GR1009619B - Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ριβαροξαβανη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης - Google Patents
Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ριβαροξαβανη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009619B GR1009619B GR20180100196A GR20180100196A GR1009619B GR 1009619 B GR1009619 B GR 1009619B GR 20180100196 A GR20180100196 A GR 20180100196A GR 20180100196 A GR20180100196 A GR 20180100196A GR 1009619 B GR1009619 B GR 1009619B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- rivaroxaban
- pharmaceutical composition
- active substance
- solid dosage
- croscarmellose sodium
- Prior art date
Links
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- -1 Hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 10
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 10
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YJRJVBRVTVDQQT-XTEKXEGTSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol trihydrate Chemical compound O.O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O YJRJVBRVTVDQQT-XTEKXEGTSA-N 0.000 description 1
- LFKMOLWAKAJMHB-LFPSBFENSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R,6R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LFKMOLWAKAJMHB-LFPSBFENSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010128 melt processing Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940055719 rivaroxaban 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με μια φαρμακευτική σύνθεση στερεών δασολογικών μορφών που περιλαμβάνουν μία θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα ριβαροξαβάνης, ως δραστική ουσία, μια αποτελεσματική ποσότητα Λαυρυλοθειικό νάτριο και Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη-χαμηλής υποκατάστασης ως διαλυτοποιητές προκειμένου να ενισχυθεί ο ρυθμός διάλυσης της δραστικής ουσίας στην τελική δοσολογική μορφή και μια διαδικασία για την παρασκευή της με υγρή κοκκοποίηση.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΡΙΒΑΡΟΞΑΒΑΝΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΗΣ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μία σύνθεση για από στόματος χορήγηση που περιλαμβάνει μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα ενός παραγώγου οξαζολιδινόνης, όπως της ριβαροξαβάνης, ώς δραστική ουσία, και μία μέθοδο για την παρασκευή αυτής.
ΣΤΑΘΜΗ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ
Η Ριβαροξαβάνη είναι ένα παράγωγο μορφολίνης και θειοφαινίου το οποίο λειτουργεί ως αναστολέας του παράγοντα ΧΑ και χρησιμοποιείται στη θεραπεία και την πρόληψη της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής. Χρησιμοποιείται για την πρόληψη επεισοδίου και της συστημικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή και για την πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ασθενείς μετά από οξεία στεφανιαία συνδρομή. Η χημική του δομή παρουσιάζεται από τον ακόλουθο τύπο I.
Η Ριβαροξαβάνη είναι μια ένωση παραγώγου οξαζολιδόνης, η οποία χαρακτηρίζεται χημικώς ως (S)-5-Χλωρο-Ν-((2-οξο-3(4-(3-οξομορφολινο)φαινυλ)οξαζολιδιν-5-υλ)μετηυλ)θειοπενε-2 καρβοξαμιδιο και έχει τον εμπειρικό τύπο C19H18CIN3O5S. Το μοριακό βάρος του είναι 435.879 g/mol.
Η Ριβαροξαβάνη έχει πολύ μικρή διαλυτότητασε υδατικά μέσα, περιορίζοντας έτσι την βιοδιαθεσιμότητα και το προφίλ διάλυσης. Είναι πρακτλκά αδίαλυτη στο νερό, ελφρώς διαλυτή σε οργανικούς διαλύτες και πρακτικά αδιάλυτη σε νερό και υδατικά μέσα με pH 1-9 (περίπου 5-7 mg/L διαλυτότητα στους 25°C βαθμούς).
Επιπλέον, η σταθερότητα, η βιοδιαθεσιμότητα και ο ρυθμός αποδέσμευσης των φαρμακευτικών συνθέσεων που περιέχουν Ριβαροξαβάνη μπορούν επίσης να επηρεαστούν από την επιλογή των εκδοχών.
Διάφορες μέθοδοι είναι ήδη γνωστές για τη βιομηχανική παρασκευή δοσολογικών μορφών από του στόμα που περιλαμβάνουν Ριβαροξαβάνη, ως δραστική ουσία λόγω των χρήσιμων θεραπευτικών της ιδιοτήτων. Ωστόσο, η προηγούμενη τεχνική αντιμετώπησε σημαντικές δυσκολίες στην παραγωγή των από του στόματος στερεών δοσολογικών μορφών με επιθυμητή βιοδιαθεσιμότητα λόγω της πολύ χαμηλής διαλυτότητας της εν λόγω δραστικής ουσίας.
To WO-A-2005/060940 αποκαλύπτει μία μέθοδο για την παρασκευή μίας στερεάς φαρμακευτικής σύνθεσης που περιλαμβάνει ριβαροξαβάνη σε υδρόφιλη μορφή, όπου ένα κοκκώδες προϊόν το οποίο παρασκευάζεται με υγρή κοκκοποίηση της ριβαροξαβάνης μαζί με ένα υδρόφιλο συνδετικό μετατρέπεται σε φαρμακευτική σύνθεση. Τα δισκία που περιέχουν υδροφιλοποιημένη δραστική ουσία φαίνεται να εμφανίζουν αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με τα δισκία που περιέχουν μη υδροφιλοποιημένη δραστική ουσία. Ωστόσο, οι μέθοδοι υγρής κοκκοποίησης που χρησιμοποιούνται για την υδροφιλίωση της δραστικής ουσίας είναι πολύπλοκες, απαιτούν ειδικό εξοπλισμό και είναι δύσκολο να χρησιμοποιηθούν σε βιομηχανική κλίμακα.
To WO-A-2007/039122 αποκαλύπτει στερεές φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν ριβαροξαβάνη σε άμορφη μορφή και/ή σε μορφή θερμοδυναμικά μετασταθερών κρυσταλλικών τροποποιήσεων. Η χρήση άμορφης ριβαροξαβάνης καταλήγει σε μία σύνθεση που έχει αυξημένο ρυθμό διάλυσης καθώς και αυξημένη διαλυτότητα. Ωστόσο, η άμορφη ριβαροξαβάνη έχει την τάση να μετατρέπεται σε κρυσταλλική ή ημι-κρυσταλλική μορφή.
To WO-A-2010/003641 αποκαλύπτει φαρμακευτικές συνθέσεις ριβαροξαβάνης που περιλαμβάνουν ένα διαλυτοποιητή και έναν ψευδο-γαλακτωματοποιητή ως έκδοχα. Ο διαλυτοποιητής μπορεί να είναι ένα επιφανειοδραστικό και ο ψευδο-γαλακτωματοποιητής είναι ένα φυσικό προϊόν, όπως ένα φυσικό κόμμι. Το εν λόγω έγγραφο αποκαλύπτει περαιτέρω ότι οι συνθέσεις μπορούν να παρασκευαστούν με ξηρή κοκκοποίηση, με επικάλυψη σφαιριδίων για να σχηματιστεί ένα πολυσωματιδίο, με τήξη που ακολουθείται από άλεση ή με συν-καθίζηση με έναν αντιδιαλύτη.
Περαιτέρω, το WO-A-2010/146179 αποκαλύπτει στερεές φαρμακευτικές συνθέσεις ριβαροξαβάνης, που παρασκευάζονται με ξηρή ανάμιξη ή ξηρή κοκκοποίηση της ριβαροξαβάνης με τουλάχιστον ένα έκδοχο, συν-άλεση ριβαροξαβάνης μαζί με τα έκδοχα, κοκκοποίηση θερμής τήξης με τηγμένο έκδοχο ή εξώθηση θερμού τήγματος μαζί με ένα έκδοχο. Ωστόσο, η επεξεργασία του τήγματος αυξάνει τον κίνδυνο αποσύνθεσης και πολυμορφικής μετατροπής της δραστικής ουσίας, καθώς και αντιδράσεις μεταξύ της δραστικής ουσίας και των εκδοχών, λόγω των υψηλών θερμοκρασιών που εφαρμόζονται για την παραγωγή του τήγματος.
Αν και καθένα από τα παραπάνω διπλώματα ευρεσιτεχνίας αντιπροσωπεύει μια προσπάθεια να ξεπεραστούν προβλήματα της χαμηλής υδατοδιαλυτότητας και βιοδιαθεσιμότητας που σχετίζονται με φαρμακευτικές συνθέσεις που περιέχουν ριβαροξαβάνη, υπάρχει ακόμα ανάγκη για βελτίωση της διαλυτότητας τέτοιων φαρμακευτικών συνθέσεων.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι να παράσχει μια βελτιωμένη στερεά δοσολογική μορφή για από στόματος χορήγηση που περιέχει ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία, η οποία ξεπερνά τις ελλείψεις της προηγούμενης τεχνικής και αυξάνει τον ρυθμό διαλυτοποίησης της δραστικής ουσίας.
Μία άλλη άποψη της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας στερεάς δοσολογικής μορφής για χορήγηση απο το στόμα που περιέχει ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία, η οποία είναι βιοδιαθέσιμη και αποτελεσματική με επαρκή διάρκεια ζωής και καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Μία περαιτέρω άποψη της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας μεθόδου για την παρασκευή μιας σταθερής στερεής δοσολογικής σύνθεσης για χορήγηση από το στόμα με ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία, η οποία επιτρέπει αυξημένη αποδέσμευση μιας δραστικής ουσίας που χρησιμοποιείται στην πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς με βελτιωμένα φαρμακοτεχνικά χαρακτηριστικά της σύνθεσης.
Σύμφωνα με τα παραπάνω, η παρούσα εφεύρεση παρέχει μία φαρμακευτική σύνθεση για χορήγηση από το στόμα που περιλαμβάνει ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία και αποτελεσματική ποσότητα του υπερ-αποσαθρωτικού ως παράγοντα για την ενίσχυση της βιοδιαθεσιμότητας και για την αύξηση της απελευθέρωσης του φαρμάκου.
Σύμφωνα με ένα άλλο αντικείμενο, η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια μέθοδο για την παρασκευή στερεών δοσολογικών μορφών για χορήγηση από το στόμα όπως δισκία, κάψουλες και φακελάκια, που περιέχουν ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία, η οποία περιλαμβάνει τα ακόλουθα στάδια:
α) σχηματισμό στερεής διασποράς της συνολικής ποσότητας της εν λόγω δραστικής ουσίας σε καθαρό νερό που περιέχει ένα παράγοντα διαβροχής, όπως λαουρυλοθειικό νάτριο και ένα αραιωτικό όπως μονοϋδρική λακτόζη
β) διάλυση της συνολικής ποσότητας τουλάχιστον ενός εκδόχου όπως ενός συνδετικού σε αιθανόλη
γ) ανάμιξη της στερεάς διασποράς του σταδίου α) με το σχηματισθέν διάλυμα του σταδίου β) και προσθήκη τουλάχιστον ενός αραιωτικού όπως μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και/ή ένα αποσαθρωτικό όπως νατριούχο κροσκαρμελλόζη, και στην συνέχεια υγρή κοκκοποίηση δ) ξήρανση της υγρής μάζας,
ε) κοσκίνισμα του αποξηραμένου υλικού για να επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος κόκκων, στ) αναμίξη του αποξηραμένου υλικού με τουλάχιστον ένα προαιρετικό έκδοχο της εξωτερικής φάσης όπως ένα συνδετικό μέσο, ένα επιφανειοδραστικό, ένα αραιωτικό, ένα αποσαθρωτικό, ένα λιπαντικό, ένα χρωστικό και/ή ένα ολισθητικό μέχρι το μίγμα να είναι ομοιόμορφο και ζ) μορφοποίηση του προκύπτοντος μίγματος σε στερεή δοσολογική μορφή είτε με συμπίεση αυτού σε επιθυμητή μορφή δισκίου είτε με πλήρωση καψουλών ή φακελίσκων,
η) προαιρετικά, επικάλυψη του δισκίου.
Περαιτέρω προτιμώμενες πραγματοποιήσεις της παρούσας εφεύρεσης ορίζονται στις εξαρτώμενες αξιώσεις 2, 3 και 5 έως 9.
Άλλα αντικείμενα και πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης θα καταστούν κατανοητά στους ειδικούς από την ακόλουθη λεπτομερή περιγραφή.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει μία δραστική ουσία (ριβαροξαβάνη) θεωρείται ότι έχει "χαμηλή διαλυτότητα σε νερό" εάν η εν λόγω δραστική ουσία διαλύεται λιγότερο ή περισσότερο αργά από αυτό που κάνει μόνο της και/ή σε γνωστές φαρμακευτικές συνθέσεις.
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει ριβαροξαβάνη θεωρείται ότι είναι "σταθερή" εάν η εν λόγω ουσία αποικοδομείται λιγότερο ή περισσότερο αργά από ό, τι κάνει μόνο της και/ή σε γνωστές φαρμακευτικές συνθέσεις κατά την διάρκεια της αποθήκευσης.
Ένα έκδοχο θεωρείται ότι είναι "ασύμβατο" με την ριβαροξαβάνη εάν αναστέλλει το ρυθμό διάλυσης της εν λόγω δραστικής ουσίας, δηλαδή εάν η εν λόγω δραστική ουσία διαλύεται λιγότερο ή βραδύτερα παρουσία του εν λόγω εκδόχου σε σύγκριση με το ρυθμό διάλυσης της εν λόγω δραστικής ουσίας από μόνη της. Οι όροι "ασυμβατότητα", "συμβατό" και "συμβατότητα" ορίζονται ανάλογα.
Η δραστική ουσία που περιέχεται σε μία δοσολογική μορφή είναι «βιοδιαθέσιμη» εάν, όταν χορηγείται σε δοσολογική μορφή, η δραστική ουσία αποδεσμεύεται από τη δοσολογική μορφή, απορροφάται και φθάνει τουλάχιστον τα ίδια επίπεδα συγκέντρωσης στο πλάσμα όπως οποιοδήποτε από τα προϊόντα που κυκλοφορούν στο εμπόριο που περιέχουν την ίδια ποσότητα της ιδίας δραστικής ουσίας και προορίζονται για την ίδια χρήση.
Αν και η φαρμακευτική σύνθεση μπορεί να είναι σε διάφορες μορφές, οι προτιμώμενες στερεές μορφές είναι δισκία, κάψουλες και καψάκια.
Η βελτιωμένη στερεή φαρμακευτική σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης χαρακτηρίζεται από φυσικοχημικές ιδιότητες κατάλληλες για τη σύνθεση δισκίου με υγρή κοκκοποίηση, που έχει επαρκή ρυθμό αποδέσμευσης της ριβαροξαβάνης και σταθερότητα κατά την αποθήκευση. Χρησιμοποιώντας κατάλληλα έκδοχα ουσιαστικά αποφεύγεται η τάση της δραστικής ουσίας να αποικοδομηθεί σε υγρασία ή θερμοκρασία περιβάλλοντος.
Όπως ήδη αναφέρθηκε, ένα από τα κύρια μειονεκτήματα της ριβαροξαβάνης είναι το γεγονός ότι έχει χαμηλή υδατοδιαλυτότητα και η τάση της γίνεται ισχυρότερη όταν μορφοποιείται και αναμειγνύεται με έκδοχα ή άλλες δραστικές ουσίες.
Η ριβαροξαβάνη ανήκει στην κατηγορία II σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης των βιοφαρμακευτικών προϊόντων. Είναι διαπερατό αλλά εξαιρετικά αδιάλυτο και θεωρείται ότι δεν είναι τόσο καλός κλινικός υποψήφιος χωρίς τη χρήση ενισχυμένων τεχνικών σύνθεσης που στοχεύουν στην αύξηση της διαλυτότητας ή του ρυθμού διάλυσης.
Η αιθανόλη επίσης χρησιμοποιήθηκε ως διαλύτης για την υγρή κοκκοποίηση για να δημιουργήσει ένα μικρό περιβάλλον στη σύνθεση, έτσι ώστε να βελτιστοποιήσει την αποδέσμευση του φαρμάκου αφού η σύνθεση είναι σε υδατικό μέσο. Επιπλέον ένας διαφορετικός προμηθευτής δραστικής ουσίας με χαμηλότερη κατανομή μεγέθους σωματιδίων δοκιμάστηκε για καλύτερο ρυθμό διάλυσης στα 30 λεπτά.
Απροσδόκητα, έχει βρεθεί ότι ο σκοπός της παρούσας εφεύρεσης επιτυγχάνεται με την χρησιμοποίηση μιας στερεής διασποράς της δραστικής ουσίας σε καθαρό νερό που περιέχει ένα παράγοντα διαβροχής και ένα αραιωτικό για να ενισχυθεί η διαλυτότητα της ριβαροξαβάνης . Επιπλέον, η αιθανόλη χρησιμοποιείται ως διαλύτης στη διαδικασία κοκκοποίησης.
Προαιρετικά, οποιοδήποτε έκδοχο μπορεί να προστεθεί στην παραπάνω σύνθεση, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατά με τη δραστική ουσία της σύνθεσης, προκειμένου να ξεπεραστούν τα προβλήματα που σχετίζονται με δυσμενή φαρμακοτεχνικά χαρακτηριστικά αυτών των ουσιών και για να αυξηθεί η σταθερότητα του φαρμάκου και την διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος, και παρέχει ένα προϊόν που παρουσιάζει εξαιρετική βιοδιαθεσιμότητα.
Η παρούσα εφεύρεση μπορεί να εφαρμοστεί στην παρασκευή δισκίων, καψουλών, καψουλών, φακελίσκων ή άλλων στερεών δοσολογικών μορφών για από στόματος ή υπογλώσσια χορήγηση μιας δραστικής ουσίας που έχει προβλήματα διαλυτότητας και βιοδιαθεσιμότητας.
Επιπλέον, είναι δυνατόν να παρασκευασθούν δοσολογικές μορφές διαφορετικής περιεκτικότητας χρησιμοποιώντας κατάλληλη ποσότητα της ίδιας σύνθεσης, περιορίζοντας έτσι το κόστος παραγωγής και ελαχιστοποιώντας τον αριθμό και συνεπώς το κόστος των κλινικών μελετών που απαιτούνται για την έγκριση του προϊόντος από τις αρχές.
Συνεπώς, σε μία πρώτη υλοποίηση, η παρούσα εφεύρεση παρέχει μία μέθοδο για την παρασκευή στερεών δοσολογικών μορφών για χορήγηση από το στόμα όπως δισκία, κάψουλες και φακελάκια που περιέχουν ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία, η οποία περιλαμβάνει τα ακόλουθα στάδια:
α) σχηματισμό μιας στερεής διασποράς της συνολικής ποσότητας της ριβαροξάνης σε καθαρό νερό που περιέχει ένα παράγοντα διαβροχής, όπως λαουρυλοθειικό νάτριο και ένα αραιωτικό όπως μονοϋδρική λακτόζη,
β) διάλυση της συνολικής ποσότητας τουλάχιστον ενός εκδόχου όπως ενός συνδετικού σε αιθανόλη,
γ) ανάμιξη της στερεάς διασποράς του σταδίου α) με το σχηματισθέν διάλυμα του σταδίου β) και προσθήκη τουλάχιστον ενός αραιωτικού όπως η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και/ή ένα αποσαθρωτικό όπως νατριούχο κροσκαρμελλόζη, και στην συνέχεια υγρή κοκκοποίηση, δ) ξήρανση της υγρής μάζας,
ε) κοσκίνισμα του αποξηραμένου υλικού για να επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος κόκκων, στ) ανάμιξη του αποξηραμένου υλικού με τουλάχιστον ένα προαιρετικό έκδοχο της εξωτερικής φάσης όπως ένα συνδετικό μέσο, ένα επιφανειοδραστικό, ένα αραιωτικό, ένα αποσαθρωτικό, ένα λιπαντικό, ένα χρωστικό και/ή ένα ολισθητικό μέχρι το μίγμα να είναι ομοιόμορφο και ζ) μορφοποίηση του προκύπτοντος μίγματος σε στερεή δοσολογική μορφή είτε με συμπίεση αυτού σε επιθυμητή μορφή δισκίου είτε με πλήρωση καψουλών ή φακελίσκων, η) προαιρετικά, επικάλυψη του δισκίου.
Μία άλλη υλοποίηση της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας φαρμακευτικής σύνθεσης που περιλαμβάνει ριβαροξαβάνη, λαουρυλοθειικό νάτριο, Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη-χαμηλής υποκατάστασης, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μονοϋδρική λακτόζη και νατριούχος κροσκαρμελλόζη.
Οι προτιμώμενες φαρμακευτικές συνθέσεις έχουν τη μορφή στερεών δοσολογικών μορφών για από στόματος ή υπογλώσσια χορήγηση όπως δισκία, κάψουλες, καψάκια, τροχίσκοι, παστίλιες, χάπια, παστίλιες και τα παρόμοια, σε όλα τα σχήματα και μεγέθη, επικαλυμμένα ή μη επικαλυμμένα.
Όλα τα ποσοστά που αναφέρονται εδώ είναι ποσοστά βάρους ως προς το βάρος της συνολικής σύνθεσης, εκτός αν δηλώνεται διαφορετικά.
Οι φαρμακευτικές συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορεί επίσης να περιέχουν ένα ή περισσότερα επιπρόσθετα συστατικά σύνθεσης που επιλέγονται από μία ευρεία ποικιλία εκδοχών. Σύμφωνα με τις επιθυμητές ιδιότητες της σύνθεσης, οποιοσδήποτε αριθμός συστατικών μπορεί να επιλεγεί, μόνη ή σε συνδυασμό, με βάση τις γνωστές χρήσεις τους στην παρασκευή συνθέσεων στερεάς δοσολογικής μορφής.
Τέτοια συστατικά περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, αραιωτικά, συνδετικά, βοηθητικά συμπίεσης, αποσαθρωτικό, επιφανειοδραστικά, παράγοντες διαβροχής, παράγοντες ολίσθησης, λιπαντικά, γευστικές ουσίες, παράγοντες δέσμευσης ύδατος, χρωστικές, γλυκαντικά, παράγοντες επικάλυψης και συντηρητικά.
Τα προαιρετικά έκδοχα πρέπει να είναι συμβατά με την δραστική ουσία έτσι ώστε να μην παρεμβαίνει με αυτό στη σύνθεση.
Αραιωτικά μπορεί να είναι, για παράδειγμα, ανθρακικό ασβέστιο, διβασικό φωσφορικό ασβέστιο, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, θειικό ασβέστιο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική πυριτιωμένη κυτταρίνη, κονιοποιημένη κυτταρίνη, δεξτράτες, δεξτρόζη, φρουκτόζη, λακτιτόλη, άνυδρη λακτόζη, μονοϋδρική λακτόζη, διένυδρη λακτόζη, τριένυδρη λακτόζη, μαννιτόλη, σορβιτόλη, άμυλο, προζελατινοποιημένο άμυλο, σακχαρόζη, τάλκη, ξυλιτόλη, μαλτοδεξτρίνη μαλτόζης, μαλτιτόλη.
Συνδετικά μπορεί να είναι, για παράδειγμα, ακακία γλίσχρασμα, αλγινικό οξύ, καρβομερές, καρβοξυμεθυλκυτταρίνη ασβέστιο, καρβοξυμεθυλκυτταρίνη νάτριο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κονιοποιημένη κυτταρίνη, αιθυλική κυτταρίνη, ζελατίνη, υγρή γλυκόζη, κόμμι γκουάρ, υδροξυαιθυλ κυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλμεθυλοκυτταρίνη, μαλτοδεξτρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου, ποβιδόνη, αλγινικό νάτριο, πολτός αμύλου, προζελατινοποιημένο άμυλο, και σακχαρόζη.
Αποσαθρωτικά μπορεί να είναι, για παράδειγμα, αλγινικό οξύ, διοξείδιο του άνθρακα, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κονιοποιημένη κυτταρίνη, νατριούχος κροσκαρμελλόζη, κροσποβιδόνη, δοκουσικό νάτριο, κόμμι γκουάρ, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, κάλιο πολακριλίνη, πολοξαμερές, ποβιδόνη, αλγινικό νάτριο , ανθρακικό νάτριο γλυκίνης, λαυρυλοθειικό νάτριο, άμυλο, προζελατινοποιημένο άμυλο.
Επιφανειοδραστικά μπορεί να είναι, για παράδειγμα, poloxamer, pluronic, αιθοξυλιωμένο καστορέλαιο, πολυγλυκολιωμένα γλυκερίδια, ακετυλιωμένα μονογλυκερίδια, εστέρες λιπαρών οξέων σορβιτάνης, πολυοξυαιθυλενο εστέρες λιπαρών οξέων σορβιτάνης, μονογλυκερίδια ή αιθοξυλιωμένα παράγωγα αυτών, διγλυκερίδια ή παράγωγα πολυοξυαιθυλενίου αυτών, καθώς και δοκουσικό νάτριο ή λαουρυλοθειικό νάτριο.
Οι παράγοντες ολίσθησης μπορεί να είναι, για παράδειγμα, πυριτικό ασβέστιο, κονιοποιημένη κυτταρίνη, άμυλο, τάλκη, κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου.
Λιπαντικά μπορεί να είναι π.χ. στεατικό μαγνήσιο, πολυαιθυλενογλυκόλη 4000, πολυαιθυλενογλυκόλη 6000, λαυρυλοθειικό νάτριο, άμυλο, τάλκη.
Περαιτέρω, σε μία προτιμώμενη πραγματοποίηση, η δραστική ουσία χρησιμοποιείται σε μικροποιημένη μορφή, δηλαδή έχει ένα μέγεθος των σωματιδίων σε όγκο (D90) από 0,1 έως 25 μm.
Η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει κατά βάρος 2,8% έως 23% ριβαροξαβάνη, 1,7% έως 2,9% λαυρυλοθειικό νάτριο, 6,8% υδροξυπροπυλοκυτταρίνη - χαμηλής υποκατάστασης, 30,9% έως 34,1% μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, 11,4% έως 28,4% Λακτόζη μονοϋδρική, 20,5% έως 22,7% κροσκαρμελλόζη, 0,4% έως 0,6% στεατικό μαγνήσιο και 1,7% έως 2,8% συστατικό επικάλυψης με βάση τη υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη.
Το ακόλουθο παράδειγμα απεικονίζει την προτιμώμενη υλοποίηση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζει το πεδίο ή το πνεύμα της εφεύρεσης:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Παράδειγμα 1: Δισκίο των 10 mg Ριβαροξαβάνης (σύνθεση 1)
* δεν υπάρχει στο τελικό προϊόν
Τα δισκία της ανωτέρω σύνθεσης παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την ακόλουθη παραγωγική διαδικασία: Για να σχηματιστεί μια στερεή διασπορά ριβαροξαβάνης, καθαρό νερό με Λαυρυλοθειικό νάτριο και ριβαροξαβάνη μεταφέρθηκαν σε έναν κατάλληλο περιέκτη ανάμιξης και αναδεύτηκαν με αναμικτήρα silverstone για περίπου 5 λεπτά σε περίπου 2500 σ.α.λ. Το μίγμα αφέθηκε για περίπου 15 λεπτά και έπειτα η μονοϋδρική λακτόζη διαλύθηκε στο εναιώρημα διάλυμα και αναδεύτηκε περαιτέρω για περίπου 5 λεπτά σε περίπου 2500 σ.α.λ. με αναμικτήρα silverstone. Το διάλυμα αφέθηκε για περίπου 10 λεπτά μέχρις ότου το μίγμα εναιωρήματος εμφανίστηκε οπτικά ως συμπυκνωμένος αφρός με σχετικά υψηλό ιξώδες.
Στη συνέχεια, η συνολική ποσότητα Υδροξυπροπυλοκυτταρίνης - χαμηλής υποκατάστασης διαλύθηκε σε αιθανόλη και μετά, στο εν λόγω διάλυμα αναμίχθηκαν μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, ένα μέρος της συνολικής ποσότητας νατριούχο κροσκαρμελλόζη και η στερεή διασπορά της ριβαροξαβάνης. Το μίγμα ζυμώθηκε μέχρι να παραχθεί μια ομογενής κοκκώδης μάζα. Η υγρή μάζα ακολούθως ξηράνθηκε, πέρασε μέσω κόσκινου για να επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος κοκκίου και αναμίχθηκε περαιτέρω με στεατικό μαγνήσιο και το υπόλοιπο τμήμα της νατριούχου κροσκαρμελλόζης. Τελικά, αυτό μορφοποηθήκε σε στερεά δοσολογική μορφή συμπιέζοντάς την σε μία επιθυμητή μορφή δισκίου. Ακολούθως, τα δισκία επικαλύφθηκαν με Opadry® ροζ.
Τα παραγόμενα δισκία εξετάστηκαν για ομοιομορφία περιεχομένου, αποσάθρωση, περιεκτικότητα σε νερό και διάλυση αποδεικνύοντας ότι πληρούν τις προδιαγραφές.
Μία από τις πιο κρίσιμες φαρμακοτεχνικές δοκιμασίες είναι η δοκιμή διάλυσης καθώς συσχετίζεται έντονα με τη βιοδιαθεσιμότητα του προϊόντος. Για τη μέθοδο διαλυτοποίησης χρησιμοποιήθηκε μία συσκευή II (paddles) στους 75 σ.α.λ., σε 37°C ± 0.5°C βαθμούς, για 15 λεπτά, ενώ ως μέσο διάλυσης χρησιμοποιήθηκε ρυθμιστικό οξικού Λαυρυλοθειικό νάτριο 0,2%, 900 ml, σε pH 4,5.
Τα αποτελέσματα ρυθμού διάλυσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η σύνθεση 1 διαλύεται πλήρως σε περίπου 30 λεπτά
ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Ρυθμός διάλυσης της σύνθεσης του παραδείγματος 1
Ένα άλλο αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης ήταν η παρασκευή μιας φαρμακευτικής σύνθεσης, η οποία είναι σταθερή, η εν λόγω δραστική ουσία δεν αποικοδομείται και παραμένει σταθερή για μεγάλο χρονικό διάστημα αποθήκευσης. Για το λόγο αυτό, πριν από τις κλινικές δοκιμές, η σύνθεση 1 που παρουσιάζει το επιθυμητό προφίλ διάλυσης, συσκευάστηκε σε κυψέλες PVC / PVDC Αλουμινίου και εκτέθηκε σε φυσιολογικές (25°C ± 2°C / 60% ± 5% RH) σε ενδιάμεσες (30°C ± 2<C>C / 65% ± 5% RH) και επιταχυνόμενες μελέτες σταθερότητας (40°C ± 2°C / 75% ± 5% RH) σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες ICH. Τα αποτελέσματα σταθερότητας μετά από δώδεκα μήνες (έως και έξι μήνες για επιταχυνόμενες συνθήκες) παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα 2.
ΠΙΝΑΚΑΣ 2: Αποτελέσματα σταθερότητας της σύνθεσης 1 σε κανονικές, ενδιάμεσες κι επιταχυνόμενες συνθήκες
Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι παράγεται ένα πολύ σταθερό προϊόν σύμφωνα με τη μέθοδο που περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση.
Η σύνθεση 1 ερευνήθηκε για την επεκτασιμότητά της, ενώ η διαδικασία παραγωγής της επικυρώθηκε προκειμένου να αποδειχθεί η επαναληψιμότητα και η ακρίβεια της διαδικασίας παρασκευής και της προτεινόμενης σύνθεσης.
Η επικύρωση της διαδικασίας παραγωγής έδειξε ότι η σύνθεση και η διαδικασία παρασκευής είναι κατάλληλα για να παρέχουν ένα επαναλαμβανόμενο και υψηλής ποιότητας προϊόν.
Τα αποτελέσματα δείχνουν καλή σταθερότητα του προϊόντος και συμβατότητα μεταξύ της φαρμακευτικής ουσίας και των εκδοχών που προτείνονται από την παρούσα εφεύρεση. Τα εξαιρετικά αποτελέσματα σχετικά με τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά, την εξαιρετική σταθερότητα του προϊόντος καθώς και την απλή και οικονομική διαδικασία παρασκευής υποδεικνύουν τα πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης σε σχέση με τις κοινώς χρησιμοποιούμενες μεθόδους και έκδοχα για τη σύνθεση της ριβαροξαβάνης.
Ένα άλλο αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή μιας φαρμακευτικής δοσολογικής μορφής η οποία είναι «βιοδιαθέσιμη», που σημαίνει ότι όταν χορηγείται αποδεσμεύεται από τη δοσολογική μορφή, απορροφάται και φθάνει, τουλάχιστον τα ίδια, επίπεδα συγκέντρωσης στο πλάσμα όπως οποιοδήποτε από τα προϊόντα που κυκλοφορούν στο εμπόριο που περιέχουν την ίδια ποσότητα της ίδιας δραστικής ουσίας και προορίζονται για την ίδια χρήση.
Τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών αποδεικνύουν ότι η σύνθεση που κατασκευάστηκε σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση είναι βιοδιαθέσιμη.
Ενώ η παρούσα εφεύρεση έχει περιγράφει σε σχέση με τις συγκεκριμένες υλοποιήσεις, είναι προφανές στους ειδικούς ότι διάφορες μεταβολές και τροποποιήσεις στο σχεδίασμά και την κατασκευή είναι δυνατόν να γίνουν χωρίς να επηρεάζει το πνεύμα και το πεδίο αυτής, όπως ορίζεται στις συνημμένες αξιώσεις.
Claims (1)
- ΑΞΙΩΣΕΙΣ1. Μία μέθοδος για την παρασκευή στερεών δοσολογικών μορφών για χορήγηση από το στόμα όπως δισκία, κάψουλες και φακελάκια που περιέχουν ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία, η οποία περιλαμβάνει τα ακόλουθα στάδια:α) σχηματισμό μιας στερεής διασποράς της συνολικής ποσότητας της ριβαροξάνης σε καθαρό νερό που περιέχει ένα παράγοντα διαβροχής, όπως λαουρυλοθειικό νάτριο και ένα αραιωτικό όπως μονοϋδρική λακτόζη,β) διάλυση της συνολικής ποσότητας τουλάχιστον ενός εκδόχου όπως ενός συνδετικού σε αιθανόλη,γ) ανάμιξη της στερεάς διασποράς του σταδίου α) με το σχηματισθέν διάλυμα του σταδίου β) και προσθήκη τουλάχιστον ενός αραιωτικού όπως η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και/ή ένα αποσαθρωτικό όπως νατριούχο κροσκαρμελλόζη, και στην συνέχεια υγρή κοκκοποίηση, δ) ξήρανση της υγρής μάζας,ε) κοσκίνισμα του αποξηραμένου υλικού για να επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος κόκκων, στ) ανάμιξη του αποξηραμένου υλικού με τουλάχιστον ένα προαιρετικό έκδοχο της εξωτερικής φάσης όπως ένα συνδετικό μέσο, ένα επιφανειοδραστικό, ένα αραιωτικό, ένα αποσαθρωτικό, ένα λιπαντικό, ένα χρωστικό και/ή ένα ολισθητικό μέχρι το μίγμα να είναι ομοιόμορφο και ζ) μορφοποίηση του προκύπτοντος μίγματος σε στερεή δοσολογική μορφή είτε με συμπίεση αυτού σε επιθυμητή μορφή δισκίου είτε με πλήρωση καψουλών ή φακελίσκων, η) προαιρετικά, επικάλυψη του δισκίου.2. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το στάδιο β) περιλαμβάνει Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη- χαμηλής υποκατάστασης ως συνδετικό.3. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου στην εξωτερική φάση αναμιγνύεται ένα μέρος της συνολικής ποσότητας της νατριούχου κροσκαρμελλόζης, ως αποσαθρωτικό και σταετικό μαγνήσιο, ως λιπαντικό.4. Μία φαρμακευτική σύνθεση για χορήγηση από το στόμα που περιλαμβάνει ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία και μία αποτελεσματική ποσότητα και μονοϋδρικής λακτόζης ως ενισχυτικούς παράγοντες διάλυσης για να διευκολύνουν την αποδέσμευση του φαρμάκου και να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα.5. Η φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 4, όπου η εν λόγω σύνθεση περιλαμβάνει ριβαροξαβάνη σε μικρονισμένη μορφή με μέσο μέγεθος σωματιδίων κατά όγκο (D90) από 0.1 έως 25 μm.6. Η φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου περαιτέρω περιλαμβάνει μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη - χαμηλής υποκατάστασης, νατριούχο κροσκαρμελλόζη και στεατικό μαγνήσιο.8. Η φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου περιέχει κατά βάρος 2,8% έως 23% ριβαροξαβάνη, 1,7% έως 2,9% λαυρυλοθειικού νατρίου, 6,8% Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη-χαμηλής υποκατάστασης, 30,9% έως 34,1% μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, 11.4% έως 28.4% μονοϋδρική λακτόζη, 20% έως 22,7% νατριούχο κροσκαρμελλόζη, 0,4% έως 0,6% στεατικό μαγνήσιο και 1,7% έως 2,8% ένα υλικό επικάλυψης με βάση την υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη.9. Η φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποι σύνθεση είναι σε στερεή δοσολογική μορφή περιλαμβάνει ριβαροξαβάνη.αδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου η εν λόγω όπως δισκίο, κάψουλα ή φακελίσκος που
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100196A GR1009619B (el) | 2018-05-09 | 2018-05-09 | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ριβαροξαβανη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100196A GR1009619B (el) | 2018-05-09 | 2018-05-09 | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ριβαροξαβανη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009619B true GR1009619B (el) | 2019-10-23 |
Family
ID=69179793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20180100196A GR1009619B (el) | 2018-05-09 | 2018-05-09 | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ριβαροξαβανη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009619B (el) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1010231B (el) * | 2021-03-24 | 2022-05-10 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010003641A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| WO2010146179A2 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
| WO2015097090A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Oral pharmaceutical composition |
| WO2015124995A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
| US20170007612A1 (en) * | 2003-11-27 | 2017-01-12 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Process for the preparation of a solid, orally administrable pharmaceutical composition |
| WO2018007945A1 (en) * | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Alphamed Formulations Pvt. Ltd | Solid composition containing oral anticoagulant |
-
2018
- 2018-05-09 GR GR20180100196A patent/GR1009619B/el active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170007612A1 (en) * | 2003-11-27 | 2017-01-12 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Process for the preparation of a solid, orally administrable pharmaceutical composition |
| WO2010003641A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| WO2010146179A2 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
| WO2015097090A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Oral pharmaceutical composition |
| WO2015124995A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
| WO2018007945A1 (en) * | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Alphamed Formulations Pvt. Ltd | Solid composition containing oral anticoagulant |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1010231B (el) * | 2021-03-24 | 2022-05-10 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4852423B2 (ja) | 固体の経口投与可能な医薬組成物の製造方法 | |
| AU2015215000B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists | |
| JP5769963B2 (ja) | ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニストを含む薬学的組成物とその調製方法 | |
| US20090324718A1 (en) | Imatinib compositions | |
| BRPI0612188B1 (pt) | preparação farmacêutica para aplicação oral, método para a produção de uma preparação farmacêutica oral, preparação de comprimido para aplicação oral, método para a produção de uma preparação de comprimido | |
| JP2016117738A (ja) | シロドシン−シクロデキストリン包接化合物 | |
| JP5103173B2 (ja) | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 | |
| JP2013544272A5 (el) | ||
| KR101823071B1 (ko) | 텔미사르탄-함유 정제의 제조방법 | |
| GR1009619B (el) | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ριβαροξαβανη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης | |
| WO2020111089A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| EP4262759A1 (en) | Immediate release solid dosage form comprising teriflunomide and method of preparation thereof | |
| JP7355846B2 (ja) | 固形製剤 | |
| JPWO2015199115A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| KR20190050784A (ko) | 테소펜신 조성물 | |
| TW202435886A (zh) | 米爾維仙(milvexian)醫藥組合物 | |
| US20250248977A1 (en) | Tablet Formulation Of Tafamidis Or Pharmaceutically Acceptable Salt Thereof | |
| JP2009538905A (ja) | 感湿性薬物を含んで成る安定性製剤及びその製造方法 | |
| CN107205984B (zh) | 吡咯甲酰胺的固体组合物 | |
| KR20230079187A (ko) | 고지혈증 및 심혈관 질환의 치료 및 예방을 위한 스타틴 및 피브레이트의 약학적 병용 | |
| MXPA06005846A (en) | Method for the production of a solid, orally applicable pharmaceutical composition | |
| HU226952B1 (hu) | Klopidogrel-hidrogénszulfát szilárd diszperziója, az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás elõállításukra | |
| JP2011213606A (ja) | ドネペジルを含有する固形製剤の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20191128 |