DE102007048705A1

DE102007048705A1 - Amorphe Formulierung

Info

Publication number: DE102007048705A1
Application number: DE200710048705
Authority: DE
Inventors: Stephan Michael Dr. Meier; Anja Ehrig
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-10-11
Filing date: 2007-10-11
Publication date: 2009-04-16
Also published as: WO2009049820A2; WO2009049820A3

Abstract

Die Erfindung betrifft eine amorphe Formulierung mindestens einer bei Raumtemperatur festen Substanz, enthaltend Cellulose und/oder Cellulosederivate und gegebenenfalls mindestens eine oberflächenaktive Substanz, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine amorphe Formulierung mindestens einer bei Raumtemperatur festen Substanz, enthaltend Cellulose und/oder Cellulosederivate und gegebenenfalls mindestens eine oberflächenaktive Substanz, ein Verfahren zu deren Herstellung mittels Verdrängungsfällung und deren Verwendung zur Applikation der enthaltenen Substanz.
In Wasser schwer lösliche Wirkstoffe sind durch den stark eingeschränkten Transport vom Ort der Applikation zum Ort der Wirkung im biologischen System in ihrer Effizienz stark eingeschränkt. Es existiert eine größere Anzahl von Ansätzen, die Lösungsgeschwindigkeit solcher Stoffe durch geeignete Formulierung zu verbessern.
Es ist beschrieben, dass durch Mahlung kristalliner Substanzen in Hochdruckhomogenisatoren zu sog. Nanosuspensionen die Lösungsgeschwindigkeit durch spezifische Oberflächenvergrößerung, durch erhöhte Sättigungslöslichkeit, sowie Verkürzung der Diffusionsstrecke verbessert werden kann [Müller et al., Pharm. Ind. 61, (1): 74–78; 1999]. Ebenso ist bekannt, dass eine Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit kristalliner Substanzen durch Mahlung in Kugelmühlen zu feinteiligen Suspensionen erzielt werden kann [G. G. Liversidge et al., Int. J. Pharm. 125: 91; 1995]. Die Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit wird hier im Wesentlichen durch Darstellung höherer Oberflächen pro Masse erreicht, bedingt durch die Zerkleinerung der Kristalle.
Weiterhin kann eine Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit schwerlöslicher Stoffe durch feinteilige, röntgenamorphe Fällung erreicht werden. Hierbei werden die amorphen Partikel mittels einer umgebenden Hülle stabilisiert [H. Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38 (15): 2188–2191; 1999]. Die Lösungsgeschwindigkeit eines Stoffes im amorphen Zustand ist gegenüber der Lösungsgeschwindigkeit desselben Stoffes in kristalliner Form größer. Damit stellt die Formulierung im amorphen Zustand einen zusätzlichen Vorteil zu den oben beschriebenen feinteiligen Formulierungen dar. Oben bezeichnete feinteilige Kern-Hülle Partikel sind auch Gegenstand der EP65193A2 und EP932339B1 .
Hüllschichten werden in der pharmazeutischen Industrie oft aus Derivaten der Cellulose dargestellt. Weiterhin ist Cellulose selber ein häufiger Füllstoff in Gesamtformulierungen, was in WO200565663A1 , WO2003024426A1 , US5417982A und EP838218B1 offenbart wird. Hier werden Cellulose und Wirkstoff in weitgehend trockenem Zustand erst in der Endformulierung in Kontakt gebracht. Es ist nicht zu vermuten, dass eine physikochemische Interaktion von Wirkstoff zu Cellulose(-derivat) stattfindet. Damit ist eine Stabilisierung der u. U. vorliegenden amorphen Struktur nicht wahrscheinlich. Verwendung finden die Füllstoffe eher zur Erzielung von veränderten Freisetzungsprofilen, z. B. durch Quellung der Cellulose(-derivate) und hierdurch verlangsamte Diffusion des in der resultierenden Gelmatrix befindlichen Wirkstoffes.
Eine Verwendung von Cellulose und/oder Cellulosederivaten im Zuge eines Fällprozesses werden nicht offenbart.
Underivatisierte Cellulose ist in reinem Wasser und reinen organischen Lösungsmitteln unlöslich [S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970]. Es existieren aber Verfahren zur Lösung von Cellulose unter Verwendung wässeriger Systeme, die bi- oder tervalente Metalle, Salze und konzentrierte Säuren enthalten. [S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970] Allerdings machen diese Systeme wegen der erhöhten Toxizität der Einzelbestandteile die Gesamtformulierung für die Verwendung im pharmazeutischen Bereich unbrauchbar.
Durch eine thermische Behandlung von Cellulose in Dimethylsulfoxid (DMSO)/Para-Formaldehyd (PF) Lösungen kann ebenfalls eine homogene Lösung von Cellulose dargestellt werden. [S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970]
Cellulosederivat bezeichnet in diesem Zusammenhang chemische Verbindungen, bei denen weitere chemische Gruppen an das Cellulosegrundgerüst kovalent gebunden sind. Als solche zu bezeichnen sind zum Beispiel Carboxymethylcellulose (ein Teil der Hydroxylgruppen der Cellulose ist als Ether mit einer -CH₂-COOH-(Carboxymethyl-)Gruppe verknüpft) und Hydroxypropylmethylcellulose (ein Teil der Hydroxylgruppen der Cellulose ist als Ether mit einer -CH₃ Gruppe verknüpft, ein anderer als Ether mit -CH₂-CHOH-CH₃).
Es zeigt sich allerdings, dass ein feinteiliger, amorpher Zustand nicht für alle Substanzen gleichermaßen einfach durch entsprechende Hüllschichten stabilisiert werden kann. So wird z. B. bei Rivaroxaban^® eine Rekristallisation nach schon wenigen Tagen beobachtet. Allgemein ist es in vielen Fällen schwer eine Rekristallisation eines Fällproduktes mit feinteilig amorpher Eigenschaft zu verhindern, da die thermodynamisch bevorzugte Form der Substanz unter Normalbedingungen kristallin ist. [Angew. Chem. 2001, 113, 4460–4492].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es also, eine stabile feinteilig, amorphe Formulierung einer bei Raumtemperatur festen, thermodynamisch bevorzugt kristallinen Substanz und ein Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen, die bzw. das die Nachteile des Standes der Technik überwindet, so dass die Substanz besser verfügbar wird.
Es wurde überraschend gefunden, dass die Aufgabe gelöst werden kann, durch eine Formulierung enthaltend mindestens eine bei Raumtemperatur feste Substanz, die unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin ist, Cellulose und/oder Cellulosederivate, sowie gegebenenfalls eine oberflächenaktive Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zu mehr als 50% in amorpher Mischphase vorliegt, bestimmt durch Röntgendiffraktometrie.
Hierbei beschreibt stabile amorphe Mischphase, den erzielten, festen amorphen Zustand der gesamten Formulierung über einen Zeitraum von mindestens zwei Tagen, nachgewiesen durch Pulverröntgendiffraktometrie oder Differentiellthermoanalytik.
Amorph im Sinne der Erfindung bedeutet, dass mehr als die Hälfte, bevorzugt über 75%, besonders bevorzugt mehr als 90% der resultierenden, erfindungsgemäßen Formulierung in amorpher Mischphase vorliegen. Maß für die Amorphizität ist umgekehrt der Grad der Kristallinität, der mittels Röntgenbeugungsdiffraktometrie durch den Fachmann bestimmt werden kann. Weiterhin kann der Fachmann dies durch Differentialthermoanalytik (engl.: Differential Scanning Calorimetry, DSC) feststellen. Eine allgemeine Verfahrensweise zur Feststellung der Amorphizität einer Substanz oder Formulierung findet der Fachmann auch in DIN EN 13925-1.
Bevorzugt ist die thermodynamisch bevorzugte Form der mindestens einen als Feststoff vorliegenden Substanz unter Normalbedingungen kristallin. Der Begriff Normalbedingungen ist insbesondere ein Druck von 1013 hPa und Raumtemperatur (20°C). Thermodynamisch bevorzugte Form ist jene Form in der die Substanz bei Lagerung für einen Zeitraum von mehr als zwei Tagen unter Normalbedingungen vorgefunden wird.
Bevorzugt ist die mindestens eine bei Raumtemperatur als Feststoff vorliegende Substanz ein Wirkstoff, der pharmazeutische Verwendung finden kann oder im Pflanzenschutz verwendet werden kann.
Besonders bevorzugt liegt die mindestens eine bei Raumtemperatur als Feststoff vorliegende Substanz unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin vor und es handelt sich um einen pharmazeutischen Wirkstoff, der im Bereich der Heilung und Linderung von Krankheiten des Tieres und des Menschen zum Einsatz kommen kann, wie z. B. Acidosetherapeutika, Analeptika/Antihypoxämika, Analgetika/Antirheumatika, Antiallergika, Antianämika, Antiarryhtmika, Antibiotika/Antiinfektiva, Antidementiva, Antidiabetika, Antidota, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihyperglykämika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiparasitäre Mittel, Antiphlogistika, Arteriosklerosemittel, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholagoga und Gallenwegstherapeutika, Cholinergika, Corticoide, Dermatika, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, Enzymihibitoren, Fibrinolytika, Geriatrika, Gichtmittel, Gynekologika, Hypatika, Hypnotika/Sedativa, Immunmodulatoren, Kardika, Koronarmittel, Laxantia, Lipidsenker, Lokalanästhetika/Neuraltherapeutika, Magen-Darm-mittel, Migränemittel, Muskelrelaxanzien, Ophtalmika, Osteoporosemittel, Otologika, Psychopharmaka, Rhinologika, Schilddrüsentherapeutika, Sexualhormone, Spasmolytika, Umstimmungsmittel, Urologika, Venentherapeutika, Vitamine und Zytostatika.
Als Beispiele einiger dieser pharmazeutischen Wirkstoffe seien Boldin, Chinolone, Felodipin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Makrolide, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Norfloxacin, Ofloxacin, Paclitaxel, Rivaroxaban, Sulfonamide und Tetracycline genannt.
Insbesondere bevorzugt sind die Wirkstoffe Rivaroxaban, Fluriprofen, Ibuprofen, Ketoprofen Nifedipin und Nimodpin.
Ganz besonders bevorzugt ist der Wirkstoff Rivaroxaban.
Ebenfalls bevorzugt liegt die mindestens eines Substanz unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin vor und es handelt sich z. B. um die Pflanzenschutzwirkstoffe der Klassen der Herbizide, Fungizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe und Bodenstrukturverbesserungsmittel.
Geeignete oberflächenaktiven Substanzen umfassen jene Stoffe, die die Oberflächenspannung der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formuliemng verwendeten Lösungsmittel heruntersetzen. Dies umfasst bevorzugt die Substanzklassen der ethoxylierten Tristyrylphenole oder Ethylen-Propylen-Block-Copolymere oder Polyalkylenglykolether. Besonders bevorzugt finden Soprophor^®4D384, Pluronic^®PE 6800, und Brij^®76 Anwendung.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung einer bei Raumtemperatur festen Substanz, umfassend die Schritte

a) Bereitstellen einer Lösung 1 von Cellulose und/oder Cellulosederivat in einem polaren, hochsiedenden, aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls weiterhin enthaltend mindestens einen (Halb-)acetalbildner
b) Vollständiges Lösen der bei Raumtemperatur festen Substanz in Lösung 1, gegebenenfalls zusammen mit einer oberflächenaktiven Substanz unter Bildung einer Lösung A.
c) Bereitstellen eines protischen Verdrängungsmittels (Lösung 2), gegebenenfalls mit einer oberflächenaktiven Substanz, in dem sich die bei Raumtemperatur feste Substanz und die in Lösung 1 enthaltene Cellulose und/oder Cellulosederivate nur in geringem Maße lösen lassen und das sich mit dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Lösung 1 mischen lässt, als Lösung B
d) Vermischen der Lösungen A und B, so dass bei Raumtemperatur feste Substanz und Cellulose und/oder Cellulosederivate sofortig in fester, amorpher Mischphase als Fällprodukt ausfallen.
e) optional Weiterbehandeln, um die feste Mischphase in trockener Form zu erhalten.

Als hochsiedend im Sinne der vorliegenden Erfindung gelten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, deren Siedetemperatur bei 1013 hPa oberhalb von 100°C liegt, bevorzugt oberhalb von 150°C, besonders bevorzugt oberhalb von 200°C.
Polare Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, deren Dipolmoment einen Wert von 2,5 Debye überschreitet. Bevorzugt liegt das Dipolmoment oberhalb von 3 Debye; Besonders bevorzugt oberhalb von 3,5 Debye.
Insbesondere bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methy-pyrrolidon, N-Methylformamid, Nitrobenzol, Ethylenglykol und Formamid. Ganz besonders bevorzugt wird Dimethylsulfoxid (DMSO).
Das Bereitstellen der Lösung 1 im Schritt a) kann durch Erwärmen von Cellulose und/oder Cellulosederivaten, im Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls zusammen mit einem (Halb-)acetalbildner, wie z. B. Paraformaldehyd, Acetaldehyd, Aceton, Propanon erreicht werden. Lösung 1 enthält bevorzugt zwischen 0,01 und 2 Gew% Cellulose und/oder Cellulosederivat, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 1 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 1 Gew% (jeweils bezogen auf die Lösung 1) und gegebenenfalls mindestens einen (Halb-)acetalbildner.
Wird in Lösung 1 ein (Halb-)acetalbildner verwendet, so enthält Lösung 1 bevorzugt zwischen 1 und 10 Gew% (Halb-)acetalbildner, besonders bevorzugt zwischen 5 und 9 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 8 Gew%.
Der Anteil der oben genannten oberflächenaktiven Substanz an der im Schritt b) hergestellten Lösung A beträgt höchstens 5 Gew%, bevorzugt zwischen 1 und 3 Gew%, besonders bevorzugt etwa 2 Gew%. Der Anteil des gelösten Wirkstoffes bezogen auf Lösung A beträgt zwischen 1 und 10 Gew%, bevorzugt zwischen 2 und 7 Gew%, besonders bevorzugt etwa 5 Gew%.
Bei dem Verdrängungsmittel (Lösung 2) gemäß Schritt c) handelt es sich z. B. um protische Lösungsmittel, bzw. Lösungsmittelgemische von insbesondere Wasser und/oder Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, etc.), oder um Gemische von anderen Lösungsmitteln die mit den polaren, aprotischen, hochsiedenden Lösungsmitteln mischbar sind und mit diesem unter den erfindungsgemäßen Bedingungen eine homogene Phase bilden. Bevorzugt enthält Lösung B dann weniger als 5 Gew%, besonders bevorzugt zwischen 1 und 3 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 2 Gew% einer wie oben beschriebenen oberflächenaktiven Substanz.
Die Löslichkeit der bei Raumtemperatur festen Substanz bzw. der in Lösung A enthaltenen Cellulose und/oder Cellulosederivate in dem Verdrängungsmittel „in nur geringem Maße" bedeutet im Sinne der Erfindung, dass das Verdrängungsmittel diese zu weniger als 1 Gew% löst, bevorzugt zu weniger als 0,5 Gew%, besonders bevorzugt zu weniger als 0,1 Gew%.
Beim Vermischen der Lösungen A und B im Schritt d) haben die beiden Lösungsströme gleiche oder unterschiedliche Temperaturen, bevorzugt unterschiedliche Temperaturen. Insbesondere bevorzugt hat hierbei Lösung A eine Temperatur zwischen 50°C und 100°C, während Lösung B eine Temperatur zwischen 0°C und 30°C hat. Insbesondere bevorzugt hat hierbei Lösung A eine Temperatur von 70°C bis 90°C und Lösung B eine Temperatur zwischen 0°C und 10°C. Ganz besonders bevorzugt beträgt die Temperatur von Lösung A etwa 80°C und die Temperatur von Lösung B etwa 5°C.
Bevorzugt erfolgt das Vermischen von Lösung A und Lösung B kontinuierlich, besonders bevorzugt beträgt dann das Massenstromverhältnis von Lösung A zu Lösung B zwischen 0,01 und 1, insbesondere bevorzugt zwischen 0,1 und 0,5, ganz besonders bevorzugt etwa 0,25.
Bevorzugt erfolgt das kontinuierliche Vermischen mittels einer Mischdüse. Alternativ ist die Durchführung von d), auch durch starkes Rühren oder Ultraschallbehandlung der Lösungen A und B denkbar.
Sofern es wünschenswert ist das Fällprodukt in trockener Form zu erhalten, so kann eine Weiterbehandlung in einem weiteren Schritt e) durch Erwärmen und/oder Behandlung mit Unterdruck erfolgen, um dies zu erreichen.
Bevorzugt erfolgt die Weiterbehandlung zweistufig. Der erste Schritt umfasst bevorzugt Filtration, der zweite Schritt umfasst bevorzugt Erwärmung, wobei diese besonders bevorzugt unter erniedrigtem Druck durchgeführt wird.
Besonders bevorzugt wird die Filtration so durchgeführt, dass bei einem Unterdruck von 0,9 bar über der Filtermembran kein weiteres Permeat mehr abgesaugt werden kann. Die Entfernung von Flüssigkeit durch Erwärmen findet bevorzugt bei Erwärmung auf 30°C–60°C, besonders bevorzugt bei 40°C–50°C. Besonders bevorzugt wird hierbei auch ein Unterdruck gegenüber Umgebungsdruck von 0,2–0,5 bar angelegt, insbesondere bevorzugt wird ein Unterdruck von 0,3 bar angelegt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung als Mittel in der pharmazeutischen Anwendung, oder als Herbizid, Fungizid, Insektizid, Akarizid, Nematizid, Schutzstoff gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoff oder Bodenstrukturverbesserungsmittel Die Erfindung wird nachstehend anhand der Figuren und Beispiele näher erläutert ohne sie jedoch auf diese zu beschränken.
Es zeigen:
1 das Differential Scanning Calorimetry (DSC) Diagramm des kristallinen Rivaroxaban neben dem der gemäß Beispiel 1 hergestellten Formulierung, wobei T die Temperatur in Grad Celsius und W den spezifischen gemessenen Wärmefluss in Watt pro Gramm darstellt. Weiterhin bezeichnet X einen reinen Wirkstoff (hier: Rivaroxaban), während Y sein amorphes Fällprodukt bezeichnet, das mit der vorliegenden Methode erhalten wurde,
2 die mikroskopische Aufnahme der gemäß Beispiel 2 hergestellten Formulierung bei 40facher Vergrößerung in einem optischen Auflichtmikroskop. Der Fachmann erkennt das Fehlen von kristallinen Anteilen. Nach DIN EN 13925-1 käme man hier zum gleichen Schluss, dass eine amorphe Mischphase der Formulierung vorliegt.
3 das Röntgenpulverdiffraktogramm von kristallinem Rivaroxaban (X) neben dem der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Formulierung (Y), dargestellt in erhaltener Intensität (C) über abgetastetem Winkelmaß 2θ.
Beispiele:
Beispiel 1:
Es wurde in einem Gefäß ein Volumen von 1 L DMSO vorgelegt. In die Flüssigkeit wurden 10 g Cellulose (Heweten^®, Mikrokristalline Cellulose; Produkt der J. Rettenmaier & Söhne GmbH, Rosenberg) dosiert und zusätzlich 80 g Paraformaldehyd eingewogen. Unter starker Rühren wurde die entstandene Suspension auf 140°C erwärmt. Es wurde weiter gerührt, bis die milchige Farbe der Suspension verschwand und der Reaktorinhalt weitgehend transparent war. Hiernach wurde die erhaltenene Flüssigkeit 1 langsam auf 80°C abgekühlt. In 845 ml von Flüssigkeit 1 wurden 50 g Rivaroxaban^® (Produkt der Bayer HealthCare AG) und 20 g Soprophor^®4D384 (bezogen von der Bayer AG, Landwirtschaftszentrum Monheim) aufgelöst.
Weiterhin wurde als Verdrängungsmittel eine auf 5°C gekühlte 2 Gew%-ige Lösung B von Soprophor^®4D384 in Wasser hergestellt. Die beiden Lösungen wurden in einem Massenstromverhältnis von 3/8 (A/B) in einem T-Mischer mit einander in Kontakt gebracht. Es entstand ein weißes, amorphes Präzipitat, das abgenutscht und über Nacht im Trockenschrank bei 40°C und 0,3 bar Unterdruck getrocknet wurde. Gemäß 1, die die Messdaten des verwendeten Mettler-Toledo DSC822^e-Gerätes darstellt, ist eindeutig der fehlende Kristallisationspunkt des mittels Cellulose gegen Kristallisation stabilisierten Rivaroxaban auffällig (vgl. DIN EN 13925-1). Die Messung von Rivaroxaban/Formulierung erfolgte bei einem Temperaturprogramm, bei dem die Aufheizphase der Probe von 25°C auf 250°C/280°C mit 5 K/min. durchgeführt wurde und die Abkühlung zurück auf Raumtemperatur mit 2 K/min stattfand.
3 stellt das Röntgenpulverdiffraktogramm der gemäß Beispiel 1 hergestellten Formulierung neben einem mit gleichen Einstellungen am selben Gerät (Transmissionsdiffraktometer der Firma STOE & Cie GmbH mit linearem ortsempfindlichen Detektor (PSD), Strahlung: Kupfer, K1, Wellenlänge: 1,5406 Å, Generatorparameter: 45 kV, 35 mA Messbereich in 2θ: 2–38°, Schrittweite in 2θ: 0,2°, Messzeit: 10,0 s/Schritt) gemessenen Röntgenpulverdiffraktogramm der Reinsubstanz Rivaroxaban dar. Der Fachmann erkennt hier sofort das Fehlen des charakteristischen Musters in Folge der amorphen Struktur. Damit konnte eine Amorphizität größer 99% (bezogen auf die Reinsubstanz nach DIN EN 13925-1) ermittelt werden.
Beispiel 2:
Wie in Beispiel 1 wurde eine Lösung 1 hergestellt. In 845 ml der Lösung 1 wurden 50 g Rivaroxaban aufgelöst. Zusätzlich wurden 20 g Pluronic^®PE 6800 (Produkt der BASF Aktiengesellschaft Deutschland) hierin gelöst. Weiterhin wurde eine auf 5°C gekühlte, wässrige Lösung B mit 2 Gew% Pluronic^®PE 6800 hergestellt. Im Massenstromverhältnis 3/8 (A/B) wurden die Lösungen Analog zu Beispiel 1 mit einander in Kontakt gebracht. Es entstand wiederum ein weißer, amorpher Niederschlag. 2 zeigt das amorphe Präzipitat. Das Präzipitat wurde abgenutscht und über Nacht im Trockenschrank bei 40°C und 0,3 bar Unterdruck getrocknet.
Beispiel 3:
In einem Erlenmeyerkolben wurde 1 L DMSO vorgelegt und auf 80°C erwärmt. In die Flüssigkeit wurden 10 g Cellulose und 40 g Paraformaldehyd dosiert. Nachfolgend wurde für 1,5 h auf 80°C erwärmt. Hiernach wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verfahren. Man erhielt wieder ein weißes, amorphes Präzipitat. Die Aufarbeitung erfolgte analog zu Beispiel 1.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 65193 A2 [0004]
- EP 9323391 B [0004]
- WO 200565663 A1 [0005]
- WO 2003024426 A1 [0005]
- US 5417982 A [0005]
- EP 838218 B1 [0005]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Müller et al., Pharm. Ind. 61, (1): 74–78; 1999 [0003]
- G. G. Liversidge et al., Int. J. Pharm. 125: 91; 1995 [0003]
- H. Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38 (15): 2188–2191; 1999 [0004]
- S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970 [0007]
- S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970 [0007]
- S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970 [0008]
- Angew. Chem. 2001, 113, 4460–4492 [0010]
- DIN EN 13925-1 [0014]
- DIN EN 13925-1 [0041]
- DIN EN 13925-1 [0044]
- DIN EN 13925-1 [0045]

Claims

Formulierung enthaltend mindestens eine bei Raumtemperatur feste Substanz, die unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin ist, Cellulose und/oder Cellulosederivate, sowie gegebenenfalls eine oberflächenaktive Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zu mehr als 50% in amorpher Mischphase vorliegt, bestimmt durch Röntgendiffraktometrie.
Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zu mehr als 75% in amorpher Mischphase vorliegt, bestimmt durch Röntgendiffraktometrie.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die mindestens eine verwendete bei Raumtemperatur feste Substanz ein pharmazeutischer Wirkstoff oder ein Pflanzenschutzwirkstoff aus der Klasse der Herbizide, Fungizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe oder Bodenstrukturverbesserungsmittel ist.
Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete bei Raumtemperatur feste Substanz Rivaroxaban ist.
Verfahren zur Herstellung einer Formulierung einer bei Raumtemperatur festen Substanz, umfassend die Schritte a) Bereitstellen einer Lösung 1 von Cellulose und/oder Cellulosederivat in einem polaren, hochsiedenden, aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls weiterhin enthaltend mindestens einen (Halb-)acetalbildners b) vollständiges Lösen der bei Raumtemperatur festen Substanz in Lösung 1, gegebenenfalls zusammen mit einer oberflächenaktiven Substanz unter Bildung einer Lösung A. c) Bereitstellen eines protischen Verdrängungsmittels (Lösung 2), gegebenenfalls mit einer oberflächenaktiven Substanz, in dem sich die bei Raumtemperatur feste Substanz und die in Lösung 1 enthaltene Cellulose und/oder Cellulosederivate nur in geringem Maße lösen lassen und das sich mit dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Lösung 1 mischen lässt, als Lösung B d) Vermischen der Lösungen A und B, so dass bei Raumtemperatur feste Substanz und Cellulose und/oder Cellulosederivate sofortig in fester, amorpher Mischphase als Fällprodukt ausfallen. e) optional Weiterbehandeln, um die feste Mischphase in trockener Form zu erhalten.
Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Lösung 1 ein Dipolmoment größer 2,5 Debye, bevorzugt größer 3 Debye, besonders bevorzugt größer 3,5 Debye hat, aprotisch ist und eine Siedetemperatur bei 1013 hPa oberhalb von 100°C, bevorzugt oberhalb von 15°C, besonders bevorzugt oberhalb von 200°C hat.
Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Cellulose und/oder Cellulosederivate in Lösung 1 zwischen 0,01 Gew% und 2 Gew%, bevorzugt zwischen 0,1 Gew% und 1 Gew% beträgt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Lösung 1 zusätzlich einen (Halb-)acetalbildner enthält.
Verfahren gemäß der Anspruche 8, dadurch gekennzeichnet, dass Lösung 1 einen (Halb-)acetalbildner in einem Anteil von 1 bis 10 Gew%, besonders bevorzugt zwischen 5 und 9 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 8 Gew% enthält.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Lösung A und/oder Lösung B eine oberflächenaktive Substanz in einem Anteil von höchstens 5 Gew%, bevorzugt von 1 Gew% bis 3 Gew% enthält.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Vermischen der Lösungen A und B kontinuierlich erfolgt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungen A und B unterschiedliche Temperaturen haben.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Entfernen von Flüssigkeit vom Fällprodukt mittels Filtration und/oder Erwärmung erfolgt.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine bei Raumtemperatur feste, thermodynamisch bevorzugt, kristalline Substanz ein pharmazeutischer Wirkstoff oder ein Pflanzenschutzwirkstoff der Klasse der Herbizide, Fungizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe oder Bodenstrukturverbesserungsmittel ist.
Formulierung erhältlich nach einem der Verfahren gemäß den Ansprüchen 5 bis 14.
Verwendung einer Formulierung gemäß Anspruch 1 bis 4 oder 15 als Mittel in der pharmazeutischen Anwendung, oder als Herbizid, Fungizid, Insektizid, Akarizid, Nematizid, Schutzstoff gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoff oder Bodenstrukturverbes-serungsmittel.