86-7,05 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,81 (q, 1H).
Ejemplo 56
68
Metil-amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil}-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]-quinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 38, se hacen reaccionar 97 mg (0,197 mmol) de 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilamino]quinolina-2-carboxílico con 8,0 ml (8,0 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%), se obtienen 18 mg (18% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,87 (d, 3H), 2,97 (dd, 1H), 3,13-3,20 (m, 2H), 5,51-5,54 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,04 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,76-6,83 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,46 (d, 1H); 8,80-8,82 (m, 1H), 9,72 (br, 1H).
Ejemplo 57
69
4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Éster metílico de ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, se hacen reaccionar 250 mg (1,24 mmol) del éster metílico de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico con 484 mg (1,49 mmol) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentanal y 1,40 ml de ácido acético concentrado en 20 ml de tolueno. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 500 mg (79% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN(300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,36 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,28 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,79 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,18-8,25 (m, 2H), 8,48 (d, 1H).
4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 40, se disuelven 200 mg (0,39 mmol) del éster metílico de ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]quinolina-2-carboxílico en 5,0 ml de metanol y se mezclan con 60 mg (1,56 mmol) de borohidruro de sodio. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 70 mg (37% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,82-2,91 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,67 (d, 2H), 5,39-5,42 (m, 1H), 5,49 (t, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,53-7,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
Ejemplo 58
70
4-(4-Cloro-2-hidroxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 38, se hacen reaccionar 110 mg (0,23 mmol) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol con 4,60 ml (4,60 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), así como con mezclas de acetato de etilo y metanol (0-20%), se obtienen 54 mg (50% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,39 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,94 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,04-3,13 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,34-5,37 (m, 1H), 5,50 (t, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,20 (s, 1H).
Ejemplo 59
71
4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1-{2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Éster metílico de ácido 5-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico
Se disuelven 224 mg (0,69 mmol) de 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 195 mg (0,96 mmol) del éster metílico de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico en 20 ml de tolueno. Después de la adición de 5,0 ml de ácido acético concentrado, se deja a reflujo durante 16 horas en el separador de agua. Después de una eliminación del disolvente, el residuo se recoge en 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden 0,3 ml (1,4 mmol) de tetraetilato de titanio y la mezcla de reacción de nuevo se deja a reflujo. Después de una eliminación del disolvente, así como de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 120 mg (33% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,51 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,99 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,81 (s, 3H); 4,57 (q, 2H); 4,83 (s; 1H), 6,52-6,58 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 8,18-8,26 (m, 2H), 8,46 (d, 1H).
4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 40, se hacen reaccionar 120 mg (0,23 mmol) del éster etílico de ácido 5-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico con 35 mg (0,92 mmol) de borohidruro de sodio. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), así como con mezclas de acetato de etilo y metanol (0-20%), se obtienen 61 mg (55% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,47 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 3,05-3,16 (m, 2H), 3,29-3,36 (m, 1H), 4,23-4,26 (m, 1H), 4,32-4,52 (br, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,04-6,06 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,95 (d, 1H).
Ejemplo 60
72
3-[1-(5-Fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il]-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-propan-2-ol Éster metílico de ácido 5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-cicloprop-1-il]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propilidenamino}quinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 306 mg (1,2 mmol) de 5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal con 170 mg (0,84 mmol) del éster metílico de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico en 4,0 ml de ácido acético concentrado y en 20 ml de tolueno. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%), se obtienen 204 mg (49% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,61-0,68 (m, 1H), 0,76-0,80 (m, 1H), 0,94-1,00 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 1H), 2,16 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,82 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,63-6,66 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,19-8,26 (m, 2H), 8,60 (d, 1H).
3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il]-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-2-trifluorometil)-propan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 40, se hacen reaccionar 200 mg (0,41 mmol) de éster metílico de ácido 5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propilidenamino}quinolina-2-carboxílico con 156 mg (4,1 mmol) de borohidruro de sodio. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0 - 75%), se obtienen 119 mg (63% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,58-0,61 (m, 1H), 0,78-0,91 (m, 3H), 1,90 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 3,17-3,18 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,68 (d, 2H), 5,31 (t, 1H), 5,51 (t, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,13 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,85 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
Ejemplo 61
73
3-[1-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)cicloprop-1-il]-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 38, se hacen reaccionar 100 mg (0,22 mmol) de 3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il]-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol con 4,40 ml (4,40 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%) así como con mezclas de acetato de etilo y metanol (0 - 20%), se obtienen 50 mg (50% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,66-0,73 (m, 1H), 0,83-0,88 (m, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,54 (d, 1H), 3,24-3,26 (m, 2H), 4,68 (d, 2H), 5,32 (t, 1H), 5,51 (t, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,73-6,79 (m, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H) 7,39 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,49 (s, 1H).
Ejemplo 62
74
4-(7-Clorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-2-(2-(hidroximetil)-quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Éster metílico de ácido 5-[4-(7-clorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 70 mg (0,21 mmol) de 4-(7-clorobenzo[1,3]-dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal con 50 mg (0,25 mmol) del éster metílico de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico en 0,5 ml de ácido acético concentrado y 20 ml de tolueno. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 60 mg (55% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,34 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,83 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,54 (t, 1H), 7,58-7,70 (m, 2H), 8,20-8,26 (m, 2H), 8,57 (d, 1H).
4-(7-Clorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-2-(2-(hidroximetil)-quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 40, se hacen reaccionar 60 mg (0,11 mmol) del éster metílico de ácido 5-[4-(7-clorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]quinolina-2-carboxílico con 18 mg (0,46 mmol) de borohidruro de sodio. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%) así como con mezclas de acetato de etilo y metanol (0-20%), se obtienen 21 mg (39% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,11 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 3,01-3,19 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,42-5,46 (m, 1H), 5,50 (t, 1H), 5,98-6,08 (m, 4H), 6,86 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
Ejemplo 63
75
4-(5-Cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Éster metílico de ácido 5-[4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]quinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 160 mg (0,47 mmol) de 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal con 116 mg (0,57 mmol) del éster metílico de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico en 1,0 ml de ácido acético concentrado y 20 ml de tolueno. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%) se obtienen 110 mg (45% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,34 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,42-4,58 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
4-(5-Cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 40, se hacen reaccionar 110 mg (0,21 mmol) del éster metílico de ácido 5-[4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]quinolina-2-carboxílico con 32 mg (0,84 mmol) de borohidruro de sodio. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0 -100%) así como con mezclas de acetato de etilo y metanol (0-30%), se obtienen 68 mg (65% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,34 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,03 (d, 1H), 2,77 (d, 1H), 2,85-3,12 (m, 4H), 5,32-5,36 (m, 1H), 5,51 (t, 1H), 5,96 (d, 1H), 6,02 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
Ejemplo 64
76
Dietil-amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolina-2-carboxílico Dietil-amida de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico
Una suspensión de 1,06 g (7,95 mmol) de cloruro de aluminio en 35 ml de tolueno se mezcla, mediando enfriamiento con hielo, con 1,70 ml (15,7 mmol) de dietilamina. Después de una hora a la temperatura ambiente, se añaden 350 mg (1,73 mmol) del éster metílico de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico y la mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 40ºC. La interrupción de la reacción se efectúa mediante adición de agua. Se extrae con diclorometano y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente y de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de diclorometano y metanol (0-10%), se obtienen 210 mg (50% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,11 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 3,27 (q, 2H), 3,48 (q, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 8,61 (d, 1H).
Dietil-amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]-quinolina-2-carboxílico
Una solución de 210 mg (0,86 mmol) de la dietil-amida de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico, 266 mg (0,86 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 0,36 ml (1,73 mmol) de tetraetilato de titanio en 15 ml de tetrahidrofurano, se agita durante una hora a la temperatura ambiente, y a continuación durante 3 horas a 80ºC. Después de una eliminación del disolvente y de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%), se obtienen 230 mg (52% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,23 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,38-3,50 (m, 3H), 3,63 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,82 (s, 1H), 6,43-6,50 (m, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).
Dietil-amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolina-2-carboxílico
Una solución de 230 mg (0,45 mmol) de la dietil-amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]quinolina-2-carboxílico y 0,132 ml (0,58 mmol) de tetraetilato de titanio en 14 ml de etanol se mezcla con 135 mg (3,55 mmol) de borohidruro de sodio. Después de 6 horas a la temperatura ambiente, se efectúa la interrupción de la reacción mediante adición de una solución saturada de cloruro de sodio y de acetato de etilo. El precipitado resultante se filtra con succión a través de Celite. El material filtrado se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente y de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-70%), se obtienen 220 mg (92%) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20 (t, 3H), 1,31 (1, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,34 (d, 1H), 2,78 (t, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,41 (q, 2H), 3,60 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,33-4,37 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,89-6,96 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H).
Ejemplo 65
77
Dietil-amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]-quinolina-2-carboxílico
210 mg (0,39 mmol) de la dietil-amida de ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolina-2-carboxílico se mezclan con 7,8 ml (7,8 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. Después de 20 horas a la temperatura ambiente, se efectúa la interrupción de la reacción mediante adición de agua. Se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de una eliminación del disolvente y de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 56 mg (28%) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,10 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,11-3,29 (m, 4H), 3,48 (q, 2H), 5,48-5,52 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,73 (s, 1H).
Ejemplo 66
78
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(morfolin-4-ilmetil)-quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 2-Bromometil-5-nitroquinolina
Una solución de 800 mg (4,25 mmol) de 5-nitro-2-metilquinolina en 20 ml de tetraclorometano se mezcla con 11 mg (0,04 mmol) de peróxido de benzoílo y con 794 mg (4,46 mmol) de N-bromo-succinimida. La mezcla de reacción se dejar en reflujo durante 8 horas en presencia de luz UV. Los componentes insolubles se separan por filtración, y el material filtrado se concentra por evaporación. Después de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 320 mg (28% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,72 (s, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 8,35-8,39 (m, 2H), 9,02 (d, 1H).
2-(Morfolin-4-ilmetil)-5-nitroquinolina
460 mg (1,72 mmol) de 2-bromometil-5-nitroquinolina y 0,54 ml (6,2 mmol) de morfolina se disuelven en 150 ml de tolueno. Después de la adición de 1,07 g (7,74 mmol) de carbonato de potasio, la mezcla de reacción se deja en reflujo durante 2 horas. Después de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 190 mg (40% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,55-2,58 (m, 4H), 3,74-3,77 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,33-8,39 (m, 2H), 8,95 (d, 1H).
5-Amino-2-(morfolin-4-ilmetil)quinolina
190 mg (0,7 mmol) de 2-(morfolin-4-ilmetil)-5-nitroquinolina se disuelven en 10 ml de metanol. Después de la adición de 19 mg de paladio sobre carbón y de 19 mg de carbonato de sodio, la mezcla de reacción se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. A continuación, se filtra a través de Celite y se lava con acetato de etilo. Después de una eliminación del disolvente en vacío y de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), así como con mezclas de acetato de etilo y metanol (0-100%), se obtienen 134 mg (79% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,55-2,57 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 4,18 (br, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,45-7,59 (m, 3H), 8,14 (d, 1H).
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(morfolin-4-ilmetil)-quinolin-5-ilimino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 180 mg (0,74 mmol) de 5-amino-2-(morfolin-4-ilmetil)quinolina con 274 mg (0,89 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal en 0,8 ml de ácido acético concentrado y 20 ml de tolueno. Después de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 220 mg (56% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN(300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 2,55-2,58 (m, 4H), 3,46 (d, 1H), 3,75-3,77 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 6,38-6,45 (m, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(morfolin-4-ilmetil)-quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 40, se disuelven 220 mg (0,41 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(morfolin-4-ilmetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol en 10 ml de metanol y se mezclan con 315 mg (8,25 mmol) de borohidruro de sodio. Después de tratar y purificar, se obtienen 109 mg (50% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,34 (d, 1H), 2,52-2,55 (m, 4H), 2,77 (d, 1H), 3,09-3,16 (m, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,72-3,75 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,26-4,29 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,39-7,56 (m, 3H), 7,94 (d, 1H).
Ejemplo 67
79
4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-1-(2-(morfolin-4-ilmetil)-quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 38, 80 mg (0,15 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(morfolin-4-ilmetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol se mezclan con 3,0 ml (3,0 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0 - 100%), así como con mezclas de acetato de etilo y metanol (0-20%), se obtienen 53 mg (68% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,40 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,40-2,43 (m, 4H), 2,93 (dd, 1H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,58-3,61 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 5,33-5,37 (m, 1H), 5,93 (d, 1H), 5,96 (br, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,74 (br, 1H).
Ejemplo 68
80
Amida de ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]-quinolina-2-carboxílico Amida de ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenamino]-quinolina-2- carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 37, se hacen reaccionar 160 mg (0,87 mmol) de la amida de ácido 5-aminoquinolina-2-carboxílico con 341 mg (1,05 mmol) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal en 0,96 ml de ácido acético concentrado y 20 ml de tolueno. Después de una purificación en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 340 mg (79% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,80 (s, 1H), 5,71 (br, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,07 (br, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
Amida de ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolina-2-carboxílico
De una manera análoga a la del Ejemplo 40, se disuelven 340 mg (0,69 mmol) de la amida de ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenamino]quinolina-2-carboxílico en 10 ml de metanol y se mezclan varias veces con 110 mg (2,89 mmol) de borohidruro de sodio. Después de tratar y purificar en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-100%), se obtienen 280 mg (82% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,85-3,06 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,57-5,61 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,71 (br, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,21 (br, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 69
81
5-{[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona a. Éster metílico de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico
20 g (110,4 mmol) de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico se hierven a reflujo durante 10 horas en 100 ml de metanol, después de haber añadido 2 ml de ácido sulfúrico concentrado. El producto que se separa por cristalización al enfriar, se filtra con succión y se seca. El material filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad, el residuo sólido se recoge en acetato de etilo y la solución se lava dos veces con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de una desecación sobre Na_{2}SO_{4}, se obtiene un producto adicional. En común, se obtienen 16,4 g (76,3%) del compuesto deseado.
b. 5-Nitroisocumarina
16,4 g (84,03 mmol) del compuesto descrito en a., se agitan con 26,8 g (225,1 mmol) del dimetilacetal de N,N-dimetilformamida en 85 ml de dimetilformamida durante 12 horas a 130ºC. El disolvente se elimina en un evaporador rotatorio, el residuo se recoge en metil-terc.-butil-éter y se lava tres veces con agua. Después de haber lavado con una solución saturada de NaCl, la fase orgánica se seca. Después de haber separado por filtración el agente de desecación y de haber eliminado por evaporación rotatoria el disolvente, el residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (agente eluyente mezclas de hexano y acetato de etilo). Se aíslan 8,73 g (54,4%) del compuesto deseado.
EM (CI) m/e (intensidad relativa): 209 (M^{+18}, 52),
191 (M^{+}, 29), 179 (100).
c. 5-Nitroisoquinolin-1(2H)-ona
2,51 g (13,13 mmol) de 5-nitroisocumarina se vierten en 100 ml de etanol. Se introduce a presión en el autoclave amoníaco. El producto precipita y se filtra con succión. Se aíslan 1,98 g (79,7%) del compuesto deseado.
EM (CI) m/e (intensidad relativa): 208 (M^{+18}, 60), 191 (M^{+1}, 100), 161 (81).
d. 5-Aminoisoquinolin-1(2H)-ona
268,3 mg (1,51 mmol) de 5-nitroisoquinolin-1(2H)-ona, con 376,5 mg de cloruro de amonio y 2,6 ml de agua se vierten en 14 ml de etanol y 5,4 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición en porciones de 1,23 g de polvo de zinc (se produce un calentamiento a 30 hasta 35ºC), se agita durante dos horas. La mezcla de reacción se filtra con succión a través de un filtro de fibras de vidrio y se lava posteriormente con acetato de etilo. Después de haber lavado el material filtrado con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se seca como es usual. La separación por filtración del agente de desecación y la eliminación por evaporación rotatoria del disolvente proporcionan 196,5 mg (88,1%) de la amina deseada.
EM (CI) m/e (intensidad relativa): 161 (M^{+1}, 100).
e. 5-{(E/Z)-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
140,1 mg (0,455 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal se agitan con 72,8 mg (0,455 mmol) de 5-aminoisoquinolin-1(2H)-ona en 0,74 ml de ácido acético glacial durante una noche. La mezcla se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se cromatografía en columna en el Flashmaster (agente eluyente: mezclas de hexano y acetato de etilo). Se aíslan 103,6 mg (52,5%) del compuesto deseado.
EM (ES+) m/e (intensidad relativa): 451 (M^{+1}, 100).
f. 5-{[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
103,6 mg (0,239 mmol) del compuesto descrito en e. se mezclan con 2,6 ml de dicloroetano y 0,1 ml de ácido acético glacial. Después de la adición de 75,9 mg (0,359 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, se agita durante una noche. La mezcla de reacción se reúne con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan, se filtran y se concentran por evaporación. Después de una cromatografía en el Flashmaster (agente eluyente: mezclas de hexano y acetato de etilo), se aíslan 36 mg (34,6%) del compuesto deseado.
EM (ES+) m/e (intensidad relativa): 453 (M^{+1}, 100).
Ejemplo 70
82
5-{[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
30 mg (0,066 mmol) del compuesto sintetizado en el Ejemplo 70 f., se mezclan con 0,76 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. Después de haber agitado durante cuatro horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava una vez con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de una desecación de la fase orgánica (sobre Na_{2}SO_{4}) y después de haber separado por filtración el agente de desecación, el disolvente se elimina por evaporación rotatoria. La cromatografía en el Flashmaster (agente eluyente: mezclas de hexano y acetato de etilo) proporciona 15,9 mg (56,7%) del compuesto deseado.
EM (ES+) m/e (intensidad relativa): 439 (M^{+1}, 100).
De una manera análoga, partiendo de los correspondientes aldehídos se sintetizaron:
5-{[4-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
5-({3-[1-(3-fluoro-2-hidroxifenil)ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil}amino)isoquinolin-1(2H)-ona
5-{[4-(4-cloro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
5-{[4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
5-{[4-(2-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
(+)-5-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
(-)-5-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
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Ejemplo 71
83 
\vskip1.000000\baselineskip
5-{[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-2,6-dimetil-quinolina a. 2,6-Dimetil-5-nitroquinolina
3 g (19,08 mmol) de 2,6-dimetilquinolina se disponen previamente a 10ºC en 15 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de una media hora, se añade gota a gota una solución de 2,03 g de nitrato de potasio en 11,4 ml de ácido sulfúrico concentrado, y ciertamente de tal manera que la temperatura permanezca dentro del intervalo comprendido entre 5ºC y 15ºC. La tanda se agita posteriormente durante una hora y a continuación se vierte en una mezcla de hielo y agua. Se ajusta a carácter básico con amoníaco y el material que ha precipitado se filtra con succión. Después de haber lavado con agua, el producto bruto se disuelve en acetato de etilo y se agita frente a agua. La fase orgánica se trata como es usual. Después de una eliminación del disolvente por evaporación rotatoria quedan 3,69 g (95,6%) del compuesto deseado, que se emplean sin más purificación en la reducción.
EM (ES+) m/e (intensidad relativa): 220 (M^{+18}, 20), 203 (M^{+1}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b. 5-Amino-2,6-dimetilquinolina
3,69 g (18,248 mmol) del compuesto preparado según a. se agitan durante 45 minutos a 85ºC con 15,19 g (66,85 mmol) de cloruro de estaño (II) dihidrato y con 30,4 ml de ácido clorhídrico concentrado. La tanda se vierte en una mezcla de hielo y agua, se ajusta a carácter básico con NaOH 2 N y la amina se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporación rotatoria, después de haber filtrado con succión el agente de desecación. El residuo remanente se cromatografía en presencia de gel de sílice (agente eluyente: mezclas de hexano y acetato de etilo). Se aíslan 2,75 g (87,6%) del compuesto
deseado.
EM (ES+) m/e (intensidad relativa): 173 (M^{+1}, 100).
c. 5-{(E/Z)-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}-2,6-dimetilquinolina
250 mg (0,811 mmol) 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanal se hierven a reflujo durante siete días con 139,7 mg (0,811 mmol) de 5-amino-2,6-dimetilquinolina en diez mililitros de dicloroetano mediando adición de 0,2 ml de ácido trifluoroacético y de 150 mg de un tamiz molecular (de 4 \ring{A}). La mezcla se filtra a través de un filtro de fibras de vidrio y el material filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna en el Flashmaster (agente eluyente: mezclas de hexano y acetato de etilo). Se aíslan 134,3 mg (35,8%) del compuesto deseado.
EM (ES+) m/e (intensidad relativa): 463 (M^{+1}, 100).
d. 5-{(4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}2,6-dimetilquinolina
134,3 mg (0,29 mmol) del compuesto descrito en c. se vierten en 17 ml de metanol y se mezclan con 1,7 ml de ácido acético glacial. Después de la adición de 141,5 mg (2,252 mmol) de cianoborohidruro de sodio, se agita durante cuatro horas. La mezcla de reacción se reúne con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan, se filtran y se concentran por evaporación. Después de una cromatografía en el Flashmaster (agente eluyente: mezclas de hexano y acetato de etilo), se aíslan 80 mg (59,3%) del compuesto deseado.
EM (ES+) m/e (intensidad relativa): 465 (M^{+1}, 100).
Ejemplo 72
84
5-{[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-2,6-dimetil-quinolina
80 mg (0,172 mmol) del compuesto sintetizado en el Ejemplo 71d., se mezclan con dos mililitros de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. Después de haber agitado durante cinco horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava una vez con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se seca (sobre sulfato de sodio) y el disolvente se elimina por evaporación rotatoria, después de haber separado por filtración el agente de desecación. La cromatografía en el Flashmaster (agente diluyente: mezclas de hexano y acetato de etilo) proporciona 58,9 g (75,9%) del compuesto deseado.
EM (ES+) m/e (intensidad relativa): 451 (M^{+1}, 100).
De una manera análoga, partiendo de los aldehídos y las aminas correspondientes, se sintetizaron los siguientes compuestos:
(+)-5-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil}amino}-2,6-dimetilquinolina
(-)-5-{(4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-2,6-dimetilquinolina
5-{[4-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil}pentil]amino}-2,6-dimetilquinolina
5-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil}-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil}pentil]amino}-6-cloro-2-metilquinolina
5-{[4-(3-fluoro-2-hidroxifenil}-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil}pentil]amino}6-cloro-2-metilquinolina
Ejemplo 73
85
3-[1-(2,5-Difluorofenil)-cicloprop-1-il]-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-1-(2-metilquinolin-5-il- amino)-propan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 76, se hacen reaccionar 60 mg (1,46 mmol) de NaH (al 60%) y 244 mg (1,23 mmol) de 5-acetilamino-2-metil-quinolina con 365 mg (0,81 mmol) del éster 3-[1-(2,5-difluorofenil)-cicloprop-1-il]-2-(trifluorometil)-2-hidroxipropílico de ácido tolueno-4-sulfónico. El producto bruto se trata con una solución 1 M de hidróxido de sodio, de una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 76. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (30-50%), se obtienen 67 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,80-1,02 (m, 4H), 2,16 (d, 1H), 2,42 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 3,27-3,42 (m, 2H), 4,21-4,30 (m, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,66-6,81 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,96 (d, 1H).
EM (ESI): 437 (M+H).
Ejemplo 74
86
4-(2,5-Difluorofenil)-4-metil-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
175 mg (0,62 mmol) de 4-(2,5-difluorofenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y 125 mg (0,78 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina se agitan en 10 ml de tolueno y 3 ml de ácido acético durante 18 h a la TA (temperatura ambiente) y se calientan a reflujo durante otras 2 h en un aparato separador de agua. El producto bruto se reduce, de una manera análoga a como en el Ejemplo 79, con 120 mg (3,16 mmol) de NaBH_{4} en 5 ml de ácido acético. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (al 30%), se obtienen 45 mg del producto.
EM (EI): 438 (M^{+}).
Ejemplo 75
87
3-[1-(2-Cloro-5-fluorofenil)ciclobut-1-il]-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-propan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 79, se hacen reaccionar 200 mg (0,64 mmol) de 3-[1-(2-cloro-5-fluorofenil)ciclobut-1-il]-2-(trifluorometil)-propanal y 126 mg (0,80 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina y el producto bruto aislado se reduce con 102 mg (2,70 mmol) de NaBH_{4}. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo, se obtienen 165 mg del producto.
EM (ESI): 467 (M+H); poder rotatorio del enantiómero (-) puro después de una separación mediante una HPLC quiral: \alpha_{D} = -31,4.
Otros Ejemplos Síntesis de los compuestos precursores diólicos
Ejemplo a de diol
4-(7-Bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol 2,3-Dihidroxi-4-nitrobenzaldehído
17,2 g de 2-hidroxi-3-metoxi-4-nitrobenzaldehído (véase J. Het. Chem. 33, (1996), 1.171) en 350 ml de diclorometano se mezclan a 0ºC lentamente con 175 ml de una solución de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) y se agita todavía durante otras 4 h. La tanda se vierte en una mezcla de hielo y agua, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 15,2 g de 2,3-dihidroxi-4-nitrobenzaldehído en forma de un material sólido de color rojo. P.f.: 122-126ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ácido 7-nitro-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
14,2 g de 2,3-dihidroxi-4-nitrobenzaldehído en 1.000 ml de DMF se agitan con 57,6 ml de bromoclorometano y 50,6 g de carbonato de cesio a 100ºC durante 7 h. La tanda se vierte en ácido clorhídrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava múltiples veces con agua y con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. El material sólido de color pardo que se ha obtenido, se purifica mediante una cromatografía en columna (en presencia de gel de sílice, con mezclas de hexano y acetato de etilo 100:0 -> 60:40). Se obtienen 7,4 g de 7-nitro-benzo[1,3]dioxol-4-carbaldehído en forma de un material sólido de color amarillo claro. Éste se mezcla en 400 ml de acetona a 10ºC con una solución de 11,8 g de permanganato de potasio en 190 ml de una mezcla de acetona y agua (1:1). Se agitó durante 10 h, se vertió sobre ácido clorhídrico 2 N y se filtró a través de tierra de diatomeas (Kieselgur). La acetona se elimina en vacío y la fase acuosa se ajusta a carácter alcalino con una solución de hidróxido de sodio. Se extrae con un éter y luego se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 4,36 g de ácido 7-nitro-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico en forma de un material sólido de color pardo. P.f.: 230-239ºC.
Ácido 7-amino-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
8,05 g de ácido 7-nitro-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico se hacen reaccionar en 650 ml de etanol con 800 mg de un catalizador de paladio sobre carbón bajo una presión normal a la TA con hidrógeno. Se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 6,82 g de ácido 7-amino-benzo[1,3]-dioxol-4-carboxílico en forma de un material sólido de color pardo. P.f.: 196-197ºC.
2-(7-Bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-propan-2-ol
1,95 g 7-amino-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico en 25 ml de ácido bromhídrico (al 48%) y 20 ml de agua se mezclan a 0ºC con una solución de 760 mg de nitrito de sodio en 4,2 ml de agua. Se agita durante 15 min. y luego se añade una solución de 2,07 g de bromuro de cobre(I) en 5,5 ml de ácido bromhídrico (al 48%). Se calienta durante 30 min. a 100ºC, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 2,88 g de ácido 7-bromo-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico en forma de un material sólido de color pardo. Éste se hace reaccionar en 50 ml de DMF a 0ºC con 4,08 g de carbonato de cesio y con 0,8 ml de yoduro de metilo. Se agita durante 4 h a la TA, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava múltiples veces con agua y con salmuera, se seca y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 1,81 g de éster metílico de 7-bromo-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico en forma de un material sólido de color rojo. Éste se añade, disuelto en 5 ml de un éter y en 10 ml de THF, a una solución de 5,06 ml de cloruro de metilmagnesio (3 M en THF) y a 6 ml de un éter a la TA. Después de 3,5 h, la tanda se vierte en ácido clorhídrico 1 N, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 1,79 g de 2-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-propan-2-ol como un aceite de color anaranjado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,58 (s, 6H), 6,05 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,97 (d, 1H)
Ácido 4-(7-bromobenzo[1,3]dioxol-4-il)-4-metil-2-oxo-valeriánico
1,77 g de 2-(7-bromobenzo[1,3]dioxol-4-il)-propan-2-ol y 2,82 g del éster etílico de ácido 2-trimetilsililoxi-acrílico (véase el documento WO 00/32584) en 36 ml de diclorometano se mezclan a -70ºC con 1,10 ml de cloruro de estaño(VI). Se agita durante 20 min. a -70ºC y luego se vierte en una solución saturada de carbonato de sodio. Se extrae con diclorometano, se lava con agua, se seca y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 3,15 g del éster etílico de ácido 4-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxo-valeriánico como un producto bruto. Éste se hace reaccionar durante 4 h a la TA en 57 ml de una mezcla de una solución 1 N de hidróxido de sodio en etanol y agua. La tanda se vierte en agua, se extrae con un éter y luego la fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 2,1 g de ácido 4-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxo-valeriánico como un aceite de color amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm); 1,46 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,94 (d, 1H)
4-(7-Bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-1-ol
300 mg de ácido 4-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxo-valeriánico y 0,1 ml de ácido sulfúrico (al 96%) en 5 ml de etanol se calientan durante 4 h a 70ºC. Luego, la tanda se concentra por evaporación en vacío y se vierte en agua. Se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 272 mg del éster etílico de ácido 4-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxo-valeriánico como un aceite de color amarillo. Este éster y 0,32 ml de trifluorotrimetilsilano en 4 ml de THF se mezclan con 0,14 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) a -70ºC. Se agita durante 1 h a -70ºC, durante 1,5 h a -10ºC, durante 1 h a 0ºC y durante 2 h a la TA. Se añade todavía una punta de espátula de fluoruro de tetrabutilamonio y, después de haber agitado adicionalmente durante 20 min, se vierte en agua. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 297 mg del éster etílico de ácido 4-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valeriánico como un aceite de color amarillo. Este aceite se mezcla en 5 ml de un éter a 0ºC con 29 mg de hidruro de litio y aluminio, se agita durante 1 h a 0ºC y todavía durante 10 h más a la TA. La tanda se vierte en ácido clorhídrico diluido, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 164 mg de 4-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol como un aceite de color amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,40 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,9 (s, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 6,02 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,94 (d, 1H)
EM (EI) m/e: M^{+} = 384 (^{79}Br)/386 (^{81}Br).
Ejemplo b de diol
4-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ol 2-(4-Clorofenil}-2-metilpropanal
10 g de cianuro de 4-clorobencilo y 14,3 ml de yoduro de metilo en 140 ml de DMF se mezclan en porciones a 0ºC con hidruro de sodio (al 60% en un aceite). Se agita durante una noche y luego se esterifica con agua y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se extrae a fondo con agua, se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 95:5), se obtienen 11,73 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropionitrilo como un aceite incoloro. Éste se mezcla en tolueno a -78ºC lentamente con 55,4 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (al 20% en tolueno) y, después de 4 h a -78ºC, se añadieron gota a gota 50 ml de acetato de etilo. Se agita durante una noche mediando calentamiento hasta la TA y se añade agua. Después de filtrar a través de tierra de diatomeas, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 95:5), se obtienen 10,2 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,46 (s, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,29-7,43 (m, 3H), 9,48 (s, 1H).
Ácido 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico
Una solución de 15,04 g de éster etílico de ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético en 50 ml de tetrahidrofurano se mezcla mediando enfriamiento con hielo en el transcurso de 20 minutos con 30 ml de una solución 2 M de diisopropil-amiduro de litio en una mezcla de tetrahidrofurano, heptano y tolueno, y se agita durante 15 minutos a 0ºC. En el transcurso de 30 minutos se añade gota a gota a esto una solución de 10,2 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal en 50 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Después de 20 horas a la TA se añade ácido sulfúrico 2 N, se extrae con acetato de etilo, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. El producto bruto se saponifica con una mezcla de 200 ml de una solución 2 M de hidróxido de sodio y de 400 ml de etanol. Se obtienen 13,8 g de un ácido, que se calientan a reflujo durante 3 horas con 300 ml de ácido sulfúrico 2 N y 100 ml de ácido acético glacial mediando agitación enérgica. Después de una extracción con acetato de etilo y de un lavado con agua, se obtienen 10,9 g de ácido 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico como un aceite de color rojo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm)= 1,47 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 7,28 (s, 4H), 7,73 (bs, 1H).
4-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ol
De una manera análoga a la síntesis de 4-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ol (el diol del Ejemplo 1), mediante esterificación de 10,9 g de 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico en una mezcla de etanol y ácido sulfúrico, conversión química del producto con trifluorometil-trimetilsilano y con fluoruro de tetrabutilamonio y reducción del hidroxiéster que se ha formado, con hidruro de litio y aluminio, se obtienen 4,22 g de 4-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm)= 1,39 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,19 (d, 1H), 2,83 (bs, 1H), 3,27 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 7,26-7,38 (m, 4H).
Ejemplos c y d de dioles
4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol y 4-(2-Cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol
Una solución de 3 g del éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2-(trifluorometil)valeriánico en 22 ml de 3-cloroanisol se mezcla a la TA en porciones con tricloruro de aluminio. Se agita durante 48 h y luego se mezcla con ácido clorhídrico 2 N y con hexano y se agita durante 1 h. Se lava con ácido clorhídrico 2 N y con agua, y el 3-cloroanisol en exceso se separa por destilación en vacío. El residuo remanente se purifica mediante cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y acetato de etilo 100:0 -> 90:10). Se obtienen 2,85 g de una mezcla del éster etílico de ácido 4-(4-cloro-2-metoxifenil}-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)valeriánico y del éster etílico de ácido 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)valeriánico como un aceite de color amarillo. Esta mezcla de sustancias se reúne en 90 ml de un éter a 0ºC con 445 mg de hidruro de litio y aluminio y se agita durante 12 h. La tanda se vierte en una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se filtra a través de tierra de diatomeas, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua y con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de hexano y acetato de etilo 95:5), se obtienen como 1ª fracción 1,87 g de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol y como 2ª fracción 160 mg de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol como aceites incoloros.
1ª fracción:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm) = 1,41 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,24 (d, 1H), 2,51 (d, 1H), 2,84 (bs, 1H), 3,36 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H).
2ª fracción:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm) = 1,52 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,18 (d, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,93 (bs, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,38 (d, 1H).
Mediante los procedimientos antes descritos desde el Ejemplo a de diol hasta el Ejemplo d de diol se prepararon los siguientes compuestos: Tabla I
88 
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TABLA I
880 
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Ejemplo 76 (+/-)-4-(7-Bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Una solución de 160 mg de 4-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol y de 111 mg de cloruro de ácido 4-toluenosulfónico en 1,5 ml de piridina se agitan durante 70 h a 0ºC. Se concentra por evaporación en vacío, se recoge en ácido clorhídrico 2 N y se extrae con acetato de etilo. Se lava con ácido clorhídrico 2 N y con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 188 mg del éster [4-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)]pentílico de ácido 4-toluenosulfónico como un aceite de color amarillo. Éste se vierte en una solución, que se había preparado a partir de 94 mg de N-acetil-5-amino-2-metilquinolina y de hidruro de sodio (al 60% en un aceite) en 1,5 ml de DMF a 0ºC, y se agita durante 1,5 h. Se calienta a 50ºC durante 7 h. Se agita todavía durante otras 70 h a la TA y se vierte en una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua y con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y de acetato de etilo 100:0 -> 85:15), se obtienen 74 mg de N-acetil-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-1-[(2-metilquinolin-5-il)-amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol como un aceite de color amarillo. Éste se calienta a 100ºC con 4 ml de etanol y 1,2 ml de una solución 1 N de hidróxido de sodio durante 8 h. Se concentra por evaporación en vacío y se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua y con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y de acetato de etilo 100:0 -> 85:15), se obtienen 51 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm) = 1,46 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,29 (d 1H), 2,50 (d, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,13 (bs, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,30 (bs, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,95 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 77, 78
(-)-4-(7-Bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol (+)-4-(7-Bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Separación de (+/-)-4-(7-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol:
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con una mezcla de hexano, etanol y trietilamina (98 : 2 : 0,1, vvv). Se obtienen de esta manera
el enantiómero (-): EM (ei): M^{+} = 524 (^{79}Br) 526 (^{81}Br), [\alpha]_{D} -50,4º (c = 0,5, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (ei): M^{+} = 524 (^{79}Br) 526 (^{81}Br).
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Ejemplo 79
(+/-)-4-(4-Clorofenil)-4-metil-1-[(2-metilquinolin-5-il)-amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
0,674 ml de cloruro de oxalilo en 16,8 ml de diclorometano se mezclan a -78ºC con 1,15 ml de DMSO en 3,4 ml de diclorometano. Después de 5 min, se añaden gota a gota 2 g de 4-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol en 6,8 ml de diclorometano a -78ºC. Después de 15 min, se mezcla con 4,7 ml de trietilamina y se calienta lentamente a la TA. Se lava con agua y con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de hexano y acetato de etilo 98:2), se obtienen 1,07 g de 4-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal como un aceite incoloro. De éste se calentaron a 130ºC 300 mg con 194 mg de 5-amino-2-metilquinolina en 9 ml de ácido acético glacial durante 4,5 h. Después de la adición de tolueno, se concentra por evaporación en vacío. El residuo se recoge en metanol y se mezcla a 0ºC con 153 mg de borohidruro de sodio. Se agita durante 5 h a la TA y se añade agua. La tanda se concentra por evaporación en vacío, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua y con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y de acetato de etilo 100:0 -> 85:15), se obtienen 163 mg del compuesto del título en forma de un material sólido de color amarillo.
P.f.: 137-139ºC.
\newpage
Ejemplos 80, 81
(-)-4-(4-Clorofenil)-4-metil-1-[(2-metilquinolin-5-il)-amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol (+)-4-(4-Clorofenil)-4-metil-1-[(2-metilquinolin-5-il)-amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Separación de (+/-)-4-(4-clorofenil)-4-metil-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol:
La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en presencia de un material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, de la entidad DAICEL) con mezclas de hexano y etanol (97 : 3 vvv). Se obtienen de esta manera
el enantiómero (-): EM (esi): M^{+}+1 = 437 (^{35}Cl) 439 (^{37}Cl), [\alpha]_{D} -47,0° (c = 0,75, CHCl_{3}) y
el enantiómero (+): EM (esi): M^{+}+1= 437(^{35}Cl) 439 (^{37}Cl).
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Ejemplo 82
4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4-metil-1-[(quinolin-5-il)-amino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Una solución de 2,44 g de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol y de 1,72 g de cloruro de ácido 4-toluenosulfónico en 18 ml de piridina se agitan durante 70 h a 9ºC. Se concentra por evaporación en vacío, se recoge en ácido clorhídrico 2 N y se extrae con acetato de etilo. Se lava con ácido clorhídrico 2N y con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y de acetato de etilo 100:0 -> 90:10), se obtienen 3,97 g del éster [4-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)]-pentílico de ácido 4-toluenosulfónico como un aceite incoloro. De éste se mezclan 1,35 g en 40 ml de THF con 118 mg de hidruro de sodio (al 60% en un aceite) y se calientan a 60ºC durante 4 h. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 98:2), se obtienen 630 mg de 2-[2-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-(metilpropil)]-2-(trifluorometil)-oxirano como un aceite de color amarillo. De éste, 230 mg se calientan a 120ºC 230 mg de 5-aminoquinolina en 5 ml de DMSO durante 5 h. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua y con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de diclorometano y acetona 99:1), se obtienen 27 mg del compuesto del título.
EM (esi): M^{+}+1 = 433.
Según el procedimiento antes descrito se obtuvieron los siguientes compuestos de la Tabla II:
\vskip1.000000\baselineskip
89
TABLA II
890
90
91
92
93
94
95
96
^{1)} Ra-Re (\neqH) significa que en la columna están expuestos todos los radicales Ra-Re, que no significan
hidrógeno; para todos los radicales no expuestos se realiza que Ra-Re = hidrógeno
^{2)} q1-q6 (\neqH) significa, que están expuestos todos los radicales q1-q6, que no significan hidrógeno; para
todos los radicales no expuestos se realiza que q1-q6 = hidrógeno
^{3)} Analítica: EM = espectrometría de masas, P.f. = punto de fusión
* OH ha de hacer mención a que el compuesto se puede presentar como un equilibrio de tautómeros.
Ejemplo 189
97
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(isoquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 20, se hacen reaccionar 500 mg (1,6 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 500 mg (1,9 mmol) de 5-aminoisoquinolina en 16 ml de ácido acético para dar el 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(isoquinolin-5-ilimino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol y a continuación se reducen con 509 mg (2,4 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-60%), se obtienen 221 mg del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,46 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,33 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,24 (br, 1H), 3,30 (dd, 1H): 3,84 (s, 3H), 4,32 (br, 1H), 6,19 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6, 92 (td, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,38 (m, 3H), 8,44 (d, 1H), 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 190
98
4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-1-(isoquinolin-5-il)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
De una manera análoga a la del Ejemplo 2, se hacen reaccionar 100 mg (0,15 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(isoquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol con 4,6 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2}. Después de una cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo (0-80%), se obtienen 13 mg del producto.
1H-RMN (CD_{3}OD); \delta = 1,48 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,98 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 6,22 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,53 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 191
99
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-(2-metilquinolin-5-ilamino)-3-(trifluorometil)hexan-3-ol 5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(trifluorometil)-hexan-2,3-diol
A la solución de 3,6 g (11,7 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal en 150 ml de dietil-éter se le añaden gota a gota a +2ºC, 8 ml 3M de una solución de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano. Se agita posteriormente durante 1 h a +2ºC y durante 2 h a la temperatura ambiente. A continuación, se hidroliza con una solución saturada de cloruro de amonio mediando enfriamiento con hielo, la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 2,23 g del producto.
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-hidroxi-5-metil-3-(trifluorometil)hexan-2-ona
1,46 g (4,5 mmol) de 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(trifluorometil)hexano-2,3-diol y 3,14 ml (22,5 mmol) de trietilamina en 16,3 ml de DMSO y 50 ml de cloruro de metileno se mezclan a la temperatura ambiente en porciones con 4,3 g (27 mmol) de un complejo de piridina y trióxido de azufre. Después de 20 h a la temperatura ambiente, se hidroliza con una solución saturada de cloruro de amonio, mediando enfriamiento con hielo, y se extrae con dietil-éter. Los extractos reunidos se secan (sobre sulfato de sodio) y se concentran por evaporación. La cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 1,04 g del producto.
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-(2-metilquinolin-5-ilimino)-3-(trifluorometil)hexan-3-ol
645 mg (2 mmol) de 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-hidroxi-5-metil-3-(trifluorometil)hexan-2-ona se calientan a reflujo durante 24 h en 4 ml de tetrahidrofurano bajo nitrógeno con 0,84 ml (4 mmol) de tetraetilato de titanio y con 348 mg (2,2 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se introduce con agitación en 20 ml de una solución saturada de NaCl, se añaden 50 ml de acetato de etilo y se agita durante 30 min, se filtra con succión a través de Celite, se lava posteriormente con acetato de etilo y con tetrahidrofurano. La fase orgánica se separa, se seca (sobre sulfato de sodio) y se concentra por evaporación. La cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 578 mg del producto.
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-(2-metilquinolin-5-ilamino)-3-(trifluorometil)hexan-3-ol
231 mg (0,5 mmol) de 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-(2-metilquinolin-5-ilimino)-3-(trifluorometil)hexan-3-ol en 10 ml de tetrahidrofurano y 4 ml de etanol se mezclan con 0,21 ml (1 mmol) de tetraetilato de titanio. A continuación, se añaden en porciones 875 mg (23,1 mmol) de borohidruro de sodio en el transcurso de 4 días a una temperatura de reacción de 65ºC. Después de haber enfriado a la TA, la mezcla de reacción se reúne con 20 ml de una solución saturada de NaCl, se agita durante 1 h a la TA, se filtra a través de Celite y se lava posteriormente con acetato de etilo y con tetrahidrofurano. La fase orgánica se separa, se lava con una solución saturada de NaCl, se seca y se concentra por evaporación. La cromatografía en presencia de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo proporciona 68 mg del producto en forma de una mezcla de los dos diastereoisómeros posibles.

Claims (15)

1. Compuestos de la Fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A
representa un grupo arilo, bencilo o fenetilo,
\quad
pudiendo el grupo arilo, bencilo o fenetilo estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquiltio C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-
\quad
siendo n = 1 ó 2 y realizándose que los átomos de oxígeno y/o los átomos de carbono situados en los extremos están unidos con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o representa NR^{4}R^{5},
\quad
pudiendo R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o, en común con el átomo de carbono de la cadena, un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6},
R^{3}
significa un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} eventualmente fluorado parcial o totalmente,
B
significa un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo, o un grupo carbonilo, y
Q
significa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo unido a través de una posición arbitraria, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por
\quad
alquilo C_{1}-C_{5}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi y/o con 1-3 grupos COOR^{6},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{5}, alquiltio C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, un átomo de oxígeno de carbonilo, ciano, nitro o NR^{4}R^{5},
\quad
pudiendo R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
COOR^{6}, significando R^{6} hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
(CO)NR^{7}R^{8}, significando R^{7} y R^{8} independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
o un grupo (alquilen C_{1}-C_{5})-O-(CO)-alquilo (C_{1}-C_{5}),
así como sus racematos o estereoisómeros presentes por separado y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Q significa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo unido a través de una posición arbitraria, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por
alquilo C_{1}-C_{5}, que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi y/o con 1-3 grupos COOR^{6},
un átomo de oxígeno de carbonilo,
COOR^{6}, significando R^{6} hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
(CO)NR^{7}R^{8}, significando R^{7} y R^{8} independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
o un grupo (alquilen C_{1}-C_{5})-O-(CO)-alquilo (C_{1}-C_{5})
3. Compuestos de la Fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1,
101
en la que
A
representa un grupo arilo, bencilo o fenetilo, pudiendo el grupo arilo, bencilo o fenetilo estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por
\quad
alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquiltio C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}- siendo n = 1 ó 2 y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, están unidos con átomos de carbono de anillo directamente contiguos,
\quad
o representa NR^{4}R^{5},
\quad
pudiendo R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o, en común con el átomo de carbono de la cadena, un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6},
R^{3}
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} eventualmente fluorado parcial o totalmente,
B
significa un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo, o un grupo carbonilo, y
Q
significa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo unido a través de una posición arbitraria, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquiltio C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro o NR^{4}R^{5},
\quad
pudiendo R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro, ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
así como sus racematos o estereoisómeros presentes por separado, y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, significando B un grupo metileno.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, siendo A un radical arilo
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, siendo A un radical arilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, nitro, -O-(CH_{2})_{n}-O-, -O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}- siendo n = 1 ó 2 y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono, situados en los extremos, están unidos con átomos de carbono de anillo directamente contiguos.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, significando R^{1} y R^{2}, en común con el átomo de carbono de la cadena, un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizados porque Q significa un grupo quinolinilo eventualmente sustituido, unido a través de una posición arbitraria.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizados porque A es un radical fenilo sustituido con un grupo hidroxi o con un grupo metoxi y con un átomo de halógeno.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque se trata de los enantiómeros (+).
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque se trata de los enantiómeros (-).
12. Utilización de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos.
13. Utilización de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias.
14. Formulaciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sus mezclas así como vehículos farmacéuticamente compatibles.
15. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la Fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
para el caso de que B sea = CO,
o bien
A1)
un \alpha-cetoácido de la Fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
se hace reaccionar con una amina de la Fórmula
Q-NH_{2}
en la que Q significa una quinolina, isoquinolina o quinolina (parcialmente) hidrogenada o isoquinolina (parcialmente) hidrogenada, eventualmente sustituida, de acuerdo con la reivindicación 1,
para dar la \alpha-cetoamida (III)
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1}, R^{2} y Q tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
eventualmente en presencia de reactivos de acoplamiento deshidratantes o después de una transformación de la función de ácido en un cloruro de ácido, de un modo conocido para un experto en la especialidad,
la cual a continuación se hace reaccionar
o bien
con un compuesto alquil-metálico
o
con un compuesto de silicio de la Fórmula (IV)
(IV),(R^{9})_{3}-Si-R^{3}
en la que R^{3} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} parcial o totalmente fluorado y R^{9} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{5},
en presencia de un catalizador, para dar compuestos de la Fórmula general (I) o
\newpage
A2)
un \alpha-cetoácido (II)
104
se esterifica de acuerdo con un método conocido para un experto en la especialidad, el \alpha-cetoéster (V) obtenido
105
en el que A, R^{1} y R^{2} tienen los significados arriba mencionados y R^{10} significa alquilo C_{1}-C_{4},
se hace reaccionar luego, tal como se describe en A1), con un compuesto alquil-metálico o con un compuesto de silicio de la Fórmula (IV) para dar un compuesto de la Fórmula general (VI)
106
en la que R^{10} significa alquilo C_{1}-C_{4},
eventualmente el éster se saponifica de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad, y el compuesto de la Fórmula (VI) se hace reaccionar luego con una amina de la Fórmula
Q-NH_{2}
en la que Q significa quinolina, isoquinolina o quinolina (parcialmente) hidrogenada o isoquinolina (parcialmente) hidrogenada,
mediando utilización de un reactivo de activación, eventualmente en presencia de un catalizador,
para dar un compuesto de la Fórmula (I), o
para el caso de que B signifique un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo
B1)
o bien
un compuesto de la Fórmula (VII) o (VIII)
107
en la que A, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados arriba indicados, B representa un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo y LG representa un grupo lábil arbitrario,
se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (IX) o (X)
108
en la que R^{12} significa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C_{1}-C_{5} o un grupo alcoxi o un grupo ariloxicarbonilo y Q significa una quinolina, isoquinolina o quinolina (parcialmente) hidrogenada o isoquinolina (parcialmente) hidrogenada,
y una oxazolidinona formada eventualmente de modo intermedio se desdobla, con el fin de obtener un compuesto de la Fórmula (I),
o
B2)
compuestos de las Fórmulas (VII) o (VIII) se hacen reaccionar con compuestos nucleófilos nitrogenados,
y eventualmente a continuación se reducen con reactivos conocidos para un experto en la especialidad, o se lleva a cabo una hidrogenolisis catalizada por un metal de transición, con el fin de obtener compuestos de la Fórmula (XI)
109
teniendo los radicales A, B, R^{1}, R^{2} y R^{3} los significados arriba indicados,
que luego, eventualmente mediando catálisis con una base o mediando catálisis con un metal de transición se hace reaccionar con un derivado de la quinolina, isoquinolina o quinolina (parcialmente) hidrogenada, o isoquinolina (parcialmente) hidrogenada, que ha sido halogenado de acuerdo con un método conocido para un experto en la especialidad,
o
B3)
compuestos preparados de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad, de la Fórmula (XII)
110
en la que los radicales A, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados arriba indicados y R^{11} significa metilo o etilo,
se hacen reaccionar en condiciones de la aminación reductiva con compuestos de la Fórmula
Q-NH_{2}
en la que Q tiene los significados arriba indicados,
para dar compuestos de la Fórmula general (I).
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