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MXPA04009684A - Derivados de quinolina e isoquinolina, metodo para su produccion y su uso como inhibidores de inflamaciones. - Google Patents

Derivados de quinolina e isoquinolina, metodo para su produccion y su uso como inhibidores de inflamaciones.

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Publication number
MXPA04009684A
MXPA04009684A MXPA04009684A MXPA04009684A MXPA04009684A MX PA04009684 A MXPA04009684 A MX PA04009684A MX PA04009684 A MXPA04009684 A MX PA04009684A MX PA04009684 A MXPA04009684 A MX PA04009684A MX PA04009684 A MXPA04009684 A MX PA04009684A
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MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
group
mmol
hydroxy
Prior art date
Application number
MXPA04009684A
Other languages
English (en)
Inventor
Schottelius Arndt
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
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Abstract

La invencion se relaciona con derivados de quinolina e isoquinolina de la formula general (I), con un metodo para su produccion y su uso como inhibidores de inflamaciones.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA E ISOQUINOLINÁ, METODO PARA · SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO INHIBIDORES DE INFLAMACIONES DESCRIPCION La invención se relaciona con derivados de quinolina e isoquinolina, un método para su producción y su uso como inhibidores de inflamaciones. Del estado de la técnica según DE 100 38 639 y WO02/10143 se conocen inhibidores de inflamación de la fórmula general donde el radical Ar comprende ftalidas, tioftalidas, benzoxacinonas o ftalacinonas . Estos compuestos muestran en el ensayo una disociación activa entre actividades antiinflamatorias y efectos metabólicos indeseables y son superiores a los glucocorticoides no esteroidales descritos hasta ahora, o al menos tienen una actividad de la misma calidad. La selectividad de los compuestos del estado de la técnica en comparación con otros receptores de esferoides, sin embargo, requiere de mejoras. Era, por lo tanto, objeto de la presente invención ofrecer compuestos cuya selectividad está mejorada respecto a otros receptores de esferoides. Este objetivo se logra mediante los compuestos según las reivindicaciones. La presente invención se relaciona, por lo tanto, con compuestos de la fórmula' general I donde A denota un grupo arilo, bencilo o fenetilo, siendo que el grupo arilo, benzilo o fenetilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo Ci-Cj-alquilo, Ci-C5-alcoxi , Ci-C5-alquiltio, C1-C5-perfluoralquilo,' halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -0-(CH2)n- 0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, siendo que n = 1 o 2 y los átomos de oxigeno terminales y/o átomos de carbono están enlazados con átomos de carbono cíclicos directamente adyacentes, o NR4R5, siendo que R4 y R5 pueden ser independientemente entre si hidrógeno, Ci-Cs-alquilo o (CO)-Ci-Cs-alquilo, R1 y R2 denotan independientemente entre si un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o juntos con el átomo de carbono de la cadena un anillo C3-C6-cicloalquilo, R3 denota un grupo Ci-C3-alquilo o un grupo C1-C3-alquilo eventualmente parcial o completamente fluorado, B denota un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo o un grupo carbonilo y Q denota un grupo quinoliniío o isoquinolinilo enlazado en una posición arbitraria que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo C1-C5-alquilo, mismo que eventualmente puede estar sustituido con grupos 1-3 hidroxi y/o 1-3 COOR6, d-C5-alcoxi , Ci-C5-alquiltio, Ci-C5-perfluoralquilo, halógeno, hidroxi, un átomo de oxígeno carbonilo, ciano, nitro, o NR4R5, siendo que R4 y R5 pueden ser independientemente entre si hidrógeno, Ci-C5-alquilo o (CO) -Ci-C5-alquilo, COOR6, siendo que R6 denotan hidrógeno o un grupo Ci-C5-alquilo, (CO)NR7Ra, siendo que R7 y. R8 denotan independientemente entre si hidrógeno o un grupo Cx-Cs-alquilo, o denotan un grupo {Cx-C5-alquilen) -O- (CO) - (C^-Cs) alquilo, así como sus racematos o estereoisómeros presentes en forma separada, y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles. Como grupo A se prefiere el grupo arilo. El grupo arilo comprende fenilo y naftilo. Fenilo está preferido. Los grupos sustituidos arilo, bencilo o fenetilo llevan en el anillo 1-3 sustituyentes, preferentemente dos sustituyentes en adición al enlace con la cadena. Los siguientes modelos de sustitución en el ciclo A son objeto particular de la invención: derivados de fenilo 2 , 5-disustituidos y derivados de fenilo 2,4-disustituidos, siendo que la posición 1 está ocupado por el enlace con la cadena. Un objeto particular de la invención son compuestos que llevan en el radical arilo uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo C1-C5-alquilo, C1-C5-alcoxi, Ci-C5-perfluoralquilo , halógeno, hidroxi , nitro, -0-(CH2)„-0-, -O- (CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, siendo que n = 1 o 2 y los átomos de oxígeno terminales y/o átomos de carbono están enlazados con átomos de carbono cíclicos directamente contiguos. Compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula I, donde A significa un ciclo fenilo que está sustituido con un grupo hidroxi o metoxi y un grupo halógeno, en adición al enlace con la cadena. Los grupos CL-C5-alquilo en A, R3, R , R5, R6, R7 y R8 pueden ser de cadena recta o ramificada y denotar un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo o n-pentilo, 2 , 2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo o 3- metilbutilo. Se prefiere un grupo metilo o etilo. Pueden estar sustituidos eventualmente con grupos 1-3 hidroxi y/o 1-3-COOR6. Se prefieren grupos hidroxi. Por un grupo (C-i-Cs-alquilen) -O- (CO) - (C1-C5) -alquilo debe entenderse, por ejemplo, un grupo -CH2-0-CO-CH3. Como grupo Ci-C3-alquilo parcial o completamente fluorado pueden considerarse los siguientes grupos parcial o completamente fluorado: fluormetilo, difluormetilo, trifluometilo, fluoretilo, 1 , 1-difluoretilo, 1,2-difluoretilo, 1 , 1 , 1 -trifluoretilo , tetrafluoretilo, pentafluoretilo . De estos se prefieren el grupo trifluormetilo o pentafluoretilo . Los radicales R1 y R2 pueden formar juntos con el átomo de carbono en la cadena un ciclo de 3 a 5 miembros. Se prefiere el anillo ciclopropilo. Los grupos Ci-C5-alcoxi en A y Q pueden ser de cadena recta o ramificada y denotar un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi o n-pentoxi, 2 , 2 -dimetilpropoxi , 2 -metilbutoxi o 3-metilbutoxi. Se prefiere un grupo metoxi o etoxi. Los grupos Ci-C5-alquiltio en A y Q pueden ser de cadena recta o ramificada y denotar un grupo metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, tere-butilo o n-pentiltio, 2 , 2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio o 3 -metilbutiltio . Se prefiere un grupo metiltio o etiltio. La designación átomo de halógeno o halógeno significa átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere un átomo de flúor, cloro o bromo. El grupo NRR6 puede significar, por ejemplo NH2, N(H)CH3, N(H) (C0)CH3, N (CH3) (CO) CH3 , N[(CO)CH3]2í N(H)C02CH3( N(CH3) C02CH3 N(C02CH3)2. Como radicales alquilo R4 y Rs se prefiere Q.-C3-alquilo. Como radicales acilo R4 y R5 se prefiere (CO) -Ci-c3-alquilo. Para el grupo NR7R8 son posibles, por ejemplo, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2; N(C2H5)2, NH(C2HS), N(C3H7)2, N(C4H9)2, N(C5Hn) 2. Para el radical B se prefieren el grupo metileno insustituido y el grupo carbonilo. Particularmente preferido es el grupo metileno. 'Un objeto de la invención son los compuestos de la fórmula I, donde Q es un grupo quinolino eventualmente sustituido, enlazado en una posición arbitraria. El radical Q puede estar enlazado con el grupo (NH) a través de cualquier átomo de carbono cíclico. Se prefieren para el ciclo quinolino la posición 4, 5 y 8 y para el ciclo isoquinolino la posición 1. Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula general I, donde A denota un grupo arilo, bencilo o fenetilo, siendo que el grupo arilo, benzilo o fenetilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo Ci-Cs-alquilo, Ci-C5-alcoxi , Ci-C3-alquiltio, C!-C5-perfluoralquilo, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -0-(CH2)n- O-, -O- (CH2)n-CH2- , -0-CH=CH-, - (CH2) n+2" siendo que n.= 1 o 2 y los átomos de oxígeno terminales y/o átomos de carbono están enlazados con átomos de carbono cíclicos directamente adyacentes, o NR4R5, siendo que R4 y R5 pueden ser independientemente entre si hidrógeno, Ci-Cs-alquilo o (CO) -Ci-C5-alquilo, R1 y R2 denotan independientemente entre si un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o juntos con el átomo de carbono de la cadena un anillo C3-C6-cicloalquilo, R3 denota un grupo Ci-C3-alquilo o un grupo Ci-C3-alquilo eventualmente parcial o completamente fluorado, B denota un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo o un grupo carbonilo y Q denota un grupo quinolinilo o isoquinolinilo enlazado en una posición arbitraria que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo Ci-C5-alquilo, Ci-C5-alcoxi, Ci-C5-alquiltio, Ci-C5-perfluoralquilo, halógeno, hidroxi, un átomo de oxígeno carbonilo, ciano, nitro, o NR4R5, siendo que R4 y R5 pueden ser independientemente entre si hidrógeno, Ci-C5-alquilo o (CO) -d-Cs-alquilo, así como sus racematos o estereoisómeros presentes en forma separada, y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.
Otro objeto de la invención son compuestos ,de la fórmula general I, donde Q significa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo que pueden estar eventualmente sustituidos con un o varios radicales del grupo Ci-C5-alquilo, que eventualmente puede estar sustituido con grupos 1-3 hidroxi o grupos 1-3 COOR6, un átomo de oxígeno carbonilo, COOR6, siendo que R6 significa un hidrógeno o un grupo C1-C5-alquilo, (CO)NR7R8, siendo que R7 y R8 significan independientemente entre si hidrógeno o un grupo C!-C5-alquilo, o un grupo Cx-Cs-alquil ) -O- (CO) - (C1-C5) alquilo . Un objeto de la invención son compuestos de la fórmula general I, donde Q denota un grupo quinolinilo monosustituido . Un objeto de la invención son compuestos en los cuales B denota un grupo metileno y Q un grupo quinolinilo eventualmente sustituido. Otro objeto de la invención son compuestos, donde A denota un grupo fenilo eventualmente sustituido, Q un grupo quinolinilo eventualmente sustituido y B un grupo metileno. Los compuestos inventivos de la fórmula general I pueden estar presentes como diferentes estereoisómeros debido a la presencia de centros de asimetría. Tanto los racematos como los estereoisómeros presentes en forma separada forman parte del objeto de la presente invención.
Un objeto particular de la présente invención son estereoisómeros presentes en forma separada, es decir, (+) -enantiómeros y (- )"-enantiomeros . Además, los compuestos inventivos se distinguen, si contienen un grupo hidroxi en posición oc respecto al átomo de nitrógeno del quinolinilo o isoquinolino, por la presencia de una tautomería ceto-enol . En el sentido inventivo, ambas formas pertenecen al objeto de la invención, aún cuando, por ejemplo, en la sección experimental, solamente se haya mencionado una de las dos formas tautómeras. La presente invención se refiere además a un método para la producción de los compuestos de la fórmula I, así como su uso para la producción de medicamentos. El uso para la producción de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, cuya causa son procesos inflamatorios, también es ob eto de la invención. Los métodos para la producción de los compuestos de W098/54159, WO00/32584 y O02/10143 pueden usarse para la producción de los compuestos inventivos. Para el enlace de los grupos de quinolina o isoquinolina característicos para los compuestos inventivos, las siguientes etapas pueden llevarse a cabo: Al) para B = CO Un a-cetoácido de la fórmula general (II), donde A, R1 y R2 tienen el significado indicado para la fórmula (I), se transforma de manera conocida para el experto mediante una aminoquinolina, una aminoisoquinolina o un derivado (Q-NH2) (parcialmente) hidratado de quinolina respectivamente isoquinolina en la a-cetoamida (III) , siendo que A, R1 y R2 tienen el significado precedentemente indicado. Por ejemplo, se obtiene la a-cetoamida de reactivos de acoplamiento deshidratados, tales como se conocen de la química de péptidos, por ejemplo, diciclohexil carbodiimida , o mediante transformación previa del ácido en un cloruro de ácido, por ejemplo con cloruro de tionilo o P0Ck3 y a continuación transformación con Q-NH2.
El compuesto (III) se transforma o bien con un compuesto de alquilo metálico, por ejemplo un reactivo de Grignard o un alquilo de litio, o mediante reacción con el compuesto ( IV) , (R9)3Si-R3 (IV) siendo que R3 tiene ' el significado precedentemente indicado y R9 designa un grupo C1-C5-alquilo, en presencia de un 'catalizador, por ejemplo, sales de fluoruro o bases como, por ejemplo carbonatos de álcali (J. Am. Chem. Soc . 1989 , 111,393), para obtener el compuesto titular (I) . A2) para B = CO (II) (VI) (i) Como alternativa pueden esterizarse también a-cetoácidos (II) en compuestos (V), A^^C02 w (V) donde A, R1 y R2 están definidos como precedentemente descritos, y R10 es Ci-C4-alquilo, mediante los métodos convencionales, por ejemplo, con cloruro de tionilo en metanol o etanol o con yoduro metílico y carbonato de álcali y transformarse de manera análoga a la serie reactiva Al) de (III) a (I) para obtener el compuesto (VI) .
(VI) El éster se saponifica en condiciones estándares, por ejemplo, en solución hidroxi de álcali, para obtener el ácido (VI; R10 = H) . Este se transforma para el acoplamiento con una aminoquinolina o aminoisoquinolina o un derivado (parcialmente) hidratado de quinolina respectivamente isoquinolina (Q-NH2) empleando un reactivo de activación convencional, por ejemplo, cloruro de tionilo, eventualmente en presencia de un catalizador como dimetil aminopiridina , para obtener el compuesto titular (I). B) para B = un grupo metileno eventualmente sustituido con metilo o etilo a) un compuesto de la fórmula (VII) u (VIII), (VII) , (VIII) donde A, B y R1, R2 y R3 tienen el significado precedentemente indicado y LG es un grupo de salida arbitrario como halogenuro o sulfonato, se transforma con un compuesto de la fórmula general (IX) o (X) Q-NH-R12 Q-N=C=0 (IX) (X) donde R12 es un átomo de hidrógeno o un grupo Ci~ C-5-acilo o alcoxi o ariloxicarbonilo, y Q tiene el significado precedentemente indicado, siendo que el radical R12 se separa u oxazolidinona (véase, por ejemplo, S.J. Brickner, D.K. Hutchinson, M.R. Barbachyn, P.R. Manninen, D.A. Ulanowicz, S.A. Garmon, K.C. Grega, S.K. Hendges, D.S. Toops, C. . Ford, G.E. Zurenko, J. Med. Chem. 1996, 39, 673) , se separa, por ejemplo, con hidróxidos de álcali acuosos, para obtener el compuesto titular (I). b) Otra via consiste en transformar compuestos de la fórmula (VII) u (VIII) con nucleófilos de nitrógeno, por ejemplo sales de azida o amoniaco, siendo que en el primer caso se continua con una reducción de manera conocida para el experto, por ejemplo, con reactivos de hidruro complejos, como aluminiohidruro de litio, o mediante hidrogenolisis catalizada por metales cié transición,, obtener compuestos de la fórmula (XI).
Los radicales R1-R3, A y B tienen el mismo significado como indicado precedentemente, c) Compuesto (XI) puede transformarse con catálisis básica, por ejemplo, en presencia de bases de amina terciarias o carbonatos o hidróxidos de álcali, o con catálisis de metales de transición, por ejemplo catálisis de paladio (J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, S.L. Buchwald, Acc . Chem. Res. 1998, 31, 805; J. F. Hartwig Acc. Chem. Rex . 1998, 31, 852), con una quinolina o isoquinolina halogenada o para obtener el compuesto titular (I). d) Finalmente puede sintetizarse el compuesto titular (I) también mediante aminación reductiva de un compuesto de la fórmula (XII) con Q-NH2, siendo que se pueden emplear como medios reductivos, por ejemplo, cianoborhidruro sódico o triacetoxiborhidruro sódico.
R significa metilo o 'etilo según, los sustituyentes definidos para el grupo de metileno en B. En el caso de que/ los compuestos de la fórmula general I estén presentes como sales, puede suceder esto en forma del clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, tartrato, benzoato, mesilato, citrato o succinato. Si los compuestos inventivos están presentes como mezclas racémicas, entonces pueden separarse en las formas puras, ópticamente activas, mediante métodos de separación de racematos conocidos para el experto. Por ejemplo, mezclas racémicas pueden separarse en los isómeros puros mediante cromatografía en un vehículo, que a su vez es ópticamente activo (CHIRALPAK AD®) . También es posible esterizar el grupo hidroxi libre en un compuesto racémico de la fórmula general I con un ácido ópticamente activo y separar los esteres diastereoisómeros obtenidos mediante cristalización fraccionada o cromatografía y saponificar los ásteres separados para obtener respectivamente los isómeros ópticamente puros. Como ácido ópticamente activo puede usarse, por ejemplo, ácido mandélico, ácido canfosulfónico o ácido tartárico. La liga de las sustancias al receptor glucocorticoide (GR) y otros receptores de hormonas esferoides (receptor mineralcorticoide (MR) , receptor progesterona (PR) y receptor andrógeno (AR) ) se verifica con la ayuda de receptores de preparación recombinante. Unas preparaciones de citosol de células Sf9, que se habían infectado con baculovirus recombinante que codifican para GR, se usan para la investigación de liga. En comparación con la sustancia de referencia [3H] -dexametasona, estas sustancias tienen una afinidad alta hasta muy alta al GR. Además de esto, las quinolinas e isoquinolinas de la fórmula (I) aquí descritas muestran una alta selectividad para el receptor de glucocorticoide . El ejemplo 4, por ejemplo, muestra así por ejemplo el siguiente perfil: IC50 (GR) = 0.6 - 1.3 nM; IC50 (MR) , IC50(PR) , IC50(AR) > 1 µ?. Como mecanismo molecular esencial para la actividad anti - inflamatoria de glucocorticoides , se considera la inhibición influenciada por GR de la transcripción de citocinas, moléculas de adhesión, enzimas y de otros factores que favorecen la inflamación. Esta inhibición es causada por una interacción del GR con otros factores de transcripción, por ejemplo, AP-1 y NF-kappa-B (para resumen véase Cato, ACB and ade E, BioEssays 18, 371-378 , 1996) . Los compuestos inventivos de la fórmula general I inhiben la secreción de la citocina IL-8 causada por lipopolisacáridos (LPS) en la línea de células de monocitos humanas THP-1. La concentración de citocinas se determinó en el sobrenadante mediante un equipo ELISA comercialmente obtenible . La actividad antirinflamatoria de los compuestos de la fórmula general I se probó en el ensayo con animales al probar la inflamación inducida por aceite crotónico en la rata y el ratón (J. Exp . ed. (1995), 182, 99-108) . Para esto se aplicó tópicamente aceite crotónico en solución etanólica a las orejas de los animales. Las sustancias del ensayo se aplicaron simultáneamente o dos horas antes del aceite crotónico también tópicamente o sistémicamente . Después de 16 a 24 horas se midió el peso de la oreja como medida del edema inflamatorio, la actividad de peroxidasa como medida de la afluencia de granulocitos y le actividad de elastasa como medida de la afluencia de granulocitos neutrófilos. Los compuestos de la fórmula general I inhiben en este ensayo los tres parámetros inflamatorios mencionados en lo precedente tanto después de aplicación tópica, como también después de aplicación sistémica. Uno de los efectos indeseables más frecuentes de una terapia con glucocorticoides es la así llamada "diabetes de esteroides" [véase Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaf mbH, Stuttgart, 1998] . Causa de esto es la estimulación de la gluconeogenesis en el hígado debido a la inducción de las enzimas responsables de ello y por -aminoácidos libres, que se generan a raíz de la descomposición de proteínas (efecto catabólico de los , glucocorticoides) . Una enzima clave del metabolismo carabólico en el hígado es la tirosinaminotransferasa (TAT) . La actividad de esta enzima puede determinarse fotométricamente en homogenatos del hígado y representa una buena medida para los efectos metabólicos indeseables de los glucocorticoides. Para mediar la inducción de TAT, los animales se matan 8 horas después de la administración de las sustancias de ensayo y se mide la activad de TAT en el homogenato. Los compuestos de la fórmula general I no inducen tirosinaminotransferasa en este ensayo, o la inducen en poco grado, en dosificaciones, donde tienen actividad anti-inflamatoria . Gracias a su actividad anti-inflamatoria y adicionalmente anti -alérgica , inmunosupresiva y antiproliferante, los compuestos inventivos de la fórmula general I pueden emplearse como medicamentos para el tratamiento o la prevención de los siguientes estados de enfermedad en mamíferos y humanos: El término "ENFERMEDAD" se emplea en esto para las siguientes indicaciones: (i) enfermedades pulmonares acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: enfermedad pulmonar obstructiva crónica de cualquier génesis, sobre todo asma bronquial. - bronquitis de génesis variada todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo alveolitis alérgica, - todas las formas de edema pulmonar, sobre todo edema pulmonar tóxico sarcoidosis y granulomatosis , particularmente la enfermedad de Boeck (i i) enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunes/enfermedades de las articulaciones acompañadas con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: - todas las formas de enfermedades reumáticas, particularmente artritis reumatoide, fiebre reumatoide agudo, polimialgia reumática - artritis reactiva - enfermedades de tejido blando inflamatorias de otra génesis síntomas de artritis en enfermedades degenerativas de articulaciones (artrosis) - casos de artritis traumática - colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo, lupus eritematodes sistémico, esclerodermia, polimiositis , dermatomiositis , el síndrome de Sjórgen, el síndrome de Still, el síndrome de Felty (iii) alergias, acompañadas de procesos inflamatorios y/o proliferantes: - todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo, el edema de Quincke, fiebre del heno, picadura de insecto, reacciones alérgicas a fármacos, derivados de sangre, medios de contrasté, etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis de contacto (iv) inflamaciones de los vasos (vasculitis) panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso (v) enfermedades dermatológicos acompañados de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: - dermatitis atópica (sobre todo en niños) -soriasis - pitiriasis rubra pilaris enfermedades eritematosas , causadas por diversas influencias nocivas, por ejemplo, rayos, sustancias químicas, quemaduras, etc. - dermatosis bullosa - enfermedades de tipo liquenoide ? - prurito (por ejemplo, de génesis alérgica) - eccema seborreico - rosácea - pénfigo común - eritema exudativo multiforme - balanitis - vulvitis - caída de cabello como alopecia areata - linfoma de célula T cutáneo (vi) enfermedades .,de los ríñones, acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: - síndrome nefrótico - todas las formas de nefrosis (vii) enfermedades del hígado acompañados de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: - cirrosis hepática aguda - hepatitis aguda de génesis diversa, por ejemplo, viral tóxica, inducida por fármacos hepatitis crónica agresiva y/o crónica intermitente (viii) enfermedades gastrointestinales, acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: - enteritis regional (enfermedad de Crohn) - colitis ulcerosa - gastritis - esofaguitis con reflujo - gastroenteritis de otra génesis, por ejemplo esprue doméstico (ix) enfermedades proctológicas acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: - eccema anal - fisuras - hemorroides - proctitis idiopá£ica (x) enfermedades de los ojos acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: - queratitis, uveítis, iritis alérgicas - conjuntivitis - blefaritis - neuritis del nervio óptico - coroiditis - oftalmía simpática (xi) Enfermedades del área de garganta, nariz, oído, acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes : - rinitis alérgica, fiebre del heno - otitis externa, condicionada, por ejemplo, por un absceso de contacto, una infección, etc. - otitis media (xii) Enfermedades neurológicas, acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: - edema cerebral, principalmente un edema a causa de un tumor - esclerosis múltiple - encefalomielitis aguda - meningitis - diferentes formas de ataques * de espasmos, por ejemplo espasmos de BNS (xiii) Enfermedades de la sangre, acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: - anemia hemolítica adquirida - trombocitopenia idopática (xiv) Enfermedades tumorales, acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: - leucemia linfática aguda - linfornas malignas - linfogranulomatosis linfosarcoma - metástasis amplia, principalmente en el caso del carcinoma mamario, bronquial y de la próstata (xv) Enfermedades endocrinales , acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proli erantes: - orbitopatia endocrina - crisis tireotóxica - tireoiditis de Quervain - enfermedad de Basedow (xvi) transplante de órgano y tejido, enfermedades de transplante vs . huésped (xvii) estados de choque grave, por ejemplo choque anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) (xviii) Terapia de sustitución en el caso de: - insuficiencia primaria congénita de la glándula suprarrenal, por ejemplo síndrome adrenogenital congenital - insuficiencia primaria adquirida de la glándula suprarrenal, por ejemplo, enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune, posinfecciosa, tumores, metástasis, etc. - insuficiencia segundaria congénita de la glándula suprarrenal, por ejemplo hipopituitarismo congenital - insuficiencia segundaria adquirida de la glándula suprarrenal, por ejemplo, posinfecciosa , tumores, etc . (xix) Emesis, acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferantes: - por ejemplo, en combinación con un antagonista de 5- HT3 en el caso de vómito causado por citostáticos . (xx) Dolores con génesis inflamatoria, por ejemplo, lumbago Adicionalmente , los compuestos inventivos de la fórmula general I pueden aplicarse para la terapia y prevención de otros estados nosológicos precedentemente no mencionados, para los que actualmente se usan glucocorticoides sintéticos (véase al respecto Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft mbH, Stuttgart, 1998) . Todas las indicacipnes (i) a ( x) precedentemente mencionadas están descritas extensamente en Hatz, JH, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft mbH, Stuttgart, 1998. Para la actividad terapéutica en los estados nosológicos precedentemente mencionados, la dosis conveniente es variada y depende, por ejemplo, de la capacidad de actividad del compuesto de la fórmula general I, el huésped, la forma de administración y el tipo y la gravedad de los estados por tratar, y también del uso como preventivo o como terapéutico. La invención ofrece además (i) el uso de uno de los compuestos inventivos de conformidad con la fórmula I o sus mezclas para la preparación de una medicina para el tratamiento de una ENFERMEDAD ; (ü) un procedimiento para el tratamiento de una ENFERMEDAD, siendo que este procedimiento comprende la administración de una cantidad de compuesto de conformidad con la invención, y siendo que la cantidad suprime la enfermedad, y siendo que la cantidad de compuesto se administra a un paciente que requiere de tal medicamento; (iii) una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, siendo que dicho tratamiento comprende uno de/ los compuestos inventivos o su mezcla y por lo menos una sustancia auxiliar y/o portadora farmacéutica. Generalmente pueden esperarse en animales resultados satisfactorios si las dosis diarias comprenden un rango de 1 µg hasta 100,000 µg del compuesto inventivo por kg de peso corporal. En el caso de mamíferos mayores, por ejemplo, en el caso del hombre, la dosis diaria recomendad se ubica en el rango de 1 µg hasta 100, 000 µg por kg de peso corporal. Preferida es una dosis de 10 a 30,000µg por kg de peso corporal, más preferida, una dosis de 10 a 10,000 µ9 por kg de pesos corporal. Por ejemplo, esta dosis se administra convenientemente varias veces al día. Para el tratamiento de un choque agudo (por ejemplo, un choque anafiláctico) pueden administrarse dosis individuales, que se ubican claramente por encima de las dosis precedentemente mencionadas. La formulación de los preparados farmacéuticos a base del nuevo compuesto se realiza de modo en sí conocido, incorporando la sustancia activa en sustancias portadoras, de relleno, modificadores de descomposición, aglutinantes, medios para retener la humedad, medios deslizantes, medios de absorción, solventes, saborizantes , colorantes, etc., usuales en la galénica, cambiándola a la forma de aplicación deseable. En esto habrá que remitirse a Remington's Pharmaceutical Science, 15ch ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) . Para la aplicación oral se pueden considerar principalmente comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones . Para la aplicación parenteral, preparaciones de inyección e infusión son posibles. Para la inyección intra articular pueden usarse suspensiones cristalinas convenientes. Para la inyección intramuscular pueden aplicarse soluciones para inyección acuosas o aceitosas, o suspensiones y las preparaciones de depósito correspondientes. Para la aplicación rectal pueden usarse los nuevos compuestos en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (por ejemplo, en forma de lavativa) y ungüentos para la terapia tanto sistémica como local. Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos pueden usarse estos en forma de aerosoles e inhalatorios . Para la aplicación local en los ojos, el oído exterior, oído medio, senos nasales y senos paranasales pueden usarse los nuevos compuestos como gotas, ungüentos y tinturas en preparaciones farmacéuticas correspondientes. Para la aplicación tópica es posible usar gel, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, polvos, leches y tinturas. La dosificación del compuesto de la fórmula general I en estas preparaciones debería ser 0.01% - 20%, para lograr un efecto farmacológico suficiente. La invención comprende también los compuestos inventivos de la fórmula general I como sustancia terapéutica. Además, la invención comprende el compuesto inventivo de la fórmula general I como sustancia terapéutica junto con sustancias auxiliares y sustancias portadoras farmacéuticamente compatibles y aceptables. También comprende la invención una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos farmacéuticamente activos, inventivos o sus mezclas y una sal farmacéuticamente compatible o sustancias auxiliares y sustancias portadoras farmacéuticamente compatibles. Los ejemplos a continuación sirven para explicar la invención más de cerca sin querer limitarla a ellos. La síntesis de etapas previas importantes no manifestados en el marco de la parte experimental, ya son estado de la técnica y pueden, por ejemplo, desprenderse de la WO 98/54159 y WO 02/10143. Parte experimental 1- (quinolin-8-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil) 4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol 200 mg (0.68 mmol) de 2- [2- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-metilpropil ) -2- (trifluormetil ) oxirano (WO 00/32584) y 99 mg (0.68 mmol) de 8-aminoquinolina se calientan en 0.2 mi de 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2- (1H) -pirimidona (DMPU) durante 20 h a 130°C. Después de la purificación de la mezcla reactiva en gel de sílice con éster acético hexano (0-20%) se obtienen 230 mg del producto. ^"H-NMR (CDC13); d = 1.47 (s, 3H) , 1.65 (s, 3H) , 2.25 (d, 1 H), 2.85 (d, 1 H) , 3.30 (sistema AB, 2H) , 3.85 (s, 3H), 6.13 (ancho, d, 1H) , 6.80 (dd, 1H) , 6.95 (ddd, 1 H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H) , 7.32 (z, 1H) , 7.45 (m, 1 H), 8.18 (m, 1H), 8.72 (DD, 1H) . Ejemplo 2 1- (quinolin-8-ilamino) -4- (5-fluor-2-hidroxi enil) -4-metil-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol 200 mg de (0.46 mmol) 1- (quinolin-8-ilamino ) -4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol en 20 mi de CH2CI2 se mezclan a 0°C con 9 mi de una solución de 1M bortribromuro-CH2Cl2. Después de 20 h a temperatura ambiente, la preparación se vierte en una solución saturada de NaHC03, se agita durante 20 minutos y se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos unidos se lavan con agua, se secan (Na2S04) y se concentran al vacio. Cromatografía con éster etílico hexano (0-25%) produce 190 mg del producto. 1H-NMR (CDCI3) ; d = 1.48 (s, 3H) , 1.62 (s, 3H) , 2.20 (d, 1H), 3.18 (d, 1H) , 3.35 (s, 2H) , 6.45 (d, 1H) , 6.52 (dd, 1H) , 6.65 (DDD, 1H) , 7.08 (dd, 1 H) , 7.15 (d, 1H) , 7.35 (t, 1 H), 7.50 (dd, 1 H) , 8.25 (d, 1 H) , 8.83 (dd, 1 H) . Ejemplo 3 1- (quinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 1, se transforman 200 mg (0.48 mmol) de 2- [2- ( 5-fluor-2-metoxifenil ) -2-metilpropil ) -2- (trifluormetil) oxirano con 99 mg (0.68 mmol) de 5-aminoquinolina . Después de cromatografía en gel sílice con éster acético hexanóico (0-70%) se obtienen 58 mg del producto. 1H-NMR (CDCI3) ; d = 1.47 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.38 (d, 1H) , 2.78 (d, 1H), 3.15 (dd, 1H) , 3.33 (dd, 1H) , 3.85 (s, 3H), 4.65 (ancho, '??) , 6.10 (d, 1H) , 6.80 (dd, 1H), 6.93 (ddd, 1H) , 7.10 (DD, 1H) , 7.37 (dd, 1 H) , 7.50 (t, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 8.18 (d, 1 H) , 8.80 (dd, 1H) . Ejemplo 4 1- (quinolin-5-ilamino) -4- ( 5-fluor-2-metoxi enil ) -4-metí1-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 2 se transforman 58 mg de (0.13 mmol) 1- (quinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol en 6 mi de CH2CI2 con 1M bortribromuro-CH2Cl2. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano - éster etílico (0-70%) se obtienen 22 mg del producto. 1H-NMR (CDCI3) ; d = 1.48 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 2.45 (d, 1 H) , 2.82 (d, 1 H) , 3.20 (dd, 1 H) , 3.40 (dd, 1 H) , 5.05 (ancho, 1 H) , 6.25 (d, 1 H) , 6.70 (m, 1 H) , 6.85 (dd, 1 H), 6.95 (dd, 1 H) , 7.45 (dd, 1 H) , 7.53 (d, 1 H) , 7.58 (d, 1 H) , 8.32 (d, 1 H) , 8.68 (d, 1H) . Ejemplo 5 1- (quinolin-4-ilamino) -4- ( 5-fluor-2-metoxifenil ) - -metil-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol l-amino-4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifl uormetil)propan-2-ol 1.0 g (3-4 mmol) de 2- [2- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-metilpropil) -2- (trifluormetil) oxirano en 68 mi de THF se calientan a reflujo con 1.1 g de azida de sodio y 180 mg de cloruro de amonio en 14 mi de agua y 26 mi de etanol, durante 6 h. La preparación se concentra, se diluye con éter, se lava con agua, se seca ( a2S04 ) y se concentra. Cromatografía en gel de sílice con hexano - éster etílico (0-15%) produce 950 mg de l-azido-4- (5-fluor-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( trifluormetil ) propan-2-ol . Estos se disuelven en 29 mi de THF y se mezclan a 0°C en partes con 270 mg de hidruro de litio-aluminio. Después de lh se trata la preparación con éster etílico y agua y se filtra sobre celite. La fase de éster etílico se seca ( Na2S04 ) y se concentra al vacío. Se obtienen 920 mg de amina. ^-N R (CDC13) ; d = 1.4 (s, 3H) , 1.5 (s, 3H) , 2.15 (d, 1H), 2.45 (d, 1H) , 2.55 (d, 1 H) , 2.75 (d, 1 H) , 2.80 (m) , 3.8 (s, 3H), 6.8 (DD, 1 H) , 6.9 (td, 1 H) , 7.05 (dd, 1 1 - (quinolin4-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifeniL) -4-metil-2- (trifluormetil)propan-2-ol 500 mg (1.6 mmol) de l-amino-4- ( 5-fluor-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (trifluormetil) propan-2-ol, 265 mg (1.6 mmol) de 4-clorquinolina y 183 mg (1.6 mmol) de diazabiciclo- [ 2.2.2 ] octano se calientan durante 3 h a 150°C. La preparación se disuelve en CH2CI2 y agua. La fase acuosa se extrae con CH2C12, los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se seca (Na2SC>4 ) y se concentra al vacio. Cromatografía en gel de sílice con CH2Cl2-metanol (0-10%) produce 305 mg del producto. !H-NMR (CDCI3) ; d = 1.40 (s, 3H), 1.57 (s, 3H) , 2.10 (d, 1H), 2.88 (d, 1H) , 3.05 (dd, 1H) , 3.15 (dd, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 5.96 (d, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 6.26 (ancho, t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.02 (td, 1H) , 7.10 (dd, 1H) , 7.45 (t, 1H), 7.60 (t, 1H) , 7.77 (d, 1 H) , 7.95 (d, 1 H) , 8.30 (d, 1 H) . Ejemplo 6 1- (quinolin-4-ilamino) -4- (5-fluor-2-hidroxifenil ) -4-metil-2- ( trifluormetil ) pentan- Análogamente con el ejemplo 2- se transforman 200 mg (0.46 mmol) de 1- (quinolin-4-ilamino) -4- ( 5-fluor-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (trif.luormetil ) pentan-2-ol y 9 mi de solución 1M bortribromuro-CH2Cl2. Después de cromatografía en gel de sílice con CH2Cl2-metanol (0-15%) se obtienen 138 mg del producto ^"H-NMR (CDCI3) ; 6 = 1.40 (s, 3H), 1.58 (s> 3H) , 1.95 (d, 1 H ) , 3.00-3. 50 (m, 3H) , 6.05 (m+d, 2H) , 6.65 (ancho, 1 H) , 6.80 (dd, 1 H) , 6.86 (td, 1 H) , 7.05 (dd, 1 H), 7.50 (t, 1H) , 7.65 (t, 1 H) , 7.80 (d, 1 H) , 8.02 (d, 1 H) , 8.32 (d, 1H) , 9.82 (ancho, 1 H) . Ejemplo 7 4- ( 5-fluor-2-metoxifenil-l-isoquinolin-1-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 1, se transforman 200 mg (0.68 mmol) de 2- [2- ( 5-fluor-2-metoxifenil) -2-metilpropil) -2- (trifluormetil ) oxirano con 99 mg (0.68 mmol) de 1-aminoisoquinolina . Después de cromatografía en gel sílice con éster acético hexanóico (0-60%) se obtienen 65 mg del producto . 1H-NMR (CDC13); d = 1.45 (s, 3H) , 1.72 (s, 3H) , 2.40 (d, 1 H), 3.00 (d, 1 H) , 3.40 (d, 1 H) , 3.88 (s, 3H) , 4.23 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H) , 6.63 (d,- 1 H) , 6.82 (dd, 1 H), 6.89 (td, 1H), 7.15 (dd, 1 H) , 7.45 (d, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.65 (t, 1H), 8.45 (ancho, 1H) . Ejemplo 8 4- ( 5-fluor-2-hidroxifenil-l-isoquinolin-1-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 2 se transforman 65 mg (0.15 mmol) de 4- ( 5-fluor-2-metoxifenil-l-isoquinolin-1-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol con 2.7 mi de solución 1M bortribromuro-CH2Cl2. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano - éster etílico (0-80%) se obtienen 33mg del producto. . 1H-NMR (CDC13) ; d = 1.40 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) , 2.00 (d, 1 H) , 2.87 (d, 1 H) , 3.53 (d, 1 H) , 4.23 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H) , 6.70-6. 90 (m, 3H) , 7.00 (dd, 1 H) , 7.42 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H) , 7.58 (t, 1 H) , 8.05 (ancho, 1 H) , 8.22 (d, 1 H) , 9.80 (ancho, 2H) . Ejemplo 9 1- (quinolin-5-ilamino) -4-metil-4- enil-2- ( rifluormetil ) entan-2 -ol 2- (2-metil-2-fenilpropil) -2- (trifluormetil) oxirano t 10.4 g de ácido 4 -metil -2 -oxo-4 - fenilpentanóico (W098/54159) en 250 mi de dimetilformamida se mezclan a -5°C con 4.1 mi de cloruro de tienilo y después de 15 min con 4 mi de metanol . Después de 15 h a temperatura ambiente, la preparación se diluye con agua y se extrae con éster etílico. Los extractos orgánicos se lavan con agua, se seca (Na2S04) y se concentran, siendo que se obtienen 9.3 g de éster metílico de ácido 4-metil -2 -oxo-4 -fenilpentanóico . Estos se mezclan en 558 mi DMF a -5°C con 15.5 mi (104.63 mmol) de (trifluormetil ) trimetilsilano y 20.5 g (63.28 mmol) de carbonato de cesio y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente. Se añade agua, se extrae con acetato etílico, se lava la fase orgánica con agua y se seca (Na2S0 ) . El producto intermedio concentrado se absorbe en 200 mi de THF y 50 mi se adicionan a una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Se agita durante 2 horas, se agrega agua, se extrae con acetato etílico, se lava la fase orgánica con agua y se seca (Na2S0 ) . Después de cromatografía en gel de sílice con éter etílico hexanóico (0-30%) se obtienen 8.35 g de éster metílico de ácido . 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluormetil) pentanóico. El éster (8.3 g, 28.59 mmol) se disuelve en 180 mi de THF y durante un período de 2.5 horas se adicionan 1.52 g (36.20 ramol) de hidruro de litio aluminio en pequeñas porciones . Después de la transformación completa se adicionan, gota a gota, 5 mi de acetato etílico y después de otros 10 min se adicionan cuidadosamente 10 mi de agua. La precipitación formada se filtra y se lava cuidadosamente con acetato etílico, Después de cromatografía en gel de sílice con hexano -éster etílico (0-35%) se obtienen 5.40 g de 4-metil-4-fenil-2- (trifluormetil) pentan-1, 2-diol . Al diol (5-40 g, 20.59 mmol) en 43 mi de THF se adicionan 5.6 g (21.35 mmol) de trifenilfosfina y, bajo enfriamiento con hielo, 4.3 mi (27.31 mmol) de éster dietílico de ácido azodicarboxí lico. La mezcla reactiva se calienta durante 3 horas a reflujo y se concentra después de enfriarse. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano - éster etílico (0-15%) se obtienen 4.18 g del producto. XH-NMR (CDC13) ; d = 1.37 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 2.20 (m, 1 H) , 2.27 (d, 1 H) , 2.55 (d, 1 H) , 2.67 (d, 1H) , 7.18-7.35 (m, 5H) . 1- (guinolin-5-ilamino) -4-metil-4-fenil-2- (trífl ormetil)penta.n-2-ol Análogamente al ejemplo 1, se transforman 300 mg (0.48 mmol) de 2- [2- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-metilpropil) -2- (trifluormetil) oxirano con 882 mg (6.12 mmol) de 5-aminoquinolina . Después de cromatografía en gel sílice con éster acético hexanóico (0-75%) se obtienen 85 mg del producto. 1H-N R (CDC13) ; d = 1.45 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) , 2.30 (d, 1 H), 2.36 (d, 1 H) , 3.02 (dd, 1H) , 3.05 (s, 1H) , 3.25 (dd, 1H) , 4.24 (dd, 1H) , 6.11 (d, 1H) , 7.28-7. 56 (m, 8H) , 8.04 (d, 1 H), 8.86 (DD, 1 H) . Ejemplo 10 4-metil-l- ( 2-metilquinolin-5-ilamino) -4-fenil-2-(trifluormetil ) pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 1, se transforman 500 mg (2.05 mmol) de 2- [2- ( 5-fluor-2-metoxifenil ) -2-metilpropil ) -2- (trifluormetil) oxirano con 650 mg (4.10 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina . Después de cromatografía en gel sílice con éster acético hexanóico (0-70%) se obtienen 485 mg del producto . 1H-NMR (CDCI3) ; d = 1.44 (s, 3H) , 1.59 (s, 3H) , 2.30 (d, 1 H), 2.35 (d, 1 H) , 2.72 (s, 3H) , 3.01 (DD, 1H) , 3.04 (s, 1H) , 3.23 (dd, 1H) , 4.18 (dd, 1H) , 6.04 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H), 7.30 (dt, 1 H) , 7.37-7. 51 (m, 6H) , 7.92 (d, 1H) . Ejemplo 11 Amida de ácido N- (quinolin-5-il) -4- (5-fluor-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil ) pentanóico 540 mg (2.13 mmol) de ácido 4- ( 5-fluor-2-metoxifenil ) -4-metil-2-oxopentanóico (WO 00/32584) en 15 mi DMF se mezclan a -5°C bajo argón con 0.18 mi de cloruro de tionilo. Después de agitar durante 20 min a -3°C a +3°C se adicionan 470 mg (3.26 mmol) de 5-aminoquinolina . Se permite que se calienta a temperatura ambiente, se continua agitando durante 16 horas, se mezcla con ácido cítrico, se extrae con acetato etílico, se lava la fase orgánica con agua y se seca ( a2S04) . Después de cromatografía en gel de sílice con hexano - éster etílico (0-75%) se obtienen 680 mg de amida de ácido N- (quinolin-4-il) -4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxopentanóico, que se disuelven en 22 mi de DMF y se enfrían 0°C. La solución se mezcla con 1.80 mi de (trifluormetil) trimetilsilano y 2.43 carbonato de cesio y se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Se adiciona agua, se extrae con acetato etílico, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato sódico. El producto intermedio concentrado se absorbe en 10 mi de THF y se adicionan 5.5 mi de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio . Se agita durante 1.5 -horas, se adiciona agua, se extrae con acetato etílico, se lava la fase orgánica con agua y se seca, sobre sulfato sódico. Después de cromatografía en gel dé sílice con hexano - éster etílico (0-70%) se obtienen 420 mg de producto. 1H-NMR (CDC13); d = 1.44 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 2.80 (d, 1H), 3.10 (d, 1H) , 3.57 (s, 1 H) , 3.89 (s, 3H) , 6.81 (dd, 1 H), 6.89 (m, 1 H) , 6.99 (dd, 1 H) , 7.45 (DD, 1 H), 7.73 (t, 1 H) , 7.95 (d, 1 H) , 7.99 (d, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 8.83 (ancho, 1 H) , 8.95 (dd, 1 H) . Ejemplo 12 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5-il ) -2-hidroxi— -metil-2- (trifluormetil ) pentanamida Ester metílico de ácido 1 , 3-benzodioxol-4-carboxilico: 50 g de ácido 2 , 3-dihidroxibenzóico en 450 mi de de metanol se mezclan a temperatura ambiente, gota a gota, con 50 mi de cloruro de tionilo. ? continuación se calienta la solución durante 5h a 60°C y se agita todavía durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se retira completamente en el vacío y el aceite remanente se absorbe en éter dietílico y se extrae con una solución saturada de bicarbonato. Después de lavar con agua salina, secar con sulfato sódico y separación del solvente al vacío, se obtienen 46 g de éster metílico de ácido 2,3-dihidroxibenzóico . Este se mezcla en 575 mi de DMF y 20.2 mi de dibromometano con 56.7 g de carbonato potásico y se calienta durante 5h bajo argón a 100°C. A continuación se continúa agitando durante la noche a temperatura ambiente. Se mezcla entonces nuevamente con agua y se extrae tres veces con éster etílico. La fase orgánica se lava varias veces con agua y se seca sobre sulfato sódico. El solvente se retira al vacío y se obtienen 50.2 g de éster metílico de ácido 1 , 3 -benzodioxol -4-carboxílico como sustancia sólida marrón. Punto de fusión: 55-57°C Ácido 4- (1, 3 -benzodioxol -4 -il) -4-metil-2-oxopentanóico 4.76 g de éster metílico de ácido 1 , 3 -bezodioxol-4 -carboxílico en 65 mi de THF seco se adicionan, gota a gota bajo argón, a temperatura ambiente a una solución de 21 mi de 3 cloruro de metilmagnesio en THF. Se agita durante 3h y después se mezcla lentamente con 1 N ácido clorhídrico. Después de extracción con éster etílico y lavar de la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y el solvente se retira en el vacío. Se obtienen 5.0 g de 1- (1, 3 -benzodioxol -4 -il) -1-metiletanol como aceite marrón. De esto se mezclan 3.6 g y 5.4 g de éster etílico de ácido 2- (trimetilsililoxi) -acrílico en 80 mi de diclorometano a -70°C con 18 mi de tetracloruro de estaño. Después de agitar durante <15 min. a -70°C se vierte la solución en una solución semi -saturada de carbonato sódico, se mezcla con éster etílico y se agita fuertemente. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con éster etílico. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca con sulfato sódico y se separa el solvente al vacío. Se obtiene un aceite amarillo, que se mezcla con 60 mi de 1N sosa cáustica y 120 mi de metanol y se agita durante 3h a temperatura ambiente. El metanol se separa al vacío y la fase acuosa se extrae con éter dietílico. Después de acidifica la fase acuosa mediante adición de 120 mi de 1N ácido clorhídrico y se extrae 3 veces con éter dietílico. Se seca la fase de éter y se separa el solvente al vacío. Se obtienen 4.2 g de ácido 4- (1, 3 -benzodioxol-4-il ) -4 -metil-2 -oxopentanóico como aceite amarillo. MS(El): M+ = 250 (M = 250) - (1,3 -benzodioxol -4-il) -N- (quinolin-5-il) -4-metil-2-oxopentanamida 100 mg de ácido 4 - ( 1 , 3 -benzodioxol -4 -il ) -4 -metil-2 -oxopentanóico en 1 mi de dimetilacetamida se mezclan a 0°C con 0.034 mi de cloruro de tionilo y se agitan durante 20 min. A continuación se adicionan 61 mg de 5-amiñoquinolina y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se coloca sobre una solución de bicarbonato sódico y se extrae 3 veces con éster acético. Se lava con solución salina, se seca y el solvente se separa al vacío. El aceite remanente se separa mediante cromatografía de capas gruesas (gel de sílice, acetona/hexano 1:1). Se obtienen 25 mi de 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5-il ) -4-metil-2-oxopentanamida como espuma amarilla. MS(E1): M+ = 376.3 (M = 376.4) 4- (1 , 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5-il) —2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil)pentanamida 22 mg * de 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5-il ) -4-metil-2-oxopentanamida y 0.04 mi de trifluormetil-trimetilsilano en 1 mi de D F se mezclan con 0°C con 11 mg de carbonato de cesio. Después de 2h se adiciona una punta de espátula de fluoruro de tetrabutilamonio y después de otros 20 min . se coloca la reacción sobre agua. Es extrae 3 veces con éster etílico, se lava con agua y solución salina, se seca y se retira el solvente al vacío. El aceite remanente se separa con cromatografía en gel de sílice. Se obtienen 11 mg de 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5-il) -2-hidroxi— -metil-2- ( trifluormetil ) pentanamida como sustancia sólida. Punto de fusión: 164-167°C. Ejemplo 13 N- (quinolin-5-il) -4- (2-clorfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (tri luormetil ) pentanamida - (quinolin-5-il) -4- (2-clorfenil) -4-metil-2-oxopen tanamida De 200 mg de ácido 4- (2-clorfenil ) -4-metil-2-oxopentanóico (WO00/32584) se obtienen según la instrucción de trabajo para 4 - ( 1 , 3-benzodioxol-4-il ) -N- (quinolin-5-il ) -4-metil-2-oxopentanamida, después de cromatografía en gel de sílice 152 mg de N- (quinolin-5-il) -4- (2-clorfenil ) -4-metil-2-oxopentanamida. MS(E1): M+ = 366, 368 (3:1); (M = 366.8) N- (quinolin-5-il) -4- (2-clorfenil) -2-hidroxí-4-metil-2- (trifluormetil)pentanamida De 142 mg de N- (quinolin-5-il) -4- ( 2-clorfenil ) -4-metil-2-oxopentanamida se obtienen según la instrucción de trabajo para 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5-il ) -2-hidroxi—4-metil-2- (trifluormetil) pentanamida (ejemplo 12) después de cromatografía en gel de sílice 82 mg de N-(quinolin-5-il) -4- ( 2-clorfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-(trifluormetil) pentanamida . Punto de fusión: 210-214 °C Ejemplo 14: N- (quinolin-5-il) -4- (2-clor-5-'fluorfenil) -2-hidroxi-4-meti1-2- ¡trifluormetil ) pentanamida N- (quinolin-5-il) -4- (2-fluorfenil) -A-metil-2-oxopentanamida De 520 mg de ácido 4- (2-clor-5-fluorfenil) -4-metil-2-oxopentanóico (WO 02/10143) se obtienen según la instrucción de trabajo para 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -N-(quinolin-5-il ) -2-hidroxi—4-metil-2- (trifluormetil) -pentanamida (ejemplo 12) después de cromatografía en gel de sílice 400 mg de N- (quinolin-5-il ) -4- (2-clor-5-fluorfenil ) -4-metil-2-oxopentanamida . Punto de fusión: 145-146°C N- (quinolin-5-il) -4- (2-clor-5-fluorfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (triflúor)pentanamida De 384 mg de N- (quinolin-5-il) -4- (2-clor-5-fluorfenil) -4-metil-2-oxopentanamida se obtienen según la instrucción de trabajo para 4- ( 1, 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5-il ) -2-hidroxi— -metil-2- (trifluormetil ) -pentanamida (ejemplo 12) después de cromatografía en gel de sílice 60 mg de N- (quinolin-5-il) -4- (2-clor-5-fluorfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil ) pentanamida . Punto de fusión: 188-189°C Ejemplo 15 N- (quinolin-5-il) -3- [1- ( 2-clor'- -fluorfenil )-¦-ciclopropil] -2-hidroxi-2- (trifluormetil) propanamida N- (quinolin-5-il) -3~[1- (2-clor-4-fluorfenil) -ciclopropil ] -2-oxopropanamida De 512 mg de ácido 3- [ 1- (2-clor-4-fluorfenil) -ciclopropil] -2-oxopropiónico (WO 02/10143) se obtienen según la instrucción de trabajo para 4- ( 1, 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5-il) -2-hidroxi—4-metil-2- (trifluormetil) -pentanamida (ejemplo 12) después de cromatografía en gel de sílice 535 mg de mg de N- (quinolin-5-il) -3- [1- (2-clor-4-fluorfenil ) -ciclopropil ] -2-oxopropanamida como espuma. N- (quinolin-5-il) -3- [1- (2-clor-4-fluorfenil) -ciclopropil ] -2-hidroxi-2- (trifluormetil) propanamida De 535 mg de N- (quinolin-5-il) -3- [ 1- (2-clor-4-fluorfenil ) -ciclopropil ] -2-oxopropanamida se obtienen según la instrucción de trabajo para 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -N-(quinolin-5-il ) -2-hidroxi—4-metil-2- (trifluormetil) -pentanamida (ejemplo 12) después de cromatografía en gel de sílice 535 mg de mg de N- (quinolin-5-il) -3- [1- (2-clor-4-fluorfenil ) -ciclopropil] -2-hidroxi-2- (trifluormetil) -propanamida. Punto de fusión: 220-221°C Ejemplo 16 4- ( 4 -brom-2-metoxifenil ) -1- (guiñolin-5-ilamino) - 2-hidroxi-4 -metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 1, se transforman 200 mg (0.48 mmol) de 2- [2- ( 4-brom-2-metoxifenil) -2-metilpropil) -2- (trifluormetil) oxirano (WO 00/32585) y 5-aminoquinolina . Después de cromatografía en gel sílice con éster acético hexanóico (0-70%) se obtienen 43 mg de 4- ( 4-brom-2-metoxifenil) -1- (quinolin-5-ilamino) -2-hidroxi-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-2-ol . Punto de fusión: 181°C Ejemplo 17: 4- ( 5-brom-2-metoxifenil ) -N- (quinolin-5-il ) -2-hidroxi- -metil-2- (trifluormetil ) pentanamida 1- (5-bro -2-metoxifenil) -1-metiletanol 62 mi de una solución de 3M bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano se adicionan a gotas durante una hora a 0°C en 18.6 g de éster metílico de ácido 5-brom-2-metoxibenzóico y 180 mi de éter dietílico. Después de 16 horas a temperatura ambiente se adiciona bajo enfriamiento con hielo con una solución saturada de cloruro de amonio y acetato etílico. La fase de acetato se lava con agua, se seca (Na2S04) y se concentra por evaporación. Se obtiene después de destilación en el tubo de bolas (PC: 140°C/0.04hPa) 16.7 g 1- (5-brom-2-metoxifenil) -1-metil-etanol cristalino. Punto de fusión: 66-68°C. éster etílico de ácido4- (5-brom-2-metoxifenil) -4-metil -2-oxopentanóico 9.8 g de 1- (5-brom-2-metoxifenil) -1-metiletanol y 15.24 g de éster etílico de ácido 2- (trimetilsiloxi ) -acrílico en 150 mi de diclorometano se mezclan a 70°C con 5.6 mi de tetracloruro de estaño. Después de 20 minutos a -70°C se vierte la solución en una solución semi -saturada de carbonato de potasio y se mezcla con diclorometano. La fase de diclorometano se lava con solución de carbonato de potasio, 1 M ácido clorhídrico y agua, se seca (Na2S04) y se concentra. Después de destilación en tuvo de bolas se obtienen 5.2 g de éster etílico de ácido4- (5-brom-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxopentanóico. PC 160°C/0.04 hPa ácido 4- (5-brom-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxopentanói co Éster etílico de ácido4- (5-brom-2-metoxifenil) -4-metil- 2 -oxopentanóico en 30 mi de metanol y 12 mi de 1 M sosa cáustica se agitan durante 1 h a temperatura ambiente y se retira el metanol por destilación. Se mezcla con agua y hexano, la fase acuosa se acidifica bajo enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico diluido y se mezcla con acetato etílico. La fase de acetato etílico se lava con agua, se seca (Na2S04) y se concentra. Después de cristalización en hexano se obtienen 1.8 g de ácido.4- ( 5-brom-2-metoxifenil ) -4-metil-2-oxopentanóico . PF: 80°C 4- (5-bro -2-metoKÍfenil) -N- (quinolin-5-il) -4-metil-2- (trifluormetil)pentanamida de 630 mg de ácido 4- (5-brom-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxopentanóico se obtienen según la instrucción para 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5-il ) -2-hidroxi—4-metil-2- (trifluormetil) pentanamida (ejemplo 12) después de cromatografía en gel de sílice 730 mg de 4-(5-brom-2-metoxifenil) -N- (quinolin-5-il) -4-metil-2-(trifluormetil)pentanamida. FP. : 133-135°C. 4- (5-brom-2-metoxifenil) -N- (quinolin-5-il) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil)pentanamida De 617 mg de 4- ( 5-brom-2-metoxifenil ) -N- (quinolin-5-il) -4-metil-2- (trifluormetil) pentanamida se obtienen según la instrucción para 4- (1, 3-benzodioxol-4- 11) -N- (quinolin-5-il) -2-hidroxi—4-metil-2- (trifluormetil) -pentanamida (ejemplo 12) después de cromatografía en gel de sílice 484 mg de 4- (5-brom-2-metoxifenil) -N- (quinolin-5-il ) -2-hidroxi-4-metil-2- ( trifluormetil ) pentanamida (ejemplo 12) . PF. : 243-245°C Ejemplo 18: 4- ( 4-brom-2-metoxifenil) -N- (guiñolin-5-il) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) pentanamida 4- (4-brom-2-metoxifenil) -N- (quinolin-5-il) -4-metil-2-oxopentanamida De 630 mg de ácido 4- (4-brom-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxopentanóico (WO 98/54159) se obtienen según la instrucción para 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5- 11 ) -2-hidroxi—4-metil-2- (trifluormetil) pentanamida (ej emplo 12) después de cromatografía en gel de sílice 363 mg de 4-(4-brom-2-metoxifenil) -N- (quinolin-5-il) -4-metil-2-oxo-pentanamida. FP: 114-115°C 4- (4-brom-2-metoxifenil) -N- (quinolin-5-il) -2- idroxi-4-metil-2- (trifluormetil)pentanamida De 528 mg de 4- (4-brom-2-metoxifenil) -N-( quinolin-5-il ) -4-metil-2-oxopentanamida se obtienen según la instrucción para 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5- 11 ) -2-hidroxi— -meti1-2- (trifluormetil ) pentanamida (e emplo 12) después de cromatografía en gel de sílice 280 mg de 4- (4-brom-2-metoxifenil) -N- (quinolin-5-il) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluor) pentanamida. FP: 208-209°C Ejemplo 19 N- (quinolin-5-il) -2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluormetil) pentanamida N- (quinolin-5-il) -4-metil-2-oxofenilpentanamida De 515 mg de ácido 4-metil-2-oxo-4-fenilpentanóico (W098/54159) se obtienen según la instrucción para 4- (1 , 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5- 11) -2-hidroxi—4-metil-2- (trifluormetil ) pentanamida (ejemplo 12) después de cromatografía en gel de sílice 370 mg de N-(quinolin-5-il ) -4-metil-2-oxofenilpentanamida, FP: 98-99°C N- (quinolin-5-il) -hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil)pentanamida De 200 mg N- (quinolin-5-il) -4-metil-2-oxofenilpentanamida se obtienen según la instrucción para 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -N- (quinolin-5-il) -2-hidroxi—4-metil-2- (trifluormetil ) pentanamida (ejemplo 12) después de cromatografía en gel de sílice 85 mg de N- (quinolin-5-il) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) pentanamida, FP: 181-182°C Ejemplo 20 4- ( 5-fluor-2-metoxifenil ) -1- ( 2-metoxiquinolin-5-ilamino) -4-metil-2- ( trifluormetil ) pentan-2-ol 5-ni troquinolin-1 -oxido Una solución de 25.5 g (146 mmol) de 5-nitroquinolina en 544 mi de ácido acético y 272 mi de una solución acuosa de 30% de H202 se calientan durante 100 rain a 62-69°C. La mezcla reactiva se vierte en una solución saturada de NaCl y se extrae con éster etílico. Los extractos combinados se concentran bajo adición de tolueno a 50 mi aproximadamente. Cromatografía por columnas en gel de sílice con éster etílico-MeOH produce 12.3 g .del producto como sustancia amarilla. 1K-NMR (CDC13) ; d = 7.5 (dd, 1 H) , 7.85 (t, 1 H) , 8.45 (d, 1 H) , 8.5 (d, 1 H) , 8.6 (d, 1H) , 9.15 (d, 1H) . 2-metoxi-5-ni troquinolina Una suspensión de 1 g (5 mmol) de 5-nitroquinolin-l-oxido, 1.23 g (6.4 mmol) de cloruro de ácido toluensulfónico y 1.4 mi de (9.9 mmol) de trietilamina en 30 mi de MeOH se agita durante 20 h a temperatura ambiente. La sustancia sólida se aspira y se lava con MeOH: 565 mg de producto amarillo claro. Hl-NMR (CDCI3) ; d = 4.1 (s, 3H) , 7.15 (d, 1H) , 7.7 (t, 1H) , 8.15 (d, 2H) , 8.8 (d, 1H) . 5-a/nino-2--7ietoxiguinolina 550 mg (2.7 mmol) de 2-metoxi-5-nitroquinolina se agitan en éster acético en presencia de 138 mg de Pd-C de 10% durante 5 H en una atmósfera de hidrógeno. La preparación se filtra y el filtrado se concentra: 520 mg de un aceite amarillo claro. 1H- MR (CDCI3) ; d = 4.05 (s, 3H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.85 (d, 1 H) , 7.3 (d, 1 H) , 7.4 (t, 1H)\ 8.0 (d, 1H) ., 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2 - (tri luormetil)pentanal > 1.5 g (4.8 mmol) de 4-85-fluor-2 -metoxifenil) -4-metil-2 -trifluormetilpentan-1 , 2 -diol y 3.4 ml (24.4 mmol) de trietilamina en 17 ml de DMSO y 53 ml de CH2C12 se mezclan a 10 °C en porciones con 3 g (18.9 mmol) de complejo de piridina- trióxido sulfúrico. Después de 3 h a 12-18°C se hidroliza bajo enfriamiento con hielo con una solución saturada de NH4C1 y se extrae con éster etílico. Los extractos combinados se secan (Na2S04) y se concentran: 1.57 g del producto como aceite amarillo claro. ""¦H-NMR (CDC13) ; d = 1.4 (s, 3H) , 1.5 (s, 3H) , 2.25 (d, 1 H) , 3.4 (d, 1 H) , 3.6 (BR., 1 H) , 3.85 (s, 3H) , 6.8 (dd, 1 H) , 6.85-7. 0 (m, 2H) , 9.05 (s, 1 H) . 4- (5-flúor-2 -metoxifenil) -1- (2-metoxiquinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil)pentan-2-ol 300 mg (0.97 mmol) de 4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 202 mg (1.16 mmol) de 5-amino-2-metoxiquinolina en 10 ml de ácido acético se calientan durante 5 h a reflujo. Se permite que enfríe a temperatura ambiente, se adicionan 640 mg (3 mmol) de triacetoxiborhidruro sódico y se agita durante 15 h a temperatura ambiente. Después de adicional tolueno se concentra la preparación, se absorbe el residuo en éster etílico, se lava con solución saturada de NaHCC , se seca y se concentra. Cromatografía por columnas en gel de sílice con hexano - éster etílico produce 146 mg del producto como aceite incoloro. 1H-NM <CDC13) ; d = 1.45 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 2.3 (d, 1 H) , 2.8 (d, 1 H) , 3.1 (d, 1 H) , 3.2 (s, 1 H) , 3.3 (d, 1 H) , 3.85 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 5.95 (m, 1 H) , 6.8 (m, 2H), 6.9 (td, 1H), 7.1 (dd, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H) . Ejemplo 21 4- ( 5-fluor-2-hidroxifenil ) -1- ( 2-metoxiquinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol 100 mg (0.21 mmol) de 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -1- ( 2-metoxiquinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil ) -pentan-2-ol en 9 mi de CH2C12 se mezclan a temperatura ambiente con 4 mi de solución de 1M Bortribromuro-CH2Cl2. Después de 15 h a temperatura ambiente se vierte la preparación en una solución saturada de NaHCC>3, se agita por 10 minutos y se extrae con éster etílico. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SC>4) y se concentran al vacío. Cromatogra ía en gel de sílice con hexano-éster etílico produce 73 mg del producto ^"H-NMR (CDCI3); d = 1.5 (s, 3H)\ 1.6 (s, 3H) , 2.35 (d, 1H), 2.8 ( d, 1H), 3.2 (d, 1 H) , 3.3 (BR. , 1 H) , 3.4 ( d , 1 H) , 4.05 (s, 3H), 6.0 (m, ,1 H) , 6.7 (dd, 1 H) , 6.8 ( td, 1 H) , 6.85 (d, 1 H) , 7.1 (dd, 1 H) , 7.35 (m, 2H) , 7.95 (d, 1 H) . MS (ES) : m/e = 453 Ejemplo 22 1- (2-etoxiquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol 2-etoxi-5-nitroquinolina Una suspensión de 1 g (5 mmol) de t-nitroquinolin-l-oxido, 1.23 g (6.4 mmol) de cloruro de ácido toluensulfónico y 1.4 mi (9.9 mmol) de trietilamina en 30 mi de EtOH se agita durante 60 h a temperatura ambiente. La sustancia sólida se aspira y se lava con EtOH: 870 mg de producto. 1H-NMR (CDCI3); d = 1.45 (t, 3H), 4.55 (q, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.1 (d, 2H), 8.8 (d, 1 H). 5-amino-2-etoxiquinolina 860 mg (3.9 mmol) de 2-etoxi-5-nitroquinolina se agitan en 25 mi de éster etílico en presencia de 235 mg de Pd-C de 10% durante 4.5 horas en" una atmósfera de hidrógeno. La preparación se filtra y el filtrado se concentra: 720 mg de un aceite amarillo claro. JH-NMR (CDC13) ; d = 1.45 (t, 3H) , 4.5 (q, 2H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.85 (d, 1 H) , 7.3 (d, 1 H) , 7.4 (t, 1 H) , 8.0 (d, 1H) . 1 - (2-etoxiquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2- metoxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil)pentan-2-ol De manera análoga al ejemplo 20 se transforman 500 mg (1.6 mmol) de 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4- metil-2- (trifluorometil ) pentanal y 363 mg (1.9 mmol) de 5- amino-2-etoxiquinolina en 38 mg del producto. 1H~NMR (CDCI3) ; d = 1.4 (t, 3H) , 1.45 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.3 (d, 1 H) , 2.8 (d, 1H) , 3.1 (d, 1H) , 3.2 (s, 1H) , .3.3 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 4.55 (q, 2H) , 5.95 (m, 1H), 6.8 (m, 2H) , 6.95 (td, 1 H) , 7.1 (dd, 1 H) , 7.35 (m, 2H) , 7.85 (d, 1 H) . MS (ES) : M/E = 481. Ejemplo 23 1- (2-etoxiquinolin-5-ilamino) -4- (5- luor-2- hidroxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol) De manera análoga al ejemplo 21 se transforman 200 mg (0.42 mmol) de 4- ( 5-fluor-2-metoxifenil ) -1- ( 2-metoxiquinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) -pentan-2-ol en 172 mg del producto./ XH-NMR (CDC13) ; d = 1.45 (t, 3H) , 1.5 (s, 3H) , 1.6 (s, 3H), 2.35 (d, 1 H) , 2.8 (d, 1 H) , 3.2 (d, 1 H) , 3.3 (BR. , 1 H), 3.4 (d, 1 H) , 4.5 (q, 2H) , 6.0 (m, 1 H) , 6.7 (dd, 1 H) , 6.8 (m, 3H) , 7.1 (dd, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.95 (d, 1H) . MS (ES) : m/e = 467. E emplo 24 4 ( 5-fluor-2-metoxifenil) -1- (2-hidroxiquinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol/ 4 ( 5-fluor-2-metoxifenil ) -1- (2-quinolon-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol 5-amino-2-quinolon 1.45 g (8.3 mmol) de 5-amino-2-metoxiquinolina se calientan en 29 mi de 6N HC1 durante 4.5 h a reflujo. Se permite que se enfrie a temperatura ambiente, se diluye con agua, se ajusta a básico mediante NaHC03, se extrae con éster etílico, se secan los extractos orgánicos combinados (NA2SO4) y se concentra. Purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílico con hexano-éster etílico produce 670 mg de una sustancia sólida amarilla. 1H-N R (CDC13) ; d = 5.85 (s, 2H) , 6.25 (d, 1 H ) , 6.35 (d, 1 H) , 6.45 (d, 1 ?) , 7.1 (t, 1 H) , 8.1 (d, 1 H) , 11.4 (ancho s, 1H) . 4 (5-fluor-2-metoxifenil) -1- (2-hidroxiquinolin-5- ilamino) -4~metil-2-(trifl uormetil)pentan-2-ol/ 4 (5-fluor~2-metoxifenil) -1- (2-quinolon-5- ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil)pentan-2-ol De manera análoga al ejemplo 20 se transforman l'G 226 mg (0.73 mmol) de 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi- 4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 140 mg (0.87 mmol) de 5-amino-2-quinolona para obtener 200 mg del producto. 1H-NMR (CDCI3) ; d = 1.35 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 2.05 (d, 1 H), 2.8-3. 05 (m, 3H) , 3.8 (s, 3H) , 5.3 (m, 1 1-5 H) , 5.7 (d, 1H), 5.9 (s, 1 H) , 6.35 (d, 1H) , 6.55 (d, 1 H) , 6.9-7. 15 (m, 3H) , 7.85 (d, 1H) , 11.5 (ancho s, 1H) . MS (ES) : m/e = 453. Ejemplo 25 4 (5-fluor-2-hidroxifenil) -1- ( 2-hidroxiquinolin-5- ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol/ 4 (5-fluor-2-hidroxifenil) -1- (2-quinolon-5- 25 ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 21 se' transforman 140 mg (0.31 m ol) de 4- (5-fluor-2-metoxifenil ) -1- (2-hidroxiquinolin-5-ilamino) -4j-metil-2- (trifluormetil) -pentan-2-ol en 32 mg del producto. 1H-NMR ( [D]6-DMSO) ; d = 1.4 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 1.9 (d, 1H) , 2.8-3. 1 (m, 3H) , 5.25 (m, 1 H) , 5.65 (d, 1 H) , 5.9 (s, 1 H), 6.35 (d, 1 H) , 6.55 (d, 1 H) , 6.75 (dd, 1 H) , 6.85 (td, 1 H), 7.0 (d, 1 H) , 7.1 (t, 1 H) , 7.85 (d, 1 H) , 9.75 (ancho s, 1 H) , 11.5 (ancho s, 1H) . ¦MS (ES) : m/e = 439. Ejemplo 26 1- ( 2-acetilaminoquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil ) - -meti1-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol 2-clor-5-nitroquinolina A 84 mi de ácido nítrico se adicionan cuidadosamente, gota a gota, a 69 mi de ácido sulfúrico de 96 por ciento. Bajo enfriamiento con hielo se adicionan 25 g (152 mmol) de 2-clorquinolina y la preparación se calienta durante lh a 60°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la preparación se agrega con cuidado a una mezcla de hielo/agua. Después de agitar por 15 minutos se lava la sustancia sólida con agua y se seca al vacío a 40°C. Cromatografía por columnas en gel de sílice con hexano-éster etílico produce 10.7 g de una sustancia sólida blanca. 1H-NMR (CDCI3) ; d = 7.65 (d, 1 H) , 7.85 (t, 1 H) , 8.35 (d, 1 H) , 8.4 (d, 1 H) , 9.0 (d, 1H) 2-amino-5-ni troquinolina 450 mg (2.2 mmol) de 2-cloro-5-nitroquinolina, 10 mi de agua de amoniaco de 25 por ciento y 10 mi de THF se agitan en un recipiente a presión durante 8h a 120 °C. La preparación se diluye con una solución de NaCl y se extrae con éster etílico. Las fases orgánicas combinadas se seca (Na2S04) y se concentran: 370 mg del producto. ^-NMR ( [D] 6-DMSO) ; d = 6.9 (ancho s, 2H) , 7.0 (d, 1 H) , 7.65 (t, 1 H) , 7.8 (d, 1 H) , 7.9 (d, 1 H) , 8.35 (d, 1 H) . 2-acetila ino-5-nitroquinolina 360 mg (1.9 mmol) de 2-amino-5-nitroquinolina se agitan con 4 mi (50 mmol) de piridina y 2 mi (21 mmol) de anhídrido acético durante 15 h a temperatura ambiente. La preparación se vierte en una solución saturada de NaHC03, se agita durante 30 minutos, se diluye con solución de NaCl saturada y se extrae con éster acético. Los extractos se secan ( a2S04) y se concentran: 410 mg de una sustancia sólida amarilla. 1H-NMR (CDCI3) d = 2.3 (s, 3H) , 7. 75 (t, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 8.2 (ancho 1H) , 8. 25 (d, 1 H) , 8.65 (d, ..1 H) , 9.0 (d, 1 H) . 2-acetilamino-5-aminoquinolina 400 mg (1.7 mmol) de 2 -acetilamino- 5-nitroquinolina y 105 mg de Pd-C de 10 por ciento se agitan en 20 mi de éster etílico-MeOH (3:1) durante 4 h en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La preparación se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía por columnas en gel de sílice con hexano-éster etílico: 210 mg de producto. XH- MR' ([D]6-DMSO); d = 2.15 (s, 3H) , 5.9 (s, 2H) , 6.6 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.35 (t, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 8.5 (d, 1H) . 1- (2 -acetilaminoquinolin-5-ilantino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil -2- (trifluormetil)pentan-2-ol De manera análoga al ejemplo 20, se transforman 263 mg (0.86 mmol) de 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi- 4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 205 mg (1.0 mmol) de 5-acetilamino-2-aminoquinolina para obtener 197 mg de producto. ^-NMR (CDC13) ; d = 1.45 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.3 (d, 1 H) , 2.8 (d, 1H) , 3.15 (dd, 1H) , 3.2 (ancho, 1H) , 3.3 (dd, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 4.3 (ancho, 3H) , 5.95 (d, 1 H) , 6.8 (dd, 2H) , 6.9 (td, 1 H) , 7.1 (dd, 1 H) , 7.2 (d, 1 H) , 7.4 (t, 1 H) , 8.0 (d, 1 H) , 8.3 (m, 2H) .
MS (ES) m/e = 494. Ejemplo 27 1- (2-acetilaminoquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 21 se transforman 100 mg (0.20 mmol) de 1- (2-acetilaminoquinolin-5-ilamino) 4- (5-fluor-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (trifluormetil ) -pentan-2-ol en 79 mg de producto. LH-NMR (CDC13); d = 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 2. 35 (d, 1 H) , 2. 85 (d, 1H) , 3.2 (dd, 1H) , 3.35 (dd, 1H) , 4.4 (ancho, 3H) , 6.05 (d, 1 H) , 6.6 (DD, 2H) , 6.75 (td, 1 H), 7.1 (dd, 1 H) , 7.15 (d, 1 H) , 7.4 (t, 1 H) , 7.95 (d, 1 H) , 8.2 (d, 1 H) , 8.35 (ancho 1H) . MS (ES) : m/e = 480. Ejemplo 28 1- ( 2-aminoquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol Una solución de 535 mg (1.05 mmol) de 1- (2-acetilaminoquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol en 18 mi de EtOH-THF (2:1) se calientan a reflujo con 12 mi de 3 N sosa cáustica durante 90 min. La preparación se diluye con NaCl saturado y se extrae con éster etílico. Los extractos se seca (Na2SC> ) y se concentra al vacio. Cromatografía en gel de sílice produce 380 mg del producto como aceite amarillo. 1H-NMR ([D]6-DMSO); d = 1.35 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H), 2.05 (d, 1 H), 2.7-3. 0 (m, 3H) , 3.8 (s, 3H) , 5.05 (m, 1 H), 5.55 (d, 1 H), 6.05 (ancho, 1 H) , 6.25 (s, 2H) , 6.6 (d, 1 H), 6.75 (d, 1H) , 6.9-7. 2 (m, 3H) , 7.85 (d, 1 H) . MS- (ES) : m/e = 452. Ejemplo 29 1- ( 2-aminoquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-hidroxifenil ) - -metí1-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 28, se transforman 48 mg (0.1 ramol) de 1- (2-acetilaminoquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -4 -metil-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol en 21 mg de producto. 1H-NMR ( [DJ 6-DMSO) ; d = . 1.4 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H), 1.95 (d, 1 H) , 2.85 (dd, 1 H) , 3.05 (d, 1H) , 5.05 (m, 1 H) , 5.6 (d, 1 H) , 6.25 (s, 2H) , 6.6 (d, 1 H) , 6.7 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.95 (dm, 1H) , 7.1 *(t, 1 H) , 7.85 (d, 1H) . MS (ES) : m/e = 438. Ejemplo 30 l-(2-(acetil(metil) amino) guiñolin-5-ilamino) -4- ( 5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol 2-me ilamino-5-nitroquinolina 1.0 g (4.8 mmol) de 2-clor-5-nitroquinolina y 20 mi de solución 2 M metilamino metanólica se calientan en un recipiente a presión durante 8 h a 120°C. La preparación se reduce después de añadir tolueno. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con hexano-éster etílico: 580 mg de producto. 1H-NMR (CDC13) ; d = 3.1 (d, 3H) , 4.95 (ancho, 1H) , 6.8 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.95 (2D, 2H) , 8.6 (d, 1 H) . 2-acetil (metil) amino-5-nitroquinolina 580 mg (2.4 mmol) de 2-metilamino-5-nitroquinolina se agitan con 4 mi (50 mmol) de piridina y 2 mi (21 mmol) de anhídrido acético durante 15 h a temperatura ambiente y 4.5 h a 60 °C. La preparación se diluye con éster etílico, se vierte en solución saturada de NaHO, se agita durante 30 min y se extrae con éster acético. Los extractos se seca (Na2S0 ) y se concentran. El residuo se purifica en gel de sílice con hexano-éster etílico: 660 mg de una sustancia sólida amarilla. 1H-NMR (CDC13) ; d = 2. 35 (s, 3H) , 3.6 (s, 3H) , 7. 75 (t, 1 H) , 7.9 (d, 1 H) , 8. 25 (D, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 9.0 (d, 1H) . 2-acetil (metil ) amino-5-aminoquinolina 650 mg (2.7 mmol) de 2 -acetil (metil ) amino- 5-nitroquinolina y 161 mg de Pd-C de 10 por ciento se agitan en 25 mi de éster acético durante 2 h en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La preparación se filtra y se concentra: 490 mg de producto. aH-NMR (CDCI3) ; d = 2.2 (s , 3H) , 3.5 (s, 3H) , 4.2 (ancho, 2H) , 6.8 (d, 1 H) , 7.4 (d, 1 H) , 7.45 (d, 1 H) , 7.5 (t , 1 H) , 8.2 (d, 1 H) . 1- (2- (acetil (metil) amino) quinolin-5-ilamino) -4- (5 -fluor-2 -metoxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil)pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 20 se transforman 576 mg (1.9 mmol) de 4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) entanol y 480 mg (2.2 mmol) de 2-acetil (metil) amino- 5 -aminoquinolina para obtener 330 mg de producto . 1H-NMR (CDCI3) ; d = 1.45 (s,' 3H), 1.55 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H), 2.4 (d, 1 H) , 2.75 (d, 1H) , 3.15 (dd, 1 H) , 3.2 (s, 1H) , 3.35 (dd, 1?),/3.5 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 4.3 (m, 1 H) , 6.1 (d, 1 H) , 6.8 (dd, 1 H) , 6.95 (TD, 1 H) , 7.1 (dd, 1 H) , 7.3-7. 5 (m, 3H) , 8.0 (d, 1H) . S (ES) : m/e = 508. Ejemplo 31 4- (5-f'luor-2-metoxifenil) -4-metil-l- (2-metilamino) quinolin-5-ilamino) -2- (trifluormetil ) pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 28, se transforman 83 mg (0.16 mmol) de 1- (2- (acetil (metil ) amino) quinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- ( trifluormetil ) pentan-2-ol en 48 mg de producto. 1H-NMR (CDCI3) ; d = 1.4 (t, 3H) , 1.5 (s, 3H)., 2.2 (d, 1 H) , 2.75 (d, 1 H) , 2.95 (d, 3H) , 3.0 (m, 1 H) , 3.2 (m, 1 H) , 3.8 (s, 3H), 4.0 (m, 1 H) , 5.05 (ancho, 1 H) , 5.75 (d, 1 H), 6.5 (d, 2H) , 6.75 (dd, 1 H), 6.9 (td, 1 H) , 7.05 (dd, 1 H) , 7.1 (m, 1 H) , 7.2 (m, 1 H) , 7.65 (d, 1 H) . MS (ES) : m/e = 466. Ejemplo 32 1- (2-acetil (metil) amino) -6, 8-d'ibromquinolin-5-ilamino) -4- ( 5-fluor-2-hidroxifenil ) -4-metil-2- ( trifluormetil ) pentan-2-ol 200 mg (0.39 mmol) de 1- (2-acetil (metil) amino) -quinolin-5-ilamino) -4- ( 5-fluor-2-metoxifenil ) -4-metil-2-(trifluormetil) pentan-2-ol en 17 mi de CH2C12 se mezclan a 0°C con 7.6 mi de solución de 1 tribromuro de boro-CH2Cl2. Después de 15 h a temperatura ambiente se adicionan nuevamente 7.6 mi de solución 1M tribromuro de boro - CH2C12 y se agita durante 20 h a temperatura ambiente. La preparación se vierte en solución saturada de NaHC03, se diluye con solución saturada de NaCl y éster acético, se agita durante 15 minutos y se extrae con éster etílico. Los extractos orgánicos combinados se seca (Na2S04) y se concentran. Cromatografía en gel de sílice con hexano-éster etílico produce 98 mg del producto. 1H-N R (CDC13); d = 1.4 (t, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 2.3 (d, 1 H) , 2.45 (s, 3H) , 2.6 (d, 1 H) , 2.95 (t, 1H) , 3.25 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H) , 3.95 (s, 1H) , 4.1 (m, 1H) , 5.7 (ancho s, 1H) , 6.45 (dd, 1H) , 6.6 (td, 1H) , 6.9 (dd, 1H) , 7.6 (d, 1H), 7.95 (d, 1H) , 8.05 (s, 1H) . MS (ES) 650,652, 654 1) Ejemplo 33 1- ( 6, 8-dibrom-2- (metilamino) qu'inolin-5-ilamino-4-(5-fluor-2-hidroxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 28 se transforman 100 mg (0.15 mmol) de 1- (2-acetil (metil) amino) 6, 8-dibromquinolin-5-ilamino) -4- ( 5-fluor-2-hidroxifenil ) -4-metil-2-( trifluormetil ) pentan-2-ol en 97 mg de producto. 1H-NMR ([D]6-DMS0); d = 1.3 (s, 3H) , 1.5 (s, 3H) , 1.95 (d, 1 H), 2.95 (d, 3H) , 3.0 (d, 1 H) , 3.15 (dd, 1H) , 4.4 (m, 1 H) , 6.15 (s, 1H) , 6.65 (m, 2H) , 6.75 (TD, 1H), 6.85 (dd, 1H) , 7.35 d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) . Ejemplo 34 4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -4-metil-l- (2-(metilamino) quinolin-5-ilamino-2- (trifluormetil ) pentanol 45 mg (0.07 mmol) de 1- ( 6, 8-dibrom-2-(metilamino) quinolin-5-ilamino) -4- ( 5-fluor-2-hidroxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol y 50 mg de 10 por ciento Pd-C se agitan en 2 mi durante 90 min bajo atmósfera de hidrógeno. La preparación se filtra y se concentra. Cromatografía en gel de sílice con éster etílico - MeOH produce 19 mg de producto.
¦"¦H-N R ( [D] 6-DMSO) ; d = 1.4' (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 1.9 (d, 1 H) , 2.8 (d, 3H und m, 1H) , 3. 05 (d, 1H) , 3.15 (d, 1H) , 4. 95 (m, 1H) , 5.6 (d, 1H) , 5. 95 (s, 1H) , 6.6 (d, 1 H) , 6.75 (dd, 1 H) , 6.8 (d, 1 H) , 6.85 (td, 1 H) , 7.0 (dd, 1 H) , 7.05 (t, 1 H) , 7.8 (d, 1 H) , 9.7 (s, 1 H) . MS (ES) : m/e = 452. Ejemplo 35 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-l- (2-metiquinolin-5-ilamino) -2- (trifluormetil) pentan-2 -ol 300 mg (0.097 mmol) de 4 - ( 5 -fluor-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil) pentanal y 184 mg (1.16 mmol) de 5-amino-2 -metilquinolina se calientan en 10 mi de ácido acético durante 6 h a 125 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente se mezcla con 320 mg (1.51 mmol) de triacetoxiborhidruro sódico y se deja agitar durante 16 h. Después de añadir otras 320 mg (1.51 mmol) de triacetoxiborhidruro sódico y agitar durante 2 horas se adiciona tolueno y se concentra al vacío. El residuo se absorbe en acetato etílico, la fase orgánica se lava con bicarbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato sódico. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-éster etílico (0-60%) se obtienen 221 mg del producto. ""¦H-NMR (CDCI3) ; d = 1.46 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 2.33 (d, 1H) , 2.72 (a, 3H) , 2.78 (d, 1H) , 3.12 (dd, 1H) , 3.30 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 4.23 (ancho, 1 H) , 6.01 (d, 1H) , 6.80 (dd, 1H) , 6.94 (ddd, 1 H) , 7.12 (dd, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.41 (t, 1 H) , 7.46 (d, 1 H) , 7.88 (d, 1 H) . Ejemplo 36 4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -4 -metil -1- (2 -metilquinolin-5-ilamino) -2- (trifluormetil) -pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 35 se transforman 153 mg de 4 - (5- flúor-2 -me oxifenil ) -4 -metil -1- (2 -metilquinolin-5-ilamino) -2 - (trifluormetil )"-pentan-2 -ol en 17 mi de CH2C12 con 6.8 mi solución de 1M tribromuro de boro -CH2C12. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-éster etílico (0-55%) se obtienen 99 mg del producto. Hí-NMR (CDCI3) ; d = 1. 51 (s, 3H) , 1.59 (s, 3H) , 2.41 (d, 1H) , 2.70 (s, 3H) , 2.80 (d, 1 H) , 3.24 (dd, 1 H) , 3.42 (dd, 1 H) , 4.32 (BR, 1 H) , 6.'06 (d, 1 H) , 6.63 (DD, 1 H) , 6.80 (ddd, 1H) , 7.09 (dd, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.35 (t, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) . Ejemplo 37 amida de ácido 5- [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi - -metil -2 -trifluormetilpentilamino] quinolin-2 -carboxílico amida de ácido 5-aminoquinolin-2-carboxílico 840 mg (4.16 mmol) de éster metílico de ácido 5-aminoquinolin-2 -carboxílico se disuelven en 70 mi de una solución 7N de amoniaco metanólica. Se agita durante 3.5 horas a 40°C, a continuación 20 horas a temperatura ambiente. Después de retirar el solvente al vacío se realiza la purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) así como con acetato etílico-metanol (0- 10%) . Se obtienen 690 mg (88% de la teoría) del producto XH-NMR (DMSO-d6) : d = 6.11 (s, 2H) , 6.78 (d, 1 H) , 7.27 (d, 1 H) , 7.51 (t, 1 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.96 (d, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.68 (d, 1 H) . amida de ácido 5- [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4 -metil -2-trifluormetilpentilidenamino] quinolin-2-carboxílico Una solución de 290 mg (1.55 mmol) de amida de ácido 5-aminoquinolin-2 -carboxílico, 616 mg (2.0 mmol) de 4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi- -metil-2 -trifluormetil -pentanal 3.80 mi ácido acético concentrado en 30 mi de tolueno se hierven durante 20 horas en el separador de agua a reflujo.-' A continuación, el solvente se retira al vacío. Después se purificar el residuo en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-70%) se obtienen 438 mg (59% de la teoría) del producto. ¦"¦H-NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d = 1.33 (s, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 2.20 (d, 1 H) , 3.33 (d, 1 H) , 3.77 (s, 3H) , 6.31 (S, 1 H) , 6.48-6. 55 (m, 1 H) , 6.70-6. 75 (m, 3H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.70 (t, 1 H) , 7.82 (ancho, 1H) , 7.98 (d, 1 H) , 8.31 (ancho, 1 H) , 8.82 (d, 1 H) . amida de ácido 5- [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4 -metil -2 -trifluor etilpenti lamino] quinolin-2 -carboxílico 253 mg (0.53 mmol) de amida de ácido 5- [4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2 -trifluormetil -pentilidenamino] quinolin-2 -carboxílico se disuelven en 10 mi de tetrahidrofurano-metanol (50%) y se mezclan con 101 mg (2.65 mmol) de borhidruro de sodio. Después de 20 horas se retira el solvente al vacío. La recristalización a continuación del residuo en acetato etílico-metanol y purificación de la lejía madre en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-50%) producen 116 mg (46% de la teoría) del producto. 1H- MR (300 MHz , DMSO-d6) : d = 1.38 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.05 (d, 1 H) , 2.91- 2.96 (m, 2H) , 3.07 (d, .1 H) , 3.78 (s, 3H) , 5.59 (t, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 6.02 (d, 1 H) , 6.91-7. 06 (m, 2H) , 7.08 (dd, 1 H) , 7.32 (d, 1 H) , 7.46 (t, 1 H) , 7.72 (ancho, 1 H) , 8.03 (d, 1H) , 8.21 (ancho, 1H) , 8.49 (d, 1H) .
Amida de ácido 5- [4- (5-fluor-2 -hidroxifeni ) -2-hidroxi -4 -metil -2 -trifluormetilpentilamino] quinolin-2 -carboxílico 220 mg (0.46 mmol) Amida de ácido 5- [4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino] quinolin-2 -carboxílico se disuelven en 5.0 mi de diclorometano y se mezclan con 9.2 mi de una solución 1N de tribromuro de boro en diclorometano. Después de 20 horas a temperatura ambiente se apaga la reacción mediante adición de metanol . Se retira el solvente al vacío, se absorbe el residuo en solución saturada de bicarbonato sódico y acetato etílico, se extrae con acetato etílico y se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico. Después de la separación del solvente y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 60 mg (28% de la teoría) del producto. ""¦H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1.40 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 1.93 (d, 1H) , 2.98/ (dd, 1H) , 3.16-3. 20 (m, 2H) , 5.52 (ancho, 1H) , 5.99 (ancho, 1 H) , 6.68 (dd, 1H) , 6.78-6. 84 (m, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.45 (t, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.21 (s, 1 H) , 8.46 (d, 1 H) , 9.73 (s , 1 H) . Ejemplo 39 nitrilo de ácido 5- [4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4 -metil -2 -trifluormetilpentilamino] quinolin-2 -carboxílico Nitrilo de ácido 5- [4- (S-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4 -metil -2- trifluormeti Ipenti1idenamino] quinolin -2 -carboxílico 220 mg (0.46 mmol) de amida de ácido 5- [4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -2 -hidroxi -4-metil -2-trif uorme i1 -pentilidenamino] quinolin-2 -carboxílico y 1.80 ml (3.2 mmol) de trietilamina se disuelven en 18 ml de diclorometano y se mezclan con 0.44ml (1.38 mmol) de anhídrido de ácido trifluoracético . Después de 2 minutos se realiza la terminación de la reacción mediante adición de agua. Se extrae tres veces con acetato etílico, se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución 1N de hidróxido sódico. Después de secar sobre sulfato sódico, retirar el solvente al vacío así como /cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 190 mg (90% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1.37 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H), 2.30 (d, 1H) , 3.47 (d, 1 H) , 3.80 (S, 3H) , 4.69 (S, 1 H) , 6.38-6. 43 (M, 1 H) , 6.59-6. 60 (M, 2H) , 6.80 (DD, 1 H) , 7.54 (s, 1 H) , 7.65 (t, 1 H) , 7.74 (d, 1 H) , 8.03 (d, 1 H) , 8.44 (d, 1 H) . nitrilo de ácido 5- [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4 -metil-2- trifluormetilpentilamino] quinolin-2 -carboxílico Análogamente al ejemplo 37 se transforman 90 mg (0.2 mmol) de nitrilo de ácido 5 [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2 -hidroxi -4-metil -trifluormetilpentilidenamino] -quinolin-2 -carboxílico con 31 mg (0.8 mmol) de sodio en 5.0 mi de metanol y 1.0 mi de tetrahidrofurano . Después de elaboración y cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 50 mg (54% de la teoría) del producto. í-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d = 1.38 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.05 (d, 1 H) , 2.88- 3.11 (m, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 5.82-5. 84 (m, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 6.14 (d, 1H) , 6.89- 7.09 (m, 3H) , 7.31 (d, 1 H) , 7.54 (t, 1 H) , 7.93 (d, 1 H) , 8.61 (d, 1 H) . Ejemplo 40 Amida de ácido 8- [4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4 -metil-2 -trifluormetilpentilamino] quinolin-2 -carboxílico Amida de ácido 8 -aminoquinolin-2 -carboxílico De manera análoga al ejemplo 37 se transforman 120 mg (0.59 mmol) de éster metílico de ácido 8-aminoquinolin-2 -carboxílico con 10 mi de una solución de amoniaco metanólica. Después de purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico se obtienen 79 mg (72% de la teoría) del producto. ¦"¦H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) : d = 6.51 (ancho, 2H) , 6.84 (d, 1 H) , 7.04 (d, 1 H) , 7.35 (t, 1 H) , 7.58 (ancho, 1 H) , 8.03 (d, 1 H) , 8.27 (d, 1 H) , 8.87 (ancho, 1 H) . Amida de ácido 8- [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4 -metil-2- trifluormetilpentilidenamino] quinolin-2 -carboxílico De manera análoga al ejemplo 37 se transforman 535 mg (2.86 mmol) de una mezcla de amidas de ácido 5- y 8-aminoquinolin-2 -carboxílicos con 1.06 g (3.43 mmol) de 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil -2- (trifluor-metil) pentanal en 4.50 mi de ácido acético concentrado y 20 mi de tolueno. Después 'de 40 horas se realiza la purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-40%) y se obtienen 624 mg (46% de la teoría) del producto deseable. ^-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d = 1.37 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) , 2.27 (d, 1H) , 3.46 (d, i H) , 3.70 (s, 3H) , 5.08 (s, 1 H) , 5.60 (ancho, 1 H) , 6.34-6. 48 (m, 2H) , 6.83 (dd, 1 H) , 7.00 (d, 1 H) , 7.49-7. 59 (m, 2H) , 7.65-7. 78 (m, 2H) , 8.32 (s, 2H) . Amida de ácido 8- [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 -metil -2 -trifluor etilpentilamino] quinolin-2 -carboxílico 703 mg (1.47 mmol) de Amida de ácido 8-[4-(5-fluor-2 -me oxifenil ) -2 -hidroxi -4 -metil -2-trifluormetil -pentilidenamino] quinolin-2 -carboxílico en 10 mi de metanol y 5.0 mi de tetrahidrofurano se mezclan con 449 mg (11.8 mmol) de borhidruro sódico. Después de 16 horas se concentra el solvente, se absorbe el residuo en agua y acetato etílico, se extrae con acetato etílico y se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico. Después de el solvente y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-50%) así como con diclorometano-metanol (0-7%) se obtienen 358 mg (51% de la teoría) del producto . ""¦H-NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d = 1.39 (s, 3H) , 1.58 (s, 3H) , 2.10 (d, 1H) , 2.86 <(d, 1H) , 3.13 (d, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 5. 87 (s, 1H) , 6.24 (d, 1H) , 6.81-6. 97 (m, 3H) , 7.06-7. 11 (m, 2H) , 7.32 (t, 1 H) , 7.76 (ancho, 1 H) , 8.06 (d, 1 H) , 8.31 (d, 1 H) , 8.45 (ancho, 1H) . Ejemplo 41 nitrilo de ácido 8- [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4 -me il -2 -trifluormetilpentilamino] quinolin-2 -carboxílico 185 mg (0.386 mmol) de amida de ácido 8- [4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino] quinolin-2 -carboxílico en 5.0 mi de dimetilformamida se mezclan con 397 mg (2.80 mmol) de difos orpentóxido . Después de cinco días a temperatura ambiente se retiran por filtración las partes insolubles. El filtrado se diluye con acetato etílico y solución saturada de cloruro sódico. Se extrae con acetato etílico, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentra a continuación el solvente. Restos de dimetilformamida se eliminan en el alto vacío. Después de la purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-30%) se obtienen 102 mg (57% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz , DMSO-ds) : d = 1.37 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.99 (d, 1H) , 2.95 (dd, 1 H) , 3.03 (d, 1H) , 3.13 (dd, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 6.16-6. 17 (m, 2H) , 6.23 (d, 1H) , 6.76-6. 79 (m, 2H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.43 (t, 1 H) , 7.96 (d, 1H) , 8.44 (d, 1 H) . Ejemplo 42 1- (2-etilquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol 2-clqr-5-nitroquinolina 10.0 g (61.1 mmol) de 2 -clorquinolina se disuelven en 34 mi de ácido sulfúrico concentrado. A 0°C se adicionan 8.4 g (76.4 mmol) de nitrato de potasio en porciones. Después de 20 horas a temperatura ambiente se vierte la mezcla reactiva sobre agua helada, la fase acuosa se extrae con acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de bicarbonato sódico y se seca sobre sulfato sódico. Después de separar del solvente al vacío y la cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (10-100%) se obtienen 5.06 g (40% de la teoría) del producto. 1H- MR (300 MHz , DMSO-d6) : d = 7.62 (d, 1H) , 7.84 (t, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 8.39 >(d, 1 H) , 8.98 (d, 1 H) . 5-ni tro-2 -vinilquinolina 5.06 g (24.5 mmol) de 2 -clor-5-nitroquinolina, 1.26 g (4.9 mmol) de trifenilfqsfina y 8.0 g (25.2 mmol) de estaño de tri -n-butilvinilo se disuelven en 60 mi de tolueno. Después de adicionar 2.75 g (2.5 mmol) de tris (dibencilidenaceton) dipaladio se deja que la mezcla reactiva hierva durante 20 horas a reflujo. A continuación se filtra sobre celite y se lava con acetato etílico. El filtrado se mezcla con solución saturada de cloruro de amonio. Se extrae con acetato etílico y se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico. Después de separar el solvente al vacío seguido por cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (5-20%) se obtienen 3.05 g (62% de la teoría) del producto. ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 5.78 (d, 1 H) , 6.40 (d, 1 H) , 7.03 (dd, 1 H) , 7.75- 7.81 (m, 2H) , 8.28-8. 38 (m. , 2H) , 8.95 (d, 1 H) . 2 -etilquinolin-5-ilamina 1.0 g (5.0 mmol) de 5-nitro-2 -vinilquinolina se disuelven en 30 mi de acetato etílico. Después de agregar 100 mg de paladio sobre carbón y 50 mg de carbonato sódico, se deja que la mezcla reactiva se agite durante 20 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera " de hidrógeno. A continuación se filtra sobre celite y se lava con acetato etílico. Después de retirar el solvente al vacío seguido por cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0.100%), después con acetato etílico-metanol (0-30%) se obtienen 720 mg (84% de la teoría) del producto. ""H-NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d = 1.29 (t , 3H) , 2.86 (q, 2H) , 5.87 (ancho, 2H) , 6.63 (d, 1 H) , 7.09 (d, 1 H) , 7.25 (d, 1 H) , 7.35 (t, 1 H) , 8.41 (d, 1 H) . 1- (2-etilquinolin-5-ilimino) -4- (5-fluor-2-metoxifeni1 ) -4 - etil-2- (trifluormetil )pentan-2-ol De manera análoga al ejemplo 37 se transforman 334 mg (1.94 mmol) de 2 -etilquinilonin-5-ilamina con 500 mg (1.62 mmol) de 4 - (5-fluor-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2- (trifluor-metil) pentanal en 2.20 mi de ácido acético concentrado y 15 mi de tolueno. Después de purificación en gel sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 600 mg (80% de la teoría) de la imina correspondiente. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1.38 (s, 3H) , 1.41 (T, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 2.30 (d, 1 H) , 3.03 (q, 2H) , 3.42 (d, 1 H) , 3.80 (s, 3H) , 4.88 (s, 1 H) , 6.40-6. 56 (m, 3H) , 6.81 (dd, 1 H) , 7.37 (d, 1 H) , 7.47-7. 55 (m, 2H) , 7.92 (d, 1 H) , 8.20 (d, 1 H) . 1- (2-etilquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil)pentan-2-ol 600 mg (1.3 mmol) de 1 - (2 -etilquinolin-5-ilimino) -4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -4-metil-2-(trifluormetil) pentan-2-ol en 5.0 mi de metanol se mezclan a 0°C con 197 mg (5.2 mmol) de borhidruro sódico. Después de dos horas a temperatura ambiente se adiciona agua y se separa el metanol al vacío. Se extrae la fase acuosa con diclorometano , se secan las fases orgánicas unidas sobre sulfato sódico y se separa el solvente al vacío. Después de purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 400 mg (66% de la teoría) del producto. ^¦H-N R (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1.37 (t, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 2.33 (d, 1H) , 2.78 (d, 1H) , 2.98 (q, 2H) , 3.13 (dd, 1H) , 3.19 (ancho, 1 H) , 3.30 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 4.24 (ancho, 1H) , 6.01 (d, 1H) , 6.80 (dd, 1H) , 6.91-6. 98 (m, 1H) , 7.12 (dd, 1 H) , 7.23 (d, 1 H) , 7.38-7. 49 (m, 2H) , 7.91 (d, 1 H) . Ejemplo 43 1- (2-etilquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -4-metil-2- (trifluormetil ) pentan-2 -ol 230 mg (0.49 mmol) 1- (2-etilquinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -4-metil-2- (trífluormetil ) pentan-2-ol en 4.5 mi de diclorometano se mezclan a 0°C con 7.30 mi (7.30 mmol) de una solución 1M de tribromuro de boro. Después de 23 horas a temperatura ambiente se termina la reacción mediante adición de 30 mi de metanol . Se deja que la mezcla reactiva se agite durante una hora a temperatura ambiente y se separa a continuación del solvente al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice con acetato etílico-metanol (0-10%) se obtienen 60 mg (27% de la teoría) del producto. 1H-NMR' (300 MHz, DMS0-d6) : d 1.29 (t, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.93 (d, 1 H) , 2.87 (q, 2H) , 2.95 (d, 1 H) , 3.08-3. 20 (m, 2H) , 5.34 (ancho, 1 H) , 5.89 (d, 1 H) , 5.96 (s, 1H) , 6.73 (dd, 1H) , 6.83-6. 88 (m, 1H) ( 7.01 (dd, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.27- 7.34 (m, 2H) , 8.18 (d, 1H) , 9. 73 (s, 1H) . Ejemplo 44 1- (quinolin-5-ilamino) -3- [1- (5-fluor-2-metoxifenil) cicloprop-l-il] -2 - (trifluormetil ) propan-2 -ol 1- (quinolin-5-ilimino) -3- [1- (5-fluor-2-metoxifenil) cicloprop-l-il] -2- (trifluormetil )propan-2-ol De manera análoga al ejemplo 37 se transforman 362 mg (2.5 mmol) de 5-aminoquinolina con 640 mg (2.09 mmol) de 3 - [1- ( 5-fluor-2 -metoxifenil) cicloprop-l-il] -2 -hidroxi-2- (trifluormetil ) propanal y 2.80 mi de ácido acético concentrado en 19 mi de tolueno. Después de 6 horas se realiza la cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0.-100%) y se obtiene 810 mg (90% de la teoría) del producto. S(ES+): m/z (r.1.%) = 433 (M+l, 100) 1- (quinolin-5-ilamino) -3- [1- (5-fluor-2-metoxifenil ) cicloprop-l-il] -2- (trifluormetil)propan-2-ol 810 mg (1.87 mmol) de 1 - (quinol in- 5- il imino) -3 - [1- (5-fluor-2-metoxifenil) cicloprop-l-il] -2- (trifluormetil) propan- 2 -ol se transforman con 288 mg (7.61 mmol) de borhidruro sódico en 6.0 mi de metanol y 3.0 mi de tetrahidrofurano, igual como en el ejemplo 1. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 660 mg (81% de la teoría) del producto . ¦""H-NNIR (400 MHz, CDCl3) : d = 0.85-0. 99 (m, 4H) , 2.19 (d, 1H) , 2.32 (d, 1H) , 3.19-3. 29 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.83 (s, 1H) , 4.47 (t, 1H) , 6.31 (d, 1H) , 6.61 (dd, 1 H) , 6.84 (ddd, 1 H) , 7.06 (dd, 1 H) , 7.33 (dd, 1 H) , 7.46-7. 52 (m, 2H) , 8.05 (d, 1 H) , 8.87 (dd, 1 H) . Ejemplo 45 1- (quinolin-5- ilamino) -3- [1- (5-fluor-2-hidroxi fenil) cicloprop-l-il] -2 - (trifluormetil ) propan-2 -ol De manera análoga al ejemplo 38 se transforman 330 mg (0.76 mmol) de 1- (quinolin-5- ilamino) -3- [1- (5-fluor-2 -metoxifenil ) cicloprop-l-il] -2 - (trifluormetil ) propan-2 -ol con 3.80 mi (3.80 mmol) de una solución 1M de tribromuro de boro en 6.90 mi de diclorometano . Después de 2 horas se realiza la terminación de la reacción. La recristalización en acetato etílico y metanol produce 292 mg (91% de la teoría) del producto. . ^- MR (400 MHz, DMSO-d6) : ß = 0.63-0. 65 (m, 1 H) , 0.79-0. 84 (m, 3H) , 1.97 (d, 1 H) , 2.62 (d, 1 H) , 3.35 (m, 2H) , 5.93 (ancho, 1 H) , 6.26 (ancho, 1 H) , 6.42 (dd, 1 H) , 6.51 (d, 1H) , 6.64 (td, 1H) , 6.91 (dd, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.71 (t, 1H) , 7.83 (dd, 1H) , 9.08-9. 12 (m, 2H) , 9.34 (s, 1H) . Ejemplo 46 3- [1- (5-fluor-2 -metoxifenil) cicloprop-l-il] -1- (2-metilquinolin-5-ilamino) -2- (trifluormetil ) ropan-2 -ol 3- [1- (5-fluor-2-metoxifenil) cicloprop-l-il] -1 - (2-metilquinolin-5-ilimino) -2- (trifluormetil)propan-2-ol Análogamente al ejemplo 1 se transforman 352 mg (2.23 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina con 650 mg (2.12 mmol) de 3- [1- (5-fluor-2-metoxifenil) cicloprop-l-il] -2-hidroxi-2- (trifluormetil) propanal y 2.80 mi de ácido acético concentrado en 19 mi de tolueno. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-etilacetato (0-100%) se obtienen 870 mg (92% de la teoría) del producto. S(ES+): m/z (r.1.%) = 447 (M+l, 100) 3- [1- (5-fluor-2-metoxifenil) cicloprop-l-il] -1- (2- etilquinolin-5-ila ino) -2- (trifluormetil)propan-2-ol 870 mg (1.95 mmol) de 3- [1- (5-fluor-2-metoxifenil) cicloprop-l-il] -1- (2-metilquinolin-5-ilimino) -2 - (trifluormetil) propan-2 -ol se transforman análogamente al ejemplo 37 con 96 mg (2.53 mmol) de borhidruro sódico en 6.0 mi de metanol y 3.0 mi de tetrahidrofurano . Después de recristalización en hexano y acetato etílico se obtienen 790 mg (90% de la teoría) del producto. ¦""H-NMR (400 MHz , DMSO-d6): d = 0.83-0. 97 (m, 4H) , 2.19 (d, 1H) , 2.31 (d, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 3.21-3. 25 (m( 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.79 (s, 1 H) , 4.41 (t, 1 H) , 6.25 (dd, 1 H) , 6.61 (dd, 1 H) , 6.86 (ddd, 1 H) , 7.05 (DD, 1 H) , 7.21 (d, 1 H) , 7.43-7. 44 (m, 2H) , 7.94 (d, 1 H) .
Ejemplo 47 3- [l-5-fluor-2-hidroxifenil) cicloprop-1 -il] -1- (2-metilquinolin-5-ilamino) -2- (trifluormetil ) propan-2 -ol En forma análoga al ejemplo 38 se transforman 395 mg (0.88 mmol) de 3- [1- (5-fluor-2-metoxifenil) cicloprop-1-il] -1- (2-metilquinolin-5-ilamino) -2- (trifluormetil ) propan-2-ol con 4.30 mi (4.3 mmol) de una solución 1M de tribromuro de boro en 8.0 mi de diclorometano . Después de una hora a 0°C se realiza la terminación de la reacción. La recristalización en acetato etílico, acetona y metanol produce 257 mg (67% de la teoría) del producto. S(ES+) : m/z (r.1.%) = 435 (M+l, 100) Ejemplo 48 4- (5 -fluor-2 -me oxifenil) -4 -metil -2-trifluormetil -1- (2 - (trifluormetil) quino!in- 5-ilamino) entan-2 -ol 2- (trifluormetil) quinolina Según las instrucciones de la literatura (Baraznenok, I.L. Nenajdenko, V. G., Balenkova, E.S. Eur.
J. Org. Chem. 1999, 937-941) se transforman 1.2 g (7.18 mmol) de (E) -4 - (dimetilamino) -lmlml - trifluor-3-buten-2 -ona con 2.03 g (7.18 mmol) de anhídrido de ácido trifluoracético y 1.30 mi (14.36 mmol) de anilina en 72 mi de 1 , 2 -dicloroetano, a continuación con 36 mi de xilol. Después de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 1.01 g (71% de la teoría) del producto. 5-ni tro-2- (trifluor etil) quinolina Se disuelven 1.52 g (7.7 mmol) de 2- ( trifluormetil ) quinolina en 7.90 mi de ácido sulfúrico concentrado y se adiciona en porciones a 0°C 1.47 g nitrato de potasio. Después de 20 horas a temperatura ambiente se vierte la solución reactiva sobre hielo/agua. Se extrae con acetato etílico, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de bicarbonato sódico y se seca sobre sulfato sódico. Después de separar el solvente y cromatografía en gel sílice con hexano-acetato etílico (10-100%) se obtienen 390 mg (21% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz , CDCl3) ; d = 7.92-8. 00 (m, 2H) , 8.53-8. 58 (m, 2H) , 9.26 (d, 1H) . 5-a ino-2 - (trifluormetil) quinolina I 390 mg (1.61. mmol) de 5-nitro-2- (trifluormetil ) quinolina se disuelven en 13 mi de metanol . Después de añadir 39 mg de paladió sobre carbón y 19 mg de carbonato potásico se deja agitar la mezcla reactiva durante 20 horas bajo atmósfera de hidrógeno. A continuación se filtra sobre celite y se lava con acetato etílico. Después de separar el solvente al vacío y cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 250 mg (73% de la teoría) del producto . 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 4.28 (ancho, 2H) , 6.92 (d, 1 H) , 7.58-7. 69 (m, 3H) , 8. 36 (d, 1 H) . 4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -4 -metil -2 - trifluor-metil-1- (2- (trifluormetil ) quinolin-5 -ilimino)penta.n-2 -ol De manera análoga al ejemplo 37 se transforman 250 mg (1.18 mmol) de 5-amino-2 - (trifluormetil) quinolina con 438 mg (1.42 mmol) de 4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) pentanal y 1.30 mi de ácido acético concentrado en 20 mi de tolueno. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 500 mg (84% de la teoría) del producto . ^-H- R (300 MHz , CDC13) ; d = 1 .38 (s, 3H) , 1.58 (s, 3H) , 2.31 (d, 1 H) , 3. 47 (d, 1 H) , 3 .80 (s, 3H) , 4.75 (s, 1 H) , 6.39-6. 45 (m, ' 1 H) , 6.51-6. 58 (m, 2H) , 6.82 (dd, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7 .64 (t, 1H) , 7. .78 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.49 (d, 1H) . 4- (5-flúor-2 -metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil -1- (2- ( trifluormetil ) quinolin-5-ilamino)pentan-2 -ol Análogamente al ejemplo 37 se transforman 500 mg (0.99 mmol) de 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluor-metil-1- (2- (trifluormetil) quinolin-5-ilimino) pentan-2 -ol con 154 mg (4.04 mmol) de borhidruro sódico en 5.0 mi de metanol . Después de purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 420 mg (84% de la teoría) del producto. 1H- MR (300 MHz, CDCl3) ; d = 1.47 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 2.42 (d, 1 H) , 2.74 (d, 1H) , 3.03 (s, 1H) , 3.16 (dd, 1H) , 3.34 (DD, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 4.38 (dd, 1H) , 6.20 (d, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 6.91-6. 97 (m, 1H) , 7.10 (dd, 1H) , 7.52-7. 65 (m, 3H) , 8.14 (d, 1H) . Ejemplo 49 4- (5-fluor-2 -hidroxi enil) -4-metil-2-trifluormetil-l- (2- (trifluormetil) quinolin-5-ilamino) pentan-2 -ol 100 mg (0.20 mmól) de 4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-l- (2- (trifluormetil ) quinolin-5-ilamino) entan-2-ol en 2.0 mi de diclorometano se mezclan a temperatura ambiente con 4.0 mi (4.0 mmol) de una solución 1M de tribromuro de boro. Después de 20 horas a temperatura ambiente se termina la reacción mediante adición de 20 mi de metanol . Se deja agitar la mezcla reactiva durante 30 minutos a temperatura ambiente y se retira a continuación el solvente al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 79 mg (80% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz , CDC13) ; d = 1.51 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 2.45 (d, 1 H) , 2.76 (d, 1 H) , 3.21-3. 27 (m, 2H) , 3.42 (dd, 1 H) , 4.43 (ancho, 1 H) , 5.60 (ancho, 1 H) , 6.23 (d, 1 H) , 6.59 (dd, 1H) , 6.75-6. 87 (m, 1H) , 7.07 (dd, 1H) , 7.51-7. 65 (m, 3H) , 8.14 (d, 1H) . Ejemplo 50 1- (2-acetoximetil) quinolin-5-ilamino) -4- (5-fluor-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol 1- (1, 2-dihidroxietil ) -5-nitroquinolina A una solución de 3.18 g (15.88 mmol) de 5-nitro-2 -vinilquinolina en 140 mí de acetona y 21 mi de agua se adicionan a 0°C 336 mg (2.5 mmol) N-metilmorfolin-N-oxidhidrato y 10.22 mi de solución de osmioteróxido en isopropanol y se deja agitar la mezcla reactiva durante 24 horas a temperatura ambiente. Después se retira el solvente al vacío, se absorbe el residuo en acetato etílico. La fase orgánica se lava con agua y solución de cloruro sódico saturada. La fase acuosa se extrae nuevamente con diclorometano, dietiléter y acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico. Después de retirar el solvente y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) así como acetato etílico-metanol (0-20%) se obtienen 1.64 g (44% de la teoría) del producto . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 3.62-3. 81 (m, 2H) , 4.78-4. 84 (m, 2H) , 5.76 (d, 1 H) , 7.90-7. 96 (m, 2H) , 8.37-8. 42 (m, 2H) , 8.83 (d, 1 H) . 5-ni troquinol in -2 -carbaldehído A una solución de 1.64 g (7.0 mmol) de 1-81,2-dihidroxietil) -5-nitroquinolina en 42 mi de tetrahidrofurano y 7.0 mi de agua se adicionan 2.99 g (14.0 mmol) de peryodato sódico. Después de 20 horas a temperatura ambiente se adiciona acetato etílico y se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro sódico. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato sódico, retirar el solvente y purificar en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 1.40 g (99% de la teoría) del producto. XH-N R (300 MHz, CDCl3) ; d = 7.94 (t, 1 H), 8.24 (d, 1 H) , 8.53 (d, 1 H) , 8.58 (d, 1 H) , 9.18 (d, 1 H) , 10.24 (s, 1 H) . 2-hidroxi etil) -5-nitroquinolina 700 mg (3.46 mmol) de 5-nitroquinolin-2-carbaldehído se disuelven en 13 mi de metanol y 7.0 mi de tetrahidrofurano y se mezclan a 0°C con 523 mg (13.9 mmol) de borhidruro sódico. Después de 5 horas se termina la reacción mediante adición de agua. Se retira el solvente en el vacío, se absorbe el residuo en diclorometano y agua, se extrae la fase acuosa con diclorometano, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico. Después -de retirar el solvente y purificación con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 390 mg (55% de la teoría) del producto . ¦"¦H-NMR (300 Hz, CDC13) ; 6 = 4. 13 (ancho, 1 H) , 4.99 (s, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.82 (t, 1 H) , 8.36-8. 41 (m, 2H) , 8.99 (d, 1 H) . 2- (acetoximetil,) -5-nitroquinolina Se deja agitar una solución de 390 mg (1.91 mmol) de 2- (hidroximetil) -5-nitroquinolina y 2.5 mi de anhídrido de ácido acético en 5.0 mi de piridina durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de co-evaporar varias veces con tolueno seguido por cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 410 mg(87% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz , CDC13) ; d = 2.23 (s, 3H) , 5.42 (s, 2H) , 7.70 (d, 1H) , 7.81 (t, 1 H) , 8.37-8. 40 (m, 2H) , 9.02 (d, 1 H) . 2- (acetoximetil) -5-aminoquinolina Bajo atmósfera de hidrógeno se deja agitar una solución de 410 mg (1.67 mol) de 2 - (acetoximetil) -5-nitroquinolina en 61 mi de acetona en presencia de 410 mg de níquel de Raney durante 2 horas a temperatura ambiente. Se aspira sobre celite y se lava con acetona. Después de retirar el solvente seguido por cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (10-100%) se obtienen 230 mg (64% de la teoría) del producto. ^- MR (300 MH2, CDC13) ; d = 2.19 (s, 3H) , 4.20 (ancho, 2H) , 5.37 (s, 2H) , 6.81 (dd, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.51-7. 53 (m, 2H) , 8.19 (d, 1H) . 1 - (2 -acetoximetil ) quinolin-5-ilimino) -4- (5-flúor-2 -metoxifenil) -4-metil -2- ( trifluormetil)pentan-2-ol De forma análoga al ejemplo 37, se transforman 230 mg (1.06 mmol) de 2- (acetoximetil) -5-aminoquinolina con 273 mg (0.88 mmol) de 4 - (5 - fluor-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4-metil-2- (trifluormetil) pentanal y 1.20 mi de ácido acético concentrado en 20.0 mi de tolueno. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 360 mg (81% de la teoría) del producto .
Hi-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1.37 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.32 (d, 1 H) , 3.44 (d, 1 H) , 3.79 (s, 3H) , 4.84 (s, 1 H) , 5.40 (s, 2H) , 6.42-6. 56 (ra, 3H) , 6.82 (dd, 1 H) , 7.45-7. 60 (m, 3H) , 7.95 (d, 1 H) , 8.31 (d, 1 H) . J - (2 -acetoximeti 1 ) quinolin-5-ilamino) -4- (5 -flúor-2-metoxifenil ) -4 -metil-2 - (trifluormetil )pentan-2 -ol Una solución de 170 mg (0.34 mmol) de 1- (2-acetoximetil ) quinolin-5-iliraino) -4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -4 -metil -2- (trifluormetil ) pentan-2 -ol en 1.5 mi de metanol y 0.8 mi de tetrahidrofurano se mezcla con 53 mg (1.38 mmol) de borhidruro sódico. Después de 3 horas a temperatura ambiente se realiza la terminación de la reacción mediante adición de agua. Se extrae con acetato etílico, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato sódico. Después de retirar el solvente y cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 94 mg (55% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1.46 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.35 (d, 1 H) , 2.77 (d, 1H) , 3.10-3. 16 (m, 2H) , 3.31 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 4.28 (dd, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 6.07 (d, 1H) , 6.80 (dd, 1H) , 6.91-6. 98 (m, 1H) , 7.11 (dd, 1H) , 7.37- 7.53 (m, 3H) , 7.99 (d, 1 H) . Ejemplo 51 4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -1- (2- (hidroxime il ) -quinolin-5 - ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol En la transformación de 170 mg (0.34 mmol) de 1(2- (acetoximetil) quinolin-5 -ilamino-4- (5-fluor-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol con 53 mg (1.38 mmol) de borhidruro sódico en 1.5 mi de metanol y 0.8 mi de tetrahidrofurano se obtienen 43 mg (27% de la teoría) del producto (véase ejemplo 14) . 1H-N R (300 MHz, CDCl3) ; d = 1.46 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 2.35 (d, 1H) , 2.77 (d, 1H) , 3.10-3. 16 (m, 2H) , 3.32 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 4.29 (dd, 1H) , 4.41 (ancho, 1 H) , 4.89 (s, 2H) , 6.07 (d, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 6.91-6. 97 (m, 1H) , 7.12 (dd, 1 H) , 7.20 (d, 1 H) , 7.42-7. 51 (m, 2H) , 7.95 (d, 1 H) . Ejemplo 52 4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -1- (2- (hidroximetil) -quinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2 -ol 290 mg (0.62 mmol) de 4- (5-fluor-2-metoxifenil) 1-2 (- (hidroximetil) quinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) entan-2 -ol en 7.0 mi de diclorometano se mezclan a temperatura ambiente con 12.5 mi (12.5 mmol) de una solución 1M de tribromuro de boro. Después de 20 horas a temperatura ambiente se termina la reacción mediante adición de metanol . Se retira el solvente en el vacío, se absorbe el residuo en solución saturada de bicarbonato sódico y acetato etílico y se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico. Después de separar el solvente y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-70%) así como acetato etílico-metanol (0-10%) se obtienen 160 mg (51% de la teoría) del producto. Hi-NMR (300 MHz, DMSO-d5) : d = 1.46 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.93 (d, 1 H) , 2.94 (dd, 1H) , 3.09-3. 21 (m, 2H) , 4.67 (d, 2H) , 5.34-5. 37 (m, 1 H) , 5.51 (t, 1 H) , 5.91 (d, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 6.73 (dd, 1H) , 6.81-6. 87 (m, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.14 (d, 1 H) , 7.32 (t, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 8.28 (d, 1 H) , 9.74 (s, 1 H) . Ejemplo 53 Ester metílico de ácido 5- [4- (5-fluor-2- toxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) -pentilamino] guiñolin-2 -carboxílico Ester metílico de ácido - 5-aminoquinolin-2-carboxílico A 0°C se adicionan 2.8 g (mmol) de nitrato potásico en porciones a una solución de 3.5 (20.21 mmol) de ácido quinolin-2 -carboxílico en 12 mi de ácido sulfúrico concentrado. Después de 4 días a temperatura ambiente se vierte la mezcla reactiva sobre agua helada. La sustancia precipitada se aspira, se lava con poca agua y se seca en el alto vacío. El producto crudo se concentra a una tercera parte del volumen original y se coloca sobre agua helada, se extrae con acetato etílico, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de bicarbonato sódico y se separa el solvente al vacío. El producto crudo se disuelve en 80 mi de metanol-acetona (50%) y se mezcla con paladio sobre carbón y carbonato potásico. Se agita durante 20 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de aspirar sobre celite y lavar con acetona se separa el solvente al vacío y se purifica el residuo en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-60%) . Se obtienen 850 mg (27% de la teoría) del producto. 1H-N R (300 MHz, CDCl3) ; d = 4.07 (s, 3H) , 6.90 (d, 1 H) , 7.58 (t, 1 H) , 7.75 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H) . Ester metílico de ácido 5- [4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluor etil) -pentilidenamino] quinolin-2 -carboxílico Análogamente con el ejemplo 37 se transforman 200 mg de éster metílico de ácido 5-aminoquinolin-2-carboxílico con 371 mg (1.2 mmol) de 4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil) pentanal y 1.10 mi de ácido acético en 20 mi de tolueno. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 420 mg (85% de la teoría) del producto. 1H-N R (300 MHz, CDC13); d = 1.38 (s, 3H) , 1.59 (s, 3H) , 2.29 (d, 1 H) , 3.47 (d, 1 H) , 3.80 (s, 3H) , 4.10 (s, 3H) , 4.79 (s, 1 H) , 6.40-6. 45 (m, 1 H) , 6.53-6. 56 (m, 2H) , 6.81 (DD, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7. 60 (t, 1 H) , 8.18 (d, 1H) , 8. 23 (d, 1H) , 8. 45 (d, 1H) . Éster metílico de ácido 5- [4 - (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4 -metil -2- (trifluormetil) -pentilamino] quinolin-2-carboxílico Análogamente al ejemplo 40 se disuelven 420 mg (0.85 mmol) de Éster metílico de ácido 5- [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi - -metil -2- (trifluormetil) -pentilidenamino] quinol in- 2 - carboxílico en 10 mi de metanol y se mezclan con 130 mg (3.41 mmol) de borhidruro sódico. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 75 mg (18% de la teoría) del producto. ^- MR (300 MHz , CDC13) ; d = 1.46 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.36 (d, 1H) , 2.78 (d, 1H) , '3.04 (s, 1H) , 3.15 (dd, 1H) , 3.50 (dd, 1 H) , 3.84 (s, 3H) , 4.08 (s, 3H) , 4.35 (dd, 1H) , 6.16 (d, 1H) , 6.77, (dd, 1H) , 6.89-6. 95 (m, 1 H) , 7.10 (dd, 1H) , 7.52 (T, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 8.11 (s, 2H) . Ejemplo 54 ácido 5- [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2- (trifluormetil) -pentilamino] quinolin-2 -carboxílico Una solución de 60 mg de éster metílico de ácido 5- [4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -2 -hidroxi -4-metil -2- (trifluor-metil) -pentilamino] quinolin-2-carboxílico en 10 mi de metanol se mezcla con 0.5 mi (0.5 mmol) de 1N sosa cáustica. Después de 2.5 horas se separa el solvente en el vacío y se purifica el residuo en gel de sílice con diclorometano - metanol (6-25%). Se obtienen 47 mg (83% de la teoría) . 1H-NMR (300 MHz -DIVISO-d6) ; d = 1.38 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 2.04 (d, 1 H) , 2.91- 3.06 (m, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 5.49 (ancho, 1H) , 5.94 (d, 1 H) , 6.11 (ancho, 1 H) , 6.83-6. 88 (m, 1 H) , 6.93-6. 97 (m, 1 H) , 7.07 (dd, 1 H) , 7.34 (t, 1 H) , 7.44 (d, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 8.38 (d, 1 H) . Ejemplo 55 Metilamida de ácido 5- [4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) - 2 -hidroxi-4-metil-2-trifluormetilpenti1amino] -quino!in-2-carboxílico Metilamida de ácido 5-aminoquinolin-2-carboxílico 76 mg (0.376 mmol) de éster metílico de ácido 5-aminoquinolin-2-carboxílico se disuelven con 10 mi de una solución 2.0 M metilamino metanólico. Después de 90 minutos bajo reflujo y otras 16 hors a temperatura ambiente se separa el solvente bajo presión reducida y se purifica el residuo en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-80%) . Se obtienen 72 mg (95% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz-DMSO-d6) ; d = 2.87 (d, 3H) , 6.10 (s, 2H) , 6.77 (d, 1H) , 7.27 (d, 1 H) , 7.51 (t, 1 H) , 7.95 (d, 1 H) , 8.68 (d, 1 H) , 8.79-8. 80 (m, 1 H) . Metilamida de ácido 5-[4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi -4 -metil -2- trifluormetilpentilidenamino] -quinolin-2- arboxí1ico Análogamente al ejemplo 37 se transforman 220 mg (1.08 mmol) de Metilamida de ácido 5-aminoquinolin-2-carboxílico con 550 mg (1.78 mmol) de 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil ) pentanal y 3.0 mi de ácido acético en 20 mi de tolueno. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-70%) se obtienen 259 mg (48% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ; d = 1.37 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.29 (d, 1 H) , 3.11 (d, 3H) , 3.48 (d, 1 H) , 3.81 (s, 3H) , 4.81 (s, 1 H) , 6.46-6. 49 (m, 2H) , S.57 (dd, 1 H) , 6.78 (dd, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.56 (t, 1 H) , 7.95 (d, 1H) , 8.23 (BR, 1H) , 8.34 (d, 1 H) , 8.46 (d, 1 H) . Metilamida de ácido 5-[4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2 -hidroxi -4 -metil -2- tri fluormetilpen tilamino] -quinolin-2 -carboxílico 155 mg (0.315 mmol) de Metilamida de ácido 5- [4-(5 -fluor-2 -me oxifenil ) -2 -hidroxi-4 -metil -2 -trifluorme il -pentilidenamino] -quinolin-2 -carboxílico se disuelven en 10 mi de etanol y se mezclan con 0.09 mi (0.4 mmol) de tetraetilato de titanio, así como 94 mg (2.6 mmol) de borhidruro sódico. La terminación de la reacción se realiza después de 5 horas mediante adición de solución saturada de cloruro sódico y acetato etílico. Componentes insolubles se filtran. Se extrae el filtrado con acetato etílico, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se separa el solvente en el vacío. Después de cromatogra ía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-50%) se obtienen 110 mg (71% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ; d = 1.38 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.06 (d, 1H) , 2.86- 2.97 (m, 5H) , 3.07 (dd, .1 H) , 3.78 (s, 3H) , 5.98 (s, 1 H) , 6.03 (d, 1 H) , 6.86-7. 05 (m, 2H) , 7.07 (dd, 1 H) , 7.32 (d, 1 H) , 7.46 (t, 1 H) , 8.03 (d, 1 H) , 8.49 (d, 1 H) , 8.81 (q, 1H) . Ejemplo 56 Metilamida de ácido 5- [4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) -pentilamino] -quinolin-2 -carboxilico En forma análoga al ejemplo 38 se transforman 97 mg (0.197 mmol) dimetilamida de ácido 5- [1- (5-fluor-2-metoxifenil) -2 -hidroxi -4-metil -2 - (trifluormetil ) -pentilamino] -quinolin-2 -carboxilico con 8.0 mi (8.0 mmol) de una solución 1M de tribromuro de boro. Después de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-70%) se obtienen 18 mg (18% de la teoría) del producto. ¦"¦H-NMR (300 MHz-DMSO-d6) ; d = 1.40 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 1.93 (d, 1 H) , 2.87 (d, 3H) , 2.97 (dd, 1H) , 3.13-3. 20 (m, 2H) , 5.51-5. 54 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 6.04 (d, 1H) , 6.67 (dd, 1H) , 6.76-6. 83 (m, 1 H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.45 (t, 1 H) , 8.03 (d, 1 H) , 8.46 (d, 1 H) , 8.80-8. 82 (m, 1 H) , 9.72 (ancho, 1 H) . ' Ejemplo 57 4- (4-clor-2-metoxifeniI) -1- (2- (hidroximetil ) -quinolin-5-ilamino) -4-metil-2 - (trifluormetil ) pentan-2 -ol Ester metílico de ácido 5- [4- (4-clor-2 -metoxif nil) -2 -hidroxi -4 -metil -2- (trifluormetil)pentiliden-amino] quinolin-2-carboxílico Análogamente al e emplo 1 se transforman 250 mg (1.24 mmol) de éster metílico de ácido 5-amino-2-carboxílico con 484 mg (1.49 mmol) de 4 - (4 -cloro-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2-trifluormetil) pentanal y 1.40 mi de ácido acético concentrado en 20 mi de tolueno. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-etilacetato (0-100%) se obtienen 500 mg (79% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1.36 (s, 3H) , 1.58 (s, 3H) , 2.28 (d, 1 H) , 3.45 (d, 1H) , 3.84 (sf 3H) , 4.11 (s, 3H) , 4.79 (s, 1H) , 6.38 (d, 1 H) , 6.48 (dd, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.65 (dd, 1 H), 8.18-8. 25 (m, 2H) , 8.48 (d, 1H) . 4- (4 -clor-2-metoxifenil) -1- (2- (hidroximetil) -quinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil)pentan-2 -ol Análogamente al ejemplo 40 sé disuelven 200 mg (0.39 mmol) de Ester metílico de ácido 5- [4- (4-clor-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -me il-2 - (trifluormetil ) pentiliden-amino] quinolin-2-carbox£lico en 5.0 mi de metanol y se mezclan con 60 mg (1.56 mmol) de borhidruro sódico. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 70 mg (37% de la teoría) del producto . 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ; d = 1.37 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 2.04 (d, 1 H) , 2.82- 2.91 (m, 2H) , 2.98-3. 02 (m, 1 H) , 3.81 (s, 3H) , 4.67 (d, 2H) , 5.39-5. 42 (m, 1 H) , 5.49 (t, 1H) , 5.87 (d, 1 H) , 5.95 (s, 1H) , 6.95 (dd, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.17 (d, 1 H) , 7.29-7. 37 (m, 2H) , 7.53-7. 55 (d, 1 H) , 8.29 (d, 1 H) . Ejemplo 58 4- (4-clor-2-hidroxifenil) -1- (2-hidroximetil ) -quinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) pentan-2-ol En forma análoga al ejemplo 38 se transforman 110 mg (0.23 mmol) de 4- (4-clor-2 -metoxifenil) -1- (2-hidroximetil) quinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) -pentan-2-ol con 4.60 mi (4.60 mmol) de una solución 1M de tribromuro de boro. Después de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-ace to étílico (0-100%) se obtienen 54 mg (50% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz-DMSO-ds) ; d = 1.39 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 1.94 (d, 1 H) , 2.91 (dd, 1H) , 3.04-3. 13 (m, 2H) , 4.67 (d, 2H) , 5.34-5. 37 (m, 1 H) , 5.50 (t, 1H) , 5.87 (d, 1H) , 5.97 (s, 1 H) , 6.80-6. 83 (m, 2H) , 7.16 (d, 1H) , 7.34 (t, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 10.20 (s, 1H) . Ejemplo 59 4- (5-clor-2-metoxifenil) -1- (2 -hidroximetil ) -quinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil ) pentan-2 -ol Ester metílico de ácido 5- [4- (5-clor-2-metoxifen.il) -2-hidroxi -4-metil-2- ( rifluormetil) -pentilidenamino] quinolin-2-carboxílico Se disuelven 224 mg (0.69 mmol) de 4-(5-clor-2-metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2 - (trifluormetil) entanal y 195 mg (0.06 mmol) de éster metílico de ácido 5-aminoquinolin-2 -carboxílico en 20 mi de tolueno. Después de añadir 5.0 mi de ácido acético concentrado se pone a reflujo en el separador de agua durante 16 horas. Después de separar el solvente se absorbe el residuo en 10 mi de tetrahidrofurano, se añaden 0.3 mi (1.4 mmol) de tetraetilato de titanio y se pone la mezcla reactiva nuevamente a reflujo. Después de separar el solvente y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 120 .. mg (33% de la teoría) del producto . ^-H-NMR (300 MHz-DMSO-d6) ; d = 1.37 (s, 3H) , 1.51 (t, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 2.99 (d, 1 H) , 3.49 (d, 1 H) , 3.81 (s, 3H) , 4.57 (q, 2H) , 4.83 (s, 1 H) , 6.52-6. 58 (m, 1 H) , 6.79 (dd, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 8.18-8. 26 (m, 2H) , 8.46 (d, 1H) . 4- (5-clor-2 -metoxifenil) -1- (2-hidroximetil) -quinolin-5-ila ino) -4-metil-2 - (trifluormetil)pentan-2 -ol Análogamente al ejemplo 40 se disuelven 120 mg (0.39 mmol) de éster metílico de ácido 5- [4 - (5-clor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) -pentilidenamino] quinolin-2 -carboxílico con 35 mg (0.92 mmol) de borhidruro sódico. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 61 mg (55% de la teoría) del producto. 1H-N R (300 Hz, CDC13) d = 1.47 (s, 3H) , 1.59 (s, 3H) , 2.29 (d, 1 H) , 2.82 (d, 1H) , 3.05-3. 16 (m, 2H) , 3.29-3. 36 (m, 1H) , 4.23-4. 26 (m, 1H) , 4.32-4. 52 (ancho, 1H) , 4.88 (s, 2H) ) , 6.04-6. 06 (m, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 7.18-7. 21 (m, 2H) , 7.36 (d, 1H) , 7.48-7. 50 (m, 2H) , 7.95 (d, 1 H) . Ejemplo 60 3- [1- (5-fluor-2 -metoxifenil ) cicloprop-l-il] -1- (2-(hidroximetil ) quinolin-5-ilamino) -2- (trifluormetil ) propan-2-ol Ester metílico de ácido 5-{3-[l-(5-fluor-2-metoxifenil) cicloprop-l-il] - (2- (hidroxi -2- (trifluormetil) -propi1idenamino}quinolin -2-carboxí1ico Análogamente al ejemplo 37 se transforman 306 mg (1.2 mmol) de 5- {3 - [1- (5-fluor-2 -metoxifenil) cicloprop-l-il] -2 -hidroxi -2 - (trifluormetil ) propanal con 170 mg (0.84 mmol) de éster metílico de ácido 5-aminoquinolin-2-carboxílico en 4.0 mi de ácido acético en 20 mi de tolueno. Después de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-70%) se obtienen 204 mg (49% de la teoría) del producto. ¦"¦H-NMR (300 MHz, CDC13) ; 6 = 0.61-0. 68 (m, 1H) , 0.76-0. 80 (m, 1H) , 0.94-1. 00 (m, 1 H) , 1.06-1. 12 (m, 1H) , 2.16 (d, 1H) , 2.90 (d, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 4.10 (s, 3H) , 4.82 (s, 1 H) , 6.58 (d, 1 H) , 6.63-6. 66 (m, 2H) , 6.75 (d, 1 H) , 7.63 (t, 1 H) , 7.74 (s, 1H) , 8.19-8. 26 (m, 2H) , 8.60 (d, 1H) . 3- [1- (5-fluor-2-metoxifenil) cicloprop-l-il] -i- (2- (hidroximetil) quinolin-5-ilamino) -2- (trifluorme il)propan-2-ol Análogamente al ejemplo 40 se disuelven 200 mg (0.41 mmol) de éster metílipo de ácido 5{3- [1- (5-fluor-2-metoxifenil) cicloprop- l-il] -2-hidroxi- (trifluorme il) -propilidenamino] quinolin-2-carboxílico con 156 mg (4.1 mmol) de borhidruro sódico. Después de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-75%) se obtienen 119 mg (63% de la teoría) del producto. Hí-NMR (300 MHz-DMSO-dg) ; d = 0.58-0. 61 (m, 1 H) , 0.78-0. 91 (m, 3H) , 1.90 (d, 1H) , 2.65 (d, 1H) , 3.17-3. 18 (m, 2H) , 3.61· (s, 3H) , 4.68 (d, 2H) , 5.31 (t, 1H) , 5.51 (t, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 6.13 (d, 1H) , 6.61 (dd, 1H) , 6.85 (td, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.17 (d, 1 H) , 7.38 (t, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) . Ejemplo 61 3- [1- (5-fluor-2 -hidroxifenil) cicloprop-l-il] -1- (2- (hidroximetil) quinolin-5-ilamino) -2- (trifluormetil ) -propan-2-ol En forma análoga al ejemplo 38 se transforman 100 mg (0.22 mmol) de 3 - [1- (5-fluor-2 -metoxifenil ) cicloprop-l-il] -1- (2- (hidroximetil) quinolin- 5 - ilamino) -2- (trifluormetil)propan-2-ol con 4.40 mi (4.40 mmol) de una solución 1M de tribromuro de boro. Despu'és de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) así como acetato etílico-metanol (0.20%) se obtienen 50 mg (50% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz-DMSO-d6) ; d = 0.66-0. 73 (m, 1 H) , 0.83-0. 88 (m, 3H) , 2.04 (d, 1 H) , 2.54 (d, 1 H) , 3.24-3. 26 (m, 2H) , 4.68 (d, 2H) , 5.32 (t, 1 H) , 5.51 (t, 1 H) , 5.95 (s, 1H) , 6.23 (d, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 6.73-6. 79 (m, 1H) , 6.94 (dd, 1H) , 7.16 (d, 1 H) , 7.39 (t, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 8.33 (d, 1 H) , 9.49 (s, 1 H) . Ejemplo 62 4- (7-clorbenzo [1,3] dioxol-4-il) -2- (2-hidroxi-metil) quinolin-5-ilámino) -4-metil-2- (trifluormetil ) pentan-2-ol áster metílico de ácido 5- [4- (7-clorbenzo [1,3] dioxol-4-il) -2- (2-hidroxi -4-metil-2- (trifluormetil)pentilidenamino] quinolin-2-carboxílico Análogamente al ejemplo 37 se transforman 70 mg (0.21 mmol) de 4 - (7-clorbenzo [1 , 3] dioxol-4-il ) -2-hidroxi- -metil-2- (trifluormetil) entanal con 50 mg (0.25 mmol) de éster metílico de ácido 5-aminoquinolin-2-carboxílico en 0.5 mi de ácido acético en 20 mi de tolueno. Después de elaboración y purificación en gel de 'sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 60 mg (55% de la teoría) del producto. """H-NMR (300 MHz, CDCl3) ; d = 1.37 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 2.34 (d, 1H) , 3.08 (d, 1 H) , 4.11 (s, 3H) , 4.83 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 6.02 (s, 1H) , 6.37 (d, 1H) , 6.54 (t, 1 H) , 7.58-7. 70 (m, 2H) , 8.20-8. 26 (m, 2H) , 8.57 (d( 1 H) . 4- (7-clorbenzo [1, 3] dioxol-4-il) -2- (2-hidroxi-metil) quinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil)pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 40 se disuelven 60 mg (0.11 mmol) de éster metílico de ácido 5- [4- (7-clorbenzo [1,3] dioxol -4 -il ) -2 - (2 -hidroxi- -metil -2 - (trifluormetil) pentilidenamino] quinolin-2 -carboxílico con 18 mg (0.46 mmol) de borhidruro sódico. Después de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 21 mg (39% de la teoría) del producto. 1H- MR (300 MHz-D S0-d6) ; d = 1.37 (s, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 2.11 (d, 1H) , 2.55 (d, 1H) , 3.01-3. 19 (m, 2H) , 4.67 (d, 2H) , 5.42-5. 46 (m, 1H) , 5.50 (t, 1H) , 5.98- 6.08 (m, 4H) , 6.86 (s, 2H) , 7.18 (d, 1 H) , 7.36 (t, 1 H) , 7.55 (d, 1 H) , 8.32 (d, 1 H) . Ejemplo 63 4- (5-clor-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- (2-(hidroximetil ) quinolin-5-ilamino) -4-metil-2-(trifluormetil) pentan-2-ol Ester metílico de ácido 4- (5-clor-2, 3-díhidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidena ino] quinolin-2-carboxílico Análogamente al ejemplo 37 se transforman 160 mg (0.47 mmol) de 4 - (5-clor-2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il ) -2 -hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil ) pentanal con 116 mg (0.25 mmol) de éster metílico de ácido 5 -aminoquinolin-2 -carboxílico en 1.0 mi de ácido acético en 20 mi de tolueno. Después de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 110 mg (45% de la teoría) del produc o. ^-NMR (300 MHz, CDCl3) ; d = 1.34 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 2.27 (d, 1 H) , 2.65- 2.73 (m, 1 H) , 2.91-3. 01 (m, 1 H) , 3.35 (d, 1 H) , 4.11 (s, 3H) , 4.42-4. 58 (m, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 6.58 (s, 1 H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.82 (d, 1H) , 7.61-7. 67 (m, 2H) , 8.21 (d, 1 H) , 8.27 (d, 1 H) , 8.47 (d, 1 H) . 4- {S-clor-2, 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -2- (2- (hidroximetil) quinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil)pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 40 sé disuelven 110 mg (0.11 mmol) de éster metílico de ácido 4 - ( 5-clor-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 - il ) -2 -hidroxi -4 -metil -2 -(trifluormetil ) pentilidenamino] quinolin-2 -carboxílico con 32 mg (0.84 mmol) de borhidruro sódico. Después de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 68 mg (65% de la teoría) del producto. ^-H-NMR (300 MHz-DMSO-d6) ; d = 1.34 (s, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 2.03 (d, 1 H) , 2.77 (d, 1H) , 2.85-3. 12 (m, 4H) , 5.32-5. 36 (m, 1H) , 5.51 (t, 1H) , 5.96 (d, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.37 (t, 1 H) , 7.54 (d, 1H) , 8.29 (d, 1H) . Ejemplo 64 dietilamida de ácido 5- [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2 - (trifluormetil) -pentilamino] quinolin-2 -carboxílico Dietilamida de ácido 5-aminoquinolin-2 -carboxílico Una suspensión de 1.06 g (7.95 mmol) de cloruro de aluminio en 35 mi de tolueno se mezcla bajo enfriamiento por hielo con 1.70 mi (15.7 mmol) de dletilamina. Después de una hora a temperatura ambiente se adiciona 350 mg (1.73 mmol) de éster metílico / de ácido 5-aminoquinolin-2 -carboxílico y se deja agitar la mezcla reactiva durante 5 horas a 40°C. Se apaga la reacción mediante adición de agua. Se extrae con diclorometano y se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico. Después de separar el solvente y purificación en gel de sílice con diclorometano-metanol (0-10%) se obtienen 210 mg (50% de la teoría) del producto. ^-H-NMR (300 MHz-DMSO-de) ; d = 1. 11 (t, 3H) , 1.19 (t, 3H) , 3.27 (q, 2H) , 3.48 (q, 2H) , 6.06 (s, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.42-7. 47 (m, 2H) , 8.61 (d, 1H) . dietilamida de ácido 5- [4- (5-fluor-2- etoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2 - (trifluormetil) -pentilidenamino] quinolin-2 -carboxílico Una solución de 210 mg (0.86 mmol) de dietilamida de ácido 5-aminoquinolin-2-carboxílico, 266 mg (0.86 mmol) de 4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluor-metil ) pentanal y 0.36 mi (1.73 mmol) de tetraetilato de titanio en 15 mi de tetrahidrofurano se agita durante una hora a temperatura ambiente, a continuación 3 horas a 80 °C. Después de separar el solvente y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-70%) se obtienen 230 mg (52% de la teoría) del producto. 1H- MR (300 MHz , CDCI3) ; d = "1.23 (t, 3H) ,, 1.33 (t, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 3.38-3. 50 (ra, 3H) , 3.63 (q, 2H) , 3.81 (s, 3H),'4.82 (s, 1 H) , 6.43-6. 50 (m, 2H) , 6.56 (dd, 1 H) , 6.79 (dd, 1H) , 7.50 (s, 1 H) , 7.55 (t, 1 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.99 (d, 1 H) , 8.39 (d, 1 H) . dietilamida de ácido 5- [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4-metil-2- (trifluormetil) -pentilamino] quinolin-2 -carhoxílico Una solución de 230 mg (0.45 mmol) de dietilamida de ácido 5- [4 - (5-fluor-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -me il-2- (trifluormet'il) -pentilidenamino] quinolin-2 -carboxílico y 01.32 ,1 (0.58 mmol) de tetraetilato de titanio en 14 mi de etanol se mezcla con 135 mi (3.55 mmol) de borhidruro sódico. Después de 6 horas a temperatura ambiente se realiza la terminación de la reacción mediante adición de solución saturada de cloruro sódico y acetato etílico. La precipitación generada se aspira sobre celite. El filtrado se lava con solución saturada de cloruro sódico y se seca sobres sulfato sódico. Después de separar el solvente y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-70%) se obtienen 220 mg (92%) del producto. Hl- MR (300 MHz , CDCl3) ; d = 1.20 (t, 3H) , 1.31 (t, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.34 (d, 1H) , 2.78 (d, 1H) , 3.13 (dd( 1H) , 3.19 (s, 1H) , 3.31 (dd, 1H) , 3.41 (q, 2H) , 3.60 (q, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.33-4. 37 (m, 1 H) , 6.08 (d, 1 H) , 6.79 (dd, 1 H) , 6.89-6. 96 (m, 1H) , 7.11 (dd, 1H) ( 7.42-7. 51 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H) . Ejemplo 65 dietilamida de ácido 5- [4 - (5-fluor-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) -pentilamino] quinolin-2 -carboxilico 210 mg (0.39 mmol) dietilamida de ácido 5- [4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2 - (trifluormetil ) -pentilamino] quinolin-2 -carboxilico se mezclan con 7.8 mi (7.8 mmol) de una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano . Después de 20 horas a temperatura ambiente se realiza la terminación de la reacción mediante adición de agua. Se extrae con acetato etílico, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de bicarbonato sódico y se seca sobre sulfato sódico. Después de separar el solvente y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 56 mg (28%) del producto . ¦"lí-N R (300 MHz-DMSO-d6) ; d = 1.10 (t, 3H) , 1.19 (t, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 1.93 (d, 1H) , 2.96 (dd, 1H) , 3.11-3. 29 (m, 4H) , 3.48 (q, 2H) , 5.48-5. 52 (m, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 6.01 (d, 1 H) , 6.70 (dd, 1 H) , 6,79-6. 85 (m, 1 H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.41 (t, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 9.73 (s, 1H) . Ejemplo 66 4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -1- (2 -morfolin-4 -ilmetil) quinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) -pentan-2 -ol 2-hro ometil -5-ni troquinolina Una solución de 800 mg (4.25 mmol) de 5-nitro-2-metilquinolina en 20 mi de tetraclorometano se mezcla con 11 mg (0.04 mmol) de peróxido de benzoilo y 794 mg (4.46 mmol) de N-bromosuccinimida . Se deja la mezcla reactiva durante 8 horas a reflujo en presencia de luz UV. Componentes insolubles se retiran por filtrado, y el filtrado de concentra. Después de separar el solvente y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 320 mg (28% de la teoría) del producto . 1H- MR (300 MHz , CDCl3); d = 4.72 (s, 2H) , 7.79-7. 82 (m, 2H) , 8.35-8. 39 (m, 2H) , 9.02 (d, 1 H) . 2- (morfolina-4-ilmetil) -5-nitroquinolina 460 mg (1.72 mmol) dé 2 -bromómetil-5-nitroquinolina y 0.54 mi (6.2 mmol) de morfolina se disuelven en 150 mi de tolueno. Después de añadir 1.07 g (7.74 mmol) de carbonato potásico se deja la mezcla reactiva a reflujo durante 2 horas. El carbonato potásico se separa mediante filtración y el filtrado se concentra. Después de purificación en gel sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 190 mg (40% de la teoría) del producto. ^-NMR (300 MHz, CDCl3) ; d = 2.55-2. 58 (m, 4H) , 3.74-3. 77 (m, 4H) , 3.86 (s, 2H) , 7.78 (t, 1 H) , 7.87 (d, 1 H) , 8.33-8. 39 (m, 2H) , 8.95 (d, 1 H) . 5-amino-2- (morfolin-4 - il etil) quinolina 190 mg (0.7 mmol) de 2 - (morfolina-4-ilmetil) -5-nitroquinolina se disuelven en 10 mi de metanol . Después de añadir 19 mg de paladio en carbón y 19 mg de carbonato potásico, se agita la mezcla reactiva durante 4 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. A continuación se filtra sobre celite y se lava con acetato etílico. Después de separar el solvente y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) así como con acetato etílico-metanol (0-100%) se obtienen 134 mg (79% de la teoría) del producto. 1H- R (300 MHz, CDCl3) ; d = 2.55-2. 57 (m, 4H) , 3.73-3. 76 (m, 4H) , 3.82 (s, 2H) , 4.18 (ancho, 2H) , 6.79 (d, 1H) , 7.45-7. 59 (m, 3H) , 8.14 (d, 1H) . 4- (5-fluor-2 - etoxifenil ) -1- (2-morfolin-4-ilmetil) quinolin-5-ilimino) -4-metil-2- (trifluormetil) -pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 37 se transforman 180 mg (0.74 mmol) de 5-amino-2- (morfolin-4 - ilmetil ) quinolina con 274 mg (0.89 mmol) de 4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) entanal en 0.8 mi de ácido acético en 20 mi de tolueno. Después de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se' obtienen 220 mg (56% de la teoría) del producto . ^-H-NMR (300 Hz, CDC13) ; d = 1.37 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 2.29 (d, 1H) , 2.55- 2.58 (m, 4H) , 3.46 (d, 1 H) , 3.75-3. 77 (m, 4H) , 3.80 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 4.88 (s, 1 H) , 6.38-6. 45 (m, 2H) , 6.53 (dd, 1 H) , 6.79 (dd, 1 H) , 7.47-7. 52 (m, 2H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.94 (d, 1 H) , 8.28 (d, 1 H) . 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -1- (2-morfolin-4-ilmetil) quinolin-5-ila ino) -4 -metil-2 - (trifluormetil) -pentan-2-ol Análogamente al ejemplo 40 se disuelven 220 mg (0.41 mmol) de 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -1- (2 -morfolin-4 -ilmetil) quinolin-5-ilimino) -4-metil-2- (trifluormetil ) -pentan-2 -ol disueltos en 10 mi de metanol y se mezclan con 315 mg (8.25 mmol) de borhidruro sódico. Después de elaboración y purificación se obtienen 109 mg (50% de la teoría) del producto. """H-NMR (300 MHz , CDC13) ; d = 1.46 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.34 (d, 1H) , 2.52- 2.55 (m, 4H) , 2.77 (d, 1H), 3.09-3. 16 (m, 2H) , 3.31 (dd, 1H) , 3.72-3. 75 (m, 4H) , 3.81 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4. 26-4, 29 (m, 1 H) , 6.05 (d, 1 H) , 6.81 (DD, 1 H) , 6.91- 6.98 (m, 1 H) , 7.11 (dd, 1 H) , 7.39-7. 56 (m, 3H) , 7.94 (d, 1 H) . Ejemplo 67 4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -1- (2- (morfolin-4-ilmetil) uiñolin- 5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil ) -pentan-2 -ol En forma análoga al ejemplo 38 se transforman 80 mg (0.22 mmol) de 4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -1- (2- (morfolin-4 -ilmetil) quinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) -pentan-2-ol con 3.0 mi (3.0 mmol) de una solución 1M de tribromuro de boro. Después de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) así como acetato etílico-metanol (0-20%) se obtienen 53 mg (68% de la teoría) del producto. 1H- MR (300 MHz-DMS0-d5) ; d = 1.40 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.40-2. 43 (m, 4H) , 2.93 (dd, G H) , 3.09-3. 20 (m, 2H) , 3.58-3. 61 (m, 4H) , 3.69 (s, 2H) , 5.33-5. 37 (m, 1 H) , 5.93 (d, 1 H) , 5.96 (ancho, l H) , 6.72 (dd, 1 H) , 6.80-6. 86 (m, 1 H) , 6.99 (dd, 1 H) , 7.17 (d, 1H) , 7.32 (t, 1 H) , 7.51 (d, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 9.74 (ancho, 1H) . E emplo 68 Amida - de ácido 5- [4- (4 -clor-2 -metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil ) pentilamino] -quinolin-2-carboxílico Amida de ácido 5- [4- (4 -clor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil )pentilidenamino] -quinolin-2-carboxílico Análogamente al ejemplo 37 se transforman 160 mg (0.87 mmol) de amida de ácido 5-aminoquinolin-2-carboxílico con 341 mg (1.05 mmol) de 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4 -metil-2 - (trifluormetil ) pentanal en 0.96 mi de ácido acético en 20 mi de tolueno. Después de elaboración y purificación en gel de sílice con hexano-acetato etílico (0-100%) se obtienen 340 mg (79% de la teoría) del producto . 1H- MR (300 MHz, CDCl3) ; d = 1.37 (s, 3H) , 1.58 (s, 3H) , 2.27 (d, 1 H) , 3.44 (d, 1H) , '3.84 (s, 3H),, 4.80 (s, 1 H) , 5.71 (ancho, 1 H) , 6.39 (d, 1 H) , 6.44 (dd, 1 H) , 6.66 (d, 1H) , 6.99 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H) , 7.62 (dd, 1 H) , 7.99 (d, 1H) , 8.07 (ancho, 1H) , 8.33 (d, 1 H) , 8.49 (d, 1 H) . Amida de ácido 5- [4- (4 -clor-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4 -metí 1 -2- ( rifluormetil )pentilamino] -quinolin-2 -carhoxílico Análogamen e al ejemplo 40 se disuelven 340 mg (0.69 mmol) de Amida de ácido 5- [4- (4 -clor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) pentilidenamino] -quinolin-2 -carboxílico disueltos en 10 mi de metanol y se mezclan con 110 mg (2.89 mmol) de borhidruro sódico. Después de elaboración y purificación se obtienen 280 mg (82% de la teoría) del producto. 1H-NMR (300 MHz-DMSO-d6) ; d = 1.37 (s, 3H) , 1.56 (S, 3H) , 2.06 (d, 1H) , 2.85- 3.06 (m, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 5.57-5. 61 (m, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 6.00 (d, 1 H) , 6.95 (dd, 1H) , 6.98 (d, 1 H) , 7.29-7. 35 (m, 2H) , 7.46 (t, 1 H) , 7.71 (ancho, 1 H) , 8.04 (d, 1 H) , 8.21 (ancho, 1 H) , 8.48 (d, 1 H) . Ejemplo 69 5- { [4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil - 2- (trifluormebil) pentil] amino} isoquinolin-l (2H) -ona a. éster- metílico de ácido 2-metil-3-ni trobenzóico 20 g (110.4 mmol) de ácido 2-metil-3-nitrobenzóico se hierven en 100 mi de metanol después de añadir 2 mi de ácido sulfúrico concentrado durante 10 horas a reflujo. El producto precipitado en forma de cristales se aspira y se seca. El filtrado se concentra hasta sequedad, el residuo sólido se absorbe en acetato etílico y la solución se lava dos veces con solución saturada de bicarbonato sódico. Después de secar sobre Na2S0 se obtiene otro producto. Juntos se obtienen 16.4 g (76.3%) del compuesto deseado. b. 5-nitroisocoumarin 16.4 g (84.03 mmol) del compuesto descrito bajo a. se agitan con 26.8 g (225.1 mmol) de N,N-dimetilformamid-dimetilacetal en 85 mi de dimetilformamida durante 12 horas a 130°C. El solvente se separa en el evaporador rotativo, el residuo se absorbe en éter metil -terc-butílico y se lava tres veces con agua. Después de lavar con solución saturada de NaCl se seca la fase orgánica. Después de retirar el medio de secado por filtración y del solvento por rotación, el residuo remanente se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente acetato etílico/hexano) . Se aislan 8.73 g (54.4%) del compuesto deseado. MS(C1) m/e (intensidad relativa): 209 (M+18, 52), 191 (M+, 29) , 179 (100) c. 5-nitroisoquinolin-l (2H) -ona 2.51 g (13.13 mmol ) de 5 -nitroisocoumarin se colocan en 100 mi de etanol . Se adiciona bajo presión en la autoclave amoniaco. El producto se precipita y se aspira. Se aislan 1.98 g (79.7%) del compuesto deseable. MS(C1) m/e (intensidad relativa): 208 (M+18, 60), 191 (M+1, 100), 161 (81) d. 5-aminoisoquinolin-l (2H) -ona 268.3 mg (1.51. mmol) de 5 -nitroisoquinolin-1 (2H) -ona se colocan con 376.5 mg de cloruro de amonio y 2.6 mi de agua en 14 mi de etanol y 5.4 mi de tetrahidrofurano . Después de añadir en porciones 1.23 g de zinc en polvo (calentamiento a 30 a 35°C) , se agita durante dos horas. La mezcla reactiva se aspira a través de filtros de fibra de vidrio y se lava con acetato etílico. Después de lavar el filtrado con agua y solución saturada de cloruro sódico, se seca la fase orgánica como usual. Separación del medio de secado por filtración y del solvente por rotación producen 196.5 mg (88.1%) de la amina deseada . MS(C1) m/e (intensidad relativa) : 161 (M+1, 100) e. 5- { (E/Z) - [4- (5-flúor-2-metóxifenil) -2-hidroxi-4 -metil -2- (trifluormeti1)penti1iden] amino}isoquinolin-l(2H)-ona 140.1 mg (0.455 mmol) 4-(5 -flúor-2 -metóxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) entanal se agitan con 72.8 mg (0.455 mmol) de 5-aminoisoquinolin-l (2H) -ona en 0.74 mi de ácido acético glacial durante la noche. La mezcla se concentra hasta sequedad y el residuo se somete a cromatografía por columna en el Flashmaster (eluyente acetato etílico/hexano) . Se aislan 103.6 mg (52.5%) del compuesto deseado. MS(C1) m/e (intensidad relativa): 451 (M+1, 100) f. 5- {[4- (5-flúor-2-metóxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil)pentil] amino)isoquinolin-1 (2H) -ona 103.6 mg (0.239 mmol) del compuesto descrito bajo e. se mezclan con 2.6 mi dicloroetano y 0.1 mi de ácido acético glacial. Después de añadir 75.9 mg (0.359 mmol) de triacetoxiborhidruro sódico se agita durante la noche. La mezcla reactiva se mezcla con solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae dos veces con acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución saturada de cloruro sódico, se seca, filtra y concentra. Después de cromatografía en el Flashmaster (eluyente acetato etílico/hexano) se aislan 36 mg (34.6%) del compuesto deseado.
MS(Cl) m/e (intensidad relativa) : 453 (M+1, 100) Ejemplo 70 5-{ [4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 - (trifluormetil) entil] amino} isoquinolin- 1 - (2H) -ona 30 mg del compuesto sintetizado bajo ejemplo 70f. se mezclan con 0.76 mi de una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano . Después de agitar durante cuatro horas a temperatura ambiente se diluye la mezcla reactiva con acetato etílico y se lava una vez con solución saturada de bicarbonato sódico. Después de secar la fase orgánica (sulfato sódico) se retira el solvente por rotación después de filtrar el medio de secado. Cromatografía en el Flashmaster (eluyente acetato etílico/hexano) produce 15.9 mg (56.7%) del compuesto deseado. MS(Cl) m/e (intensidad relativa) : 439 (M+1, 100) De manera análoga fueron sintetizados partiendo de los aldehidos correspondientes: 5- { [4- (3-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 - (trifluormetil) pentil] amino} isoquinolin-1 (2H) -ona 5- ( {3- [1- (3-fluor-2 -hidroxifenil ) ciclopropil] -2-hidroxi-2- (trifluormetil) pentil] amino} isoquinolin-1 (2H) -ona 5- { [4- (4-clor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil ) pentil] amino} isoquinol-in-1 (2H) -ona 5- { [4- (5-clor-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2 - (trifluormetil) pentil] amin } isoquinolin-1 (2H) -ona 5-{ [4- (2-clorfenil)'-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluormetil) pentil] amino} isoquinolin-l (2H) -ona ( + ) -5 - { [4- (5-fluor-2 -hidroxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil-2- (trifluormetil ) pentil] amino} isoquinolin-1 (2h) -ona (-) -5- { [4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2 -hidrox -4 -metil-2- (trifluormetil ) pentil] amino} isoquinolin-1 (2H) -ona EjemploTl 5- { [4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) pentil] amino} -2, 6-dimetil-quinolina a. 2, 6-dimetil -5-ni troquinolina 3 g (19.08 mmol) 2 , S-dimetilquinolina se preparan en 15 mi de ácido sulfúrico concentrado a 10°C. Después de media hora se adiciona, gota a gota, una solución de 2.03 nitrato de potasio en 11.4 de ácido sulfúrico concentrado, y a saber de modo tal que la temperatura permanece entre 5o y 15°C. La preparación se agita durante una hora y se vierte a continuación sobre agua helada. Se adiciona amoniaco para ajusfar a alcalino y el sedimento precipitado se aspira. Después de lavar con agua, se disuelve el producto crudo en acetato etílico y se- agita contra agua. La fase orgánica se trata como usual . Después de retirar el solvente por rotación se, quedan 3.69 g (95.6%) del compuesto deseado, que se emplean sin más purificación en la reducción. MS(C1) m/e (intensidad relativa): 220 (M+18( 20), 203 (M+1, 100) b .5-amino-2, 6-dimetilquinolina 3.69 g (18.248 mmol) del compuesto preparado según a. se agita con 15.19 g (66.85 mmol) de dihidrato de cloruro de estaño (II) y con ácido clorhídrico concentrado durante 45 minutos a 85°C. La preparación se vierte sobre agua helada, se ajusta a básico con 2N NaOH y se extrae la amina con acetato etílico. Los extractos orgánicos se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato sódico y el solvente se retira por rotación después de la aspiración. El residuo remanente se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente acetato etílico/hexano) . Se aislan 2.75 g (87.6%) del compuesto deseable. MS(C1) m/e ( intensidad relativa) : 173 (M+1, 100) c. 5-{(E/Z) [4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4 -metil -2- (trifluormetil )pentiliden] amino} -2, 6-dimetil -quinolina 250 mg (0.811 mmol) de 4- (5-fluor- 2 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2 -trifluormetil) -pentanal se hierven con 139.7 mg (0.811 mmol) de 5-amino-2 , 6 -dimetilquinolina en f diez mililitros de dicloroetano bajo adición de 0.2 mi de ácido trifluoracético y 150 /mg de criba molar (4A) durante 7 días a reflujo. La mezcla se filtra sobre filtros de fibra de vidrio y el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo se somete a cromatografía por columnas en el Flashmaster (eluyente acetato etílico/hexano) . Se aislan 134.3 mg (35.8%) del compuesto deseado. MS(C1) m/e (intensidad relativa) : 463 (M+1, 100) d. 5-{[4-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4- etil-2- (trifluormetil)pentil] amino} -2, 6-dimetil-quinolina 134.3 mg (0.29 mmol) del compuesto descrito bajo c. se colocan en 17 mi de metanol y se mezclan con 1.7 mi de ácido acético glacial. Después de añadir 141.5 mg (2.252 mmol) de cianoborhidruro sódico, se agita durante cuatro horas. La mezcla reactiva se mezcla con solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae dos veces con acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución saturada de cloruro sódico, se secan, filtran y concentran. Después de cromatografía en el Flashmaster (eluyente acetato etílico/hexano) se aislan 80 mg (59.3%) del compuesto deseado. MS(C1) m/e (intensidad relativa) : 465 (M+1, 1O0) Ejemplo 72 5- { [4- (5-fluor-2-hjdroxifenil) -2-hidroxi-4-metil- 2 - (trifluormetil ) entil] amino} -2 , 6-dimetil-quinolina 80 mg (0.172 mmol) del compuesto sintetizado bajo ejemplo 71d se mezclan con dos mililitros de una solución de 1M tribromuro de boro en diclorometano . Después de agitar durante cinco horas a temperatura ambiente se diluye la mezcla reactiva con acetato etílico y se lava una vez con solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se seca (sulfato sódico) y el solvente se separa por rotación, después de separar el agente de secado por filtrado. Cromatografía en al Flashmaster (eluyente acetato etílico/hexano) produce 58.9 mg (75.9%) del compuesto deseable . MS(C1) m/e (intensidad relativa): 451 (M+1, 100) De manera análoga, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de los aldehidos y las aminas correspondientes : (+) -5-{ [4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil -2- (trifluormetil) pentil] amino} -2 , 6-dimetilquinolina (-) -5-{ [4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil -2 - (trifluormetil) pen il] amino} -2 , 6-dimetilquinolina 5-{ [4- (3 -fluor-2 -hidroxifenil ) -2 -hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) pentil] amino} -2 , 6-dimetilquinolina 5-{ [4- (5-fluor-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil (trifluormetil ) pentil] amino} -6-clor-2-metilquinolina 5-{ [4- (3-fluor-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil (trifluormetil ) pentil] amino} 6-clor-2 -me ilquinolina Ejemplo 73 3- [1- (2 , 5-difluorfenil) -cicloprop-l-il-1- (2-metilquinolin-5-ilamino) -2- (trifluormetil) -1- (2-m tilguiñolin-5 -i lamino) -propan-2-ol Análogamente al ejemplo 76 se transforman 60 mg (1.46 mmol) NaH (60%) y 244 mg (1.23 mmol) 5-acetilamino-2-metil -quinolina con 365 mg (0.81 mmol) éster 3-[l— (2,5-difluorfenil ) -cicloprop-l-il] -2- (trifluormetil ) -2-hidroxipropílico de ácido tolueno-4 -sulfónico . El producto crudo se trata análogamente al ejemplo 76 con 1M sosa cáustica. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-éster etílico (39-50%) se obtienen 67 mg de producto. 1H-N R (300 MHz , CDCl3) ; d = 0.80-1.02 (m, 4H) , 2.16 (d, 1H) , 2.42 (d, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 3.27-3. 42 (m, 2H) , 4.21-4. 30 (m, 1 H) , 6.30 (dd, 1 H) , 6.66-6. 81 (m, 2H) , 6.95- 7.05 (m, 1 H) , 7.22 (d, 1 H) , 7.40-7. 50 (m, 2H) , 7.96 (d, 1 H) .
MS (ESi) : 437 (M+H) . Ejemplo 74 4(2, 5-difluorfenil) -4-metil-l- (2 -metilquinol in- 5 -ilamino) -2- (trifluormetil) -pentan-2-ol 175 mg (0.62 mmol ) de 4 - (2 , 5 -difluorfenil ) -4 -metil-2- (trifluormetil) -pentanal y 125 mg (0.78 mmol) de 5-amino-2 -metilquinolina se agitan en 10 mi de tolueno y 3 mi de ácido acético durante 18 h a temperatura ambiente y otras 2 h se calientan a reflujo en el separador de agua. El producto crudo se reduce de manera análoga a 79 con 120 mg (3.16 mmol) de NaBH4 en 5 mi de ácido etílico. Después de cromatografía con hexano-éster etílico (30%) se obtienen 45 mg de producto. MS (El) : 438 (M+) Ejemplo 75 3- [1- (2-clor-5-fluorfenil) ciclobut-l-il] -1- (2-metilquinolin-5-ilamino) -2- (trifluormetil ) -propan-2-ol) Análogamente al ejemplo 79 se transforman 200 mg (0.64 mmol) de 3- [1- (2-clor-5-fluorfenil) ciclobut-l-il] -2- (trifluormetil) -propanal y 126 mg (0.89 mmol) de 5-amino-metilquinolina y el producto crudo aislado se reduce con 102 mg (2.70 mmol) e NaBH4. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-éster etílico se obtienen 165 mg de producto . MS(ESI) : 467 (M+H) ; valor de rotación del (-)-enantiómero puro después de la separación en HPLC quiral : aD=-31.4. Otros ejemplos: Síntesis de las etapas previas de diol: Ejemplo diol a: 4- (7-brom-l, 3-benzodioxol-4-il) -2-il) -2-hidroxi-4-metil-2- (tri luormetil) pentan-l-ol : 2 , 3 -dihidroxi-4 -nitrobenzaldehido : 17.2 g 2 -hidroxi -3 -metoxi -4 -nitrobenzaldehido (J. Het . Chem. 33; (1996) , 1171) en 350 mi de diclorometano se mezclan lentamente con 175 mi de solución de tribromuro de boro(lM en diclorometano) y se continua agitando durante otras 4 h. La preparación se coloca sobre agua helada, se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se separa el solvente en el vacío. Se obtienen 15.2 g de 2 , 3 -dihidroxi- -nitrobenzaldehido como sustancia sólida roja. PF 122-126°C Ácido 7-nitro-benzo [1 , 3] dioxol-4-carboxílico .· 14.2 g de 2 , 3-dihidroxi-4-nitrobenzaldehido en 1000 mi de DMF se agitan durante 7 h a 100°C con 57.6 mi de brome1orómetaño y 50.6 g de carbonato de cesio. La preparación se coloca sobre 1N ácido clorhídrico y se extrae con éster acético. La fase orgánica se lava varias veces con agua y solución salina, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. La sustancia sólida marrón se purifica mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, hexano/éster etílico 100:0 -> 60:40). Se obtienen 7.4 g de 7-nitro-benzo [1, 3] dioxol -4 -carbaldehído como sustancia sólida amarilla clara. Esta se mezcla en 400 mi de acetona a 10°C con una solución de 11.8 g de permanganato de potasio en 190 mi de acetona/agua (1:1). Se agitó durante 10 h, se colocó sobre 2N ácido clorhídrico y se filtró por kieselgur. La acetona se separa al vacío y la fase acuosa se pone alcalina con sosa cáustica. Se extrae con éter y se acidifica después la fase acuosa con ácido clorhídrico. Se extrae con éster acético, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Se obtiene 4.36 g de ácido 7-nitro-benzo [1 , 3] dioxo-4-carboxílico como sustancia sólida café. PF 230-239°C. ácido 7 -amino-benzo [1,3] dioxo-4-carboxílico 8.05 g de ácido 7 -nitro-benzo [1 , 3] dioxo-4 -carboxílico se transforman en 650 mi de etanol con 800 mg de catalizador de paladio/carbón bajo presión normal a temperatura ambiente con hidrógeno. Se ' filtra a través de kieselgur y se concentra al vacío. Se obtienen 6.82 g de ácido 7 -amino-benzo [1 , 3] dioxo-4 -carboxilico como sustancia sólida marrón. PF 196-197°C 2- (7-brom-l , 3-benzodioxol-4-il) -propan-2-ol ·. 1.95 g ácido 7-amino-benzo [1 , 3] dioxol-4-carboxílico en 25 mi de ácido bromhídrico (48%) y 20 mi de agua se mezclan a 0°C con una solución de 760 mg de nitrito sódico en 4.2 mi de agua. Se agita durante 15 min. y se añade a continuación a una solución de 2.07 g de bromuro de cobre (I) en 5.5 mi de ácido bromhídrico (48%) . Se calienta durante 30 min. a 100°C, se coloca sobre agua y se extrae con éster etílico. Se lava con solución salina, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Se obtienen 2.88 g de ácido 7-brom-benzo [1, 3] dioxol -4 -carboxilico como sustancia sólida marrón. Esta se transforma en 50 mi de DMF a 0°C con 4.08 g de carbonato de cesio y 0.8 mi de yoduro metílico. Se agita durante 4 h a temperatura ambiente, se coloca sobre agua y se extrae con éster etílico. Se lava varias veces con agua y solución salina, se seca y se concentra al vacío. Se obtienen 1.81 g de éster metílico de ácido 7-brom-benzo [1, 3] dioxol -4 -carboxilico como sustancia sólida roja. Esta se añade disuelta en 5 mi de éter y 10 mi de THF a una solución de 6.05 mi de cloruro de magnesio metílico (3 M en THF) y 6 mi de éter a temperatura ambiente. Después de 3.5 h se coloca la preparación sobre 1N ácido clorhídrico, se extrae con éster etílico, se lava con solución salina, se seca y se concentra al vacío. Se obtienen 1.79 g 2- (7-brom-l , 3 -benzodioxol - -il) -propan-2-ol como aceite color naranja. ^-NMR (300 MHz , CDCl3) ; d (ppm) = 1. 58 (s, 6H) , 6.05 (s, 2H) , 6.85 (d, 1 H) , 6.97 (d, 1 H) ácido 4 - (7-brombenzo [1,3] dioxol -4 -il) -4-metil-2 -oxo-valeriánico 1.77 g 2 - (7 -brom-1 , 3 -benzodioxol - -il) -propan-2 -ol y 2.82 g de éster etílico de ácido trimetilsiloxi-acrílico (WO 00/32584) en 36 mi de diclorometano se mezclan a -70°C con 1.10 mi de cloruro de estaño (IV) . Se agita durante 20 min. a -70°C y se coloca después sobre una solución saturada de carbonato sódico. Se extrae con diclorometano, se lava con agua, se seca y se concentra al vacío. Se obtienen 3.15 g de éster etílico de ácido 4- (7-brom-1, 3 -benzodioxol -4 -il) -4 -metil -2 -oxo-valeriánico como producto crudo. Este se transforma en 4 h a temperatura ambiente en 57 mi de una mezcla de 1N sosa cáustica en etanol/agua. La preparación se coloca sobre agua, se extrae con éter y la fase acuosa se acidifica a continuación con ácido clorhídrico. Se extrae con éster acético, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Se obtienen 2.1 g de ácido 4- (7-brom-l , 3 -benzodioxol -4 -il ) -4 -metil-2 -oxo- aleriánico como aceite amarillo. ""?-NMR (300 MHz , CDC13) ; d (ppm) = 1.46 (s, 6H) , 3.44 (s, 2H) , 5.98 (s, 2H) , .6.66 (d, 1 H) , 6.94 (d, 1 H) 4- (7-brom-l, 3 -benzodioxol -4 -il ) -2 -hidroxi-4 -metil -2 -tri luormetil -pentan- l-ol : 300 mg de ácido 4- (7-brom-l, 3-benzodioxol-4-il) -4 -metil-2 -oxo-valeriánico y 0.1 mi de ácido sulfúrico (96%) en 5 mi de etanol se calientan durante 4h a 70 °C. Después se concentra la preparación al vacío y se coloca sobre agua, se extrae con éster etílico, se lava con solución salina, se seca y se concentra al vacío. Se obtienen 272 mg de éster etílico de ácido 4- (7-brom-l, 3-benzodioxol-4-il) -4 -metil -2 -oxo-valeriánico como aceite amarillo. Este éster y 0.32 mi de trifluormetil-trimetilsilano en 4 mi de THF se mezclan con 0.14 mi de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) a -70°C. Se agita durante lh a -70°C, 1.5 h a -10°C, lh a 0°C y 2h a temperatura ambiente. Se adiciona todavía una punta de espátula de fluoruro de tetrabutilamonio y se coloca sobre agua, después de agitar durante otros 20 minutos. Se extrae con éster etílico, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Se obtienen 297 mg de éster etílico de ácido 4- (7-brom- 1 , 3-benzodioxol-4 -il ) -2 -hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeriánico como aceite amarillo. Este aceite se mezcla en 5 mi de éter a 0°C con 29 mg de hidruro de litio aluminio, se agita 1 h a 0°C y aún. otras 10 h a temperatura ambiente. La preparación se coloca sobre ácido clorhídrico diluido, se extrae con éster etílico, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Se obtienen 164 mg de 4- (7-brom-l , 3 -benzodioxol-4 -il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil -pentan-l-ol como aceite amarillo. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ; d (ppm) = 1.40 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 2.20-2. 28 (m, 2H) , 2.9 (s, 1 H) , 3.42 (d, 1 H) , 3.56 (d, 1 H) , 6.02 (d, 2H) , 6.71 (d, 1 H) , 6.94 (d, 1 H) MS (ei) m/e : + = 384 (79Br)/386 (81Br) Ejemplos diol b: 4- (4 -clorfenil ) -2 -hidroxi-4 -metil -2 - (trifluormetil ) pentan-l-ol : 2- (4-clorfenil) -2 -metilpropanal : 10 g de cianuro de 4 -clorbencilo y 14.3 mi de yoduro metílico en 140 mi de DMG se mezclan a 0°C en porciones con hidruro sódico (60% en aceite) . Se agita durante la noche y se mezcla después con agua y éster etílico. Las fases se separan y se extrae la fase acuosa con éster etílico. Se extrae a fondo con agua, se lava con solución salina, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (hexano/éster etílico 95:5) se obtienen 11.73 g de 2- (4-clorfenil ) -2 -metilpropionitrilo como aceite incoloro. Este se mezcla en tolueno a -78°C lentamente con 55.4 mi de solución de hidruro de diisobutilaluminio (20% en tolueno) y después de 4 h a -78°C se adicionaron, gota a gota, 50 mi de éster etílico. Bajo calentamiento a temperatura ambiente se agitó durante la noche y se adicionó agua. Después de filtrar por kieselgur se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con éster etílico. Se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (hexano/éster etílico 95:5) se obtienen 10.2 g 2- (4-clorfenil) -2 -metilpropanal como aceite incoloro. -NMR (300 MHz, CDC13) ; d (ppm) = 1.46 (s, 6H) , 7.20 (d, 1 H) , 7.29-7.43 (m, 3H) , 9.48 (s, 1H) ácido 4- (4 -clorfenil ) -4-metil-2-oxo-valeriánico: Una solución de 15.04 g de éster etílico de ácido 2 -dietilfosfono-2 -etoxiacético en 50 mi de tetrahidrofurano se mezcla bajo enfriamiento con hielo dentro de 20 minutos con 30 mi de una solución 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofuran-heptan-tolueno y se agita durante 15 minutos a 0°C. Dentro de 30 minutos se adiciona a 0°C, a gotas, una solución de 10.2 g de 2- (4-clorfenil) -2-metilpropanal en 50 mi de tetrahidrofurano . Después de 20 horas a temperatura ambiente se adiciona 2N ácido sulfúrico, se extrae con éster etílico, se seca (Na2S04) y se concentra. El producto crudo se saponifica con 200. mi de 2M sosa cáustica / 400 ral de etanol. Se obtienen 13.8 g de ácido, que se calienta con ß?? mi de 2N ácido sulfúrico y 100 mi ácido acético glacial bajo agitación vigorosa y reflujo durante 3 horas. Después de extracción con acetato etílico y lavar con agua, se obtienen 10.9 g de ácido 4- (4-clorfenil ) -4 -metil -2 -oxo-valeriánico como aceite rojo. ^-N R (300 MHz, CDC13) ; d (ppm) =' 1.47 (s, 6H) , 3.28 (s, 2H) , 7.28 (s, 4H) , 7.73 (bs, 1 H) 4- (4-clorfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluor-metil) pentan- l-ol : Análogamente a la síntesis de 4- (7-brom-l , 3-benzodioxol -4 - il ) -2 -hidroxi -4-metil -2 -trifluormetil -pentan-l-ol (ejemplo diol 1) se obtienen mediante esterificación de 10.9 g de ácido 4 - (4 -clorfenil) -4-metil -2 -oxo-valeriánico en etanol/ácido sulfúrico, transformación de los productos con trifluormetil -trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio y reducción del éster de hidroxi formado con hidruro de litio aluminio 4.22 g de 4- (4-clorfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluor-metil ) pentan- l-ol como aceite incoloro. 1H- MR (300 MHz, CDCl3) ; d (ppm) = 1.39 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 2.07 (d, 1 H) , 2.19 (d, 1 H) , 2.83 (BS, 1 H) , 3.27 (d, 1 H) , 3.41 (d, 1 H) , 7.26-7.38 (ra, 4H) Ejemplo de diol c y d: 4- (4-clor-2-metoxifenil-2-hidroxi -4 -metil-2 -. (trifluormetil) pentan-l-ol y 4 - (2 -clor-4 -metoxifenil ) -2 -hidroxi-4 -metil-2 - (trifluormetil ) entan-1 -ol Una solución de 3 g de éster etílico de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2- (trifluormetil ) valeriánico en 22 mi de 3-cloranisol se mezcla a temperatura ambiente en porciones con tricloruro de aluminio. Se agita durante 48 horas y se mezcla después con 2N ácido clorhídrico y hexano y se agita durante lh. Se lava con 2N ácido clorhídrico y agua y se retira el exceso de 3-cloranisol por destilación al vacío. El residuo remanente se purifica con cromatografía en gel sílice (hexano/éster etílico 100:0 -> 90:10) . Se obtienen 2.85 g de una mezcla de éster etílico de ácido 4- (4-clor-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2- (trifluormetil) aleriánico y éster etílico de ácido 4- (2 -clor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) valeriánico como aceite amarillo. Esta mezcla de sustancia se mezcla en 90 mi de éter a 0°C con 445 mg de hidruro de litio aluminio y se agita durante 12 h. La preparación se coloca sobre solución saturada de bicarbonato sódico, se filtra por kíeselgur, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con éster etílico. Se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (hexano/éster etílico 95:5) se obtiene como la fracción 1.87 mg de éster etílico de ácido 4- (4-clor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil ) valeriánico y como 2a fracción éster etílico de ácido 4- (2-clor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-(trifluormetil ) valeriánico, como aceites incoloros. la fracción: 1H-NMR (300 Hz, CDC13) ; d (ppm) = 1.41 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 2.24 (d, 1 H) , 2.51 (d, 1 H) , 2.84 (bs, 1 H) , 3.36 (d, 1 H) , 3.48 (d, 1 H) , 3.85 (s, 3H) , 6.88 (d, 1 H) , 6.92 (dd, 1 H) , 7.24 (d, 1 H) 2a fracción: ^-NMR (300 MHz, CDC13) ; d (ppm) = 1.52 (s, 3H) , 1.62 (s, 3H) , 2.18 (d, 1H) , 2.76 (d, 1 H) , 2.93 (bs, 1 H) , .3.33 (d, 1 H) , 3.55 (d, 1 H) , 3.80 (s, 3H) , 6.78 (dd, 1 H) , 6.90 (d, 1 H) , 7.38 (d, 1 H) Mediante los métodos precedentemente descritos, ejemplos de diol a ejemplos de diol d, se prepararon los siguientes compuestos : Tabla I tabla Ejemplo 76: (+/-) -4- (7-brom-l, 3-benzodioxol-4-il) -4-metil-l- (2 -met ilquinolin-5 -ilamino) - 2 - (trifluormetil ) entan-2 -ol Una solución de' 160 mg de 4 ( 7 -brom- 1 , 3 -benzodioxol-4-il) -2 -hidroxi - -metil -2 - (trifluormetil ) -pentan-l-ol y 111 mg de cloruro de ácido 4 - toluensulfónico en 1.5 mi de piridina se agitan durante 70 h a 0°C. Se concentra al vacío, se absorbe en 2N ácido clorhídrico y se extrae con éster etílico. Se lava con 2N ácido clorhídrico y agua, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Se obtiene 188. mg de éster [4 - ( 7 -brom- 1 , 3 -benzodioxol -4 -il) -2 -hidroxi -4 -metil -2- (trifluormetil ) pentílico de ácido 4 -toluensulfónico como aceite amarillo. Estos se adicionan a una solución preparada de 94 mg de N-acetil-5-amino-2-metilquinolina e hidruro sódico (60% en aceite) en 1.5 mi de DMF a 0°C y se agita durante 1.5 h. Se calienta durante 7 h a 50 °C. Se agita todavía otras 70h a temperatura ambiente y se coloca sobre una solución saturada de bicarbonato sódico. Se extrae con éster etílico, se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (hexano/éster etílico 100:0 -> 85:15) se obtienen 74 mg de N-acetil- (7-brom-l, 3-enzodioxol-4-il) -4-metil-l- [ (2 -metilquinolin-5-il) amino] -2- (trifluormetil ) pentan-2-ol ' como aceite amarillo. Este se calienta con 4 mi etanol y 1.2 mi 1N sosa cáustica durante 8h a 100 °C. Sé concentra al, vacío y se extrae con éster etílico. Se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato /sódico y se concentra al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (hexano / éster etílico 100:0 -> 85:15) se obtienen 51 g del compuesto titular como espuma amarilla. ^-NMR (300 MHz , CDCl3) ; d (ppm) = 1.46 (s, 3H) , 1.58 (s, 3H) , 2.29 (d 1 H) , 2.50 (d, 1 H) , 2.74 (s, 3H) , 3.13 (bs, 1H) , 3.18 (dd, 1H) , 3.35 (dd, 1H) , 4.30 (bs, 1H) , 5.98 (s, 2H) , 6.11 (d, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.52 (d, 1 H) , 7.95 (d, 1 H) . Ejemplo 77, 78 (-) -4- (7-brom-l, 3 -benzodioxol -4 - il) -4-metil-l - [ (2-metilquinolin-5-il) amino] -2- (trifluormetil) pentan-2-ol (+) -4- (7-brom-l, 3 -benzodioxol -4 -il) -4-metil-l- [ (2-metilquinolin-5-il) amino] -2- (trifluormetil) pentan-2-ol Separación de (+/-) -4- (7-brom- 1 , 3 -benzodioxol -4 -il) -4-metil-l- [ (2 -metilquinolin-5- il ) amino] -2- (trifluormetil) pentan-2-ol : La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en vehículo quiral (CHIRALPAK AD®, Cía. DAICEL) con hexano / etanol / trietilamina (98 : 2 : 0.1, vw) . Se obtiene así el ( - ) -enantiómero : MS (El) : M+ = 524 (79Br) 526 (81Br) , [a]D-50.4° (C = 0.5, CHC13) y el (+) -enantiómero : MS (ei) : M+ = 524 (79Br) 526 (B1Br) . Ejemplo 79: (+/-) -4- (4-clorfenil) -4-metil-l- [ (2-metilquinolin-5-il) amino] -2- (trifluormetil) pentan-2-ol 0.674 mi de oxalilcloruro en 16.8 mi de diclorometano se mezclan a -78°C con 1.15 mi de DMSO en 3.4 mi de diclorometano. Después de 5 min. se adicionan, gota a gota, 2 g de 4- (4 -clorfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) pentan-l-ol en 6.8 mi de diclorometano a -78°C. Después de 15 min. se mezcla con 4.7 mi de trietilamina y se calienta lentamente a temperatura ambiente. Se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (hexano / éster etílico 98:2) se obtienen 1.07 g de 4- (4-clorfenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2 - (trifluormetil) -pentanal como aceite incoloro. 300 mg de este se calentaron con 194 mg de 5-amino-2-metilquinolina en 9 mi de ácido acético glacial durante 4.5 h a 130°C. Después de añadir tolueno se concentra al vacío. El residuo se absorbe en metanol y se mezcla a 0°C con 153 mg de borhidruro sódico. Se agita durante 5h a temperatura ambiente y se adiciona agua. La mezcla se concentra al vacío, se extrae con éster etílico, se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Después de cromatografía en gél de sílice (hexano / éster etílico 100:0 -> 85:15) se obtienen 163 mg del compuesto titular como sustancia sólida amarilla. PF : 137-139°C Ejemplo 80, 81: (-) -4- (4-clorfenil) -4-metil-l- [ (2 -metilquinolin- 5-il) amino] -2- (trifluormetil) pentan-2-ol ( + ) -4 - (4 -clorfenil) -4-metil-l - [ (2 -metilquinolin-5-il) amino] -2-(trifluormetil) pentan-2-ol Separación de (+/-)-4-(4-clorfenil) -4-metil-l- [ (2 -metilquinolin- 5 - il ) mino] -2-(trifluormetil)pentan-2-ol : La mezcla de enantiómeros se separa mediante cromatografía en vehículo quiral (CHIRALPAK AD°, Cía. DAICEL) con hexano / etanol (97 : 3 w) . Se obtiene así el (-) -enantiómero : MS (El) : M+ = 437 (35Br) 439 (37Br) , [oc]D-47.0° (C = 0.75, CHC13) y el (+ ) -enantiómero : MS (ei) : M+ = 437 (35Br) 439 (37Br) . Ejemplo 82: 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -4-metil-l- [ (quinolin-5-il) amino] -2- (trifluormetil) pentan-2-ol Una solución con 2.44 g 4 - (1 , 3 -benzodioxol -4 -il ) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluormetil) -pentan-l-ol y 1.72 g cloruro de ácido 4-toluensulfónico en 18 mi de piridina se agitan durante 70 h a 9°C. Se concentra al vacío, se ' absorbe en 2N ácido clorhídrico y se extrae con éster etílico. Se lava con 2N ácido clorhídrico y con éster etílico, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (hexano/éster etílico 100:0 -> 90:10) se obtienen 3.97 g de éster [4- (1, 3 -benzodioxol -4 - il ) -2-hidroxi-4-metil-2- ( trifluormetil) ] pentílico de ácido 4 -toluensulfónico como aceite incoloro. De esto se mezclan 1.35 g en 40 mi de THF con 118 mg de hidruro sódico (60% en aceite) y se calientan por 4h a 60°C. Se adiciona agua y se extrae con éster etílico. Se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (hexano/éster etílico 98:2) se obtienen 630 mg de 2- [2- (1, 3-benzodioxol-4-il) -2- (metilpropil) ] -2- (trifluormetil ) oxirano como aceite amarillo. De estos, 230 mg se calientan con 230 mg de 5-aminoquinolina en 5 mi de DMSO durante 5 h a 120 °C. Se adiciona agua y se extrae con éster acético. Se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (diclorometano / acetona 99:1) se obtienen 27 mg del compuesto titular. MS (esi) : M++l = 433. Por el método precedentemente descrito se obtuvieron los siguientes compuestos de la tabla II: Ej. método de R1 / R2 Ra-Re (?H)1) q1-q6 ; analítica *> isomería síntesis 83 Ej.76 CHJCH, Ra-Rb = -O-CHjO ql = CHj MS: M* = 477 racemato (e) 84 |Ej. 77,78 CHj/CH, Ra-Rb = -O-CHr0- q1=CH3 MS; M* * 477 -51.2(C=1, (ei) CHcy 85 Ej. 77.78 CHj/CH3 Ra-Rb - -O CHrO- q1 = CH9 MS: M* = 477 +54.7 (ei) <c=Q.S, CHCy 86 i Ej. 79 CHj/CHa Rí> = CI MS: * * 422 racemato /424(ei) 87 Ej. 80,81 CHi/CH3 Rb = Cl MS: M* =¦ 422 -28.1 (c* / 424(ei) 0.3S, MeOH/CHCI 3) 88 Ej.80,81 CHJCHÍ Rb = CI MS: M* = 422 «•26.7 / 424{ei) (c=0.5, CHCi,) 89 Ej.79 CHJCHJ Rc-Cl MS: M'*1 = racemato 423/425(esi) 187 Ej. 73 CH CHj Ra=OCH4. R<J=F q4=Cl ' Fp:132»C, racemato S:470, 72 (?? 188 Ej. ,4 CH3 H3 Ra=OH, Rs)~F MS;456, 58 race mato (Ef) 'Ra-Re (?H) significa, que en la columna se mencionan todos los radicales, que no significan hidrógeno; todos los radicales no mencionados Ra-Re = hidrógeno 2) q1 -q6 (?H) significa, que se mencionan todos los radicales q1 -q6, que no significan hidrógeno; todos los radicales q1 -q6 no mencionados = hidrógeno 3) analítica: MS = espectometría de masas, Fp. = punto de fusión (punto de solidificación) OH indica que el compuesto puede estar presente como equilibrio de tautómeros Tabla II 4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -1- (isoquinolin-5- ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil) entan-2-ol Análogamente al ejemplo 20 se transforman 500 mg (1.6 mmol) de 4 - (5-fluor-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil- 2 - (trifluormetil ) pentanal y 500 mg (1.9 mmol) de 5- aminoisoquinolina en 16 mi de ácido acético para obtener 4- (5-fluor-2 -metoxifenil) -4-metil-l- (isoquinolin-5-ilimino) - 2 - (trifluormetil ) -pentan-2 -ol y reducirlo a continuación con 509 mg (2.4 mmol) de triacetoxiborhidruro sódico. Después de cromatografía en gel de sílice con hexano-éster etílico (0-60%) se obtienen 221 mg de producto. ^-NMR (300 MHz, CDCl3) ; d = 1.46 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) , 2.33 (d, 1H) , 2.81 (d, 1H) , 3.12 (dd, 1H) , 3.24 (ancho, 1 H) , 3.30 (dd, 1H) , 3.84 (s 3H) , 4.32 (ancho, 1H) , 6.19 (DD, 1H) , 6.78 (dd, 1H) , 6.92 (td, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 7.38 (m, 3H) , 8.44 (d, 1H) , 9.12 (s, 1H) . 4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -1- (isoquinolin-5-il) -4 -metil-2 - (trifluormetil ) entan-2 -ol Análogamente al ejemplo 2 se transforman 100 mg (0.15 mmol) de -4-85-fluor-2-metoxifenil) -1- (isoquinolin-5-ilamino) -4-metil-2- (trifluormetil)pentan-2-ol con 4.6 mi de 1M solución de tribromuro de boro-CH2Cl2. Después de la cromatografía en gel de sílice con hexano-éster etílico (0-80%) se obtienen 13 mg del producto. ^-H- MR (300 MHz, CDC13); 6 = 1.48 (s, 3H) , 1.67 (s, 3H) , 1.98 (d, 1 H) , 3.00 (d, 1 H) , 3.25 (d, 1H) , 3.43 (d, 1H) , 6.22 (DD, 1H) , 6.40 (dd, 1H) , 6.53 (TD, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.71 (d, 1 H) , 8.37 (d, 1 H) , 9.06 (s, 1 H) . Ejemplo 191 5- (5-fluor-2-metoxifenil) -5-metil-2- (2-metilquinolin-5-ilamino) -3 - (trifluormetil ) hexano-3-ol 5- (5-fluor-2-metoxifenil) -5-metil-3-(trifluormetil ) hexan-2 , 3 -diol A la solución de 3.6 g (11.7 mmol) de 4- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -2 -hidroxi- -metil-2 - (trifluormetil ) pentanal en 150 mi de dietiléter se adicionad, gota a gota, a +2°C 8 mi de 3M solución de cloruro de metilmagnesio tetrahidrofurano . Se sigue agitando durante lh a +2°C y 2h a temperatura ambiente. A continuación se hidroliza bajo enfriamiento con hielo con solución saturada de cloruro de amonio, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato sódico y se concentra. Cromatografía por columnas en gel de sílice con hexano-éster etílico produce 2.23 g del producto . 5- (5-fluor-2-metoxifenil) -3-hidroxi-5-metil-3- (trifluormetil ) hexan-2 -ona 1.46 g (4.5 mmol) de 5 - (5- fluor-2 -metoxifenil ) -5-metil -3 (trifluormetil) hexan-2 , 3 -diol y 3.14 mi (22.5 mmol) de trietilamina en 16.3 mi de DMSO y 50 mi de metilencloruro se mezclan a temperatura ambiente en porciones con 4-3 g (27 mmol) de complejo piridino trióxido sulfúrico. Después de 20 h a temperatura ambiente se hidroliza bajo enfriamiento con hielo con solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con dietiléter. Los extractos combinados se secan (sulfato sódico) y se concentran. Cromatografía por columnas en gel de sílice con hexano-éster etílico produce 1.04 g del producto. 5- (5-fluor-2 -metoxifenil) -5-metil-2- (2-metilquinolin- 5- ilimino) -3- (trifluormetil) hexano-3-ol 645 mg (2 mmol) de 5- (5-fluor-2 -metoxifenil) -3-hidroxi- 5-metí1-3 -( trifluorme il) hexan-2 -ona se calientan en 4 mi de tetrahidrofurano bajo nitrógeno con 0.84 mi (4 mmol) de tetraetilato de titanio 348 mg (2.2 mmol) de 5-amino-2 -metilquinolina durante 24 h bajo reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente se entremezcla la mezcla reactiva con 20 mi de solución saturada de NaCl , se adicionan 50 mi de éster etílico y se agita durante 30 min, se aspira mediante celite, se lava con éster etílico y con tetrahidrofurano . La fase orgánica se separa, se seca (sulfato sódico) y se concentra. Cromatografía en gel de sílice con hexano-éster etílico produce 578 mg del producto 5- (5-fluor-2-metoxifenil) -5-metil-2- (2-metilquinolin- 5-ilamino) -3- (trifluormetil) hexan-3-ol 231 mg (0.5 mmol) de 5- (5-fluor-2 -metoxifenil ) -5-metil-2- (2-metilquinolin-5-ilimino) -3- (trifluormetil) -hexano-3-ol se mezclan en 10 mi de tetrahidrofurano y 4 mi de etanol con 0.21 mi (1 mmol) de tetraetilato de titanio. A continuación se adicionan 875 mg (23.1 mmol) de borhidruro sódico en porciones dentro de 4 días a 65°C temperatura reactiva. La mezcla reactiva se mezcla después de enfriar a temperatura ambiente con' 20 mi de solución saturada de NaCl, se agita durante lh a temperatura ambiente, se filtra sobre ce/lite, se lava con éster etílico y tetrahidrofurano . Se separa la fase orgánica, se lava con solución saturada de NaCl, se seca y se concentra. Cromatografía por columnas en gel de sílice con hexano-éster etílico produce 68 mg del producto como mezcla de los dos posibles diastereomeros.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula general I donde A denota un grupo arilo, bencilo o fenetilo, siendo que el grupo arilo, benzilo o fenetilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo Ci-C5-alquilo, Ci-C5-alcoxi , Ci-C5-alquiltio, C1-C5-perfluoralquilo, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -0-(CH2)n_ O-, -O- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, siendo que n=l o 2 y los átomos de oxigeno terminales y/o átomos de carbono están enlazados con átomos de carbono cíclicos directamente adyacentes, o NR4R5, siendo que Rq y R pueden ser independientemente entre si hidrógeno, Ci-Cs-alquilo o (CO)-Ci-C5-alquilo, R1 y R2 denotan independientemente entre si un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o juntos con el átomo de carbono de la cadena un anillo C3-C6-cicloalquilo, R3 denota un grupo Ci-C3-alquilo o un grupo Ci-C3-alquilo eventualmente parcial o completamente fluorado, B denota un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo o un grupo carbonilo y Q denota un grupo quinolinilo o isoquinolinilo enlazado en una posición arbitraria que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo C1-C5-alquilo, mismo que eventualmente puede éstar sustituido con grupos 1-3 hidroxi y/o 1-3 COOR6, d-C5-alcoxi, Ci-C5-alquiltio, Ci-C5-perfluoralquilo, halógeno, hidroxi, un átomo de oxigeno carbonilo, ciano, nitro o NR4R5, siendo que R4 y R5 pueden ser independientemente entre si hidrógeno, Ci-C5-alquilo o (CO) -Ci-C5-alquilo, COOR6, siendo que R6 denotan hidrógeno o un grupo Ci-C5-alquilo, (CO)NR7R8, siendo que R7 y R8 denotan independientemente entre si hidrógeno o un grupo Ci-C5-alquilo, o denotan un grupo (Ci-Cs-alquilen) -0- (CO) - (Ci-C5) alquilo, asi como sus racematos o estereoisómeros · presentes en forma separada, y eventualmente sus sales fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos según la reivindicación 1, donde Q significa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo que pueden estar eventualmente sustituidos con un o varios radicales del grupo Ci-C5-alquilo, que eventualmente puede estar sustituido con grupos 1-3 hidroxi o grupos 1-3 COOR6, un átomo de oxigeno carbonilo, COOR6, siendo que R6 significa un hidrógeno o un grupo Ci-Cs-alquilo, (CO)NR7R8, siendo que R7 y R8 significan independientemente entre si hidrógeno o un grupo Ci-C5-alquilo, o un grupo Ci-c5-alquil) -0- (CO) - (Ci-C5) alquilo .
3. Compuestos de la fórmula general I donde A denota un grupo arilo, bencilo" o fenetilo, siendo que el grupo arilo, bencilo o fenetilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo Ci - Cs-alquilo, Ci - C5-alcoxi , Ci - C5-alquiltio, C1-C5-perfluoralquilo, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, - 0- ( CH2 ) n-0 - , -O- (CH2) n-CH2- , -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-/ siendo que n = 1 o 2 y los átomos de oxígeno terminales y/o átomos de carbono están enlazados con átomos de carbono cíclicos directamente adyacentes, o NR4R5, siendo que R4 y R5 pueden ser independientemente entre si hidrógeno, Cx - Cs-alquilo o ( CO ) -C1-C5- alquilo, R1 y R2 denotan independientemente entre si un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o juntos con el átomo de carbono de la cadena un anillo C3-C6-cicloalquilo , R3 denota un grupo Ci - C3-alquilo o un grupo Ci - C3-alquilo eventualmente parcial o completamente fluorado, B denota un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo o un grupo carbonilo y Q denota un grupo quinolinilo o isoquinolinilo enlazado en una posición arbitraria que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo C1-C5-alquilo, Ci-C5-alcoxi , Ci - C5-alquiltio, C1-C5-perfluoralquilo, halógeno, hidroxi, un átomo de oxígeno carbonilo, ciano, nitro, o NR4R5, siendo que R4 y R5 pueden ser independientemente entre si hidrógeno, Ci - C5-alquilo o ( CO ) - Ci - C5-alquilo, así como sus racematos o estereoisómeros presentes en forma separada, y eventüalmente sus . sales fisiológicamente compatibles.
4. Compuestos según /las reivindicaciones 2 o 3, siendo que B significa un grupo metileno.
5. Compuestos según la reivindicación 2 o 3, siendo que A es un radical arilo.
6. Compuestos según la reivindicación 5, siendo que A es un radical arilo que puede estar sustituido eventüalmente con uno o varios radicales del grupo Ci-C5-alquilo, Ci-C5-alcoxi , Ci-C3-perfluoralquilo , halógeno, hidroxi, nitro, -O- (CH2) n-0- , -0- (CH2) n-CH2- , -0-CH=CH-, - (CH2)n+2-/ siendo que n = 1 o 2 y los átomos de oxígeno terminales y/o átomos de carbono están enlazados con átomos de carbono cíclicos directamente adyacentes.
7. Compuestos según la reivindicación 2 o 3, siendo que R1 y R2 denotan juntamente con el átomo de carbono de la cadena un ciclo C3-C6-cicloalquilo .
8. Compuestos según la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque Q significa un grupo de quinolinilo eventüalmente sustituido, que está enlazado mediante una posición arbitraria.
9. Compuestos según la reivindicación 5, caracterizado porque A es un radical fenilo sustituido con un grupo hidroxi o un grupo metoxi o un átomo de halógeno.
10. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de los (+)'-enantiómeros .,
11. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de los ( - ) -enantiómeros .
12. Uso de los compuestos según la reivindicación 1 para la producción de medicamentos.
13. Uso de compuestos según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
14. Preparaciones farmacéuticas conteniendo al menos un compuesto según la reivindicación 1 o sus mezclas, así como vehículos farmacéuticamente compatibles.
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