[go: up one dir, main page]

WO2016144071A2 - 리바록사반을 포함하는 약학제제 - Google Patents

리바록사반을 포함하는 약학제제 Download PDF

Info

Publication number
WO2016144071A2
WO2016144071A2 PCT/KR2016/002254 KR2016002254W WO2016144071A2 WO 2016144071 A2 WO2016144071 A2 WO 2016144071A2 KR 2016002254 W KR2016002254 W KR 2016002254W WO 2016144071 A2 WO2016144071 A2 WO 2016144071A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
rivaroxaban
granules
release pharmaceutical
melting
coating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2016/002254
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2016144071A3 (ko
Inventor
신동철
신호철
장우제
김관영
유종수
유헌승
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Chemicals Co Ltd
Original Assignee
SK Chemicals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SK Chemicals Co Ltd filed Critical SK Chemicals Co Ltd
Publication of WO2016144071A2 publication Critical patent/WO2016144071A2/ko
Publication of WO2016144071A3 publication Critical patent/WO2016144071A3/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Definitions

  • the present invention relates to a fast-release pharmaceutical formulation capable of rapid release of ribaroxaban, an active ingredient, and a method for preparing the same.
  • Rivaroxaban is a low molecular weight inhibitor of coagulation factor Xa that can be used for various thromboembolic diseases and their secondary treatment and / or prevention depending on the dose (see WO 2001/147919, the disclosure of which is incorporated herein by reference).
  • rivaroxaban is party relto ® (there are on the market under the name Xarelto ®), it is commercially available as a crystalline form I (polymorph form I) of the three crystalline forms (polymorph form), known until now.
  • Rivaroxaban requires the physical, chemical and biological properties of Rivaroxaban.
  • formulations should be developed in consideration of the low water solubility (about 7 mg / L: 25 ° C.) and relatively high melting point (230 ° C.) of Rivaroxaban, which causes low bioavailability in oral formulations. Because it becomes.
  • WO 2005/060940 discloses a method for preparing a pharmaceutical composition in hydrophilic form by wet granulation by mixing a hydrophilic binder with Rivaroxaban. Tablets containing a pharmaceutical composition in hydrophilic form are described to have increased bioavailability than those that do not.
  • the wet granules employed in the patent require a special device, and more energy use is required for the removal of the solvent to prepare the granules.
  • WO 2007/039122 discloses pharmaceutical compositions comprising ribaroxaban, which is an amorphous or thermodynamic metastable crystalline form. Such pharmaceutical compositions have increased dissolution and solubility. However, in order to obtain an amorphous or thermodynamic metastable crystalline ribaroxaban, it is necessary to dissolve or dissolve the ribaroxaban, which causes problems. For example, a large amount of purified water or a pharmaceutically acceptable organic solvent should be used to dissolve the ribaroxaban, a poorly soluble drug. In addition, in order to melt the Riva Loxban, it is necessary to raise it to a temperature above the high melting point of Riva Loxban, so that the Riva Loxban is decomposed.
  • WO 2011/042156 discloses a method for producing molten granules. However, it must be manufactured at a high temperature of 80-190 ° C. and requires a special device to cause decomposition of Rivaroxaban due to the high temperature.
  • WO 2010/146179 discloses melt granulation. Formulations containing molten granules are in the form of uncoated tablets, and uncoated tablets are more susceptible to destructive exposure due to air or moisture, and inadvertent contact with drugs. However, the composition disclosed in the patent provides only the uncoated form of the composition and does not consider the coating composition and the preparation method thereof at all.
  • Coated tablets can block moisture, air and light, making them more stable physically and chemically.
  • the coating can be easily distinguished between products to prevent misuse.
  • There are four doses of Rivaroxaban and there are differences in indications to make it easier to distinguish products of different doses. Therefore, in consideration of advantages such as improved stability, ease of taking, improved packaging cost, and improved functionality, it is necessary to provide a pharmaceutical formulation containing ribaroxane.
  • the low bioavailability of Rivaroxaban is further reduced by the coating, thereby rapidly controlling the initial release of the drug, and that there is a possibility that the components may be modified during the coating process (e.g., crystalline deformation, etc.). It is difficult to develop fast-release pharmaceutical preparations.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition and a method for preparing the Rivaroxaban, which can avoid the disadvantages of the above-described techniques and ensure optimal stability and bioavailability.
  • the present invention is to provide a fast-release pharmaceutical formulation and a method for preparing the same as well as ensuring a high bioavailability of Rivaroxaban, while retaining its superiority as a coated pharmaceutical formulation.
  • the present invention comprises a ribaroxaban-containing non-aqueous hydrophilic combined granules, the granules are coated, provides a fast-release pharmaceutical formulation and a method for producing the same.
  • the inventors of the present invention have studied to develop a rivaroxaban-containing pharmaceutical formulation capable of ensuring optimal stability and bioavailability, and prepared a rivaroxaban-containing non-aqueous hydrophilic binding granule, and developed a formulation coated therewith.
  • Rivaroxaban is rapidly released early to ensure excellent bioavailability and at the same time show usefulness as a coated pharmaceutical preparation, and in particular, it is confirmed that the above-mentioned effects can be maximized by controlling the coating temperature. Completed.
  • ribaroxaban includes a free base or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the active ingredient may include a ribaroxaban derivative in addition to or in combination with ribaroxaban. Therefore, the pharmaceutical preparation according to the present invention may include a derivative having a pharmaceutical activity equivalent to that of Rivaroxaban.
  • a "pharmaceutically acceptable salt” is a concentration that has a relatively nontoxic and harmless effective action in a patient, and any organic or inorganic side effects caused by this salt do not degrade the beneficial efficacy of Rivaroxaban.
  • suitable acid addition salts are hydrochloride, bromate, iodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isnicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartarate, pentothenate, Bisulphate, Ascorbate, Succinic Acid, Maleate, Gentisate, Fumarate, Gluconate, Glucaronate, Gluconate, Formate, Benzoate, Glutamate, Methanesulfonate, Ethanesulfonate, Benzenesulfonate , p-toluenesulfonate and pamonate salts, including but not limited to.
  • Suitable base salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc and diethanolamine salts.
  • ribaroxaban may be used in crystalline form, and more preferably ribaroxaban of Form I form may be used.
  • Rivaroxaban of Form I Form can be used in finely divided form.
  • the Rivaroxaban of the crystalline Form I has an average particle size D50 of less than 50 ⁇ m, particularly 1 ⁇ m to 10 ⁇ m, and a D90 (90% ratio) of less than 100 ⁇ m, particularly 20 ⁇ m.
  • Rivaroxaban is isolated from a natural source, obtained from a natural source, prepared by chemical modification, or can be prepared by a person skilled in the art by chemical synthesis by a known synthesis method, or commercially available. It is also possible to purchase and use a product manufactured and distributed in the market.
  • ribaroxaban may comprise 0.5 to 80% by weight, more preferably 2 to 50% by weight, and most preferably 2 to 25% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical formulation. This is not restrictive. (However, up to 20 mg of Rivaroxaban)
  • non-aqueous hydrophilic binder granules is a form containing a low-melting hydrophilic binder, means that the low-melting hydrophilic binder is physically bound to the drug by a method such as coating, coating or contacting.
  • non-aqueous hydrophilic combined granules pellets, powders and the like may be included instead of granules, and are not limited to granules.
  • non-aqueous hydrophilic binder granules a variety of methods known in the art may be used to physically bind the ribaroxaban and the low melting hydrophilic binder.
  • the ribaroxaban is mixed with the low melting hydrophilic binder, granulated, Methods such as pelletization can be used, but are not limited thereto.
  • nonaqueous hydrophilic combined granules in the nonaqueous hydrophilic combined granules, the term "nonaqueous" means that the nonaqueous hydrophilic combined granules are substantially free of water (preferably, a solvent including water), and more preferably the nonaqueous hydrophilic combined granules. It means that substantially no water is used during the preparation of, and even more preferably means that substantially no water-containing solvent is used.
  • substantially free means that the water (preferably water-containing solvent) relative to the total weight of the granules in the non-aqueous hydrophilic combined granules is 1 wt% or less, 0.5 wt% or less, 0.3 It means to include less than 0.1% by weight, less than 0.1% by weight, less than 0.01% by weight, less than 0.001% by weight, most preferably 0% by weight.
  • substantially free refers to up to 5% by weight, up to 4% by weight, 3% by weight of water (preferably, a solvent comprising water) relative to the total weight of the composition for preparing the non-aqueous hydrophilic bonded granules. Or less, 2 wt% or less, 1 wt% or less, 0.1 wt% or less, 0.01 wt% or less, and most preferably 0 wt%.
  • the non-aqueous hydrophilic binding granules may be employed in various forms known in the art such that the non-aqueous hydrophilic binding granules are substantially free of water (preferably, water-containing solvent).
  • water preferably, water-containing solvent
  • Various known methods can be used.
  • a variety of methods known in the art can be used to substantially eliminate the use of water water (preferably water-containing solvents) during the preparation of the non-aqueous hydrophilic binding granules.
  • the non-aqueous hydrophilic combined granules may be melt granules.
  • the "melt granules" means that the melt of the low-melting hydrophilic binder and the drug mixture is formed while cooling without water (preferably water-containing solvent).
  • the melt of the low-melting hydrophilic binder may be formed by melting the low-melting hydrophilic binder after mixing of the drug and the low-melting hydrophilic binder, and may be formed by melting the low-melting hydrophilic binder before mixing with the drug.
  • the prognosis of the water formation and the timing of the mixing process with the drug is not a problem.
  • it can be heated above the melting temperature of the low melting hydrophilic binder, but only below the melting temperature of the drug. If heated above the melting temperature of the drug, deformation of the drug may be a problem.
  • the "low melting point” refers to the melting temperature is lower than this, based on the boiling point of water 100 °C, melting temperature is 100 °C or less, 90 °C or less, 80 °C or less, 80 °C or less, 70 °C Hereinafter, it may be 60 ° C. or less, but is not limited thereto, and may be 40 ° C. or more.
  • the melting temperature exceeds 100 ° C., the break point of water, the hydrate of water or other additives contained in the granules (eg, lactose hydrates commonly used as excipients) in the low-melting hydrophilic binder, This causes unexpected changes in physical properties and requires additional attention or safety management of the hydrated steam, which requires additional effort on the facility or manufacturing facility.
  • the granules eg, lactose hydrates commonly used as excipients
  • Low-melting hydrophilic binders include, for example, polyethylene glycol (average molecular weight 15,000 or less, more preferably average molecular weight 1,500 to 10,000), poloxamers, macrocol glycerides (e.g., gelsier®), fatty acid glycols ( Examples include, but are not limited to, glycerol behenate, glycerol monostearate), and mixtures thereof.
  • the low melting hydrophilic binder may include, but is not limited to, 0.5-80% by weight, more preferably 2-50% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical formulation. (However, up to 20 mg of Rivaroxaban)
  • the fast-release pharmaceutical preparation according to the present invention includes a non-aqueous hydrophilic binding granules and a coating agent for coating the non-aqueous hydrophilic binding granules.
  • the coating may have advantages such as ease of taking, improvement in stability, reduction in packaging cost, and improvement in functionality, but have the disadvantage of inadvertently undergoing chemical and physical changes in preparation before coating due to the nature of the coating process. Due to the problem of the coating process, even in the case of the present invention, problems such as the change in the dispersibility of the low-melting hydrophilic binder and the modification of the low-melting hydrophilic binder when coating the non-aqueous hydrophilic binding granules were expected. There was concern that improvement in utilization would not be possible.
  • the rapid-release pharmaceutical preparation according to the present invention has an excellent effect of substantially no difference in dissolution rate of the pharmaceutical preparation under the same conditions before and after coating.
  • substantially no difference in the dissolution rate of the pharmaceutical preparations under the same conditions before and after coating means that the USP 2 method (paddle, 900ml, 37 °C, 50rpm, acetate buffer solution) is the same in all aspects, except the coating pH dissolution test according to (4.0) means that the elution rate measured at the same time has little difference before and after coating.
  • substantially free of difference means a value of ⁇ 15% or less, preferably ⁇ 10% or less, more preferably ⁇ 8% or less, when the dissolution rate before and after coating is calculated according to the following formula under the same conditions. It may mean to indicate.
  • '-' value means that the dissolution rate after coating is reduced
  • '+' value means that the dissolution rate after coating is increased
  • the coating is carried out at or below the melting temperature of the low melting hydrophilic binder.
  • low melting temperature means a temperature which is equal to or lower than the melting temperature, preferably at least 3 ° C, 5 ° C, 6 ° C, 7 ° C, or 8 ° C based on the melting temperature. It is possible to coat at a low temperature of at least 9 ° C, at least 10 ° C, at least 11 ° C, at least 12 ° C, at least 13 ° C, at least 14 ° C, at least 15 ° C, and at least 16 ° C.
  • the coating may be performed at a temperature lower than or equal to the melting temperature of the poloxamer based on about 52 to 57 ° C., preferably the melting temperature. It can be coated at a low temperature of at least 3 °C or more, that is, 49 ⁇ 57 °C based on.
  • an example of using poloxamer as a low melting hydrophilic binder and coating at or below the melting temperature of poloxamer of about 52 to 57 ° C. shows an initial rapid dissolution rate and a difference in dissolution rate compared to before coating. None could be confirmed.
  • the coating agent should be a material suitable for coating at or below the melting temperature of the low-melting hydrophilic binder, more specifically, 100 °C or less, 90 °C or less, 80 °C or less, 80 °C or less, 70 °C or less, 60 It should be a coating agent suitable for coating at temperatures below 20 ° C. and above 20 ° C.
  • hydroxypropylmethylcellulose polyvinylalcohol, shellac, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, triethyl citrate or colorant / dye (e.g. titanium dioxide, iron oxide, indigotin or suitable colored lakes) color lake)
  • colorant / dye e.g. titanium dioxide, iron oxide, indigotin or suitable colored lakes) color lake
  • the coating agent may preferably include 1 to 10% by weight, more preferably 3 to 8% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical formulation, but is not limited thereto. (However, up to 20 mg of Rivaroxaban)
  • a device such as a fan coater or a fluidized bed granulator may be used, and preferably a fan coater may be used.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may further include pharmaceutically acceptable additives such as surfactants, diluents, disintegrants, adsorbents, lubricants, and the like.
  • Surfactants usable in the present invention include sodium salts of fatty alcohol sulfates, such as sodium lauryl sulfate, sulfosuccinates such as sodium dioctyl sulfosuccinate, partially fatty acid esters of polyhydric alcohols, for example Glycerol monostearate, partial fatty acid esters of sorbitan, for example sorbitan monolaurate, partial fatty acid esters of polyhydroxyethylene sorbitan, for example polyethylene glycol sorbitan monolaurate, monostearate or monoole Components selected from the group consisting of ates, polyhydroxyethylene fatty alcohol ethers, polyhydroxyethylene fatty acid esters, ethylene oxide-propylene oxide block copolymers (Pluronic®) or ethoxylated triglycerides and mixtures thereof Can be used, but is not limited to The.
  • fatty alcohol sulfates such as sodium lauryl sulfate, sulfo
  • the surfactant may preferably comprise from 0.05 to 50% by weight, more preferably from 0.1 to 20% by weight, most preferably from 0.1 to 0.5% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical preparation, This is not restrictive. (However, the range including up to 20 mg of Rivaroxaban.)
  • the non-aqueous hydrophilic binding granules according to the present invention may include the above-mentioned surfactant in addition to Rivaroxaban, a low melting hydrophilic binder, and more preferably the three components. It may be made of.
  • a component selected from the group consisting of lactose (hydrates as well as anhydrides), microcrystalline cellulose (eg, Avicel®), mannitol, sorbitol, phosphate, and mixtures thereof may be used. It is not limited.
  • the diluent may preferably include 5 to 90% by weight, more preferably 20 to 70% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical formulation, but is not limited thereto. (However, up to 20 mg of Rivaroxaban)
  • Disintegrants usable in the present invention include croscarmellose sodium, carboxymethyl cellulose calcium (CMC-Ca, Carboxymethylcellulose Sodium (CMC-Na), starch glyconate, corn starch, wheat starch And it may be used a component selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • Adsorbents usable in the present invention include silica, colloidal silica (eg, hard silicic anhydride (Aerosil 200)), colloidal silicon dioxide, magnesium aluminum silicate, magnesium trisilicate, calcium silicate, talc and its A component selected from the group consisting of mixtures may be used, but is not limited thereto.
  • colloidal silica anhydride hard silicic anhydride
  • colloidal silicon dioxide and mixtures thereof may be used.
  • it may include 0.5 to 12% by weight, more preferably 0.5 to 6% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical formulation, but is not limited thereto (but it includes a range of up to 20mg of Rivaroxaban).
  • Lubricants usable in the present invention include components selected from the group consisting of magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, sodium stearyl fumarate (SSF), polyethylene glycol (PEG) 4000-8000, talc and mixtures thereof May be used, but is not limited thereto.
  • SSF sodium stearyl fumarate
  • PEG polyethylene glycol
  • talc polyethylene glycol
  • the lubricant may preferably include 0.5 to 3% by weight, more preferably 0.5 to 2% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical formulation, but is not limited thereto. (However, up to 20 mg of Rivaroxaban)
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may be formulated in an oral dosage form, and may be, for example, tablets, hard capsules, granules, pellets, powders, and the like, and preferably tablets and hard capsules. Most preferably, it may be a coated tablet for oral administration.
  • conventional mixing methods such as granulation, mixing, filling and compression can be used to formulate into tablets, for example granulation processes and / or direct tableting processes.
  • When formulated as a tablet it may be formed into a structure of a shell including a core and a coating including ribovaxan-containing low melting hydrophilic granules, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may be prepared by the following method, but is not limited thereto.
  • Rivaroxaban with a low melting hydrophilic binder and granulating to prepare Rivaroxaban containing non-aqueous hydrophilic binding granules
  • the present invention provides a Rivaroxaban-containing non-aqueous hydrophilic combined granules, wherein the granules are coated, and provide a fast-release pharmaceutical preparation and a method for preparing the same. According to the present invention, it is possible to provide a fast-release pharmaceutical formulation and a method for preparing the pharmaceutical formulation having a high bioavailability of Rivaroxaban while retaining its superiority as a coated pharmaceutical formulation.
  • Figure 1 is an elution in pH 4.0 acetate buffer (37 °C, 900 ml, evaluated using Comparative Example 1 (jarelto 2.5mg tablet), Comparative Example 2, Example 1 and Example 2 according to the present invention) 50 rpm) comparative evaluation result.
  • Figure 2 is a comparative evaluation results of the dissolution (37 °C, 900 ml, 50 rpm) in pH 4.0 acetate buffer solution, evaluated using Comparative Example 3, Example 3 and Example 4 according to the present invention.
  • ingredient Composition amount per unit dose (mg) F1 F2 F3 Riva Roxanne 2.5 2.5 2.5 Poloxamer 6.3 2 2 Sodium lauryl sulfate 0.2 0.1 0.1 Microcrystalline cellulose 68 65.5 65.5 Crospovidone 7 5 5 Light anhydrous silicic acid One 5 5 Magnesium stearate One One One Opadry 3.6 Opadry II 3.6 3.6 Total 89.6 84.7 84.7
  • micronized ribaroxaban, poloxamer, sodium lauryl sulfate After mixing the microcrystalline cellulose (10mg) to prepare a granule for 10-30 minutes in a high speed mixer of 60 ⁇ 80 °C. After cooling to room temperature, the mixture was mixed with the remaining excipients (except Opadry or Opadry II), and then compressed into tablets.
  • Example 1 Coated tablet coated with Comparative Example 2 at 40 ⁇ 45 °C
  • Opadry II (Calcon) was prepared by dissolving / dispersing in purified water for 2 hours to prepare a tablet by coating the uncoated tablet according to Comparative Example 2 under the conditions of the purification temperature of 40 ⁇ 45 °C.
  • Example 2 coated tablet coated with Comparative Example 2 at 60 ⁇ 65 °C
  • Opadry II (Calcon) was prepared by dissolving / dispersing in purified water for 2 hours to prepare a tablet by coating the uncoated tablet according to Comparative Example 2 under the conditions of the tablet temperature 60 ⁇ 65 °C.
  • Example 3 Coated tablet coated with Comparative Example 3 at 30 ⁇ 35 °C
  • Opadry color cone was prepared by dissolving / dispersing in a dispersion (component: 80% ethanol) for 2 hours to prepare a tablet by coating the uncoated tablet of Comparative Example 3 under the condition that the tablet temperature is 30 ⁇ 35 °C.
  • Example 4 Coated tablet coated with Comparative Example 3 at 60 ⁇ 65 °C
  • Opadry II color cone
  • Opadry II color cone
  • the dissolution test was carried out according to the USP method 2 (paddle, 900ml, 37 °C, 50rpm, acetate buffer pH4.0), and summarized in Table 3 by comparing the respective dissolution profiles, the overall dissolution profile in Figure 2 Indicated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

본 발명은 리바록사반 함유 비수성 친수화 결합 과립을 포함하고 상기 과립은 코팅된, 속방출성 약학제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 리바록사반의 높은 생체이용율을 확보하는 동시에, 코팅된 약학제제로서의 우수성을 보유한 속방출성 약학제제 및 이의 제조방법을 제공할 수 있다.

Description

리바록사반을 포함하는 약학제제
본 출원은 2015년 3월 6에 출원된 한국특허출원 제10-2015-0031412호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
본 발명은 유효성분인 리바록사반의 신속 방출이 가능한 속방출성 약학제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐] -1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸]-2-티오펜카르복스아미드 (이하, 리바록사반, 활성 성분)은 경구적으로 투여되는 약물이다. 이하에서 논의되는 본원발명의 활성 성분에는 하기 화학식의 화합물, 이의 모든 변형제, 이들의 용매화물, 수화물, 결정형 등을 포함한다.
Figure PCTKR2016002254-appb-I000001
리바록사반은 용량에 따라서 다양한 혈전색전성 질병 및 이들의 이차적 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 응고인자 Xa의 저분자량 억제제이다(WO 2001/147919 참조하며, 이의 개시 내용은 본원에 참고로 포함됨.) 리바록사반은 자렐토®(Xarelto®)라는 이름으로 시장에 출시되어 있고, 지금까지 알려진 3가지의 결정형(polymorph form) 중 결정형 I형(polymorph form I)으로 시판되고 있다.
리바록사반의 제형 개발을 위해서는 리바록사반의 물리·화학적 성질 및 생물학적 성질이 고려되어야 한다. 특히, 리바록사반의 낮은 수용해도(약 7mg/L: 25℃) 및 비교적 높은 융점(230 ℃)을 고려하여 제형 개발을 해야하는바, 낮은 수용해도는 경구 투여 제제에서 낮은 생체이용율을 초래하는 원인이 되기 때문이다.
이에, 지금까지 리바록사반의 낮은 생체이용율을 극복하기 위해 여러 가지 기술이 시도되었다.
WO 2005/060940에는 친수화 결합제를 리바록사반과 혼합해 습식 과립화하여 친수성 형태의 약학적 조성물을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 친수화 형태의 약학적 조성물을 포함한 정제는 그렇지 않은 정제보다 생체이용율이 증가한다고 기재하고 있다. 그러나 친수화 형태의 약학적 조성물을 만들기 위해, 해당 특허에서 채용하고 있는 습식과립은 특별한 장치가 필요하며, 더욱이 과립을 제조하기 위한 용매 제거를 위해서는 많은 에너지 사용이 요구된다.
WO 2007/039122에서는 무정형 또는 열역학적 준안정의 결정형 형태인 리바록사반을 포함한 약학적 조성물을 개시하고 있다. 이러한 약학적 조성물은 용출과 용해도가 증가한다. 그러나 무정형 또는 열역학적 준안정의 결정형의 리바록사반을 얻기 위해서는 리바록사반을 용해시키거나 녹여야 하므로, 이로 인하여 문제점이 야기 된다. 예를 들어, 난용성 약물인 리바록사반을 용해하기 위해 많은 양의 정제수 또는 약학적으로 허용 가능한 유기용매를 사용해야 한다. 또한, 리바록사반을 녹이기 위해서는 리바록사반의 높은 융점 이상으로 온도로 높여야 하기 때문에 리바록사반이 분해되는 결과를 얻게 된다.
WO 2011/042156에서는 용융과립의 제조방법을 개시하고 있다. 그러나 80 ~ 190℃의 고온에서 제조해야 하며 특별한 기기 장치가 필요한 제조방법으로 높은 온도로 인해 리바록사반의 분해를 야기한다.
WO 2010/146179에서는 용융과립을 개시하고 있다. 용융과립을 포함하는 제제는 나정 형태인바, 나정은 코팅정에 비해 공기나 습기로 인한 파괴적 노출의 염려가 있고, 약물과 부주의한 접촉 염려가 있다. 그러나 해당 특허에 제시된 조성물은 나정 형태의 조성물만을 제공할 뿐 코팅 조성 및 그 제조방법에 대해서는 전혀 고려하고 있지 않다.
그러나 코팅정은 습기나 공기 그리고 빛을 차단할 수 있어, 물리·화학적으로 더욱 안정하게 보관할 수 있다. 또한, 코팅을 함으로써 제품 간의 구별이 용이하여 오용을 방지할 수 있다. 리바록사반은 4가지 용량이 있으며, 적응증에도 차이가 있어 용량이 다른 제품의 구별을 용이하게 할 필요가 있다. 따라서, 안정성 향상, 복용 편이성 향상, 포장비용 감소, 기능성 개선 등의 장점을 고려하면, 리바록사반을 함유하는 약학제제를 코팅하여 제공할 필요가 있다. 그러나 리바록사반의 낮은 생체이용율을 코팅에 의해 더욱 저하시켜 약물의 초기 방출을 급격히 제어할 염려가 있고, 코팅 공정 동안 성분들이 변형(예. 결정형 변형 등)될 가능성이 있어, 리바록사반 함유 코팅된 속방성 약학제제를 개발하는데 어려움이 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상술한 기술들의 단점을 피하고 최적의 안정성과 생체이용율을 확보할 수 있는 리바록사반 함유 약학제제 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 리바록사반의 높은 생체이용율을 확보하는 동시에, 코팅된 약학제제로서의 우수성을 보유한 속방출성 약학제제 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 리바록사반 함유 비수성 친수화 결합 과립을 포함하고 상기 과립은 코팅된, 속방출성 약학제제 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명자들은 최적의 안정성과 생체이용율을 확보할 수 있는 리바록사반 함유 약학제제를 개발하기 위해 연구한 결과, 리바록사반 함유 비수성 친수화 결합 과립을 제조하고, 이를 코팅한 제제를 개발해냈다. 해당 제제를 통해 리바록사반이 초기에 빠르게 방출되어 우수한 생체이용율 확보가 가능하면서 동시에 코팅된 약학제제로서의 유용성을 발휘하며, 특히 코팅 온도 조절을 통해 상술한 효과의 극대화가 가능함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 있어서, "리바록사반"이라 함은 유리염기(free base) 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 유효성분으로 리바록사반에 대체하여 또는 이와 함께 리바록사반 유도체를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약학제제에는 리바록사반과 동등한 약학 활성을 가지는 유도체를 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 리바록사반의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 말하며, 적합한 산 추가 염들은 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 타르타르산염, 펜토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산, 말레산염, 겐티스네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모네이트 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 염기 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 리바록사반은 결정질 형태로 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게 결정형 I형의 리바록사반을 사용할 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 결정형 I형의 리바록사반은 미분된 형태로 사용될 수 있다. 이 경우에서의 결정형 I형의 리바록사반은 평균 입도 D50이 50 ㎛ 미만, 특히 1 ㎛ 내지 10 ㎛이고, D90 (90％ 비율)이 100 ㎛ 미만, 특히 20 ㎛ 미만인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 리바록사반은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의해 제조하거나, 통상의 기술자가 공지의 합성방법에 의해 용이하게 화학적으로 합성하여 제조할 수 있으며, 또는 상업적으로 제조되어 유통되는 상품을 구입하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 리바록사반은 약학제제의 총 중량 대비 0.5 - 80 중량%, 보다 바람직하게 2 - 50 중량% 포함할 수 있고, 가장 바람직하게 2 - 25 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. (단, 리바록사반 20mg 용량까지 포함한 범위임.)
본 발명에 있어서, 용어 "비수성 친수화 결합 과립"이란 저융점 친수성 결합제를 함유하는 형태로, 저융점 친수성 결합제가 도포, 코팅 또는 접촉 등의 방법으로 약물과 물리적으로 결합한 것을 의미한다.
상기 "비수성 친수화 결합 과립"에서 과립 대신에 펠렛, 분말 등이 포함될 수 있으며, 과립으로만 제한되지 않는다. 비수성 친수화 결합 과립에 있어서, 리바록사반과 저융점 친수성 결합제가 물리적으로 결합하기 위해서 당업계 공지된 다양한 방법을 이용할 수 있으나, 바람직하게 리바록사반을 저융점 친수성 결합제와 혼합, 과립화, 펠렛화 등의 방법을 이용할 수 있고, 이에 제한되지 않는다.
비수성 친수화 결합 과립에 있어서, 상기 "비수성"이란 비수성 친수화 결합 과립에는 물(바람직하게, 물 포함 용매)은 실질적으로 포함되지 않음을 의미하고, 더욱 바람직하게 비수성 친수화 결합 과립의 제조 중 물을 실질적으로 사용하지 않는 것을 의미하며, 더더욱 바람직하게 물 포함 용매를 실질적으로 사용하지 않는 것을 의미한다. 또한, 본 용어에서, "실질적으로 포함하지 않는 것"이라 함은 비수성 친수화 결합 과립에서 과립의 총 중량 대비 물(바람직하게, 물 포함 용매)은 1 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.3 중량% 이하, 0.1 중량% 이하, 0.01 중량% 이하, 0.001 중량% 이하, 가장 바람직하게 0 중량%로 포함하는 것을 의미한다. 본 용어에서, "실질적으로 사용하지 않는 것"이라 함은 비수성 친수화 결합 과립 제조용 조성물의 총 중량 대비 물(바람직하게, 물 포함 용매)을 5중량% 이하, 4중량% 이하, 3 중량% 이하, 2 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.1 중량% 이하, 0.01 중량% 이하, 가장 바람직하게 0 중량%로 포함하는 것을 의미한다.
상기 비수성 친수화 결합 과립을 제조하는데 있어, 비수성 친수화 결합 과립은 물(바람직하게, 물 포함 용매)은 실질적으로 포함하지 않도록 당업계 공지된 다양한 형태가 채용될 수 있고, 이를 위해 당업계 공지된 다양한 방법이 사용될 수 있다. 바람직하게, 비수성 친수화 결합 과립의 제조 중 물 물(바람직하게, 물 포함 용매)을 실질적으로 사용하지 않도록 당업계 공지된 다양한 방법이 사용될 수 있다. 가장 바람직하게, 비수성 친수화 결합 과립은 융융과립일 수 있다.
상기 "융융과립"이란 물(바람직하게, 물 포함 용매) 없이 저융점 친수성 결합제의 융융물과 약물의 혼합물이 냉각되면서 형성된 것을 의미한다. 상기 저융점 친수성 결합제의 융융물은 약물과 저융점 친수성 결합제의 혼합 후 저융점 친수성 결합제의 융융에 의해 형성될 수 있으며, 약물과의 혼합 전에 저융점 친수성 결합제가 융융되어 형성된 것일 수도 있는바, 융융물 형성과 약물과의 혼합 공정 시기의 선후는 문제되지 않는다. 상기 저융점 친수성 결합제의 융융물을 형성하기 위해, 상기 저융점 친수성 결합제의 융융온도 이상으로 가열할 수 있으며, 다만 약물의 융융온도 이하로 가열한다. 약물의 융융온도 이상으로 가열하는 경우 약물의 변형이 문제될 수 있다.
상기 저융점 친수성 결합제에서, 상기 "저융점"이란 물의 끓는점인 100℃를 기준으로 융융온도가 이보다 낮은 것을 말하며, 융융온도가 100℃ 이하, 90℃ 이하, 80℃ 이하, 80℃ 이하, 70℃ 이하, 60℃ 이하일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나, 40℃ 이상일 수 있다. 용융온도가 물이 끊는점인 100℃를 초과하면 저융점 친수성 결합제에 함습되어 있는 수분 혹은 과립에 포함되는 있는 다른 첨가제(예를 들어, 일반적으로 부형제로서 많이 사용되는 유당수화물)의 수화물의 이탈로 인해 예기치 않은 물성의 변화를 초래하게 되며, 수화되는 증기에 대한 작업자의 추가적인 주의 혹은 안전관리가 필요하게 되는바, 이에 대한 설비나 제조시설에 대한 추가적인 노력이 요구된다.
저융점 친수성 결합제에는 예를 들어, 폴리에틸렌글라이콜(평균 분자량 15,000 이하, 보다 바람직하게, 평균 분자량 1,500 내지 10,000), 폴록사머, 마크로콜 글리세라이드(예를 들어, 젤루시어®), 지방산글리콜(예를 들어, 글리세롤 베헤네이트, 글리세롤 모노스테아레이트) 및 이의 혼합물 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 저융점 친수성 결합제는 약학제제의 총 중량 대비 0.5 - 80 중량%, 보다 바람직하게 2 - 50 중량% 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. (단, 리바록사반 20mg 용량까지 포함한 범위임.)
본 발명에 따른 속방출성 약학제제는 비수성 친수화 결합 과립 및 상기 비수성 친수화 결합 과립을 코팅하는 코팅제를 포함한다.
코팅을 통해, 복용 편이성 향상, 안정성 개선, 포장비용 감소, 기능성 개선 등의 장점을 가질 수 있으나, 코팅 공정의 특성상 의도치 않은 코팅 전 제제의 화학적·물리적 변화를 감수해야 한다는 단점이 있다. 이러한 코팅 공정의 문제로 인해, 본 발명의 경우에도 비수성 친수화 결합 과립의 코팅시 저융점 친수성 결합제의 분산성 변화, 저융점 친수성 결합제의 변성 등의 문제가 예상되었고, 결과적으로 리바록사반 생체이용율 개선이 불가능할 것이 염려되었다.
그러나 본 발명에 따른 속방출성 약학제제는 코팅 전과 후에 동일 조건에서 약학제제의 용출율에 실질적으로 차이가 없는 우수한 효과가 있다.
상기 용어, "코팅 전과 후에 동일 조건에서 약학제제의 용출율에 차이가 실질적으로 없는"이란 코팅 외에는 성분, 공정 등 모든 면에서 동일한 것을 대상으로 USP 2법(패들, 900ml, 37℃, 50rpm, 아세테이트완충액 pH4.0)에 따라 용출시험을 진행하여 동일 시간에 측정된 용출율이 코팅 전과 코팅 후에 차이가 거의 없는 것을 의미한다. 상기 용어, "차이가 실질적으로 없는 것" 은 동일 조건 하에서 코팅 전과 후의 용출율을 하기 식에 따라 계산하였을 때, ±15% 이하, 바람직하게 ±10% 이하, 더욱 바람직하게 ±8% 이하의 값을 나타내는 것을 의미할 수 있다.
계산식: '코팅 후 용출율' - '코팅 전 용출율'
상기 식에 따라 계산하였을 때, '-' 값은 코팅 후 용출율이 저하된 것을 의미하고, '+' 값은 코팅 후 용출율이 상승된 것을 의미한다.
아울러, 상기 식에 따라 계산하였을 때, '-' 값을 나타내는 경우에는, -10% 이하, -8% 이하, 바람직하게 -6% 이하인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 코팅은 저융점 친수성 결합제의 융융온도 이하에서 실시한다. 상기 용어, "융융온도 이하"라 함은 융융온도를 기준으로 이와 같거나 이보다 낮은 온도로서, 바람직하게 융융온도를 기준으로 적어도 3℃ 이상, 5℃ 이상, 6℃ 이상, 7℃ 이상, 8℃ 이상, 9℃ 이상, 10℃ 이상, 11℃ 이상, 12℃ 이상, 13℃ 이상, 14℃ 이상, 15℃ 이상, 16℃ 이상 낮은 온도에서 코팅할 수 있다.
예를 들어, 저융점 친수성 결합제로서 폴록사머를 사용하는 경우, 폴록사머의 융융온도인 약 52 ~ 57℃를 기준으로, 이와 같거나 이보다 낮은 온도에서 코팅을 실시할 수 있으며, 바람직하게 상기 융융온도를 기준으로 적어도 3℃ 이상 낮은 온도, 즉 49 ~ 57℃에서 코팅할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 저융점 친수성 결합제로서 폴록사머를 사용하고 폴록사머의 융융온도인 약 52 ~ 57℃ 이하에서 코팅한 실시예에서 초기 빠른 용출율을 보이고 코팅 전과 비교하여 용출율 면에서 차이가 없음을 확인할 수 있었다.
본 발명에 있어서, 코팅제는 저융점 친수성 결합제의 융융온도 이하에서 코팅을 실시하는데 적합한 물질이어야 하며, 보다 구체적으로, 100℃ 이하, 90℃ 이하, 80℃ 이하, 80℃ 이하, 70℃ 이하, 60℃ 이하, 20℃ 이상의 온도에서 코팅하는데 적합한 코팅제이어야 한다.
아울러, 본 발명에 따른 약학제제의 속방출 효과를 방해하지 않는 코팅제로 제한된다. 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 쉘락, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트 또는 착색제/염료(예를 들어 이산화티탄, 산화철, 인디고틴 또는 적합한 착색 레이크(colour lake))를 첨가할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 코팅제는 바람직하게 약학제제의 총 중량 대비 1 - 10 중량%, 더욱 바람직하게 3 - 8 중량%를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. (단, 리바록사반 20mg 용량까지 포함한 범위임.)
본 발명에 있어서, 약학제제를 코팅하기 위해서 예를 들어 팬 코팅기, 유동층 과립기 등의 기기를 이용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅기를 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학제제에는, 상술한 성분 외에도, 계면활성제, 희석제, 붕해제, 흡착제, 윤활제 등 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington 6 edition 및 이전 판들]을 참조하며, 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명에서 사용 가능한 계면활성제는 지방 알콜 술페이트의 나트륨염, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 술포숙시네이트, 예를 들어 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트, 다가 알콜의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 폴리히드록시에틸렌소르비탄의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트, 모노스테아레이트 또는 모노올레에이트, 폴리히드록시에틸렌 지방 알콜 에테르, 폴리히드록시에틸렌 지방산 에스테르, 에틸렌 옥시드-프로필렌 옥시드 블록 공중합체 (플루로닉(Pluronic)®) 또는 에톡실화 트리글리세리드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 계면활성제로서 나트륨 라우릴 술페이트를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 계면활성제는 바람직하게 약학제제의 총 중량 대비 0.05 - 50 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 - 20 중량%를 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게 0.1 - 0.5 중량%를 포함할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. (단, 리바록사반 20mg 용량까지 포함한 범위임.) 본 발명에 따른 비수성 친수화 결합 과립에 리바록사반, 저융점 친수성 결합제 외에 상술한 계면활성제가 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게 상기 3가지 성분으로 이루어질 수도 있다.
본 발명에서 사용 가능한 희석제로는 락토스(수화물 뿐만 아니라 무수물), 미결정셀룰로스(예를 들어, 아비셀 (Avicel)®), 만니톨, 솔비톨, 인산염 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 희석제는 바람직하게 약학제제의 총 중량 대비 5 - 90 중량%, 더욱 바람직하게 20 - 70 중량%를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. (단, 리바록사반 20mg 용량까지 포함한 범위임.)
본 발명에서 사용가능한 붕해제로는 크로스카멜로스 나트륨, 카복시메틸셀룰로스 칼슘(Carboxymethylcellulose Calcium, CMC-Ca, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Carboxymethylcellulose Sodium, CMC-Na), 전분글리콘산 나트륨, 옥수수 전분, 밀 전분 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용가능한 흡착제로는, 실리카, 콜로이드상 실리카(예를 들어, 경질무수규산(에어로실(Aerosil 200)), 콜로이드상 이산화규소, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 칼슘실리케이트, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 콜로이드상 실리카 무수물(경질 무수규산), 콜로이드상 이산화규소 및 이의 혼합물을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, 흡착제는 바람직하게 약학제제의 총 중량 대비 0.5 - 12 중량%, 더욱 바람직하게 0.5 - 6 중량%를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. (단, 리바록사반 20mg 용량까지 포함한 범위임.)
본 발명에서 사용가능한 윤활제로는, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 스테아린산 칼슘, 스테아릴 푸마레이트 나트륨(Sodium Stearyl Fumarate, SSF), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 4000-8000, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 스테아린산 마그네슘을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, 윤활제는 바람직하게 약학제제의 총 중량 대비 0.5 - 3 중량%, 더욱 바람직하게 0.5 - 2 중량%를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. (단, 리바록사반 20mg 용량까지 포함한 범위임.)
본 발명에 따른 약학제제는 경구투여 제형으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 정제, 경질캡슐, 과립, 펠렛, 산제 등일 수 있으며, 바람직하게는 정제와 경질캡슐제일 수 있다. 가장 바람직하게, 경구 투여용 코팅정일 수 있다. 바람직하게, 정제로 제형화하기 위해서 과립화, 혼합, 충전 및 압축과 같은 종래의 혼합 방법을 이용할 수 있으며, 예를 들어 과립화 공정 또는/및 직접 타정 공정을 이용할 수 있다. 정제로 제형화되는 경우 리바록사반 함유 저융점 친수성 과립을 포함하는 코어 및 코팅제를 포함하는 쉘의 구조로 형성될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 약학제제는 다음의 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
리바록사반을 저융점 친수성 결합제와 혼합하고 과립화하여 리바록사반 함유 비수성 친수화 결합 과립을 제조하는 단계; 및
상기 저융점 친수성 결합제의 융융온도 이하에서 상기 비수성 친수화 결합 과립을 코팅하는 단계를 포함.
본 발명은 리바록사반 함유 비수성 친수화 결합 과립을 포함하고 상기 과립은 코팅된, 속방출성 약학제제 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 리바록사반의 높은 생체이용율을 확보하는 동시에, 코팅된 약학제제로서의 우수성을 보유한 속방출성 약학제제 및 이의 제조방법을 제공할 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 일 비교예 1(자렐토 2.5mg 정제), 비교예2, 실시예1 및 실시예2 를 이용하여 평가한, pH 4.0 아세테이트완충액 에서의 용출 (37℃, 900 ml, 50 rpm) 비교 평가 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 일 비교예3, 실시예3 및 실시예4 를 이용하여 평가한, pH 4.0 아세테이트완충액 에서의 용출 (37℃, 900 ml, 50 rpm) 비교 평가 결과이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
비교예 1: 자렐토® 2.5 mg
성분 단위투여당 조성량(mg)
F1 F2 F3
리바록사반 2.5 2.5 2.5
폴록사머 6.3 2 2
나트륨 라우릴 황산염 0.2 0.1 0.1
미결정셀룰로스 68 65.5 65.5
크로스포비돈 7 5 5
경질무수규산 1 5 5
스테아린산마그네슘 1 1 1
오파드라이 3.6
오파드라이II 3.6 3.6
Total 89.6 84.7 84.7
비교예 2: F1의 나정
상기 표 1에 기재된 양에 따라, 마이크로화된 리바록사반, 폴록사머, 나트륨 라우릴 황산염, 미결정셀룰로오스(10mg)를 혼합한 후 60 ~ 80℃의 하이스피드믹서에서 10~30분간 과립을 제조하였다. 상온으로 식힌 후 나머지 부형제(오파드라이 II 제외)와 혼합한 후 타정하여 나정를 생산하였다.
비교예 3: F2 또는 F3의 나정
상기 표 1에 기재된 양에 따라, 마이크로화된 리바록사반, 폴록사머, 나트륨 라우릴 황산염. 미결정셀룰로오스(10mg)를 혼합한 후 60 ~ 80℃의 하이스피드믹서에서 10~30분간 과립을 제조하였다. 상온으로 식힌 후 나머지 부형제(오파드라이 또는 오파드라이 II 제외)와 혼합한 후 타정하여 나정를 생산하였다.
실시예 1: 비교예 2를 40 ~ 45℃에서 코팅한 코팅정
오파드라이 II(칼라콘)를 정제수에 2시간 동안 용해/분산시켜 제조한 코팅액으로 비교예 2에 따른 나정을 정제온도가 40 ~ 45℃인 조건 하에서 코팅하여 정제를 제조하였다.
실시예 2: 비교예 2를 60 ~ 65℃에서 코팅한 코팅정
오파드라이 II(칼라콘)를 정제수에 2시간 동안 용해/분산시켜 제조한 코팅액으로 비교예 2에 따른 나정을 정제온도가 60 ~ 65℃인 조건 하에서 코팅하여 정제를 제조하였다.
실시예 3: 비교예 3을 30 ~ 35℃에서 코팅한 코팅정
오파드라이(칼라콘)를 분산액(성분: 80% 에탄올)에 2시간 동안 용해/분산시켜 제조한 코팅액으로 비교예 3의 나정을 정제온도가 30 ~ 35℃인 조건 하에서 코팅하여 정제를 제조하였다.
실시예 4: 비교예 3을 60 ~ 65℃에서 코팅한 코팅정
오파드라이II (칼라콘)를 정제수에 2시간 동안 용해/분산시켜 제조한 코팅액으로 비교예 3의 나정을 정제온도가 60 ~ 65℃인 조건 하에서 코팅하여 정제를 제조하였다.
실험예 1: 비교예 1, 비교예 2, 실시예 1 및 실시예 2의 용출 평가
용출시험은 USP의 2법에 따라(패들, 900ml, 37℃, 50rpm, 아세테이트완충액 pH4.0) 용출을 진행하고, 각각의 용출 프로파일을 비교하여 표 2에 요약하였고, 전체적인 용출 프로파일을 도 1에 나타내었다
비교예1 비교예2 실시예1 실시예2
5분 35.7 39.9 48.3 0.0
15분 68.2 74.7 69.3 29.0
30분 81.4 81.0 85.0 59.1
60분 86.6 91.4 91.5 75.2
실험예 2: 비교예 3, 실시예 3, 실시예 4의 용출 평가
용출시험은 USP의 2법에 따라(패들, 900ml, 37℃, 50rpm, 아세테이트완충액 pH4.0) 용출을 진행하고, 각각의 용출 프로파일을 비교하여 표 3에 요약하였고, 전체적인 용출 프로파일을 도 2에 나타내었다
비교예1 비교예3 실시예3 실시예4
5분 35.7 42.5 40.2 21.4
15분 68.2 64.2 68.5 45.3
30분 81.4 79.3 83.0 58.8
60분 86.6 91.6 95.6 68.9
표 2 및 표 3의 결과에 나타나는 바와 같이, 저융점 친수성 결합제가 첨가된 리바록사반의 약학적 제제에서 코팅온도에 따라 용출속도의 차이가 있음을 확인할 수 있었다. 정제온도가 60 ~ 65℃인 조건 하에서 코팅한 정제는 용출 속도가 저하되어 초기 15분의 용출율이 약 20%이상 차이가 나는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (10)

  1. 리바록사반 함유 비수성 친수화 결합 과립을 포함하고 상기 과립은 코팅된, 속방출성 약학제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비수성 친수화 결합 과립은 저융점 친수성 결합제가 리바록사반과 물리적으로 결합된 형태인 것을 특징으로 하는, 속방출성 약학제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 저융점 친수성 결합제는 폴리에틸렌글라이콜, 폴록사머, 마크로콜 글리세라이드, 지방산글리콜 및 이들의 2이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 속방출성 약학제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 코팅은 저융점 친수성 결합제의 융융온도 기준으로 융융온도 이하에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 속방출성 약학제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 코팅을 위한 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 쉘락, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트 또는 이들의 2이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 속방출성 약학제제.
  6. 제1항에 있어서, 코팅 전과 코팅 후의 용출율에는 실질적으로 차이가 없는 것을 특징으로 하는, 속방출성 약학제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 속방출성 약학제제는 경구 투여용 코팅정인 것을 특징으로 하는, 속방출성 약학제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 리바록사반은 결정형 I형인 것을 특징으로 하는, 속방출성 약학제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 비수성 친수화 결합 과립은 융융과립인 것을 특징으로 하는, 속방출성 약학제제.
  10. 리바록사반을 저융점 친수성 결합제와 혼합하고 과립화하여 리바록사반 함유 비수성 친수화 결합 과립을 제조하는 단계; 및
    상기 저융점 친수성 결합제의 융융온도 이하에서 상기 비수성 친수화 결합 과립을 코팅하는 단계를 포함하는 속방출성 약학제제의 제조방법.
PCT/KR2016/002254 2015-03-06 2016-03-07 리바록사반을 포함하는 약학제제 Ceased WO2016144071A2 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2015-0031412 2015-03-06
KR20150031412 2015-03-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2016144071A2 true WO2016144071A2 (ko) 2016-09-15
WO2016144071A3 WO2016144071A3 (ko) 2016-10-27

Family

ID=56879817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2016/002254 Ceased WO2016144071A2 (ko) 2015-03-06 2016-03-07 리바록사반을 포함하는 약학제제

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101818761B1 (ko)
WO (1) WO2016144071A2 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102282186B1 (ko) * 2018-09-21 2021-07-27 동아에스티 주식회사 리바록사반을 포함하는 가용화 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
WO2010017948A2 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
LT2442799T (lt) * 2009-06-18 2016-12-27 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kieta farmacinė kompozicija, apimanti rivaroksabaną
WO2011042156A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-14 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2808011A1 (en) * 2013-05-29 2014-12-03 Sandoz Ag Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising Rivaroxaban

Also Published As

Publication number Publication date
KR101818761B1 (ko) 2018-01-15
WO2016144071A3 (ko) 2016-10-27
KR20160108250A (ko) 2016-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI564008B (zh) 難溶性藥物之溶解性改善製劑
WO2015124995A1 (en) Solid dosage forms of rivaroxaban
WO2015199356A1 (en) Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin and a process for the preparation thereof
WO2013058450A1 (ko) 안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제
WO2021243186A1 (en) Pralsetinib pharmaceutical compositions
WO2013133620A1 (en) Pharmaceutical composition comprising clopidogrel and aspirin and process for preparing the same
WO2016195377A2 (ko) 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법
JP2023036924A (ja) レナリドミドを含む医薬組成物
WO2012148181A2 (ko) 약물 방출제어용 조성물
WO2016013795A1 (ko) 서방성 제제
WO2016144071A2 (ko) 리바록사반을 포함하는 약학제제
CA3089537A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib
WO2015147366A1 (ko) 세레콕시브 고체분산체 및 그 제조방법
JP7264711B2 (ja) レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法
WO2011161689A1 (en) Imatinib mesilate pharmaceutical tablet
CN116459222A (zh) 一种匹维溴铵组合物、制剂及其用途
WO2008053295A2 (en) Pharmaceutical compositions of benzoquinolizine-2-carboxylic acid
WO2021145625A1 (ko) R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 장용코팅기제를 포함하는 약학조성물
CN113491695A (zh) 一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用
WO2021112548A1 (ko) 제약 조성물
CN113842369B (zh) 盐酸雷洛昔芬片剂及其制备方法
WO2013095042A2 (ko) 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
WO2018203636A1 (ko) 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
WO2018043850A1 (ko) D-싸이클로세린의 약제학적 제형 및 이의 제조방법
JP2018024628A (ja) トルバプタンを含む非晶質固体分散体およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16761958

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16761958

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2