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DE10330358A1 - Heterozyklisch substituierte Pentanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer - Google Patents

Heterozyklisch substituierte Pentanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer Download PDF

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DE10330358A1
DE10330358A1 DE2003130358 DE10330358A DE10330358A1 DE 10330358 A1 DE10330358 A1 DE 10330358A1 DE 2003130358 DE2003130358 DE 2003130358 DE 10330358 A DE10330358 A DE 10330358A DE 10330358 A1 DE10330358 A1 DE 10330358A1
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DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
methyl
group
trifluoromethyl
diseases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2003130358
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Berger
Stefan BÄURLE
Hartmut Rehwinkel
Norbert Schmees
Heike Schäcke
Manfred Lehmann
Konrad Krolikiewicz
Arndt J.G. Belvedere Schottelius
Duy Nguyen
Anne Mengel
Stefan Jaroch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to YUP-2005/0974A priority patent/RS20050974A/sr
Priority to CA002531060A priority patent/CA2531060A1/en
Priority to AU2004254205A priority patent/AU2004254205A1/en
Priority to CN 200480018941 priority patent/CN1816532A/zh
Priority to BRPI0412231-3A priority patent/BRPI0412231A/pt
Priority to KR1020057025375A priority patent/KR20060027376A/ko
Priority to JP2006516031A priority patent/JP2008529963A/ja
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Priority to EP04740190A priority patent/EP1638945A1/de
Priority to MXPA06000169A priority patent/MXPA06000169A/es
Priority to PCT/EP2004/006765 priority patent/WO2005003098A1/de
Priority to US10/882,103 priority patent/US20050090559A1/en
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Abstract

Die Erfindung betrifft heterozyklisch substituierte Pentanol-Derivate, insbesondere durch Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Indazol-, Phthalazin, Naphthyridin und Benzothiazol-Derivate der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

  • Die Erfindung betrifft heterozyklisch substituierte Pentanol-Derivate, insbesondere durch Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Indazol, Phthalazin, Naphthyridin und Benzothiazol substituierte Pentanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
  • Aus dem Stand der Technik DE 100 38 639 A1 und WO02/10143 A1 sind Entzündungshemmer der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    bekannt, wobei der Ar-Rest Phthalide, Thiophthalide, Benzoxazinone oder Phthalazinone umfaßt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
    •
  • Die Selektivität der Verbindungen des Standes der Technik gegenüber den anderen Steroidrezeptoren ist jedoch noch verbesserungsbedürftig.
  • Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, deren Selektivität gegenüber den anderen Steroidrezeptoren verbessert ist.
  • Diese Aufgabe wird von den Verbindungen gemäß der Patentansprüche gelöst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00010002
    worin
    A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    oder NR4R5,
    wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3-C6-Cycloalkylring,
    R3 eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte C1-C3-Alkylgruppe,
    B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und
    Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Indazo-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl- oder Benzothiazolinylgruppe,
    die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, NR4R5,
    wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    oder deren N-Oxide bedeutet
    sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Eine Arylgruppe umfaßt Phenyl und Naphthyl. Phenyl ist bevorzugt.
  • Die substituierten Aryl, Benzyl- oder Phenethylgruppen tragen am Ring 1-3 Substituenten, bevorzugt 2 Substituenten.
  • Folgende Substitutionsmuster am Ring A sind ein besonderer Gegenstand der Erfindung: 2,5-disubstituierte Phenylderivate und 2,4-disubstituierte Phenylderivate.
  • Besonders bevorzugt sind 2,4- und 2,5-disubstituierte Phenylderivate, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe und ein Halogenatom substituiert sind.
  • Die C1-C5-Alkylgruppen in A, R3, R4, und R5 können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.
  • Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C3-Alkylgruppe kommen die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe.
  • Die Alkylreste R1 und R2 können zusammen mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen 3 bis 6-gliedrigen Ring bilden.
  • Die C1-C5-Alkoxygruppen in A und Q können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.
  • Die C1-C5-Alkylthiogruppen in A und Q können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
  • Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
  • Die NR4R5-Gruppe kann beispielsweise NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)CO2CH3, N(CH3)CO2CH3, N(CO2CH3)2, bedeuten.
  • Als Alkylreste R4 und R5 sind C1-C3-Alkyl bevorzugt.
  • Als Azylreste R4 und R5 sind (CO)-C1-C3-Alkyl bevorzugt.
  • Für den Rest B sind die unsubstituierte Methylengruppe und die Carbonylgruppe bevorzugt.
  • Der Rest Q kann über jedes Ring-Kohlenstoffatom mit der (NH)-Gruppe der Kette verknüpft sein. Bevorzugt sind für Chinazolinring, den Chinoxalinring, den Cinnolin- und den Phthalazinring die 5- und 8-Position, für den Naphttyridinring die 3- und 5-Position und für den Indazol- und den Benzothiazolring die 7- und die 4-Position.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf ihre Wirkstärke sind die getrennt vorliegenden Stereoisomere, d.h. (+)-Enantiomere und (–)-Enantiomere.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen aus WO98/54159, WO00/32584 und WO02/10143 können auch für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Für die Anknüpfung der für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristischen Benzothiazol- Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Indazol-, Phthalazin-, 1,7- und 1,8-Naphthyridingruppe können folgende Verfahrensschritte durchgeführt werden: A1) für B=CO
    Figure 00060001
  • Eine α-Ketosäure der allgemeinen Formel (II), worin A, R1 und R2 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wird mit Aminobenzothiazol, Aminochinazolin, Aminochinoxalin, Aminocinnolin, Aminoindazol oder Aminophthalazin Derivat (Q-NH2) in das α-Ketoamid (III), wobei A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung zukommt, in der dem Fachmann bekannten Weise übergeführt. Beispielsweise wird unter Verwendung von dehydratisierenden Kupplungsreagenzien, wie sie aus der Peptidchemie bekannt sind, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch vorgeschaltete Umwandlung der Säure in ein Säurechlorid, z.B. mit Thionylchlorid oder POCl3 und nachfolgende Umsetzung mit Q-NH2 das α-Ketoamid (III) erhalten.
  • Figure 00060002
  • Verbindung (III) wird entweder mit einer Alkylmetallverbindung, beispielsweise einem Grignardreagenz oder einem Lithiumalkyl, oder durch Reaktion mit Verbindung (IV),
    Figure 00060003
    wobei R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R6 eine C1-C5-Alkylgruppe bezeichnet, wobei die drei R6-Gruppen nicht gleich sein müssen, in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Fluorid-Salzen oder Basen, wie etwa Alkalicarbonaten (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393), zur Titelverbindung (I) umgesetzt. A2 für B=CO
    Figure 00070001
  • Alternativ können auch α-Ketosäuuren (II) zu Verbindungen (V),
    Figure 00070002
    worin A, R1 und R2 wie oben beschrieben definiert sind und R7 C1-C4-Alkyl ist, nach den üblichen Methoden, z.B. mit Thionylchlorid in Methanol oder Ethanol oder mit Methyliodid und Alkalicarbonat, verestert werden und in Analogie zur Reaktionsfolge A1) von (III) in (I) in Verbindung (VI) umgewandelt werden.
  • Figure 00070003
  • Der Ester wird unter Standardbedingungen, etwa wäßriger Alkalihydroxidlösung, zur Säure (VI; R7 = H) verseift. Diese wird zur Kupplung mit einem Aminochinazolin, Aminochinoxalin, Aminocinnolin, Aminoindazol, Aminophthalazin, Aminonaphthyridin und Aminobenzothiazol unter Verwendung eines gängigen Aktivierungsreagenzes, z.B. Thionylchlorid, gegebenenfalls in der Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin, zur Titelverbindung (I) umgesetzt. B) für B = eine gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituierte Methylengruppe
    Figure 00080001
    • a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder (VIII),
      Figure 00080002
      worin A, B und R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und LG eine beliebige Fluchtgruppe wie Halogenid oder Sulfonat bedeutet, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) oder (X)
      Figure 00080003
      worin R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-C5-Azylgruppe oder Alkoxy- oder Aryloxycarbonylgruppe bedeutet und Q die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt, wobei der Rest R9 abgespalten oder ein intermediär gebildetes Oxazolidinon (vgl. z.B. S.J. Brickner, D.K. Hutchinson, M.R. Barbachyn, P.R. Manninen, D.A. Ulanowicz, S.A. Garmon, K.C. Grega, S.K. Hendges, D.S. Toops, C.W. Ford, G.E. Zurenko J. Med. Chem. 1996, 39, 673) beispielsweise mit wäßrigen Alkalihydroxiden gespalten wird, um zur Titelverbindung (I) zu gelangen.
    • b) Ein anderer Weg besteht darin, Verbindungen der Formel (VII) oder (VIII) mit Stickstoffnucleophilen, beispielsweise Azid-Salzen oder Ammoniak umzusetzen, wobei sich im ersten Falle eine Reduktion in der dem Fachmann bekannten Weise, z.B. mit komplexen Hydridreagenzien, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder durch eine Übergangsmetall-katalysierte Hydrogenolyse anschließt, um zu Verbindungen der Formel (XI) zu gelangen.
      Figure 00090001
      Den Resten R1-R3, A und B kommt die gleiche Bedeutung wie oben angegeben zu.
    • c) Verbindung (XI) kann unter Basenkatalyse, z.B. in Gegenwart tertiärer Aminbasen oder Alkalicarbonaten oder -hydroxiden, oder unter Übergangsmetallkatalyse, z.B. Palladiumkatalyse (J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, S.L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; J.F. Hartwig Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852), mit einem halogenierten Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Indazol, Phthalazin, Naphthyridin oder Benzothiazol in die Titelverbindung (I) übergeführt werden.
    • d) Schließlich läßt sich die Titelverbindung (I) auch durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (XII) mir Q-NH2 synthetisieren, wobei z.B Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Wasserstoff unter Palladium Katalyse als Reduktionsmittel in Betracht kommen.
    Figure 00100001
  • R8 bedeutet Methyl oder Ethyl gemäß der für die Methylengruppe in B definierten Substituenten.
  • Im Falle, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Phosphats, Pivalats, Maleats, Fumarats, Tartrats, Benzoats, Mesylats, Citrats oder Succinats sein.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.
  • Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR.
  • Darüberhinaus zeigen die hier beschriebenen Chinazoline, Chinoxaline, Cinnoline, Indazole, Phthalazine, Naphthyridine und Benzothiazole der Formel (I) eine hohe Selektivität für den Glucocorticoid-Rezeptor. So zeigt Beispiel 2 z.B. folgendes Profil: IC50(GR) = 1.8 nM; IC50(MR), IC50(PR), IC50(AR) > 1 μM.
  • Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro – inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato, ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysacchard (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.
  • Die anti – inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl – induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
  • Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid – Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT – Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT – Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti – inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
    •
  • Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
    • (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale – Bronchitis unterschiedlicher Genese – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, – Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
    • (ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica – Reaktive Arthritis – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese – Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) – Traumatische Arthritiden – Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
    • (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis
    • (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) – Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
    • (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) – Psoriasis – Pityriasis rubra pilaris – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. – Bullöse Dermatosen – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, – Pruritus (z. B. allergischer Genese) – Seborrhoisches Ekzem – Rosacea – Pemphigus vulgaris – Erythema exsudativum multiforme – Balanitis – Vulvitis – Haarausfall wie Alopecia areata – Cutane T-Zell-Lymphome
    • (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Nephrotisches Syndrom – Alle Nephritiden
    • (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – akuter Leberzellzerfall – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert – chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
    • (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – regionale Enteritis (Morbus Crohn) – Colitis Ulcerosa – Gastritis – Refluxoesophagitis – Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
    • (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Analekzem – Fissuren – Hämorrhoiden – idiopathische Proktitis
    • (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, – Konjunktivitis – Blepharitis – Neuritis nervi optici – Chorioditis – Ophtalmia sympathica
    • (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Rhinitis, Heuschnupfen – Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc. – Otitis media
    • (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem – Multiple Sklerose – akute Encephalomyelitis – Meningitis – verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
    • (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Erworbene hämolytische Anämie – Idopathische Thrombocytopenia
    • (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Akute lymphatische Leukämie – Maligne Lymphome – Lymphogranulomatosen – Lymphosarkome – Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
    • (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Endokrine Orbitopathie – Thyreotoxische Krise – Thyreoiditis de Quervain – Hashimoto Thyreoiditis – Morbus Basedow
    • (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
    • (xviii)Substitutionstherapie bei: – angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom – erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. – angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus – erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
    • (xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika – bedingten Erbrechen.
    • (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
  • Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
  • Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
  • Die Erfindung liefert weiterhin
    • (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
    • (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
  • Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen. (Sind die Dosen korrekt?)
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
  • Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
  • Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
  • Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
  • Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
  • Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01 %-20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
  • Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
  • Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder deren Gemische oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie darauf beschränken zu wollen. Die Synthesen von wichtigen Vorstufen, die im Rahmen des experimentellen Teils nicht offenbart sind, sind bereits Stand der Technik, und können zum Beispiel aus der WO 98/54159 , (WO 00/32584) oder WO 02/10143 entnommen werden.
  • Experimenteller Teil
  • Beispiel 1
  • Figure 00200001
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(phthalazin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl-pentanal 0.81 ml (8.67 mmol) Oxalylclorid werden in 15 ml Dichlormethan auf –60°C gekühlt und mit 1.6 ml (22.6 mmol) Dimethylsulfoxid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach 15 min werden 1.0 g (3.22 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-4-methyl-2-trifluoromethyl-pentan-1,2-diol (WO 00/32584) in 10 ml Dichlormethan zugeben und die Mischung wird für eine Stunde bei –60°C gerührt. Es werden 4.1 ml (29 mmol) Triethylamin zugegeben und man läßt die Mischung über 30 min auf RT erwärmen. Man gießt in 50 ml Wasser und extrahiert mit CH2Cl2. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-30 %) werden 600 mg des Produkts erhalten.
  • 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.38 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.23 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 9.05 (s, 1H).
  • Zu 70 mg (0.48 mmol) 5-Aminophthalazin (I.A. Shaikh, F. Johnson, A.P. Grollman J. Med. Chem.1986, 26, 1329-1340) in 2 ml Essigsäure werden 200 mg (0.65 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl-pentanal in 5 ml Toluol gegeben. Die Reaktionslösung wird 6 Stunden zum Rückfluss unter Wasserabscheidung erhitzt und weitere 4 Stunden über Molsieb (4 A) refluxiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und Reste Essigsäure werden durch azeotrope Codestillation mit Toluen beseitigt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 40 mg
  • 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(phthalazin-5-ylimino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol erhalten. Zu 10 mg Imin in 10 ml Ethylacetat und 1 ml Triethylamin werden 20 mg Palladium auf Kohle gegeben und man schüttelt 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration vom Katalysator befreit und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 4 mg des gewünschten Produktes erhalten 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.44 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 3.07 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).
  • Beispiel 2
  • Figure 00210001
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methychinazolin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • 5-Amino-2-methychinazolin
  • 12,7g (mmol) 2-Methyl-5-nitro-3H-chinazolin-4-on (M.T. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658) und 37,5g Phosphorpentachlorid werden in 75 ml Phosphorylchlorid über 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 14g 4-Chlor-2-methyl-5-nitrochinazolin, von denen 4.5 g (20.2 mmol) in 225 ml Ethylacetat und 22.5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 2 g Palladium auf Kohle zu und rührt bei Eiskühlung 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 200 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester-Ethanol (0-10%) werden 530 mg des Produkts erhalten. 'H-NMR (CDCl3); δ = 2.87 (s, 3H), 4.52 (br., 2H), 6.77 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 9.40 (s, 1H).
  • 180 mg (0.48 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 50 mg 5-Amino-2-methychinazolin werden in 20 ml Dichlorethan und 2 ml Essigsäure unter kontinuierlichem langsamen Entfernen des Lösungsmittels über 5 Stunden auf 5 ml aufkonzentriert. Das restliche Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und Reste Essigsäure werden durch azeotrope Codestillation mit Toluen beseitigt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 58 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methychinazolin-5-ylimino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol erhalten. Zum Imin in 10 ml Ethylacetat und 1 ml Triethylamin werden 20 mg Palladium auf Kohle gegeben und man schüttelt 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration vom Katalysator befreit und eingedampft. Man nimmt in 5 ml Chloroform auf und gibt 200 mg aktiviertes Mangandioxid zu und rührt 30 min. Es wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 22 mg des Produkts erhalten. 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 2,83 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (br., 1H), 6.05 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.88 (ddd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 9.16 (s, 1H).
  • Beispiel 3
  • Figure 00230001
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-methychinazolin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • 103 mg (0.23 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methychinazolin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol in 10 ml CH2Cl2 werden bei 0 °C mit 5 ml 1M Bortribromid-CH2Cl2-Lösung versetzt. Nach 10 h werden weitere 5 ml 1M Bortribromid-CH2Cl2-Lösung zugegeben und bei Raumtemperatur wird der Ansatz nach 72 h in gesättigte NaHCO3 gegossen, 20 Minuten gerührt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Chromatographie mit Hexan-2-Propanol (0-20 %) an Kieselgel liefert 80 mg des Produkts.
  • 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.51 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.37 (d, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 5.05 (br., 1H), 6.20 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.68 (d, 1H).
  • Beispiel 4
  • Figure 00230002
    4-(2,5-Difluorphenyl)-4-methyl-1-(2-methylchinazolin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • 4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal
  • 5.4 g (15.5 mmol) 4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleriansäureethylester (WO 02/10143) werden bei 0°C in Diethylether gelöst und innerhalb von 20 min mit 1.76 g (46.5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Man lässt bei RT 4 h lang rühren, gibt vorsichtig soviel gesättigte NaHCO3-Lösung zu, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird. Die Mischung wird mit Essigester verdünnt, noch 15 min gerührt und dann der gebildete Niederschlag abfiltriert. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (50 %). Man erhält 2.45 g 2,5-Difluorphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan-1,2-diol als schwach gelbliches kristallisierendes Öl. 800 mg (2.8 mmol) 4-(2,5-Difluorphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan-1,2-diol werden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C 9.5 ml DMSO und 1.95 ml Triethylamin zugegeben. Die Lösung wird langsam mit 1.34 g (8.4 mmol) SO3-Pyridin-Komplex versetzt und 2 h bei 0°C gerührt. Die Mischung wird zwischen ges. Ammoniumchloridlösung und MTBE verteilt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit NaSO4 getrocknet. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/Essigester (30%). Man erhält 710 mg des gewünschten Produkts. 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.41 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.39 (d, 2H), 3.02 (d, 1H), 3.61 (s, 1H), 6.84-7.18 (m, 3H), 9.23 (s, 1H).
  • 240 mg (0.84 mmol) 4-(2,5-Difluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentanal und 200 mg (1.26 mmol) 5-Amino-2-methyl-chinazolin werden zunächst analog Beispiel 2 umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) erhält man 80 mg 4-(2,5-Difluorphenyl)-4-methyl-1-(2-methylchinazolin-5-ylimino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol, die in Essigester/Ethanol 1:1 wieder aufgenommen und mit 10 mg Palladium-Katalysator (10% auf Aktivkohle) unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) hydriert werden. Nach 5 Stunden bei RT wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Man nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf und setzt analog Beispiel 2 mit Braunstein um. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 15 mg des gewünschten Produkts als rotbraunen Film. MS (ESI): 440 (M+H); 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.19-3.35 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 9.14 (d, 1H).
  • Beispiel 5
  • Figure 00250001
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methylbenzothiazol-7-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • 200 mg (0,65mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl-pentanal und 126 mg (0,77 mmol) 7-Amino-2-methylbenzothiazol (Libeer et al. Bull.Soc.Chim.Belg.; 1971; 80; 43-47) werden in 8 ml Essigsäure über 5 h auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 214 mg (1.01 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und lässt 16 h rühren. Nach der Zugabe von weiteren 100 mg (0.47 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 2 Stunden Rühren gibt man Toluol zu und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase mit ges. Natriumhydrogencarbonat und ges. Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-50 %) werden 221 mg des Produkts erhalten. 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.45 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.82 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.23 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.96 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.42 (d, 1H).
  • Beispiel 6
  • Figure 00250002
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methylbenzothiazol-7-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 3 werden 150 mg (0.13 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methylbenzothiazol-7-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol in 15 ml CH2Cl2 mit 6.8 ml 1M Bortribromid-CH2Cl2-Lösung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 102 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (CDCl3); δ = 1.50 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.40 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.11 (br., 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.40 (d, 1H).
  • Beispiel 7
  • Figure 00260001
    1-(Chinoxalin-5-ylamino)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • Zu 80 mg (0.55 mmol) 5-Aminochinoxalin (J. Salon, V. Milata, N. Pronayova, J. Lesko Monatsh. Chem. 2000, 131, 293-299)in 2 ml Essigsäure werden 140 mg (0.46 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentanal, gelöst in 5 ml Dichlorethan gegeben. Die Reaktionslösung wird 5 Stunden über Molsieb (4 A) refluxiert. Die Mischung wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und extrahiert (CH2Cl2). Die vereinigten organischen Phasen werden gewaschen (ges. NaCl-Lösung), getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-50%) erhält man 82 mg 1-(Chinoxalin-5-ylimino)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol, die in 3 ml Methanol aufgenommen und mit 100 μl Essigsäure und 10 mg (0.26 mmol) NaBH4 versetzt werden. Die Reaktionsmischung wird 2 Tage bei RT gerührt, dabei werden zwei mal jeweils weitere 10 mg NaBH4 zugesetzt. Die Mischung wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und extrahiert (CH2Cl2). Die vereinigten organischen Phasen werden gewaschen (ges. NaCl-Lösung), getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (10-50%) gereinigt. Man erhält 40 mg des gewünschten Produkts, das aus Hexan/Diethylether rekristallisiert werden kann. MS (ESI): 438 (M+H); 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.46 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.26 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.99 (s, 1H), 3.22-3.49 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.07 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.80 (d, 1H).
  • Beispiel 8
  • Figure 00270001
    1-(Chinoxalin-5-ylamino)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 3 werden 30 mg (68 μmol) 1-(Chinoxalin-5-ylamino)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol, gelöst in 3 ml Dichlormethan mit 3 ml Bortribromid-Lösung (1M in CH2Cl2) umgesetzt und bei RT 24 h gerührt. Die Mischung wird zwischen Essigester und ges. NaHCO3-Lösung verteilt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden gewaschen (ges. NaCl-Lösung), getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (20%) gereinigt. Man erhält 15 mg des gewünschten Produkts. MS (ESI): 424 (M+H); 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.46 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.28 (d, 1H), 2.58 (d, 1H), 2.97 (br, 1H), 3.30-3.56 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.83 (d, 1H).
  • Beispiel 9
  • Figure 00280001
    α-[(Chinoxalin-5-ylamino)methyl]-1-(2-chlor-5-fluorphenyl)-α-(trifluormethyl) cyclobutanethanol
  • 1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-β-hydroxy-β-(trifluormethyl)cyclobutanpropanal 3.1 g (8.7 mmol) 1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-β-hydroxy-β-(trifluormethyl) cyclobutanpropionsäureethylester (WO 02/10143) werden analog Beispiel 4 mit 990 mg (26.1 mmol) Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt. Man erhält 1.80 g 1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-β-(hydroxy)-β-(trifluormethyl)cyclobutanpropanol als schwach gelbliches Öl. In 20 ml Dichlormethan werden 493 μl (2.56 mmol) Oxalylchlorid vorgelegt. Bei –75°C werden 802 μl (11.3 mmol) DMSO und nach 15 min rühren eine Lösung von 800 mg (2.56 mmol) des 1-[(Chlor-5-fluorphenyl)-β-(hydroxy)-β-(trifluormethyl)cyclobutanpropanol in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Nach weiteren 15 min werden 2.20 ml (15.8 mmol) Triethylamin zugetropft und weitere 30 min bei –60°C und 30 min bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser beendet, die Phasen getrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit NaSO4 getrocknet. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/Essigester (30%). Man erhält 810 mg des gewünschten Produkts. MS (Cl): 342 (M+NH4); 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.74-1.92 (m, 1H), 2.00-2.70 (m, 5H), 2.86 (d, 1H), 3.19 (d, 1H), 3.52 (s, 1H), 6.79-6.93 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).
  • Zu 325 mg (0.96 mmol) 5-Aminochinoxalin (J. Salon, V. Milata, N. Pronayova, J. Lesko Monatsh. Chem. 2000, 131, 293-299) in 3 ml Essigsäure werden 200 mg (0.64 mmol) 1-[2-Chlor-5-fluorphenyl)-β-hydroxy-β-(trifluormethyl)cyclobutanpropanal in 2 ml Toluol gegeben und 24 h bei RT gerührt. Die Lösung wird zwischen Toluol und Wasser verteilt, die wässrige Phase mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösemittel entfernt. Das rohe α-[(Chinoxalin-5-ylimino)methyl]-1-(2-chlor-5-fluorphenyl)-α-(trifluormethyl)cyclobutanethanol wird in Methanol/Essigsäure 1:1 aufgenommen und mit 100 mg (2.66 mmol) NaBH4 versetzt. Nach 6 Stunden rühren bei RT wird die Reaktion durch Zugabe von ges. NH4Cl-Lösung abgebrochen und die Mischung mit Dichlormethan verdünnt. Nach Extraktion mit Dichlormethan werden die vereinigten organischen Phasen gewaschen (ges. NaCl-Lösung), getrocknet (Na2SO4) und die Lösemittel entfernt. Man erhält 280 mg Produkt als dunkelrotes Harz, das aus Hexan/Diethylether kristallisiert werden kann. MS (ESI): 454 (M+H).
  • Beispiel 10
  • Figure 00290001
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-1,8-naphthyridin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • 1-Amino-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormefhyl)propan-2-ol
  • 1.0 g (3.4 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl-2-methylpropyl]-2-(trifluormethyl)oxiran (WO 00/32584) in 68 ml THF werden mit 1.1 g Natriumazid und 180 mg Ammoniumchlorid in 14 ml Wasser und 26 ml Ethanol 6 h unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-15 %) liefert 950 mg 1-Azido-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)propan-2-ol. Diese werden in 29 ml THF gelöst und bei 0 °C portionsweise mit 270 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach 1 h wird der Ansatz mit Essigester und Wasser behandelt und über Celite filtriert. Die Essigesterphase wird getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. 920 mg Amin werden erhalten.
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.4 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 2.15 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.75 (d, 1H), 2.80 (m), 3.8 (s, 3H), 6.8 (dd, 1H), 6.9 (td, 1H), 7.05 (dd, 1H) 202 mg (1,13 mmol) 5-Chlor-2-methylnaphthyridin (E.V. Brown, J. Org. Chem 1965, 1607-1609) werden zu 350 mg (1,13 mmol) 1-Amino-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol und 128 mg (1,13 mmol) DABCO gegeben. Man erhitzt die für 1,5 h auf 150°C. Nach Chromatographie der erkalteten Schmelze an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (0-10%) erhält man 385 mg gewünschtes Produkt. 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.46 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.72 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.86 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.92 (ddd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
  • Beispiel 11
  • Figure 00300001
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-1,8-naphthyridin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 3 werden mg (0.13 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-1,8-naphthyridin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol in 15 ml CH2Cl2 mit ml 1M Bortribromid-CH2Cl2-Lösung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 102 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (CDCl3); δ = 1.50 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.40 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.11 (br., 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7. (d, 1H).
  • Beispiel 12
  • Figure 00300002
    1-(Cinnolin-5-ylamino)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • 240 mg (0.78 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl-pentanal und 170 mg (1.17 mmol) 5-Aminocinnolin (J.R. Elkins, E.V. Brown J. Heterocycl. Chem. 1968, 639-646) werden in 10 ml Dichlorethan gelöst. Man setzt 1 ml Essigsäure und 30 mg gepulvertes Molsieb (4 A) zu, und refluxiert 6 h über Molsieb (4 A). Die Reaktionsmischung wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaHCO3-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/Essigester (20 bis 50%). Man erhält 70 mg 1-(Cinnolin-5-ylimino)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol, von dem 30 mg in THF aufgenommen und mit 10 mg (0.16 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 100 μl Essigsäure versetzt werden. Nach 6 h rühren bei RT verteilt man zwischen Wasser und CH2Cl2 und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf, setzt eine Spatelspitze aktiviertes Mangandioxid hinzu und rührt 2 h bei RT. Dann wird der Braunstein abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester (20 bis 50%)chromatographiert. Man erhält 3.3 mg des gewünschten Produkts als roten Film. MS (ESI): 438 (M+H); 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.59 (dd, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.80-4.84 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.76-7.87 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 9.08 (d, 1H).
  • Beispiel 13
  • Figure 00310001
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • 5 Amino-8-fluor-2-methylchinazolin
  • Zu einer Lösung von 3.35 g (20.25 mmol) Chloralhydrat und 21.27 g (149.7 mmol) Natriumsulfat in 72 ml Wasser wird eine 50°C warme Lösung von 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-Difluoranilin in 11 ml Wasser und 1.6 ml konz. Salzsäure (37%) gegeben, die bei dieser Temperatur vorher 1 h gerührt wurde. Man rührt weitere 30 min bei RT und erhitzt nach der Zugabe von 4.09 g (58.9 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in 19 ml Wasser über 45 min auf 125°C und hält diese Temperatur für 5 min. Nach dem Abkühlen und einer weiteren Stunde wird der ausgefallene hellbraune Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3.0g (15.0 mmol) des Hydroxylimins als Zwischenprodukt, die portionsweise in 15 ml konz. Schwefelsäure bei 60°C gelöst werden. Nach vollständiger Zugabe erhitzt man 2 Stunden auf 80°C und 4h auf 90°C. Man läßt abkühlen und gießt die Lösung auf 100g Eis. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-45 %) werden 1,2 g (7.1 mmol) des 4,7-Difluorisatins erhalten. Zum Isatin in 30 ml einer 1 molaren Natronlauge werden über 10 min 1.8 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid Lösung getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wird auf 0°C gekühlt und es werden 5 ml einer 4 molaren Salzsäure zugegeben und mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und erhält so quantitativ 1.27 g der 3,6-Difluoranthranilsäure, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
  • Die 3,6-Difluoranthranilsäure wird in 8 ml Essigsäureanhydrid 45 min lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Essigsäure und überschüssiges Essigsäureanhydrid azeotrop mit Toluol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 40 ml einer 25%igen Ammoniaklösung verstzt und 72 Stunden gerührt. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit Essigsäure an. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Die so erhaltenen 1,03 g (5.25 mmol) 5,8-Difluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on und 6 g Phosphorpentachlorid werden in 20 ml Phosphorylchlorid über 12 h auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält quantitativ 1.7g 4-Chlor-5,8-difluor-2-methylchinazolin, die in 60 ml Ethylacetat und 5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 600 mg Palladium auf Kohle zu und schüttelt 2 h (480 ml Wasserstoffaufnahme) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 100 ml Ethanol nachgewaschen wurde, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester-Ethanol (0-40 %) werden 550 mg 5,8-Difluor-2-methylchinazolin erhalten. Zu 240 mg (1.3 mmol) 5,8-Difluor-2-methylchinazolin, 300 mg (1.13 mmol) 18-Krone-6 in 10 ml DMF werden 890 mg (13.7 mmol) Natriumazid gegeben und man erhitzt die Mischung über 8 h auf 125°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man chromatographiert an Kieselgel mit Ethylacetat und erhält 52 mg Produkt. 1H-NMR (CDCl3); δ = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).
  • Zu 200 mg (0.48 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 40 mg (0.23 mmol) 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin werden in Dichlorethan 50 mg Natriumacetat, 0,05 ml Trifluoressigsäure und 0,1 ml Essigsäure gegeben. Man erhitzt unter Rückfluss und entfernt nach 4 Stunden das Lösungsmittel im Vakuum unter Zusatz von Toluol. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 58 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-ylimino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol erhalten. Zum Imin in 10 ml Ethylacetat und 1 ml Triethylamin werden 20 mg Palladium auf Kohle gegeben und man schüttelt 1 h unter einer Wassestoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration vom Katalysator befreit und eingedampft. Man nimmt in 5 ml Chloroform auf und gibt 200 mg aktiviertes Mangandioxid zu und rührt 30 min. Es wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 12 mg des Produkts erhalten. 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.46 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.37 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2,90 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.50 (br., 1H), 5.94 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 9.16 (s, 1H).
  • Beispiel 14
  • Figure 00340001
    4-(5-Fluor-2-hydroxyoxyphenyl)-4-methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 3 werden 20 mg (43 μmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol in 4 ml CH2Cl2 mit 2 ml 1M Bortribromid-CH2Cl2-Lösung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/2-Propanol (10 %) werden 17 mg des Produkts erhalten. 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.50 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.35 (d, 1H), 2.86 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 4.72 (br., 1H), 6.08 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.68 (ddd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 9.19 (s, 1H).
  • Beispiel 15
  • Figure 00340002
    N-(2-Methylchinazolin-5-yl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentansäureamid
  • 104 mg (0.41 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxopentansäure (WO 00/32584) und 100 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin in 2 ml DMF werden bei RT unter Argon mit 102 mg (4.49 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man lässt 3 Sunden bei Raumtemperatur rühren, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet (Na2SO4). Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70%) werden 64.9 mg N-(2-Methylchinazolin-5-yl)-4-(5- fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxopentansäureamid erhalten, die in 2.2 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt werden. Die Lösung wird mit 0.18 ml (Trifluormethyl)trimethylsilan und 243 mg Cäsiumcarbonat versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das eingeengte Zwischenprodukt wird in 2 ml THF aufgenommen und 100 μl einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid werden zugegeben. Man rührt 30 Minuten, gibt Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-65%) werden 14.7 mg Produkt erhalten. 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.44 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.85 (d, 1H), 2.91 (s, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
  • Beispiel 16
  • Figure 00350001
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol
  • 154 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 80 mg 1H-Indazol-4-ylamin (v. Auwers Chem.Ber., 1920, 53, 1213) werden in 10 ml Toluol und 1,5 ml Essigsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Ethylacetat und Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, die Ethylacetatphase zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat(1.5+1) werden 172 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylimino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol erhalten. MS(EI+): 423/424.
  • 148 mg Imin werden in 5 ml Methanol und 0.5 ml Essigsäure gelöst, mit 60 mg Natriuncyanoborhydrid vereinigt, 2 Stunden bei 0°C und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Ethylacetat und Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, die Ethylacetatphase zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat(1.5+1) werden 130 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol erhalten. MS(EI+): 425/426, 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.45 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.27 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), ), 3,85 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.86 (br, 1H).
  • Beispiel 17
  • Figure 00360001
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 3 werden 127 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol mit 10 ml 1M Bortribromid-CH2Cl2-Lösung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (40%) werden 60 mg 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol erhalten. Fp.: 164-165°C, MS(EI+): 411/412 'H-NMR (D6-DMSO); δ = 1.37 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.92 (d, 1H), 2.92 (dd, 1H), 3.03-3.18 (2H), 5.16 (t(br), 1H), 5.58 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.85 (ddd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.7 (s, 1H)
  • Beispiel 18
  • Figure 00360002
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1-methyl-1H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol
  • 154 mg 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 91 mg 1-Methyl-1H-indazol-4-ylamin (Sureau Chimia, 1961, 15, 195) werden wie im Beispiel 15 beschrieben zu 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1-methyl-1H-indazol-4-ylimino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol umgesetzt MS(EI+): 437/438 und weiter mit Natriumcyanoborhydrid zu 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1-methyl-1H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol reduziert. MS(EI+): 439/440, 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.46 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.27 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 3.05-3.20 (3H), 3.38 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.60 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H).
  • Beispiel 19
  • Figure 00370001
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-1-(1-methyl-1H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol
  • Analog Beispiel 3 werden aus 84 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1-methyl-1H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol 22 mg 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-1-(1-methyl-1H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol erhalten Fp.: 193-194°C, MS(EI+): 425/426, 'H-NMR (D6-DMSO); δ = 1.40 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.91 (d, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.09-3.20 (2H), 3.90 (s, 3H), 5.26 (t(br), 1H),), 5.62 (d, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.85 (ddd, 1H), 6.99-7.05 (2H), 7.93 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)
  • Beispiel 20
  • Figure 00370002
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-2H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol
  • 154 mg 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und 91 mg 2-Methyl-2H-indazol-4-ylamin (Sureau Chimia, 1961, 15, 195) werden wie im Beispiel 15 beschrieben zu 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-2H-indazol-4-ylimino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol umgesetzt [ Fp.: 92-94°C, MS(EI+): 437/438] und weiter mit Natriumcyanoborhydrid zu 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-2H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol reduziert. MS(EI+): 439/440, 'H-NMR (CDCl3); δ = 1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.75 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.29 (d(br), 1H), 3.33 (s(br), 1H), 3.75 (s(br), 1H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 5.55 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.95-7.07 (2H), 7.10 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H)
  • Beispiel 21
  • Figure 00380001
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-2H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol
  • Analog Beispiel 3 werden aus 132 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-2H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol 100 mg 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-2H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol erhalten Fp.: 182°C, MS(EI+): 425/426, 'H-NMR (D6-DMSO); δ = 1.40 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.93 (d, 1H), 2.89 (dd, 1H), 3.05-3.17 (2H), 4.07 (s, 3H), 5.00 (t(br), 1H), 5.38 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.72-6.90 (4H), 6.99 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)
  • Beispiel 22
  • Figure 00380002
    4-(2 5-Difluorphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol
  • Analog Beispiel 3 werden 207 mg (0.73 mmol) 4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 150 mg (1.10 mmol) 1H-Indazol-4-ylamin (v. Auwers Chem.Ber., 1920, 53, 1213) umgesetzt. Man erhält 110 mg 4-(2,5-Difluorphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylimino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol. 50 mg (0.12 mmol) davon werden analog Beispiel 7 mit 27 mg (0.72 mmol) NaBH4 reduziert. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (20-30%) erhält man 18 mg des gewünschten Produkts.
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.27 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 3.23-3.38 (m, 2H), 5.67 (d, 1H), 6.83-7.01 (m, 3H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.89 (s, 1H)
  • Beispiel 23
  • Figure 00390001
    4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-N-(1H-indazol-4-yl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentansäureamid
  • 122 mg 4-Dimethylaminopyridin werden in der Wärme in 3 ml Sulfolan® gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0.0525 ml Thionylchlorid vereinigt. Nach 45 Minuten bei Raumtemperatur wird mit 192 mg 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentansäure (WO 98/54159) versetzt und erneut 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 90 mg 1H-Indazol-4-ylamin (v. Auwers Chem.Ber., 1920, 53, 1213) versetzt , 1 Stunde auf 80°C erwärmt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat vereinigt. Die Ethylacetatphase wird viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (50%) werden 150 mg 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-N-(1H-indazol-4-yl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentansäureamid erhalten. MS(EI+): 499/501 'H-NMR (D6-DMSO); δ = 1.38 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.17 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 13.1 (s, 1H)
  • Beispiel 24
  • Figure 00400001
    4-(4-Brom-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-N-(1H-indazol-4-yl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentansäureamid
  • Analog Beispiel 3 werden aus 100 mg 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-N-(1H-indazol-4-yl)-4-methyl -2-(trifluormethyl)pentansäureamid 55 mg 4-(4-Brom-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-N-(1H-Indazol-4-yl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentansäureamid erhalten. MS(EI+): 485/487, 'H-NMR (D6-DMSO); δ = 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.23 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 13.12 (s, 1H)

Claims (8)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00410001
    worin A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3-C6-Cycloalkylring, R3 eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte C1-C3-Alkylgruppe, B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Indazolyl-, Phthalazinyl, Naphthyridinyl oder Benzothiazolinylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, C1-C5- Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, oder deren N-Oxide sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Benzothiazol-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Indazolyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinylgruppe bedeutet.
  3. Verbindungen gemäß der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass A ein durch eine Hydroxygruppe oder eine C1-C5-Alkoxygruppe und ein Halogenatom substituierter Phenylrest ist.
  4. Verbindungen gemäß der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die (+)-Enantiomeren handelt.
  5. Verbindungen gemäß der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die (–)-Enantiomeren handelt
  6. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Trägerstoffe.
  7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
  8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
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