EA035562B1 - Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан - Google Patents
Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан Download PDFInfo
- Publication number
- EA035562B1 EA035562B1 EA201190319A EA201190319A EA035562B1 EA 035562 B1 EA035562 B1 EA 035562B1 EA 201190319 A EA201190319 A EA 201190319A EA 201190319 A EA201190319 A EA 201190319A EA 035562 B1 EA035562 B1 EA 035562B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- rivaroxaban
- surfactant
- filler
- water
- less
- Prior art date
Links
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 title claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 87
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 29
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 9
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 62
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 53
- -1 sorbitan fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 24
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 23
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 23
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 21
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 20
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 20
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 15
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 15
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 13
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 9
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical group [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 abstract description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 29
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 16
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 15
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 13
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 13
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 12
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 9
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 9
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 9
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 6
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 6
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- NLLLDZHMHYJZBI-UHFFFAOYSA-L calcium;hydrogen phosphate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O NLLLDZHMHYJZBI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical group 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль, при котором (а) готовят смесь, содержащую ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, при этом осуществляют грануляцию горячего расплава ривароксабана по меньшей мере с одним эксципиентом, и (б) превращают указанную смесь в твердую фармацевтическую композицию, при этом способ осуществляют при температуре не более чем 150°C и по меньшей мере один эксципиент, используемый на стадии (а), содержит по меньшей мере одно легкоплавкое связывающее вещество, имеющее температуру плавления меньше 120°C, выбранное из полоксамеров, полиэтиленгликолей, имеющих среднюю молекулярную массу меньше 15000, макрогол глицеридов и сложных эфиров глицерина с жирными кислотами, имеющими от 10 до 24 атомов углерода.
Description
Изобретение относится к способу получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан.
Предшествующий уровень техники
Ривароксабан представляет собой международное непатентованное название соединенияантикоагулянта 5-хлор-N-{[(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]оксазолидин-5-ил]метил}тиофен-2-карбоксамида, изначально раскрытого в WO 01/47919 А1. Ривароксабан представляет собой низкомолекулярный ингибитор фактора свертывания крови Xa и используется в профилактике и лечении тромбоэмболических заболеваний, таких как сердечный приступ, стенокардия, реокклюзия и рестеноз с последующей ангиопластикой или шунтированием, инсульт, преходящий приступ ишемии, обструктивные заболевания периферических артерий, эмболия легкого и тромбоз вен.
Ривароксабан характеризуется очень низкой растворимостью в воде (приблизительно 7 мг/л) и во множестве органических растворителей, а также высокой температурой плавления (приблизительно 230°C). Низкая растворимость в особенности проблематична в отношении перорального применения, что приводит в результате к недостаточной биодоступности.
Раскрыто множество подходов для увеличения пероральной биодоступности ривароксабана.
В WO 2005/060940 А2 описан способ приготовления твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан в гидрофилизированной форме, где гранулят, приготовленный путем влажной грануляции ривароксабана с гидрофильным связывающим веществом, превращают в фармацевтическую композицию. Показано, что таблетки, содержащие гидрофилизированный активный агент, демонстрируют повышенную биодоступность по сравнению с таблетками, содержащими негидрофилизированный активный агент. Тем не менее, способы влажной грануляции, используемые для гидрофилизации активного агента, являются сложными, требуют специального оборудования и затруднительны для применения в промышленном масштабе. Кроме того, для них требуются большие количества энергии для упаривания гранулирующей жидкости.
В WO 2007/039122 А2 раскрыты твердые фармацевтические лекарственные формы, содержащие ривароксабан в аморфной форме и/или в форме термодинамически метастабильных кристаллических модификаций. Эти лекарственные формы описаны как демонстрирующие повышенную скорость растворения, а также повышенную растворимость. Тем не менее, получение ривароксабана в аморфной форме или в форме термодинамически метастабильных кристаллических модификаций является проблематичным, поскольку включает растворение и/или плавление активного агента. В частности, для способов растворения требуются чрезвычайно большие количества растворителя из-за плохой растворимости ривароксабана в воде и фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как этанол или ацетон. Вследствие высокой температуры плавления ривароксабана способы, включающие плавление активного агента, приводят в результате к его значительному разрушению.
В WO 2007/039132 А1 раскрыты некоторые полиморфные формы, а также аморфная форма ривароксабана.
Также задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, содержащую ривароксабан, позволяющую избежать негативных побочных действий, и которая не только биологически эквивалентна известным композициям ривароксабана, но которая также может быть приготовлена из недорогих эксципиентов и может быть приготовлена с использованием простого и экономичного способа, который больше подходит для промышленного применения.
Описание изобретения
В одном из аспектов изобретение относится к способу получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно, чтобы твердая фармацевтическая композиция находилась в форме таблетки или капсулы или в форме драже или гранул.
Изобретение относится к способу получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль, при котором (а) готовят смесь, содержащую ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, при этом осуществляют грануляцию горячего расплава ривароксабана по меньшей мере с одним эксципиентом; и (б) превращают указанную смесь в твердую фармацевтическую композицию, при этом способ осуществляют при температуре не более чем 150°C, и по меньшей мере один эксципиент, используемый на стадии (а), содержит по меньшей мере одно легкоплавкое связывающее вещество, имеющее температуру плавления меньше 120°C, выбранное из полоксамеров, полиэтиленгликолей, имеющих среднюю молекулярную массу меньше 15000, макрогол глицеридов и сложных эфиров глицерина с жирными кислотами, имеющими от 10 до 24 атомов углерода.
Предпочтительно, чтобы способ по изобретению осуществляли в сухих условиях. Используемый здесь термин сухие условия относится к способу, включающему меньше чем 10%, в частности меньше чем 5% и наиболее предпочтительно меньше чем 1% воды или органических растворителей из расчета на массу твердых компонентов, используемых в способе. В частности предпочтительно, чтобы способ по изобретению осуществляли без использования какого-либо количества воды или органи
- 1 035562 ческих растворителей.
Также предпочтительно, чтобы способ осуществляли при температуре гораздо меньше температуры плавления ривароксабана, а именно способ осуществляют при температуре не более чем 150°C, предпочтительно не более чем 100°C и наиболее предпочтительно не более чем 80°C.
Способ по изобретению предпочтительно содержит одностадийную или многостадийную микронизацию ривароксабана с получением ривароксабана в микронизированной форме с d90<60 мкм, предпочтительно d90<40 мкм и более предпочтительно d90<30 мкм. Предпочтительно микронизацию ривароксабана осуществляют в сухом или влажном состоянии. Перемалывание в сухом состоянии может быть осуществлено с использованием сухих мельниц, таких как режущие мельницы, игольчатые мельницы/дезинтеграторы, молотковые мельницы, струйные мельницы, струйные мельницы с псевдоожиженным слоем, шаровые и роликовые мельницы. Перемалывание во влажном состоянии может быть достигнуто с использованием влажных мельниц, таких как коллоидные мельницы, ультразвуковые обрабатывающие устройства, гомогенизаторы при высоком давлении, влажные бисерные мельницы и мельницы со встряхиваемыми шариками, в частности гомогенизаторы при высоком давлении. Жидкости, используемые для стадии влажной микронизации, как правило, представляют собой воду. В частности предпочтительно, чтобы на стадии (а) использовался микронизированный ривароксабан.
В соответствии с изобретением стадия (а) включает грануляцию горячего расплава ривароксабана по меньшей мере с одним эксципиентом, и возможно смешивание полученного гранулята с дополнительными эксципиентами. Грануляция горячего расплава может быть осуществлена путем грануляции ривароксабана по меньшей мере с одним эксципиентом в аппарате для гранулирования, таком как смеситель с высоким усилием сдвига, при температуре, равной по меньшей мере температуре плавления по меньшей мере одного эксципиента. Ривароксабан гранулируют по меньшей мере с одним легкоплавким связывающим веществом, имеющим температуру плавления меньше 120°С, в частности меньше 100°C и наиболее предпочтительно меньше 80°C, при температуре, равной, по меньшей мере, температуре плавления указанного связывающего вещества, конкретней при температуре, равной по меньшей мере температуре плавления указанного связывающего вещества и меньше, чем температура плавления ривароксабана. Предпочтительные легкоплавкие связывающие вещества представляют собой вещества, определенные выше для первого аспекта изобретения.
Грануляция горячего расплава также может быть осуществлена путем нагревания по меньшей мере одного эксципиента, по меньшей мере, при его температуре плавления, диспергирования ривароксабана и, возможно, дополнительных эксципиентов в расплавленном эксципиенте и распыления дисперсии по меньшей мере на один дополнительный эксципиент. Предпочтительно расплавленный эксципиент представляет собой легкоплавкое связывающее вещество, как описано выше. В частности, ривароксабан и поверхностно-активное вещество может быть диспергировано в расплавленном связывающем веществе, и дисперсия распылена на смесь наполнителя и, возможно, разрыхлителя. Полученную смесь, как правило, охлаждают, измельчают до гранул и просеивают.
На стадии (б) смесь предпочтительно прессуют с получением таблетки. Полученную таблетку, возможно, покрывают пленочной оболочкой в соответствии со способами нанесения оболочки, известными в области техники.
Неожиданно обнаружено, что таблетки, приготовленные в соответствии с вышеприведенными способами, демонстрируют профиль растворения и биодоступности, который, по меньшей мере, сравним с профилем растворения и биодоступности для известных композиций ривароксабана, обеспечивая важные преимущества с точки зрения экономичности способа и его приемлемости для промышленного применения. В частности, способы, осуществляемые в сухих условиях, по существу, являются менее сложными и дорогостоящими по сравнению со способами, включающими, например, влажную грануляцию и/или сушку распылением. Кроме того, способы с использованием грануляции горячего расплава при относительно низких температурах, определенных выше, неожиданно дают возможность для приготовления таблеток, обладающих хорошими профилями растворения и биологической доступности, не подвергая активный агент воздействию температур, приводящих к какому-либо его частичному разрушению.
Дополнительные предпочтительные воплощения твердой фармацевтической композиции в отношении конкретных компонентов и их количеств, а также в отношении профилей растворения и биологической доступности являются такими, как описано ниже.
Композиция, полученная способом по изобретению, содержит ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В общем, ривароксабан может быть использован в любой кристаллической, частично кристаллической или аморфной форме или модификации. Предпочтительно ривароксабан используют в кристаллической модификации, в которой его получают в соответствии со способами, раскрытыми в WO 01/47919 A1, J. Med. Chem. 48, 5900-5908 (2005) или WO 2007/039132. Кроме того, предпочтительно, чтобы ривароксабан находился в негидрофилизированной форме.
Предпочтительно ривароксабан находится в микронизированной форме с d90<60 мкм, более предпочтительно d90<40 мкм и наиболее предпочтительно d90<30 мкм. Используемый здесь d90<x означает, что по меньшей мере 90 об.% частиц имеет размер частиц меньше х. Размер частиц может быть опреде
- 2 035562 лен при помощи рассеивания лазерного излучения, например с использованием аппарата Malvern Mastersizer Apparatus MS 2000, оборудованного диспергирующим модулем Hydro S с использованием очищенной воды в качестве растворяющей среды. Микронизированный ривароксабан может быть получен, например, при помощи одно- или многостадийной микронизации в сухом или влажном состоянии. Перемалывание в сухом состоянии может быть достигнуто с использованием сухих мельниц, таких как режущие мельницы, игольчатые мельницы/дезинтеграторы, молотковые мельницы, струйные мельницы, струйные мельницы с псевдоожиженным слоем, шаровые и роликовые мельницы. Перемалывание во влажном состоянии может быть достигнуто с использованием влажных мельниц, таких как коллоидные мельницы, ультразвуковые обрабатывающие устройства, гомогенизаторы при высоком давлении, влажные бисерные мельницы и мельницы со встряхиваемыми шариками.
Композиция предпочтительно содержит от 0,1 до 60 мас.%, в частности от 0,5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.% ривароксабана или его фармацевтически приемлемой соли. Все приведенные здесь процентные доли представляют собой процентные доли по массе от массы всей композиции, если специально не указано иное.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый эксципиент относится к добавкам, полезным для превращения фармакологически активных соединений в фармацевтические лекарственные формы, подходящие для введения пациентам. Подходящие эксципиенты включают наполнители, связывающие вещества, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества и красители. Другие фармацевтически приемлемые эксципиенты также могут быть включены в состав.
Композиция, полученная способом по изобретению, как правило, содержит по меньшей мере один наполнитель. Подходящие наполнители включают моносахариды и олигосахариды, такие как глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза (безводная и моногидрат), рафиноза, трегалоза и декстраты, сахарные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, ксилит и лактит, прессуемый сахар, микрокристаллическая целлюлоза, измельченная целлюлоза, силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, кросповидон, натриевая кроскармеллоза, гидрофосфат кальция, карбонат кальция, лактат кальция и их смеси. Предпочтительны микрокристаллическая целлюлоза и водорастворимые наполнители. В частности, предпочтительны водорастворимые наполнители.
Композиция предпочтительно содержит от 20 до 99 мас.%, в частности от 50 до 95 мас.%, более предпочтительно от 70 до 90 мас.%, наиболее предпочтительно от 80 до 90 мас.% наполнителя. В соответствии с еще одним воплощением композиция содержит от 20 до 99 мас.%, в частности от 30 до 90 мас.%, более предпочтительно от 40 до 70 мас.% и наиболее предпочтительно от 50 до 60 мас.% наполнителя.
Используемый здесь термин водорастворимый наполнитель относится к наполнителю, имеющему растворимость в воде при 25°C по меньшей мере 0,03 г/л. Примеры водорастворимых наполнителей включают моносахариды и олигосахариды, такие как глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза (безводная и моногидрат), рафиноза, трегалоза и декстраты, сахарные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, ксилит и лактит. Особенно предпочтительны лактоза, маннит, сорбит или ксилит. В частности, предпочтительно, чтобы композиция содержала по меньшей мере 35 мас.%, в частности от 35 до 90 мас.%, конкретней от 35 до 80 мас.%, предпочтительно от 40 до 70 мас.%, более предпочтительно от 40 до 60 мас.% и наиболее предпочтительно от 45 до 55 мас.% по меньшей мере одного водорастворимого наполнителя.
Композиция также может включать по меньшей мере один нерастворимый в воде наполнитель. Используемый здесь термин нерастворимый в воде наполнитель относится к наполнителю, имеющему растворимость в воде при 25°C меньше чем 0,03 г/л. Примеры нерастворимых в воде наполнителей включают микрокристаллическую целлюлозу, измельченную целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния, кросповидон, натриевую кроскармеллозу, гидрофосфат кальция, карбонат кальция, лактат кальция и их смеси. Особенно предпочтительны микрокристаллическая целлюлоза и гидрофосфат кальция. Предпочтительно, чтобы композиция содержала от 5 до 50 мас.%, более предпочтительно от 10 до 40 мас.% и наиболее предпочтительно от 30 до 40 мас.% по меньшей мере одного нерастворимого в воде наполнителя. В соответствии с еще одним воплощением композиция содержит от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 50 мас.%, более предпочтительно от 8 до 30 мас.% и наиболее предпочтительно от 10 до 20 мас.% по меньшей мере одного нерастворимого в воде наполнителя.
Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция содержала водорастворимый наполнитель и нерастворимый в воде наполнитель в массовом отношении от 1:1 до 10:1, в частности от 1:1 до 5:1 и наиболее предпочтительно от 1,1:1 до 1,5:1. В соответствии с еще одним воплощением наполнитель включает водорастворимый наполнитель и нерастворимый в воде наполнитель в массовом отношении от 1:10 до 30:1, в частности от 1:1 до 20:1, предпочтительно от 1:1 до 10:1, более предпочтительно от 2:1 до 8:1 и наиболее предпочтительно от 3:1 до 5:1.
Подходящие связывающие вещества включают повидон (поливинилпирролидон), коповидон (винилпирролидон-винилацетатный сополимер), микрокристаллическую целлюлозу, измельченную целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, крахмал, прежела
- 3 035562 тинизированный крахмал, полиметакрилаты, прессуемые сахара, сахарозу и сахарные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, ксилит и их смеси. Предпочтительны повидон, коповидон, маннит и сорбит.
В соответствии с предпочтительным воплощением связывающее вещество содержит по меньшей мере одно легкоплавкое связывающее вещество, имеющее температуру плавления меньше 120°C, в частности меньше 100°C и наиболее предпочтительно меньше 80°C. Подходящие легкоплавкие связывающие вещества включают полоксамеры, полиэтиленгликоли, имеющие среднюю молекулярную массу меньше 15000 и, в частности, в диапазоне от 1500 до 10000, макрогол глицериды, такие как Gelucire®, и сложные эфиры глицерина с жирными кислотами, имеющими от 10 до 24 атомов углерода, такие как глицеролмоностеарат и глицеролбегенат. В особенности предпочтительны связывающие вещества, имеющие температуру плавления меньше 80°C и/или обладающие свойствами поверхностно-активных веществ. Используемый здесь термин обладающий свойствами поверхностно-активных веществ относится к веществу, уменьшающему поверхностное натяжение воды по меньшей мере на 20% по сравнению с чистой водой при 25°C при использовании в концентрации 0,1 г/л или меньше. Легкоплавкие связывающие вещества и связывающие вещества, обладающие свойствами поверхностно-активных веществ, в частности, подходят для применения в способах горячего плавления.
Композиция предпочтительно содержит от 0,5 до 40 мас.%, в частности от 1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 2 до 10 мас.%, наиболее предпочтительно от 3 до 7 мас.% связывающего вещества. В соответствии с еще одним воплощением композиция содержит от 0 до 40 мас.%, в частности от 1 до 30 мас.%, более предпочтительно от 5 до 25 мас.% и наиболее предпочтительно от 10 до 20 мас.% легкоплавкого связывающего вещества.
Используемый здесь термин разрыхлитель относится к любому материалу, который обладает свойствами впитываемости и/или набухания при приведении в контакт с водой. Подходящие разрыхлители включают повидон, кросповидон, крахмал, прежелатинизированный крахмал, натрия крахмал гликолят, гидроксипропил крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую или кальциевую карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу, полакрилин калия, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрия или кальция альгинат, натрия докузат, метилцеллюлозу, агар, гуаровую камедь, хитозан, альгиновую кислоту и их смеси. Предпочтительны кросповидон и кроскармеллоза. Композиция предпочтительно содержит от 1 до 20 мас.%, в частности от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 8 мас.% и наиболее предпочтительно от 4 до 7 мас.% разрыхлителя.
Подходящие поверхностно-активные вещества включают анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и докузат натрия, катионные поверхностно-активные вещества, такие как цетримид, амфолитические поверхностно-активные вещества, такие как Н-додецил-'Н.'Ыдиметилбетаин, неионные поверхностно-активные вещества, такие как сорбитановые сложные эфиры жирной кислоты (например, Spans®), полисорбаты (например, Tweens®), полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, Brij®, Volpo®), полоксамеры (например, Lutrol®), триглицериды со средней длиной цепи (например, Miglyol®), полиоксилглицериды (например, Gelucire®), полиоксиэтиленовые производные касторового масла (например, Cremophor®) и их смеси.
В частности, поверхностно-активное вещество может представлять собой жидкость или полутвердое воскообразное поверхностно-активное вещество. Используемый здесь термин жидкое или полутвердое воскообразное поверхностно-активное вещество относится к поверхностно-активному веществу, имеющему температуру плавления меньше чем 160°C, предпочтительно меньше чем 120°C, более предпочтительно меньше чем 80°C и наиболее предпочтительно меньше чем 65°C. Примеры жидких или полутвердых воскообразных поверхностно-активных веществ включают докузат натрия и неионные поверхностно-активные вещества, такие как сорбитановые сложные эфиры жирной кислоты (например, Spans®), полисорбаты (например, Tweens®), полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, Brij®, Volpo®), полоксамеры (например, Lutrol®), триглицериды со средней длиной цепи (например, Miglyol®), полиоксилглицериды (например, Gelucire®), полиоксиэтиленовые производные касторового масла (например, Cremophor®) и их смеси.
Предпочтительно жидкое или полутвердое воскообразное поверхностно-активное вещество используют в форме дисперсии поверхностно-активного вещества/наполнителя. Дисперсия поверхностноактивного вещества/наполнителя предпочтительно содержит по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество и по меньшей мере один наполнитель в отношении от 10:1 до 1:100, в частности 5:1 1:50, предпочтительно 2:1 - 1:10, более предпочтительно 1:1 - 1:5, наиболее предпочтительно 1:2 - 1:10.
Обнаружено, что использование жидкого или полутвердого воскообразного поверхностноактивного вещества в форме дисперсии поверхностно-активного вещества/наполнителя подходит для преодоления проблем, как правило, ассоциирующихся с применением такого поверхностно-активного вещества в приготовлении, например, твердых таблетированных композиций.
Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают лаурилсульфат натрия, докузат натрия и жидкие или полутвердые воскообразные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты и полоксамеры. В частности, предпочтителен лаурилсульфат натрия.
Композиция предпочтительно содержит от 0 до 50 мас.%, в частности от 0,5 до 30 мас.%, более пред
- 4 035562 почтительно от 0,5 до 20 мас.%, в частности от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно от 2 до 3 мас.% поверхностно-активного вещества. В соответствии с еще одним воплощением композиция содержит от 0 до 30 мас.%, в частности от 0,2 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 2 мас.% поверхностно-активного вещества. В соответствии с еще одним воплощением композиция предпочтительно содержит от 0 до 50 мас.%, в частности от 0,5 до 30 мас.%, более предпочтительно от 1 до 20 мас.%, в частности от 2 до 15 мас.%, более предпочтительно от 3 до 10 мас.% и наиболее предпочтительно от 4 до 8 мас.% поверхностно-активного вещества, в частности жидкого или полутвердого воскообразного поверхностно-активного вещества. В соответствии с еще одним воплощением композиция предпочтительно содержит от 0 до 50 мас.%, в частности от 0,5 до 30 мас.%, более предпочтительно от 1 до 20 мас.%, в частности от 2 до 15 мас.%, более предпочтительно от 5 до 12 мас.% и наиболее предпочтительно от 8 до 10 мас.% поверхностно-активного вещества, в частности жидкого или полутвердого воскообразного поверхностно-активного вещества.
Подходящие смазывающие вещества включают жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, пальмитиновая кислота и олеиновая кислота, соли жирных кислот, такие как стеарат магния, пальмитат магния и олеат магния, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, тальк, стеарилфумарат натрия, макроголы и их смеси. В особенности предпочтительны стеариновая кислота, стеарат магния и гидрогенизированное растительное масло. Композиция предпочтительно содержит от 0,1 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.% и более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% смазывающего вещества.
Подходящие скользящие вещества включают коллоидный диоксид кремния и трисиликат магния. Композиция предпочтительно содержит от 0,1 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.% и более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% скользящего вещества.
Подходящие красители включают красители и пигменты, такие как оксид железа и оксид титана. Композиция предпочтительно содержит от 0,001 до 1 мас.%, в частности от 0,01 до 0,5 мас.% и более предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% красящего агента.
Композиция также может включать кислоту, которая может служить для улучшения растворимости активного ингредиента. Предпочтительные кислоты представляют собой органические кислоты, в частности лимонную кислоту. Кислота предпочтительно представлена в количестве от 0 до 15 мас.%, в частности от 1 до 12 мас.%.
В соответствии с предпочтительным воплощением композиция содержит (а) от 0,1 до 60 мас.%, в частности от 0,5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.% ривароксабана или его фармацевтически приемлемой соли;
(б) от 30 до 99 мас.%, в частности от 50 до 95 мас.%, более предпочтительно от 70 до 90 мас.%, более предпочтительно от 80 до 90 мас.% наполнителя, наиболее предпочтительно от 80 до 87 мас.% наполнителя;
(в) от 0,5 до 40 мас.%, в частности от 1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 2 до 10 мас.%, наиболее предпочтительно от 3 до 7 мас.% легкоплавкого связывающего вещества;
(г) от 0 до 20 мас.%, в частности от 2 до 10 мас.%, предпочтительно от 3 до 8 мас.%, более предпочтительно от 4 до 7 мас.%, более предпочтительно от 2 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 2 до 4 мас.% разрыхлителя;
(д) от 0 до 50 мас.%, в частности от 0,5 до 30 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 20 мас.%, в частности от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 2 до 3 мас.% поверхностно-активного вещества;
(е) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% смазывающего вещества;
(ж) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% скользящего вещества;
(з) от 0 до 1 мас.%, в частности от 0,01 до 0,5 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% красителя; и (и) от 0 до 15 мас.%, и в частности от 1 до 12 мас.% органической кислоты.
Композиции в соответствии с этим воплощением в особенности подходят для получения с использованием сухого смешивания, прессования в таблетки с использованием жидких или полутвердых воскообразных поверхностно-активных веществ, сухого гранулирования, совместного измельчения или их комбинации.
В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением композиция содержит (а) от 0,1 до 60 мас.%, в частности от 0,5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.% ривароксабана или его фармацевтически приемлемой соли;
(б) от 20 до 99 мас.%, в частности от 30 до 90 мас.%, более предпочтительно от 40 до 70 мас.%, наиболее предпочтительно от 50 до 60 мас.% наполнителя;
(в) от 0,5 до 40 мас.%, в частности от 1 до 30 мас.%, более предпочтительно от 5 до 25 мас.%, наиболее предпочтительно от 10 до 20 мас.% легкоплавкого связывающего вещества;
(г) от 0 до 20 мас.%, в частности от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 8 мас.%, наиболее
- 5 035562 предпочтительно от 4 до 7 мас.% разрыхлителя;
(д) от 0 до 30 мас.%, в частности от 0,2 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 3 мас.%, наиболее предпочтительно от 1 до 2 мас.% поверхностно-активного вещества;
(е) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% смазывающего вещества;
(ж) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% скользящего вещества;
(з) от 0 до 1 мас.%, в частности от 0,01 до 0,5 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% красителя;
(и) от 0 до 15 мас.%, и в частности от 1 до 12 мас.% органической кислоты.
Композиции в соответствии с этим воплощением подходят, в частности, для получения с использованием способов горячего плавления, таких как грануляция горячего расплава.
Композиция, возможно, покрыта пленочной оболочкой. Пленочная оболочка может быть использована для достижения улучшенной гладкости поверхности и цвета, улучшенной химической и физической стабильности активного агента вследствие уменьшенной проницаемости для газов, таких как кислород и/или водяной пар, меньшего распада твердой композиции в кислотной среде, приводящего к уменьшенным побочным эффектам в отношении желудочно-кишечного тракта, и более легкому проглатыванию таблетки. Пленочная оболочка содержит покрывающие вещества, в общем известные в области техники. Подходящие покрывающие вещества включают полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, повидон и соповидон, привитые сополимеры полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (Kollicoat IR), шеллак, полимеры метакриловой кислоты или сложные эфиры метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты-метилакрилата, поливиниловый спирт, пластификаторы, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицеролтриацетат, триэтилцитрат, разрыхлители, такие как тальк, глицеролмоностеарат, стеарат магния, и красители или пигменты, такие как диоксид титана или оксид железа.
В соответствии с одним из воплощений композиция, полученная способом по изобретению, демонстрирует профиль высвобождения, характеризующийся тем, что по меньшей мере 40 мас.%, в частности по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 70 мас.% активного агента высвобождаются в течение периода 30 мин в условиях не полного растворения (прибор с лопастной мешалкой в соответствии с USP (Фармакопея США), 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера pH 4,5).
В соответствии с еще одним воплощением композиция, полученная способом по изобретению, демонстрирует профиль высвобождения, характеризующийся тем, что по меньшей мере 80 мас.%, в частности по меньшей мере 90 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 97 мас.% активного агента высвобождаются в течение периода 30 мин в условиях полного растворения (прибор с лопастной мешалкой в соответствии с USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера pH 4,5, содержащего 0,5% лаурилсульфата натрия).
Неожиданно обнаружено, что твердая фармацевтическая композиция, полученная способом по изобретению, демонстрирует профиль растворения и биодоступности, по меньшей мере, сравнимый с профилем для известных композиций ривароксабана, в частности композиций, содержащих ривароксабан в гидрофилизированной форме, давая возможность для, по существу, менее сложной и дорогостоящей процедуры получения.
Еще одно преимущество заключается в том, что твердая фармацевтическая композиция, полученная способом по изобретению, может быть получена в отсутствие растворителя, что приводит в результате к меньшему потреблению энергии и что является менее опасным для окружающей среды.
Композиция, полученная способом по изобретению, может быть упакована в различные виды контейнеров. Таким образом, изобретение также относится к упакованной фармацевтической композиции, содержащей твердую фармацевтическую композицию, описанную выше, упакованную в контейнер, изготовленный из стекла или полипропилена с осушителем или без осушителя, или в блистерной оболочке, изготовленной из одного или множества полимерных и/или алюминиевых слоев. В соответствии с конкретным воплощением упакованная композиция упакована в атмосфере, имеющей пониженную концентрацию кислорода, такую как меньше 15 об.%, в частности меньше 10 об.% и более предпочтительно меньше 5 об.% кислорода. В соответствии с особенно предпочтительным воплощением композиция упакована в атмосферу азота.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами.
Примеры
Пример 1.
Одностадийная микронизация ривароксабана.
Ривароксабан микронизировали с использованием одностадийного измельчения. Использовали струйную мельницу с кипящим слоем с форсункой Вентури на входе, функционирующую при давлении приблизительно 12 бар, кольцевом давлении приблизительно 11 бар и потоке дозирующей массы 20-30 г/мин (Jetmill MC50, Jet Pharma S.A.). Определили, что получающийся в результате рива
- 6 035562 роксабан имеет распределение размера частиц d90<15 мкм.
Удельную поверхность ривароксабана измеряли при помощи системы сорбции газа, основанной на адсорбции азота с использованием 6-точечного метода Brunauer, Emmett и Teller (BET). Измерение продемонстрировало изменение с 0,4 м2/г до измельчения до 7 м2/г после микронизации.
Пример 2.
Многостадийная микронизация ривароксабана.
Ривароксабан микронизировали с использованием многостадийного измельчения. На первой стадии использовали струйную мельницу с кипящим слоем с форсункой Вентури на входе, функционирующую при давлении приблизительно 6 бар, кольцевом давлении приблизительно 4 бар и потоке дозирующей массы 20-30 г/мин (Jetmill MC50, Jet Pharma S.A.). Было определено, что получающийся в результате ривароксабан имеет распределение размера частиц d90<50 мкм.
Затем ривароксабан микронизировали на второй стадии с форсункой Вентури на входе, функционирующей при давлении приблизительно 12 бар, кольцевом давлении приблизительно 11 бар и потоке дозирующей массы 20-30 г/мин (Jetmill MC50, Jet Pharma S.A.). Измерение продемонстрировало, что получающийся в результате ривароксабан имеет распределение размера частиц d90<10 мкм.
Пример 2А.
Микронизация ривароксабана с использованием влажной мельницы.
Ривароксабан микронизировали с использованием влажного гомогенизатора при высоком давлении. Ривароксабан (30 г) суспендировали в 300 г очищенной воды. Приготовленную таким образом суспензию пропускали через гомогенизатор при высоком давлении (APV 2000) при давлении 1800 бар (одно пропускание). Приготовленную микронизированную суспензию ривароксабана сушили с использованием лабораторного аппарата для сушки распылением (Buchi). Определили, что получающийся в результате ривароксабан имеет распределение размера частиц d90<15 мкм.
Пример 3.
Совместное измельчение ривароксабана вместе с гидрофильным эксципиентом.
г ривароксабана и 100 г сорбита измельчали вместе с использованием воздухоструйной мельницы при давлении воздуха на входе приблизительно 9 бар и давлением измельчения приблизительно 8,5 бар. Получающуюся в результате смесь одновременно измельченных ривароксабана и гидрофильного эксципиента микронизировали, как описано выше в примере 1 или 2.
Пример 4.
Приготовление таблеток путем прямого прессования.
Композиции таблеток готовили следующим образом:
| 4-1 | 4-2 | 4-3 | 4-4 | 4-5 | 4-6 | 4-7 | |
| Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Лаурилсульфат натрия | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,5 | 2,5 |
| Маннит | 42,5 | 42,5 | |||||
| Лактоза, высушенная | 42,5 | 38,5 | 43,9 | 43,9 | |||
| распылением Целлюлоза, микрокристаллическая Гидрофосфат кальция Лимонная кислота | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 68,5 | 30,0 | 40,0 | 30,0 10,0 |
| Кросповидон | 4,0 | ||||||
| Кроскармеллоза | 4,0 | з,о | з,о | ||||
| Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,6 | 0,6 |
| Общая масса (мг) | 85,0 | 85,0 | 85,0 | 85,0 | 85,0 | 100,0 | 100,0 |
Микронизированный ривароксабан в соответствии с примером 1 подвергали сухому смешиванию с другими эксципиентами. Получающуюся в результате смесь непосредственно прессовали с образованием таблеток.
Пример 4А.
Приготовление таблеток путем прямого прессования с использованием жидкого или полутвердого воскообразного поверхностно-активного вещества.
- 7 035562
а) Приготовление дисперсии поверхностно-активного вещества/наполнителя.
| 4А-1 | 4А-2 | 4А-3 | 4А-4 | 4А-5 | |
| Полиоксиэтиленовое производное касторового масла | 10,0 | ||||
| Полоксамер | 10,0 | ||||
| Лаурилполиоксилглицериды | 10,0 | ||||
| Стеарилполиоксилглицериды | 10,0 | ||||
| Докузат натрия | 2,0 | ||||
| Маннит | 56,5 | 56,5 | 56,5 | 56,5 | 64,5 |
| 4А-6 | 4А-7 | 4А-8 | 4А-9 | |
| Полиоксиэтиленовое производное касторового масла | 5,0 | |||
| Полоксамер | 5,0 | |||
| Лаурилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
| Стеарилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
| Маннит | 28,0 | 28,0 | 28,0 | 28,0 |
Поверхностно-активное вещество (полиоксиэтиленовое производное касторового масла, полоксамер, лаурилполиоксилглицериды, стеарилполиоксилглицериды или докузат натрия) растворяли в органическом растворителе, таком как этанол, метанол, этилацетат или ацетон. Наполнитель (маннит) помещали в смеситель с высоким усилием сдвига. Растворенное поверхностно-активное вещество выливали в наполнитель при перемешивании и смешивали, и смесь сушили в сушилке с кипящим слоем с получением твердой дисперсии порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя.
б) Приготовление таблеточной композиции.
| 4А-1 | 4А-2 | 4А-3 | 4А-4 | 4А-5 | |
| Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Дисперсия поверхностно-активного вещества/наполнителя | 66,5 | 66,5 | 66,5 | 66,5 | 66,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Кроскармеллоза | з,о | з,о | з,о | з,о | з,о |
| Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| 4А-6 | 4А-7 | 4А-8 | 4А-9 | |
| Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Дисперсия поверхностно-активного вещества/наполнителя | 33,0 | 33,0 | 33,0 | 33,0 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 48,5 | 48,5 | 48,5 | 48,5 |
| Кроскармеллоза | з,о | з,о | з,о | з,о |
| Диоксид кремния | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Стеарилфумарат натрия | з,о | з,о | з,о | з,о |
| Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Полученную твердую дисперсию порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя подвергали сухому смешиванию в смесителе с высоким усилием сдвига с ривароксаба- 8 035562 ном и оставшимися эксципиентами, например микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой и стеаратом магния, с получением готовой для прессования смеси. Эту смесь затем прессовали в таблетки. В этих экспериментах использовали ривароксабан, микронизированный в соответствии с примером 1 с d90=13,2 мкм.
Пример 4Б.
Приготовление таблеток путем прямого прессования с использованием жидкого или полутвердого воскообразного поверхностно-активного вещества.
а) Приготовление дисперсии поверхностно-активного вещества/наполнителя.____________
| 4Б-1 | 4Б-2 | 4Б-3 | 4Б-4 | |
| Полисорбат | 10,0 | з,о | ||
| Полиоксиэтиленовое производное касторового масла | 10,0 | з,о | ||
| Триглицериды со средней длиной цепи | 7,0 | 7,0 | ||
| Диоксид кремния | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
Поверхностно-активное вещество (полисорбат, полиоксиэтиленовое производное касторового масла и/или триглицериды со средней длиной цепи) нагревали до приблизительно 33°C и смешивали с диоксидом кремния в смесителе с высоким усилием сдвига для получения твердой дисперсии порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя.
б) Приготовление таблетированной композиции.
| 4Б-1 | 4Б-2 | 4Б-3 | 4Б-4 | |
| Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Дисперсия поверхностно-активного вещества/наполнителя | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
| Маннит | 51,5 | 51,5 | 51,5 | 51,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Кроскармеллоза | з,о | з,о | з,о | з,о |
| Стеарилфумарат натрия | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Полученную твердую дисперсию порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя подвергали сухому смешиванию в смесителе с высоким усилием сдвига с ривароксабаном, микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой и стеаратом магния с получением готовой для прессования смеси. Эту смесь затем прессовали в таблетки. В этих экспериментах использовали ривароксабан, микронизированный в соответствии с примером 1, с d90=13,2 мкм.
Пример 5.
Приготовление таблеток путем сухого гранулирования.
Таблетированные композиции готовили следующим образом:
| 5-1 | 5-2 | 5-3 | 5-4 | 5-5 | |
| Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Лаурилсульфат натрия | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Маннит | 42,5 | 42,5 | |||
| Лактоза, высушенная распылением | 42,5 | 38,5 | |||
| Целлюлоза, микрокристаллическая | 30,0 | 30,0 | |||
| Гидрофосфат кальция | 30,0 | 30,0 | 68,5 | ||
| Кросповидон | 4,0 | ||||
| Кроскармеллоза | 4,0 | ||||
| Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Общая масса (мг) | 85,0 | 85,0 | 85,0 | 85,0 | 85,0 |
Ривароксабан смешивали с другими эксципиентами, за исключением стеарата магния, просеивали и
- 9 035562 вновь смешивали. Смесь подвергали сухой грануляции при помощи роликового пресса с использованием лабораторного аппарата Fitzpatrik. Образующийся в результате прессованный материал измельчали до гранул, смешивали со стеаратом магния и прессовали в таблетки.
Пример 5А.
Приготовление таблеток путем совместного измельчения в комбинации с прямым прессованием или сухим гранулированием.
а) Приготовление совместно измельченного ривароксабана/материала наполнителя.
| 5А-1 | 5А-2 | 5А-3 | 5А-4 | 5А-5 | |
| Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Кросповидон | 30,0 | 10,0 | |||
| Маннит | 30,0 | 10,0 | |||
| Лактоза моногидрат | 30,0 |
| 5А-6 | 5А-7 | 5А-8 | 5А-9 | |
| Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Лактоза моногидрат | 10,0 | |||
| Ксилит | 10,0 | |||
| Крахмал | 10,0 | |||
| Сорбит | 10,0 |
Ривароксабан измельчали одновременно с наполнителем (кросповидоном, маннитом, моногидратом лактозы, ксилитом, крахмалом или сорбитом) с использованием струйной мельницы с кипящим слоем. Получали ривароксабан с распределением размера частиц d90<15 мкм.
б) Приготовление таблетируемой композиции.
| 5А-1 | 5А-2 | 5А-3 | 5А-4 | 5А-5 | |
| Ривароксабан/материал наполнителя | 40,0 | 40,0 | 40,0 | 20,0 | 20,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 52,0 | 52,0 |
| Маннит | 34,5 | 34,5 | 34,5 | 20,0 | |
| Лактоза моногидрат | 20,0 | ||||
| Кроскармеллоза | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| Диоксид кремния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 2,0 | 2,0 |
| Стеарилфумарат натрия | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 3,0 | 3,0 |
| Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| 5А-6 | 5А-7 | 5А-8 | 5А-9 | |
| Ривароксабан/наполнитель | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 52,0 | 52,0 | 52,0 | 52,0 |
| Лактоза моногидрат | 20,0 | 20,0 | ||
| Маннит | 20,0 | |||
| Сорбит | 20,0 | |||
| Кроскармеллоза | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| Диоксид кремния | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Стеарилфумарат натрия | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Альтернативный способ приготовления 1.
Полученный соизмельченный ривароксабан/материал наполнителя подвергали сухому смешиванию
- 10 035562 в смесителе с высоким усилием сдвига с оставшимися эксципиентами, например микрокристаллической целлюлозой, маннитом, кроскармеллозой, диоксидом кремния и стеарилфумаратом натрия, с получением готовой для прессования смеси. Эту смесь затем прессовали в таблетки.
Альтернативный способ приготовления 2.
Полученный соизмельченный ривароксабан/материал наполнителя подвергали сухому смешиванию в смесителе с высоким усилием сдвига с оставшимися эксципиентами, за исключением диоксида кремния и стеарилфумаратом натрия, например микрокристаллической целлюлозой, маннитом и кроскармеллозой для приготовления смеси. Смесь подвергали вальцеванию (сухое гранулирование) при помощи подходящего аппарата для вальцевания. Получающийся в результате материал смешивали с диоксидом кремния и стеарилфумаратом натрия с получением готовой для прессования смеси. Эту смесь затем прессовали в таблетки.
Пример 5Б.
Приготовление таблеток путем совместного измельчения в комбинации с приготовлением таблеток с жидким или полутвердым воскообразным поверхностно-активным веществом.
а) Приготовление соизмельченного ривароксабана/материала наполнителя.
| 5Б-1 | 5Б-2 | 5Б-3 | 5Б-4 | |
| Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Лактоза моногидрат | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
| 5Б-5 | 5Б-6 | 5Б-7 | 5Б-8 | |
| Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Лактоза моногидрат | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Ривароксабан измельчали одновременно с наполнителем (моногидратом лактозы) с использованием струйной мельницы с кипящим слоем. Получали ривароксабан с распределением размера частиц d90=11,8 мкм.
б) Приготовление дисперсии поверхностно-активного вещества/наполнителя.
| 5Б-1 | 5Б-2 | 5Б-3 | 5Б-4 | |
| Полиоксиэтиленовое производное касторового масла | 5,0 | |||
| Полоксамер | 5,0 | |||
| Лаурилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
| Стеарилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
| Маннит | 28,0 | 28,0 | 28,0 | 28,0 |
| 5Б-5 | 5Б-6 | 5Б-7 | 5Б-8 | |
| Полиоксиэтиленовое производное касторового масла | 5,0 | |||
| Полоксамер | 5,0 | |||
| Лаурилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
| Стеароилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
| Маннит | 28,0 | 28,0 | 28,0 | 28,0 |
Твердые дисперсии порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя готовили в соответствии с примером 4А.
- 11 035562
в) Приготовление таблетируемых композиций.
| 5Б-1 | 5Б-2 | 5Б-3 | 5Б-4 | |
| Ривароксабан/материал наполнителя | 40,0 | 40,0 | 40,0 | 40,0 |
| Дисперсия поверхностно-активного вещества/наполнителя | 33,0 | 33,0 | 33,0 | 33,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Кроскармеллоза | з,о | з,о | з,о | з,о |
| Диоксид кремния | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Стеарилфумарат натрия | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| 5Б-5 | 5Б-6 | 5Б-7 | 5Б-8 | |
| Ривароксабан/материал наполнителя | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Дисперсия поверхностно-активного вещества/наполнителя | 33,0 | 33,0 | 33,0 | 33,0 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Лактозы моногидрат | 38,5 | 38,5 | 38,5 | 38,5 |
| Кроскармеллоза | з,о | з,о | з,о | з,о |
| Диоксид кремния | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Стеарилфумарат натрия | з,о | з,о | з,о | з,о |
| Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Полученный соизмельченный ривароксабан/материал наполнителя подвергали сухому смешиванию с твердой дисперсией порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя вместе с оставшимися эксципиентами, например микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой, диоксидом кремния и стеарилфумаратом натрия, с использованием смесителя с высоким усилием сдвига. Эту смесь затем прессовали в таблетки.
Пример 5В.
Приготовление таблеток путем двухстадийного совместного измельчения.
а) Приготовление смеси микронизированного ривароксабана/наполнителя.
| Ривароксабан | 10,0 |
| Лактоза моногидрат | 30, 0 |
Ривароксабан микронизировали с использованием струйной мельницы с кипящим слоем в соответствии с примером 1. Наполнитель (моногидрат лактозы) микронизировали при помощи той же самой струйной мельницы с кипящим слоем в тех же самых условиях. Микронизированный ривароксабан смешивали с микронизированным наполнителем.
Затем приготовленную смесь ривароксабана/лактозы моногидрата микронизировали на второй стадии, как описано для примера 2. Определили, что получающийся в результате ривароксабан имел распределение размера частиц d90=6,8 мкм.
б) Приготовление таблетируемых композиций.
| Ривароксабан/наполнитель | 40,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 |
| Маннит | 34,5 |
| Кроскармеллоза | з,о |
| Диоксид кремния | 0,5 |
| Стеарилфумарат натрия | 2,0 |
| Общая масса (мг) | 100,0 |
С использованием приготовленной выше смеси микронизированного ривароксабана/наполнителя
- 12 035562 готовили таблетки, как описано в примере 5А.
Пример 6.
Приготовление таблеток путем грануляции горячего расплава. Таблетируемые композиции готови-
| ли следующим образом: | ||||
| 6-1 | 6-2 | 6-3 | ||
| Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | |
| Полиэтиленгликоль (например PEG 6000) | 15,0 | |||
| Полоксамер (например Poloxamer 188) | 15,0 | 15,0 | ||
| Маннит | 41,5 | 43,5 | ||
| Кукурузный крахмал | 43,5 | |||
| Кросповидон | 8,0 | 6,0 | 6,0 | |
| Целлюлоза, микрокристаллическая | 10,0 | 10,0 | 10,0 | |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
| Общая масса (мг) | 85,0 | 85,0 | 85,0 |
Ривароксабан смешивали с другими эксципиентами (за исключением коллоидного диоксида кремния) в гранулирующем аппарате с высоким усилием сдвига при температуре приблизительно 55-70°C в течение приблизительно от 5 до 15 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и смешивали с коллоидным диоксидом кремния. Получающуюся в результате смесь прессовали в таблетки.
Пример 6А.
Приготовление таблеток путем грануляции горячего расплава.
Таблетируемые композиции готовили следующим образом:
| 6А-1 | 6А-2 | 6А-3 | 6А-4 | |
| Ривароксабан | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
| Полиэтиленгликоль | 11,25 | |||
| Полоксамер | 11,25 | |||
| Лаурилполиоксилглицериды | 11,25 | |||
| Стеарилполиоксилглицериды | 11,25 | |||
| Полисорбат | 1,20 | |||
| Маннит | 56,30 | 57,50 | 57,50 | 57,50 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Кроскармеллоза | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Диоксид кремния | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
| Стеарилфумарат натрия | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
| Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Ривароксабан микронизировали при помощи струйной мельницы с кипящим слоем в соответствии с примером 1. Определили, что получающийся в результате ривароксабан имеет распределение размера частиц d90=13,7 мкм.
Микронизированный ривароксабан смешивали с другими эксципиентами, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеарилфумарата натрия в гранулирующем аппарате с высоким усилием сдвига при температуре приблизительно 55-70°C в течение приблизительно от 5 до 15 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и смешивали с коллоидным диоксидом кремния и стеарилфумаратом натрия. Получающуюся в результате смесь прессовали в таблетки.
Результаты измерения профиля растворения для таблетируемой композиции в соответствии с примером 6А-2 были следующими (прибор с лопастной мешалкой в соответствии с USP, 75 об/мин, 900 мл
- 13 035562 ацетатного буфера pH 4,5, 37°C, 1 таблетка, содержащая 10 мг ривароксабана):
| Прошедшее время [мин] | 15 | 30 | 60 | 90 |
| % высвободившегося активного агента | 65 | 71 | 75 | 78 |
Пример 7.
Приготовление таблеток путем гранулирования с расплавленным связывающим веществом.
Таблетируемые композиции готовили следующим образом:
| 7-1 | 7-2 | |
| Ривароксабан | 10,0 | 10,0 |
| Gelucire® 50/14 | 10,0 | |
| Poloxamer 188 | 10,0 | |
| Маннит (Pearlitol 200 SD) | 40,0 | 40,0 |
| Лаурилсульфат натрия | 1,0 | 1,0 |
| Кросповидон | 2,0 | 1,5 |
| Avicel РН 200 | 15,0 | 15,0 |
| Маннит (Pearlitol 200 SD) | 13,5 | 15,5 |
| Кросповидон | 6,0 | 4,5 |
| Aerosil 200 | 1,0 | 1,0 |
| Стеарат магния | 1,5 | 1,5 |
| Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 |
Ривароксабан и лаурилсульфат натрия диспергировали в расплавленном связывающем веществе (Gelucire® или Poloxamer). Дисперсию распыляли на смесь первого количества маннита (Pearlitol 200 SD) и кросповидона с использованием адаптированного лабораторного оборудования с кипящим слоем Glatt GPCG3. Полученную дисперсию охлаждали, измельчали и просеивали через сито 1 мм. Просеянную дисперсию смешивали с Avicel и оставшимися количествами маннита и кросповидона и, наконец, с Aerosil и стеаратом магния и затем прессовали в таблетки.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль, при котором:(а) готовят смесь, содержащую ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, при этом осуществляют грануляцию горячего расплава ривароксабана по меньшей мере с одним эксципиентом; и (б) превращают указанную смесь в твердую фармацевтическую композицию, при этом способ осуществляют при температуре не более чем 150°C и по меньшей мере один эксципиент, используемый на стадии (а), содержит по меньшей мере одно легкоплавкое связывающее вещество, имеющее температуру плавления меньше 120°C, выбранное из полоксамеров, полиэтиленгликолей, имеющих среднюю молекулярную массу меньше 15000, макрогол глицеридов и сложных эфиров глицерина с жирными кислотами, имеющими от 10 до 24 атомов углерода.
- 2. Способ по п.1, где гранулят смешивают с дополнительными эксципиентами.
- 3. Способ по любому из пп.1 или 2, где на стадии (б) осуществляют прессование смеси с получением таблетки.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, который осуществляют при температуре не более чем 100°C.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, который осуществляют без использования воды или органических растворителей.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, при котором дополнительно осуществляют микронизацию ривароксабана.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, где по меньшей мере один эксципиент, используемый на стадии (а), содержит по меньшей мере одно легкоплавкое связывающее вещество, имеющее температуру плавления- 14 035562 меньше 100°C.
- 8. Способ по п.7, где указанная композиция содержит от 1 до 40 мас.% легкоплавкого связывающего вещества.
- 9. Способ по любому из пп.1-8, где указанные полиэтиленгликоли имеют среднюю молекулярную массу от 1500 до 10000.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, где по меньшей мере один эксципиент, используемый на стадии (а), содержит поверхностно-активное вещество, имеющее температуру плавления меньше чем 120°C.
- 11. Способ по любому из пп.1-10, где указанная композиция содержит от 0,5 до 30 мас.% поверхностно-активного вещества.
- 12. Способ по п.10 или 11, где указанное поверхностно-активное вещество выбирают из докузата натрия, сорбитановых сложных эфиров жирной кислоты, полисорбатов, полиоксиэтиленалкиловых эфиров, полоксамеров, триглицеридов со средней длиной цепи, полиоксилглицеридов, полиоксиэтиленовых производных касторового масла и их смесей.
- 13. Способ по любому из пп.1-12, где указанная композиция содержит по меньшей мере 35 мас.% по меньшей мере одного водорастворимого наполнителя, имеющего растворимость в воде при 25°C по меньшей мере 0,03 г/л.
- 14. Способ по любому из пп.1-13, где указанная композиция содержит водорастворимый наполнитель, имеющий растворимость в воде при 25°C по меньшей мере 0,03 г/л, и нерастворимый в воде наполнитель, имеющий растворимость в воде при 25°C меньше чем 0,03 г/л, в массовом соотношении от 1:10 до 30:1.
- 15. Способ по любому из пп.1-14, где указанная композиция содержит от 1 до 20 мас.% разрыхлителя, выбранного из кукурузного крахмала, кросповидона, микрокристаллической целлюлозы или кроскармеллозы.
- 16. Способ по любому из пп.1-6, где указанная композиция содержит:(а) от 0,1 до 60 мас.% ривароксабана или его фармацевтически приемлемой соли;(б) от 30 до 99 мас.% наполнителя;(в) от 0,5 до 40 мас.% легкоплавкого связывающего вещества;(г) от 0 до 20 мас.% разрыхлителя, выбранного из кукурузного крахмала, кросповидона, микрокристаллической целлюлозы или кроскармеллозы;(д) от 0 до 30 мас.% поверхностно-активного вещества;(е) от 0 до 10 мас.% смазывающего вещества;(ж) от 0 до 10 мас.% скользящего вещества;(з) от 0 до 1 мас.% красителя; и (и) от 0 до 15 мас.% лимонной кислоты.
- 17. Способ по любому из пп.1-2 или 4-16, где указанная композиция находится в форме таблетки или капсулы или в форме драже или гранул.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09163177A EP2266541A1 (en) | 2009-06-18 | 2009-06-18 | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
| EP10156445 | 2010-03-12 | ||
| PCT/EP2010/058680 WO2010146179A2 (en) | 2009-06-18 | 2010-06-18 | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201190319A1 EA201190319A1 (ru) | 2012-06-29 |
| EA035562B1 true EA035562B1 (ru) | 2020-07-08 |
Family
ID=42352709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201190319A EA035562B1 (ru) | 2009-06-18 | 2010-06-18 | Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2442799B2 (ru) |
| DK (1) | DK2442799T3 (ru) |
| EA (1) | EA035562B1 (ru) |
| ES (1) | ES2606127T5 (ru) |
| HR (1) | HRP20161617T4 (ru) |
| HU (1) | HUE031177T2 (ru) |
| LT (1) | LT2442799T (ru) |
| PL (1) | PL2442799T5 (ru) |
| PT (1) | PT2442799T (ru) |
| SI (1) | SI2442799T2 (ru) |
| WO (1) | WO2010146179A2 (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130064888A1 (en) | 2011-08-08 | 2013-03-14 | Roey Solomonovich | Pharmaceutical formulations |
| HUE037188T2 (hu) | 2012-12-21 | 2018-08-28 | Farma Grs D O O | Eljárás rivaroxaban elõállítására |
| EP2808011A1 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-03 | Sandoz Ag | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising Rivaroxaban |
| CA2934120A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Oral pharmaceutical composition |
| WO2015124995A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
| CN104055743B (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-06 | 吉林省博大制药有限责任公司 | 一种含利伐沙班口服制剂的制备方法 |
| TR201501970A2 (en) * | 2015-02-19 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical combinations of dronedarone. |
| WO2016144071A2 (ko) * | 2015-03-06 | 2016-09-15 | 에스케이케미칼 주식회사 | 리바록사반을 포함하는 약학제제 |
| WO2016166733A1 (en) * | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Micro Labs Limited | A process for preparing a pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
| US20180214453A1 (en) * | 2015-08-05 | 2018-08-02 | Interquim, S.A. | Rivaroxaban pharmaceutical compositions |
| CN105078915A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-25 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种利伐沙班片及其制备方法 |
| WO2017146709A1 (en) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Mylan Inc. | A unique high-shear granulation process for improved bioavailability of rivaroxaban |
| WO2018001914A1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban |
| CA3028346A1 (en) * | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Alphamed Formulations Pvt. Ltd | Solid composition containing oral anticoagulant |
| EP3505160A1 (en) | 2017-12-31 | 2019-07-03 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof |
| GR1009619B (el) * | 2018-05-09 | 2019-10-23 | Φαρμαζακ Α.Φ.Ε.Β.Ε. | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ριβαροξαβανη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
| JP2020029455A (ja) * | 2018-08-20 | 2020-02-27 | 大原薬品工業株式会社 | 微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤 |
| WO2020101587A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Oral formulations comprising rivaroxaban |
| EP4208462A4 (en) * | 2020-09-05 | 2024-09-11 | Inventia Healthcare Limited | Rivaroxaban compositions |
| WO2022259118A1 (en) * | 2021-06-10 | 2022-12-15 | Shilpa Medicare Limited | Fast dissolving oral film preparation comprising rivaroxaban |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005060940A2 (de) * | 2003-11-27 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen zusammensetzung |
| US20070026065A1 (en) * | 2004-12-24 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | Solid, modified-release pharmaceutical dosage forms which can be administered orally |
| WO2007039122A2 (de) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung |
| WO2010003641A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| WO2010017948A2 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| BRPI0616801B8 (pt) | 2005-10-04 | 2021-05-25 | Bayer Healthcare Ag | "forma polimórfica de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida, seus processos de preparação e seus usos, medicamento, e processo para prevenção de coagulação de sangue in vitro |
| DE102007048705A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Bayer Healthcare Ag | Amorphe Formulierung |
-
2010
- 2010-06-18 LT LTEP10725746.1T patent/LT2442799T/lt unknown
- 2010-06-18 ES ES10725746T patent/ES2606127T5/es active Active
- 2010-06-18 SI SI201031344T patent/SI2442799T2/sl unknown
- 2010-06-18 EA EA201190319A patent/EA035562B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-18 DK DK10725746.1T patent/DK2442799T3/da active
- 2010-06-18 WO PCT/EP2010/058680 patent/WO2010146179A2/en not_active Ceased
- 2010-06-18 HU HUE10725746A patent/HUE031177T2/hu unknown
- 2010-06-18 EP EP10725746.1A patent/EP2442799B2/en active Active
- 2010-06-18 HR HRP20161617TT patent/HRP20161617T4/hr unknown
- 2010-06-18 PT PT107257461T patent/PT2442799T/pt unknown
- 2010-06-18 PL PL10725746T patent/PL2442799T5/pl unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005060940A2 (de) * | 2003-11-27 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen zusammensetzung |
| US20070026065A1 (en) * | 2004-12-24 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | Solid, modified-release pharmaceutical dosage forms which can be administered orally |
| WO2007039122A2 (de) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung |
| WO2010003641A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| WO2010017948A2 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2442799B2 (en) | 2019-05-22 |
| EP2442799A2 (en) | 2012-04-25 |
| SI2442799T2 (sl) | 2019-08-30 |
| EP2442799B1 (en) | 2016-09-07 |
| HRP20161617T1 (hr) | 2017-01-13 |
| WO2010146179A2 (en) | 2010-12-23 |
| HUE031177T2 (hu) | 2017-07-28 |
| DK2442799T3 (da) | 2017-01-02 |
| EA201190319A1 (ru) | 2012-06-29 |
| PL2442799T5 (pl) | 2019-09-30 |
| WO2010146179A3 (en) | 2011-04-14 |
| ES2606127T5 (es) | 2020-02-17 |
| HRP20161617T4 (hr) | 2019-06-28 |
| ES2606127T3 (es) | 2017-03-22 |
| PT2442799T (pt) | 2016-12-07 |
| PL2442799T3 (pl) | 2017-04-28 |
| LT2442799T (lt) | 2016-12-27 |
| SI2442799T1 (sl) | 2017-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA035562B1 (ru) | Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан | |
| CN102083467B (zh) | 固体分散体及其药物组合物、以及它们的制备方法 | |
| CN1886120B (zh) | 用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法 | |
| AU2015215000B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists | |
| JP5147703B2 (ja) | 経口投与でき、かつ活性成分の迅速な放出を有する固形医薬投与形態 | |
| CN105358535A (zh) | 恩杂鲁胺制剂 | |
| US20100204195A1 (en) | Pharmaceutical Compositions and Process for Making Them | |
| KR20040079967A (ko) | 고체 약물 분산액을 함유하는 속방형 제형 | |
| EP2266541A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban | |
| WO2019219823A1 (en) | Solid dispersion containing ritonavir | |
| US20110097414A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising adsorbate of fenofibrate | |
| JP2018070631A (ja) | Ｈｃｖ阻害剤の結晶形 | |
| EA023340B1 (ru) | Композиция ропинирола | |
| PT2165702E (pt) | Composições estáveis e rapidamente dissolvidas de candesartan cilexetil preparadas com granulação húmida | |
| WO2012033983A2 (en) | Candesartan pharmaceutical compositions | |
| JP2025526729A (ja) | ナポラフェニブを含む非晶質固体分散体 | |
| US20060018963A1 (en) | Extended release venlafaxine besylate tablets | |
| WO2024218790A1 (en) | A pharmaceutical composition of ubrogepant and their process for the preparation of solid dosage form for treating migraine | |
| MXPA06005846A (en) | Method for the production of a solid, orally applicable pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |