[go: up one dir, main page]

EA028079B1 - Определенные аминопиримидины, композиции на их основе и способы их использования - Google Patents

Определенные аминопиримидины, композиции на их основе и способы их использования Download PDF

Info

Publication number
EA028079B1
EA028079B1 EA201201378A EA201201378A EA028079B1 EA 028079 B1 EA028079 B1 EA 028079B1 EA 201201378 A EA201201378 A EA 201201378A EA 201201378 A EA201201378 A EA 201201378A EA 028079 B1 EA028079 B1 EA 028079B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
pyrimidin
amino
pyridyl
methyl
Prior art date
Application number
EA201201378A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201378A1 (ru
Inventor
Чже Ян
Алекс Р. Муци
Джеффри Уаррингтон
Густав Берджинс
Брэдли П. Морган
Чихуан Чуан
Антонио Ромеро
Скотт Коллиби
Ксиангпинг Квиан
Пу-Пинг Лю
Original Assignee
Цитокинетикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44834530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028079(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Цитокинетикс, Инк. filed Critical Цитокинетикс, Инк.
Publication of EA201201378A1 publication Critical patent/EA201201378A1/ru
Publication of EA028079B1 publication Critical patent/EA028079B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Предлагаются соединения формулы Iили их фармацевтически приемлемые соли, где R, R, R, R, R, R, R, R, R, X и m являются такими, как определено в описании. Также предлагается фармацевтически приемлемая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Также предлагаются способы использования соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Description

Цитоскелет клеток скелетных и сердечных мышц является уникальным по сравнению с цитоскелетом всех других клеток. Он состоит из почти кристаллической периодической структуры плотно упакованных циклоскелетных белков, называемой саркомером. Саркомер упорядоченно организован в виде взаимно соединенной периодической структуры тонких и толстых филаментов. Толстые филаменты состоят из миозина, двигательного белка, который ответственен за преобразование химической энергии гидродлиза АТФ в силу и направленный момент. Тонкие филаменты состоят из мономеров актина, организованных в спиральную периодическую структуру. Существует четыре регуляторных белка, присоединенных к филаментам актина, которые позволяют модулировать сокращение ионами кальция. Приток внутриклеточного кальция инициирует мышечное сокращение; толстые и тонкие филаменты скользят мимо друг друга, возбуждаемые повторяющимися взаимодействиями областей двигательного миозина с тонкими филаментами актина.
Из 13 отдельных классов миозина в клетках человека ответственным за сокращение скелетной, сердечной и гладкой мышцы является класс миозина-П. Этот класс миозина существенно отличается по аминокислотной композиции и по общей структуре от миозина в 12 других отдельных классов. Миозин-П образует гомодимеры, дающие в результате две глобулярные головные области, связанные между собой длинным альфа-спиральным, скрученным в спираль хвостом, и образует сердцевину толстого филамента саркомера. Эти глобулярные головки имеют каталитическую область, где присоединяется актин и осуществляются функции АТФ-азы миозина. При присоединении к филаменту актина выделение фосфата (ср. АДФ-Ρί к АДФ) сигнализирует об изменении в структурной конформации каталитической области, что, в свою очередь, изменяет ориентацию области плеча рычага, присоединяющего легкую цепь, который выступает из глобулярной головки; это движение именуется рабочим ходом. Такое изменение в ориентации миозиновой головки по отношению к актину заставляет толстый филамент, частью которого он является, перемещаться относительно тонкого филамента актина, к которому он присоединен.
Отсоединение глобулярной головки от филамента актина (регулируемое Са2+), связанное с возвратом каталитической области и легкой цепи к их первоначальной структуре/ориентации, завершает каталитический цикл, ответственный за внутриклеточное движение и сокращение мышцы.
Воздействие кальция на взаимодействие актина и миозина переносят тропомиозин и тропонин. Тропониновый комплекс состоит из трех полипептидных цепей: тропонин С, который присоединяет ионы кальция; тропонин I, который присоединяется к актину; и тропонин Т, который присоединяется к тропомиозину. Скелетный комплекс тропонин-тропомиозин регулирует центры связывания миозина, удлиняющиеся за один раз на несколько актиновых единиц.
Тропонин, комплекс из трех полипептидов, описанных выше, является вспомогательным белком, который тесно связан с филаментами актина в позвоночной мышце. Тропониновый комплекс действует согласованно с мышечной формой тропомиозина для переноса зависимости от Са2+ активности АТФ-азы миозина и, тем самым, регулирует сокращение мышцы. Полипептиды тропонина именуются Т, I и С по их активностям соответственно присоединения тропомиозина, торможения и присоединения кальция. Тропонин Т присоединяется к тропомиозину и, как предполагается, несет ответственность за расположение тропонинового комплекса на тонком филаменте мышцы. Тропонин I присоединяется к актину, а комплекс, образованный тропонинами I и Т и тропомиозином, ингибирует взаимодействие актина и миозина. Скелетный тропонин С способен присоединять до четырех молекул кальция. Исследования подтверждают, что при возрастании уровня кальция в мышце тропонин С выделяет центр связывания тропонина I, забирая его из актина. Это заставляет молекулу тропомиозина также смещать свое положение, выделяя тем самым центры связывания миозина на актине и стимулируя активность АТФ-азы миозина.
Скелетная мышца человека состоит из различных типов сокращающихся волокон, классифицируемых по типу их миозина и называемых или медленными, или быстрыми волокнами. В табл. 1 сведены различные белки, которые образуют эти типы мышц.
- 1 028079
Таблица 1
Тип мышечного волокна Быстрая скелетная Медленная мышца скелетная мышца
Тяжелая цепь миозина (ТЦМ) Па, (ПЬ*), ΙΙχ/ύ Сердечная β
Тропонин I (Тн1) Тн1 быстрой СМ Тн1 медленной СМ
Тропонин Т (ТнТ) ТнТ быстрой СМ ТнТ медленной СМ
Тропонин С (ТнС) ТнС быстрой СМ ТнС медленная/сердечная
Тропомиозин ΤΜ-β / ТМ-сс/ТПМ 3 ΤΜ-β / ΤΜ-α.8
*ТЦМ 1ГЬ не выражена в мышце человека, но присутствует у грызунов и других млекопитающих.
В здоровом человеке большинство скелетных мышц состоит как из быстрых, так и медленных волокон, хотя их соотношение изменяется с типом мышцы. Медленные скелетные волокна, часто называемые волокнами типа I, имеют большее структурное подобие с сердечной мышцей, и обычно более способствуют точному и постуральному управлению. Они обыкновенно имеют более высокую окислительную способность и являются более резистентными к усталости при продолжительном использовании. Быстрые волокна скелетной мышцы, часто называемые волокнами типа II, классифицируются на быстро окисляющиеся волокна (ГГа) и быстрые гликолитические волокна (тип ГГх/ά). Хотя эти мышечные волокна имеют различные типы миозина, они содержат много общих компонентов, включая тропониновые и тропомиозиновые регуляторные белки. Быстрые волокна скелетной мышцы способствуют действию с большей силой, но устают быстрее, чем медленные волокна скелетной мышцы, и функционально являются полезными для резких, с большим диапазоном движений, таких как подъем со стула или корректировка при падении.
Мышечное сокращение и генерации силы управляются нервным раздражением иннервирующими двигательными нейронами. Каждый двигательный нейрон может иннервировать большое число (приблизительно 100-380) мышечных волокон, сокращаемых как единое целое, которые называются двигательной единицей. Когда мышце требуется сократиться, то двигательные нейроны посылают стимулы в виде нервных импульсов (потенциалы действия) от стволовой части мозга или спинного мозга к каждому волокну в двигательной единице. Область сокращения между нервом и мышечными волокнами является специализированным синапсом, называемым нервно-мышечным соединением (НМС). Здесь мембранные деполяризационные потенциалы действия в нерве преобразуются в импульс в мышечном волокне посредством высвобождения нейромедиаторного ацетилхолина (АцХ). АцХ инициирует второй потенциал действия в мышце, который быстро распространяется вдоль волокна и внутри инвагинаций в мембране, называемых ί-канальцами. 1-канальпы физически подсоединены к запасам Са2+ внутри саркоплазматического ратикулума (СР) мышцы посредством рецептора дигидропиридина (РДГП). Стимулирование РДГП активирует второй канал Са2+ в СР, рецептор рианодина, для инициации высвобождения Са2+ из запасов в СР в мышечную цитоплазму, где он может взаимодействовать с тропониновым комплексом для инициации мышечного сокращения. Если стимулирование мышцы прекращается, то кальций быстро убирается обратно в СР через АТФ-зависимый насос Са2+, ЗЕКСА.
Мышечная функция может создавать опасность заболевания многими механизмами. Примерами является слабость, связанная с престарелым возрастом (называемая саркопения) и синдромы кахексии, связанные с такими заболеваниями, как рак, сердечная недостаточность, хроническая обструкционная болезнь легких (ХОБЛ) и хроническая почечная недостаточность/диализ. Тяжелая мышечная дисфункция может возникать из-за нервно-мышечных заболеваний (таких как латеральный амиотрофический склероз (ЛАС), спинальная мышечная атрофия (СМА) и миастения гравис) или мышечных миопатий (такие как мышечные дистрофии). Кроме того, мышечная функция может создавать опасность из-за дефицитов, связанных с реабилитацией, таких как дефициты, связанные с восстановлением после хирургических операций (например, постхирургическая мышечная слабость), длительный постельный режим или реабилитация после инсульта. Дополнительными примерами заболеваний или состояний, где создает опасность мышечная функция, является заболевание периферической сосудистой системы (например, синдром Шарко), синдром хронической усталости, метаболический синдром и ожирение.
Соответственно, существует необходимость в разработке новых соединений, которые модулируют сокращение скелетной мышцы. Сохраняется необходимость в веществах, которые используют новые механизмы действия и которые могут иметь лучшие последствия в терминах ослабления симптомов, безопасности и летальности пациентов как за короткий, так и за длительный периоды и улучшенного терапевтического индекса.
- 2 028079
Предлагается соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 X и т являются такими, как здесь определено.
Также предлагается фармацевтически приемлемая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
Также предлагаются способы лечения заболевания или состояния, ответственного за модуляцию сокращения скелетного саркомера, например модуляцию тропонинового комплекса саркомера быстрой скелетной мышцы посредством одного или более быстрого скелетного миозина, актина, тропомиозина, тропонина С, тропонина I и тропонина Т, а также их фрагментов и изоформ.
Как обычно, в настоящем описании изобретения последующие слова и фразы в общем случае имеют тот смысл, как это установлено далее ниже, за исключением того, когда контекст, в котором они используются, указывает на обратное.
Во всем этом описании, если только контекст не указывает на обратное, ссылки на соединение формулы I содержат все подгруппы формулы I, определенной здесь, включая все подструктуры, подклассы, предпочтения, осуществления, примеры и частные соединения, определенные и/или описанные здесь.
Ссылки на соединение формулы I и его подгруппы включают ионные формы, полиморфы, псевдополиморфы, аморфные формы, сольваты, сокристаллы, хелаты, изомеры, таутомеры, оксиды (например, Ν-оксиды, 8-оксиды), сложные эфиры, пролекарства, изотопы и/или их защищенные формы. Кристаллическая форма, полиморф и новая форма могут использоваться здесь взаимозаменяемо и означают то, что сюда включаются все кристаллические и аморфные формы соединения, в том числе, например, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты (включая гидраты), сокристаллы, нерастворимые полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы и аморфные формы, а также их смеси, если только не будет ссылка на частную кристаллическую или аморфную форму. В некоторых примерах осуществления ссылки на соединение формулы I и его подгруппы включают его полиморфы, сольваты, сокристаллы, изомеры, таутомеры и/или оксиды. В некоторых примерах осуществления ссылки на соединение формулы I и его подгруппы включают его полиморфы, сольваты и/или сокристаллы. В некоторых примерах осуществления ссылки на соединение формулы I и его подгруппы включают его изомеры, таутомеры и/или оксиды. В некоторых примерах осуществления ссылки на соединение формулы I и его подгруппы включают его сольваты. Аналогично, термин соли включает сольваты солей соединений.
Необязательный или необязательно означает, что последующее описываемое событие или обстоятельство может или не может произойти и что описание включает примеры, где событие или обстоятельство возникает, и примеры, в которых оно не возникает. Например, необязательно замещенный алкил включает в себя как алкил, так и замещенный алкил, как здесь определено. Что касается любой группы, содержащей один или более заместителей, то специалистам в этой области будет понятно, что не предполагается, чтобы в такие группы вводился какой-нибудь заместитель или заместительные структуры, которые являются стерически непрактичными, синтетически нереализуемыми и/или внутренне неустойчивыми.
Когда задан диапазон положений (например, С1-6алкил), то включается каждое положение внутри этого диапазона, а также все промежуточные диапазоны. Например, С1-6алкил включает С1, С2, С3, С4, С5, С6> С С2^ С3^ С4^ С5^ С1^ С2^ С3^ С4^ С1-4> С2-4 С3-Т С1-3, С2-3 и С1-2алкил.
Когда фрагмент молекулы определяется, как являющийся необязательно замещенным, то он может быть замещен как таковой или как части другого фрагмента молекулы. Например, если Кх определяется как С1-6алкил или О-С1-6алкил, где С1-6алкил необязательно замещается галогеном, тогда могут быть замещены галогеном как одна только группа С1-6алкила, так и С1-6алкил, который составляет часть группы О-С1-6алкила.
Алкил охватывает прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие указанное число атомов углерода, например от 1 до 20 атомов углерода, или от 1 до 8 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода. Например, С1-6алкил включает в себя алкил как с прямой, так и с разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Когда назван алкильный остаток, имеющий определенное число атомов угле- 3 028079 рода, то этим предполагается, что сюда включены все версии разветвленных и прямых цепей, имеющих это число атомов углерода; например пропил включает н-пропил и изопропил; а бутил включает н-бутил, сек-бутил, изобутил и трет-бутил. Примеры групп алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, сек-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил. Низший алкил относится к группам алкила, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
Г алоалкил включает прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие указанное число атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов), замещенного по меньшей мере одним атомом галогена. В случаях, где галоалкильная группа содержит более одного атомов галогена, галогены могут быть одними и теми же (например, дихлорметил) или различными (например, хлорфторметил). Примеры групп галоалкила включают, но не ограничиваются этим, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 2-хлорэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дихлорэтил, пентахлорэтил и пентафторэтил.
Алкенил относится к ненасыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой цепью, имеющей указанное число атомов углерода (например, от 2 до 8, или от 2 до 6 атомов углерода) и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, выводимую удалением одной молекулы водорода из смежных атомов углерода соответствующего алкила. Эта группа может быть или в цис-, или в трансконфигурации (Ζ- или Е-конфигурация) относительно двойной(ых) связи(ей). Группы алкенила включают, но не ограничиваются этим, винил, пропенил (например, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил) и бутенил (например, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил). Низший алкенил относится к группам алкенила, имеющим от 2 до 6 атомов углерода.
Алкинил относится к ненасыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой цепью, имеющей указанное число атомов углерода (например, от 2 до 8 или от 2 до 6 атомов углерода) и по меньшей мере одну тройную связь углерод - углерод, выводимую удалением двух молекул водорода из смежных атомов углерода соответствующего алкила. Группы алкинила включают, но не ограничиваются этим, этинил, пропинил (например, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил) и бутинил (например, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил).
Низший алкинил относится к группам алкинила, имеющим от 2 до 6 атомов углерода.
Циклоалкил означает неароматическое, полностью насыщенное карбоциклическое кольцо, имеющее указанное число атомов углерода, например от 3 до 10, или от 3 до 8, или от 3 до 6 атомов углерода в кольце. Группы циклоалкила могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Примеры групп циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентинил и циклогексил, а также мостиковые и каркасные группы колец (например, норборнан, бицикло[2.2.2]октан). Кроме того, одно кольцо полициклической циклоалкильной группы может быть ароматическим, при условии, что полициклическая циклоалкильная группа присоединена к родительской структуре через неароматический углерод. Например, группа 1,2,3,4-тетрагидронафтален1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом углерода) является группой циклоалкила, в то время как 1,2,3,4-тетрагидронафтален-5-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) не считается группой циклоалкила. Примеры полициклических циклоалкильных групп, состоящих из циклоалкильной группы, присоединенной к ароматическому кольцу, описываются ниже.
Циклоалкенил указывает на неароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее указанное число атомов углерода (например, от 3 до 10, или от 3 до 8, или от 3 до 6 атомов углерода в кольце) и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, выведенную удалением одной молекулы водорода из смежных атомов углерода соответствующего циклоалкила. Группы циклоалкенила могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Примеры групп циклоалкенила включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил и циклогексенил, а также мостиковые и каркасные группы колец (например, бицикло[2.2.2]октен). Кроме того, одно кольцо полициклической циклоалкенильной группы может быть ароматическим при условии, что полициклическая циклоалкенильная группа присоединена к родительской структуре через неароматический атом углерода. Например, инден-1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом углерода) считается группой циклоалкенила, в то время как инден-4-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) не считается группой циклоалкенила. Примеры полициклических циклоалкенильных групп, состоящих из группы циклоалкенила, присоединенной к ароматическому кольцу, описываются ниже.
Арил означает ароматическое углеродное кольцо, имеющее указанное число атомов углерода, например, от 6 до 12 или от 6 до 10 атомов углерода. Группы арила могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). В некоторых случаях оба кольца полициклической арильной группы являются ароматическими (например, нафтил). В других случаях полициклические арильные группы могут содержать неароматическое кольцо (например, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероцитклоалкенил), присоединенное к ароматическому кольцу, при
- 4 028079 условии, что полициклическая арильная группа присоединена к родительской структуре через атом в ароматическом кольце. Таким образом, группа 1,2,3,4-тетрагидронафтален-5-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) считается группой арила, в то время как 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом углерода) не считается группой арила. Аналогично, группа
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-8-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) считается группой арила, в то время как группа
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом азота) не считается группой арила. Однако термин арил не охватывает или не пересекается с гетероарилом, как здесь определено, безотносительно к точке присоединения (например, и хинолин-5-ил, и хинолин-2-ил являются группами гетероарила). В некоторых случаях арил является фенилом или нафтилом. В некоторых случаях арил является фенилом. Дополнительные примеры групп арила, содержащих ароматическое углеродное кольцо, присоединенное к неароматическому кольцу, описываются ниже.
Аралкил относится к остатку, имеющему указанное число атомов углерода (например, от 7 до 12 или от 7 до 10 атомов углерода), в котором арильный фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через алкильный остаток. Этот алкильный остаток может быть прямой цепью или разветвленным. Примерами являются бензил, фенетил и 1-фенилэтил.
Гетероарил указывает на ароматическое кольцо, содержащее указанное число атомов (например, 5-12-членный или 5-10-членный гетероарил), составляющих один или более гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранных из Ν, О и 8, при этом оставшиеся атомы кольца являются углеродом. Гетероарильные группы не содержат смежных атомов 8 и О. В некоторых примерах осуществления полное число атомов 8 и О в гетероарильной группе составляет не более чем 2. В некоторых примерах осуществления полное число атомов 8 и О в гетероарильной группе составляет не более чем 1. Если не указано обратное, гетероарильные группы могут быть присоединены к родительской структуре атомом углерода или азота, как позволяет валентность. Например, пиридил включает группы 2-пиридила, 3-пиридила и 4-пиридила, а пирролил включает группы 1-пирролила, 2-пирролила и 3-пирролила. Когда в гетероарильном кольце присутствует азот, то он может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. Ν+ -О-). Кроме того, когда в гетероарильном кольце присутствует сера, то она может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. 8+-О- или 8О2). Гетероарильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трицеклическими).
В некоторых случаях гетероарильная группа является моноциклической. Примеры включают пиррол, пиразол, имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-триазол), тетразол, фуран, изоксазол, оксазол, оксадиазол (например, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-охадиазол), тиофен, изотиазол, тиазол, тиадиазол (например, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол), пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин (например, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин) и тетразин.
В некоторых случаях оба кольца полициклической гетероарильной группы являются ароматическими. Примеры включают индол, изоиндол, индазол, бензоимидазол, бензотриазол, бензофуран, бензоксазол, бензоизоксазол, бензоксадиазол, бензотиофен, бензотиазол, бензоизотиазол, бензотиадиазол, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин, 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин, 1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин,
1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, 1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин, 1Н-пирроло [3,2-с]пиридин, 1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с]пиридин,
1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин,
3Н-имидазо [4,5-с]пиридин, 3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с]пиридин,
1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин, 1Н -имидазо [4,5-с] пиридин, фуро[2,3-Ь]пиридин, оксазоло[5,4-Ь]пиридин, изоксазоло[5,4b] пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[5,4-Ь]пиридин, фуро[3,2-Ь]пиридин, оксазоло[4,5-Ь]пиридин, изоксазоло[4,5-Ь]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[4,5-Ь]пиридин, фуро[2,3-с]пиридин, оксазоло[5,4-с]пиридин, изоксазоло[5,4-с]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[5,4-с]пиридин, фуро[3,2-с]пиридин, оксазоло[4,5c] пиридин, изоксазоло[4,5-с]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[4,5-с]пиридин, тиено[2,3-Ь]пиридин, тиазоло[5,4-Ь]пиридин, изотиазоло[5,4-Ь]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[5,4-Ь]пиридин, тиено[3,2-Ь]пиридин, тиазоло[4,5-Ь]пиридин, изотиазоло[4,5-Ь]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[4,5-Ь]пиридин, тиено[2,3-с]пиридин, тиазоло[5,4-с]пиридин, изотиазоло[5,4-с]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[5,4-с]пиридин, тиено[3,2-с]пиридин, тиазоло[4,5-с]пиридин, изотиазоло[4,5-с]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[4,5-с]пиридин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, нафтиридин (например, 1,8-нафтиридин,
1.7- нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,5-нафтиридин, 2,7-нафтиридин, 2,6-нафтиридин), имидазо[1,2а]пиридин, 1Н-пиразоло[3,4-Д]тиазол, 1Н-пиразоло[4,3-Д]тиазол и имидазо[2,1-Ь]тиазол.
В других случаях полициклические гетероарильные группы могут включать неароматическое кольцо (например, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил), присоединенное к гетероарильному кольцу, при условии, что полициклическая гетероарильная группа присоединена к родительской структуре через атом в ароматическом кольце. Например, группа
4.5.6.7- тетрагидробензо[Д]тиазол-2-ил (где компонент присоединен к родительской структуре через аро- 5 028079 матический атом углерода) считается гетероарильной группой, в то время как
4,5,6,7-тетрагидробензо[й]тиазол-5-ил (где компонент присоединен к родительской структуре через неароматический атом углерода) не считается гетероарильной группой. Примеры полициклических гетероарильных групп, состоящих из гетероарильного кольца, присоединенного к неароматическому кольцу, описаны ниже.
Гетероциклоалкил указывает на неароматическое, полностью насыщенное кольцо, имеющее указанное число атомов (например, 3-10-членный или 3-7-членный гетероциклоалкил), составляющих один или более гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), которые выбраны из Ν, О и 8, при этом оставшиеся атомы кольца являются углеродом. Гетероциклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Примеры гетероциклоалкильных групп включают оксиранил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил. Когда в гетероциклоалкильном кольце присутствует азот, то он может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. Ν+-Ο-). Примеры включают пипериридинила Ν-оксид и морфолинилΝ-оксид. Кроме того, когда в гетероциклоалкильном кольце присутствует сера, то она может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. 8+-Ο- или -8Ο2-). Примеры включают тиоморфолина 8-оксид и тиоморфолина 8,8-диоксид. Кроме того, одно кольцо полициклической гетероциклоалкильной группы может быть ароматическим (например, арил или гетероарил) при условии, что полициклическая гетероциклоалкильная группа присоединена к родительской структуре через неароматический атом углерода или азота. Например, группа
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом азота) считается гетероциклоалкильной группой, в то время как группа
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-8-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) не считается гетероциклоалкильной группой. Примеры полициклических гетероциклоалкильных групп, состоящих из гетероциклоалкильной группы, присоединенной к ароматическому кольцу, описываются ниже.
Гетероциклоалкенил означает неароматическое кольцо, имеющее указанное число атомов (например, 3-10-членный или 3-7-членный гетероциклоалкил), составляющих один или более гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранных из Ν, О и 8, при этом оставшиеся атомы кольца являются углеродом, и по меньшей мере одну двойную связь, выведенную удалением одной молекулы водорода из смежных атомов углерода, смежных атомов азота или смежных атомов углерода и азота соответствующего гетероциклоалкила. Гетероциклоалкенильные группы могут быть моноциклическими и полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Когда в гетероциклоалкенильном кольце присутствует азот, то он может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (например, Ν+-Ο-). Кроме того, когда в гетероциклоалкенильном кольце присутствует сера, то она может, где это позволяет характер смежных атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (например, 8+-Ο- или -8Ο2-). Примеры гетероциклоалкенильных групп включают дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), дигидротиофенил (например,
2,3-дигидротиофенил, 2,5-дигидротиофенил), дигидропирролил (например, 2,3-дигидро-1Н-пирролил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил), дигидроимидазолил (например, 2,3-дигидро-1Н-имидазолил, 4,5-дигидро-1Нимидазолил), пиранил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил), тетрагидропиридинил (например, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил) и дигидропиридин (например, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин). Кроме того, одно кольцо полициклической гетероциклоалкенильной группы может быть ароматическим (например, арил или гетероарил), при условии, что полициклическая гетероциклоалкильная группа присоединена к родительской структуре через неароматический атом углерода или азота. Например, группа 1,2-дигидрохинолин-1-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через неароматический атом азота) считается гетероциклоалкенильной группой, в то время как группа 1,2-дигидрохинолин-8-ил (где фрагмент молекулы присоединен к родительской структуре через ароматический атом углерода) не считается гетероциклоалкенильной группой. Примеры полициклических гетероциклоалкенильных групп, состоящих из гетероциклоалкенильной группы, присоединенной к ароматическому кольцу, описываются ниже.
- 6 028079
Примеры полициклических колец, состоящих из ароматического кольца (например, арила или гетероарила), присоединенного к неароматическому кольцу (например, циклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкилу, гетероциклоалкенилу), включают инденил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, бензо[1,3]диоксолил, тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, индолинил, изоиндолинил,
2.3- дигидро-1Н-индазолил, 2,3-дигидро-1Н-бензо[й]имидазолил, 2,3-дигидробензофуранил,
1.3- дигидроизобензофуранил, 1,3-дигидробензо [с]изоксазолил,
2.3- дигидробензо [физоксазолил, 2,3-дигидробензо [фоксазолил,
2.3- дигидробензо [Ь]тиофенил, 1,3-дигидробензо [с]тиофенил,
1.3- дигидробензо [с] изотиазолил, 2,3 -дигидробензо [ά] изотиазолил,
2.3- дигидробензо[й]тиазолил, 5,6-дигидро-4Н-циклопента[й]тиазолил,
4.5.6.7- тетрагидробензо[й]тиазолил, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-й]тиазолил,
4.5.6.7- тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинил, индолин-2-он, индолин-3-он, изоиндолин-1-он,
1.2- дигидроиндазол-3 -он, 1Н-бензо [й]имидазол-2(3Н)-он, бензофуран-2(3Н)-он, бензофуран-3 (2Н)-он, изобензофуран-1 (3Н)-он, бензо [с]изоксазол-3 (1Н)-он, бензо[й]изоксазол-3(2Н)-он, бензо[й]оксазол-2(3Н)-он, бензо[Ь]тиофен-2(3Н)-он, бензо [Ь]тиофен-3 (2Н)-он, бензо [с]тиофен-1(3Н)-он, бензо [с]изотиазол-3 (1Н)-он, бензо[й]изотиазол-3(2Н)-он, бензо[й]тиазол-2(3Н)-он, 4,5-дигидропирроло[3,4-й]тиазол-6-он,
1.2- дигидропиразоло[3,4-й]тиазол-3-он, хинолин-4(3Н)-он, хиназолин-4(3Н)-он, хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион, хиноксалин-2(1Н)-он, хиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, циннолин-4(3Н)-он, пиридин-2(1Н)-он, пиримидин-2(1Н)-он, пиримидин-4(3Н)-он, пиридазин-3(2Н)-он, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-он, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-он, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-он, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-он,
1.2- дигидропиразоло [3,4-й]тиазол-3 -он и 4,5-дигидропирроло [3,4-й]тиазол-6-он.
Как здесь обсуждалось, считается ли каждое кольцо арильной, гетероарильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, гетероциклоалкильной или гетероциклоалкенильной групой определяется атомом, через который фрагмет молекулы присоединяется к родительской структуре.
Галоген или гало обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Изомеры являются различными соединениями, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу. Стереоизомеры являются изомерами, которые различаются только в части расположения атомов в пространстве. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются оптически несовпадающими зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров является рацемический смесью. Символ (±) может, где это уместно, быть использован для обозначения рацемической смеси. Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальным отображением друг друга. Мезосоединением или мезоизомером является оптически неактивный элемент группы стереоизомеров. Мезоизомеры содержат два или более стереоцентров, но не являются хиральными (т.е. внутри молекулы существует плоскость симметрии). Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с К-8 системой КаанаИнгольда-Прелога. Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимия каждого хирального углерода может быть определена или К, или 8. Разрешенным соединениям, абсолютная конфигурация которых неизвестна, может быть назначен знак (+) или (-), что зависит от направления (право- или левовращающий), в котором они могут вращать плоскость поляризованного света на длине волны линии Ό натрия. Некоторые из соединений, раскрытых и/или описанных здесь, содержат один или более асимметрических центров и могут тем самым обусловливать энантиомеры, диастереомеры, мезоизомеры и другие стереоизометрические формы. Пока не указано обратное, соединения, раскрытые и/или описанные здесь, включают все такие возможные энантиомеры, диастереомеры, мезоизомеры и другие стереоизометрические формы, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Энантиомеры, диастеромеры, мезоизомеры и другие стереометрические формы могут быть приготовлены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, используя традиционные методики. Пока не определено обратное, когда соединения, раскрытые и/или описанные здесь, содержат олефинические двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, то предполагается, что соединения содержат изомеры как Е, так и Ζ.
Стереохимия, представленная в структурах циклических мезосоединений, не является абсолютной; назначением стереохимии является скорее указание положения заместителей относительно друг друга,
например цис или транс. Например, А предназначается для обозначения соединения, где заместители фтора или пиридила на циклобутиловом кольце находятся в конфигурации цис относительно друг друга, в то время как
предназначается для обозначения соединения, где заместители фтора
- 7 028079 или пиридила на циклобутиловом кольце находятся в конфигурации транс относительно друг друга.
Когда соединение может существовать как один или более мезоизомеров, то предполагается, что в него включаются все возможные мезоизомеры. Например, предполагается, что соединение {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}пиримидин-2-иламин содержит как цис-, так и транс-
мезоизомеры:
их смеси. Пока не указано обратное, соединения, раскрытые и/или описанные здесь, включают все возможные мезоизомеры и их смеси.
Таутомеры являются структурно различимыми изомерами, которые преобразуются друг в друга таутомеризацией. Таутомеризация является формой изомеризации и включает прототропную, или таутомеризацию с переходом протона, которая считается подгруппой кислотно-основной химии. Прототропная таутомеризация, или таутомеризация с переходом протона включает в себя миграцию протона, сопровождаемую изменениями в порядке связи, часто взаимным обменом единичной связи со смежной двойной связью. Где таутомеризация возможна (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Примером таутомеризации является кето-энольная таутомеризация. Частным примером кето-энольной таутомеризации является взаимное преобразование таутомеров пентан-2,4диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другим примером таутомеризации является фенол-кетоновая таутомеризация. Частным примером фенол-кетоновой таутомеризации является взаимное преобразование таутомеров пиридин-4-ол и пиридин-4(1Н)-он. Когда соединения, описанные здесь, содержат фрагменты молекул, обладающие возможностью таутомеризации, и пока не определено обратное, предполагается, что эти соединения включают все возможные таутомеры.
Защищающая группа имеет смысл, общепринято связанный с таковым в органическом синтезе, т.е. группа, которая избирательно блокирует один или более химически активных участков в многофункциональном соединении так, что химическая реакция может быть избирательно проведена на другом, незащищенном, химически активном участке, и так, что группа может быть легко удалена после того, как избирательная реакция будет завершена. Разнообразие защищающих групп раскрыто, например, в Т.Н. Огеепе апб Р.О.М. \Уи1к. РгоЮсйус Огоирк ίη Огдаше ЗуШЪеык (Защищающие группы в органическом синтезе), ТЫгб Εάίίίοη, Ιοίιη \УПеу & Зопк, №\ν Уогк (1999). Например, защищенная форма гидрокси содержит по меньшей мере одну группу гидрокси, защищенную группой, защищающей гидрокси. Амины и другие химически активные группы также могут быть защищены подобным же образом.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, описанных здесь, и не являются биологически или в другом смысле нежелательными. Примеры фармацевтически приемлемых солей могут быть найдены в Вегде е1 а1., РЬагтасеийеа1 Зайк (фармацевтические соли), 1. Рйаттасеийса1 Заепеек, йпшагу 1977, 66(1), 1-19. Во многих случаях соединения, описанные здесь, способны к образованию кислых и/или основных солей в силу наличия амино и/или карбоксильных групп или групп, им подобных. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы неорганическими кислотами или органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, маловую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 2-гидроксиэтилсульфокислоту, р-толуолсульфокислоту, стеариновую кислоту и салициловую кислоту. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы органическими или неорганическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец и алюминий. Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины; замещенные амины, включающие естественно возникающие замещенные амины; циклические амины; и катионообменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В некоторых соединениях фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли получаются из солей аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Если соединение, описанное здесь, является кислотно-аддитивной солью, то путем обработки основанием раствора кислой соли может быть получено свободное основание. И наоборот, если соединение является свободным основанием, то аддитивная соль, в частности фармацевтически приемлемая аддитивная соль, может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой, в соответствии с традиционными процедурами изготовления кислотно-аддитивных солей из соединений оснований (см., например, Вегде е1 а1., Рйагтасеийеа1 Зайк (Фармацевтические соли), I. Рйагтасеийеа1 Заепеек, йпшагу 1977, 66(1), 1-19). Специалистами в этой
- 8 028079 области будут признаваться различные синтетические методологии, которые могут быть использованы для изготовления фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
Сольват образуется взаимодействием растворителя и соединения. Подходящие растворители включают, например, воду и спирты (например, этанол). Сольваты включают гидраты, имеющие некоторое соотношение соединения и воды, такие как моногидраты, дигидраты и полугидраты.
Хелат образуется при взаимодействии соединения с ионом металла в двух (или более) точках. Предполагается, что в термин соединение включаются хелаты соединений. Аналогично, соли включают хелаты солей, а сольваты включают хелаты сольватов.
Нековалентный комплекс образуется взаимодействием соединения и другой молекулы, при этом между соединением и молекулой не образуется ковалентная связь. Например, образование комплекса может возникать через взаимодействия Ван-дер-Ваальса, водородную связь и электростатические взаимодействия (насываемые также ионными связями). Такие нековалентные комплексы включаются в термин соединение.
Термин пролекарство предназначен для обозначения субстанции, назначаемой в неактивной или менее активной форме, которая затем преобразуется (например, метаболической обработкой пролекарства в организме) в активное соединение. Основное причиной назначения пролекарства является оптимизация абсорбции, распределения, метаболизма и/или выделения лекарства. Пролекарства могут быть получены образованием производного активного соединения (например, соединения формулы I или другого соединения, раскрытого и/или описанного здесь), которое будет подвергаться преобразованию в условиях применения (например, внутри организма) для образования активного соединения. Это преобразование пролекарства в активное соединение может протекать спонтанно (например, в виде реакции гидролиза) или оно может быть катализировано или индуцировано другим агентом (например, энзимом, светом, кислотой или основанием и/или температурой). Этот агент может быть эндогенным к условиям использования (например, в клетках, которым оказывает помощь пролекарство, присутствует фермент, или кислые условия желудка) или агент может быть подан экзогенно. Пролекарства могут быть получены преобразованием одной или более функциональных групп в активном соединении в другую функциональную группу, которая затем преобразуется обратно в исходную функциональную группу, когда назначается организму. Например, функциональная гидроксильная группа может быть преобразована в группу сульфоната, фосфата, эфира или углерода, которая, в свою очередь, может быть гидролизирована ίη νίνο обратно в гидроксильную группу. Аналогично, функциональная аминогруппа может быть преобразована, например, в функциональную группу амида, карбамата, имина, мочевины, фосфенила, фосфорила или сульфенила, которая может быть гидролизирована ίη νίνο обратно в аминогруппу. Функциональная карбоксильная группа может быть преобразована, например, в функциональную группу сложного эфира (включая силиловые эфиры и тиоэфиры), амида или гидразина, которая может быть гидролизирована ίη νίνο обратно в карбоксильную группу. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, производные функциональных групп фосфата, ацетата, формиата и бензоата (такие как группы этанола или амина), представлены в соединениях формулы I и других соединений, раскрытых и/или описанных здесь.
Соединения, раскрытые и/или описанные здесь, могут быть в обогащенных изотопами формах, например, обогащены в содержании 2Н, 3Н, С 13С и/или 14С. В одном примере осуществления соединение содержит по меньшей мере один атом дейтерия. Такие дейтерированные формы могут быть получены, например, по методике, описанной в патентах США № 5846514 и 6334997. Такие дейтерированные соединения могут повысить эффективность и увеличить продолжительность действия соединений, раскрытых и/или описанных здесь. Соединения, замещенные дейтерием, могут быть синтезированы с использованием различных методик, таких как методики, описанные в Эеап, Ό., РсссШ Лбуапссх ίη 1Пс 8уп1йе515 ;шб АррНсайощ о£ Рабю1аЬс1сб Сошроцпйк £ог Эгид О^соусгу ;шб Псус1ортсЩ (Новейшие успехи в синтезе и применениях меченных радиоизотопами соединений для открытия и разработки лекарственных средств), Сигг. Рйатт. Эск., 2000; 6(10); КаЬа1ка, О. с! а1., Тйс ЗуШНсых о£ Рабю1аЬс1сб Сотроинбх \аа ОгдагютсШШс 1тсгтсФа1с5 (Синтез меченных радиоизотопами соединений металлоорганическими промежуточными продуктами), 1989, 45(21), 6601-21 и Еνаη8, Е., ЗуШНсык о£ габю1аЬс1сб сотроиЫк (Синтез меченных радиоизотопами соединений), Т РаФоамак Сйст., 1981, 64(12), 9-32.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый наполнитель включает любые и все сольвенты, дисперсные среды, покрытия, противобактериальные и противогрибковые вещества, изотонические и затормаживающую абсорбцию вещества и пр. Использование таких сред и веществ для фармацевтически активных субстанций хорошо известно в данной области. Рассматривается их применение в фармацевтических композициях, за исключением случаев, когда какаялибо стандартная питательная среда или вещество несовместимы с активным ингредиентом. В фармацевтические композиции могут также быть введены дополнительные активные ингредиенты.
Термин активное вещество используется для указания на соединение, которое имеет биологическую активность. В некоторых примерах осуществления активное вещество является соединением, имеющим терапевтическую полезность. В некоторых примерах осуществления это соединение охваты- 9 028079 вает по меньшей мере один аспект функции или активности скелетной мышцы, такой как развиваемая мощность, сила скелетной мышцы, выносливость скелетной мышцы, потребление кислорода, эффективность и/или чувствительность к кальцию. В некоторых примерах осуществления активное вещество является соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Термины пациент и субъект относятся к животному, такому как млекопитающее, птица или рыба. В некоторых примерах осуществления пациент или субъект является млекопитающим. К млекопитающим относятся, например, мыши, крысы, собаки, кошки, свиньи, овцы, лошади, коровы и человек. В некоторых примерах осуществления пациент или субъект является человеком, например человеком, который уже был или будет объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Соединения, композиции и способы, описанные здесь, могут быть полезны применительно как к терапии человека, так и к ветеринарии.
Как здесь использовано, скелетная мышца включает скелетную мышечную ткань, а также ее компоненты, такие как скелетные мышечные волокна, миофибриллы, содержащие скелетные мышечные волокна, скелетный саркомер, который содержит миофибриллы, и различные компоненты скелетного саркомера, описанные здесь, включая скелетный миозин, актин, тропомиозин, тропонин С, тропонин I, тропонин Т и их фрагменты и изоформы. В некоторых примерах осуществления скелетная мышца включает ткань быстрой скелетной мышцы, а также ее компоненты, такие как волокна быстрой скелетной мышцы, миофибриллы, содержащие волокна быстрой скелетной мышцы, быстрый скелетный саркомер, который содержит миофибриллы, и различные компоненты быстрого скелетного саркомера, описанные здесь, включая быстрый скелетный миозин, актин, тропомиозин, тропонин С, тропонин I, тропонин Т и их фрагменты и изоформы. Скелетная мышца не включает сердечную мышцу или комбинацию саркомерных компонентов, которые возникают в такой комбинации в своей сущности в сердечной мышце.
Как здесь использовано, термин терапевтический относится к способности модулировать сокращение быстрой скелетной мышцы. Как здесь использовано, модуляция (и производные от него термины, такие как модулировать, модулированный, модулирующий) относится к изменению в функции или эффективности одного или более компонентов саркомера быстрой скелетной мышцы, включая миозин, актин, тропомиозин, тропонин С, тропонин I и тропонин Т из быстрой скелетной мышцы, включая ее фрагменты и изоформы, как прямой или косвенный отклик на присутствие соединения, описанного здесь, по сравнению с активностью быстрого скелетного саркомера при отсутствии этого соединения. Этим изменением может быть повышение в активности (потенцирование) или уменьшение в активности (ингибирование) и может быть обусловлено прямым взаимодействием соединения с саркомером или обусловлено взаимодействием соединения с одним или более других факторов, которые, в свою очередь, действуют на саркомер или на один или более его компонентов. В некоторых примерах осуществления модуляция является потенцированием функции или эффективности одного или более компонентов саркомера быстрой скелетной мышцы, включая миозин, актин, тропомиозин, тропонин С, тропонин I и тропонин Т из быстрой скелетной мышцы, включая ее фрагменты и изоформы. Модуляция может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, например, посредством сенсибилизации быстрого скелетного саркомера к сокращению при более низких концентрациях Са2+. Как здесь использовано, эффективность или мышечная эффективность означает отношение выходной величины механической работы к полным метаболическим затратам.
Термин терапевтически эффективное количество и эффективное количество относится к такому количеству соединения, раскрытого и/или описанного здесь, которое является достаточным для оказываемого лечения, как определено здесь, когда назначается пациенту, который нуждается в таком лечении. Терапевтически эффективное количество соединения может быть количеством, достаточным для лечения заболевания, ответственного за модуляцию быстрой скелетной мышцы. Терапевтически эффективное количество будет изменяться в зависимости, например, от субъекта и состояния излечиваемого заболевания, веса и возраста субъекта, тяжести состояния заболевания, конкретного соединения, режима дозирования, который следует соблюдать, времени применения, методики применения, каждый из которых может быть легко определен рядовым специалистом в этой области. Терапевтически эффективное количество может быть подтверждено экспериментально, например анализом концентрации в крови химического вещества, или теоретически, вычислением биологической доступности.
Лечение (и связанные с ним термины, такие как лечить, излеченный, лечащийся) включает одно или более из: предотвращение заболевания или расстройства (т.е. обеспечение того, что клинические симптомы заболевания или расстройства не развиваются); ингибирование заболевания или расстройства; снижение или остановка развития клинических симптомов заболевания или расстройства; и/или ослабление заболевания или расстройства (т.е. обеспечение ослабления клинических симптомов или их рецидива). Этот термин охватывает ситуации, когда заболевание или расстройство уже почувствовалось пациентом, а также ситуации, когда заболевание или расстройство в данный момент еще не почувствовались, но ожидается их возникновение. Этот термин покрывает как полное, так и частичное уменьшение или предотвращение состояния заболевания или расстройства и полное или частичное уменьшение клинических симптомов заболевания или расстройства. Таким образом, соединения, опи- 10 028079 санные и/или раскрытые здесь, могут предотвратить ухудшение существующего заболевания или расстройства, содействовать в ведении заболевания или расстройства или снизить или исключить заболевание или расстройство. При использовании в профилактических целях соединения, раскрытые и/или описанные здесь, могут предотвратить развитие заболевания или расстройства или уменьшить пределы, до которых может развиться заболевание или расстройство.
Как здесь использовано, выходная величина мощности мышцы означает время работа/цикл и может масштабироваться единицами времени РоЬо/цикл (ро\усг 1оеоуото1юи - величина мощности движения за цикл), базируясь на свойствах мышцы. Выходная величина мощности может быть промодулирована изменением, например, параметров активации в течение циклических изменений длины, включая момент активации (фаза активации) и период активации (рабочий цикл).
АТФ-аза относится к ферменту, который гидролизирует АТФ. АТФ-азы включают белки, содержащие молекулярные двигатели, такие как миозины.
Как здесь использовано, избирательное присоединение или избирательно присоединяющий относится к избирательному присоединению к целевому белку в одном типе мышцы или мышечном волокне, в противоположность другим типам. Например, соединение избирательно присоединяется к быстрому скелетному тропонину С, если соединение предпочтительно присоединяет тропонин С в тропониновом комплексе быстрого волокна скелетной мышцы или саркомера, по сравнению с тропонином С в тропониновом комплексе медленного мышечного волокна или саркомере или с тропонином С в тропониновом комплексе сердечного саркомера.
- 11 028079
Предлагается соединение, выбранное из группы, включающей:
3- (2- ‘ [2-( 4-фторфенил)-2-метилпропил]амино Ϊ пиримидин-5-ил)бензамид; [5-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пирнмидин-2-ил][2-(4-фторфенил)-2м етилпропил ] ам и и:
4- фтор-3-(2-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино!пиримидин-5-ил)бензамид;
4- фтор-3-(2-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
5- (2- Ц(3-фтор-2-лиридил)циклобутил]амино} пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3карбоксамид;
6- фтор-5-(2-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино) пиримидин-5-ил)-1 Н-индазол-3 карбоксамид;
2-[2-( ί [(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил! амино)пирим идин-5-ил]-1.3-тиазол-5карбоксамид;
2- [2-( [ 1-[6-(дифторметокси)(2-пиридил)]-изопропил}амино)пиримидин-5-пл]-1.3тиазол-5- карбоксамид;
4-фтор-3-[2-({[(3-фтор(2-пнридил))циклоб\,тил]метил}ами но)пиримидин-5ил]бензамид;
3- [2-( {[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метнл ’ амино)пиримидин-5-ил]бензамид;
3-[2-({ 1-[6-(дифторметокси)(2-пиридил)]-изопропил}амино)пиримидин-5-ил]-4фторбензамид;
3-[2-( {1 -[6-(дифторметокси)(2-пиридил)]-изопропил}амино)пирими дин-5ил]бензамид;
3-(2-{[1-(3-хлор(2-пирндил))-изопропнл]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
3-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропнл]амино}пиримидин-5-ил)-4-фторбензамид;
[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропнл](5-пиррол[3,2-Ь]пнридин-6-илпиримидин-2ил)амнн;
[5-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиримидин-2-ил][1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амин;
3-(2- {[1 -метил- 1-(2-метилтиофенил)этил]амино}пиримидин-5-ил)бензокарбонитрил;
3-(2-{[ 1-метил-1-(2-метилтиофенил)этил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид; [5-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиримидин-2-ил][1-('3-фтор(2-пиридил))изопропил]амин;
3-(2-{[1-(3-хлор-6-метокси(2-пиридил))-изопропил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
- 12 028079
4-фтор-3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]беизампд:
3-[2-(; [3-фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил[амино)пиримидин-5ил]бензамид;
[5-(2- [[ [1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино}пиримидин-5-ил)(1Н-индазол-3ил)](метилсульфонил)амин;
3-(2-{[2-{3-хлор(2-пиридил))-2-метилпропил]амино[пиримидин-5-ил {бензамид;
3-(2-: [2-(3-хлор(2-пиридил))-2-метилпропил]амино{ пиримидин-5-ил)-4фторбензамид;
(5-(1Н-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил1амин;
3- [2-( [[ 1-(3-хлор(2-пиридил))-3-фторциклобутил]метил }амино)пиримидин-5-ил]-4фторбензамид;
4- фтор-3-(2-{[(3-фтор-1 -(2-п приди ,л)цнклобутил)метил]амино.‘ пиримидин-5ил/бензамид:
3-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))-3-фторциклобутил]амино{ пиримидин-5-ил)-4фторбензамид;
3-[2-({[(3-хлор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-4фторбензамид;
3- [2-({[(3-хлор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]бензамид;
4- фтор-3-(2-{ [(2-пиридил циклобутил)метил]амино[ пиримидин-5-ил/бензамид; 3-[2-({[(3-хлор(2-пиридид))циклобутил]метнл|амино)пиримидин-5-ил]-4фторбензокабонитрил;
3-[2-({[(3-хлор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]бензокарбоннтрнл;
I -[2-( {[3-фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]пиррол-3-карбоксамид;
13-[2-( {[3-фтор-1 -(3-фтор(2-пириднл))циклобутил]метил }амино)пиримидин-5ил]фенил}-М-(метилсульфонил)карбоксамид;
2- {2-[2-({[(3-хлор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол5-ил} ацетамид;
3- [2-({[1-(3-хлор(2-пиридил))-3,3-дифторциклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]
4-фторбензам ид;
- 13 028079 (трет -бутокси )-Ν-( [2-| 2-( {[(3-хлор( 2-пиридил ))циклобутил ]метил} амино )пиримидин5-ил ](1,3-тиазол-5-ил)! метил)карбоксамид;
Я-({2-[2-({[(3-хлор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол5-ил} метил)ацетамид;
{4-фтор-3-[2-(ф[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил{ амино)пиримидин-5ил]фенил(-К~метилкарбоксамид;
3-[2-( , [(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил{амино)пиримидин-5-ил]-4гидроксибензам ид;
(3-[2-( {[З-фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил ))циклобутил]метил}ам и но)пири мидин-5-ил]-4гидроксифенил ΓΝ-метил карбоксамид;
3-[2-({ [3-фтор- 1-(3-фтор(2-п иридил))ци клобутил]метил}ам и но)пиримидин-5-ил]-4гидроксибеизам ид;
3-(2-( {[3-фтор- 1-(3-фтор(2-п »ридил))ци клобутил]метил (ам и но)пирим иди н-5-ил]-4гидроксибензойная кислота:
метил 3-[2-( {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пнридил))циклобутил]метил(амино)пиримидин-5ил ] -4- г и дро кси бея зоат;
( [З-фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил{ [5-(2-фторфенил)пиримпдин-2ид]ам ин:
5-(2-( {[З-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-2гидроксибензам ид;
3- (2-(( [З-фтор-1-(3-фтор(2-пнридил))циклобутил]метил}амино)-4-метоксипиримидин5-ид]бензамид;
(3-(2-( ([З-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амнно)пиримидин-5ил]фенил}-Н-( 1-метилацетидин-З-ил {карбоксамид;
(4-фтор-3-[2-( {[3-фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил {амино)пирнмидин-5ил]фенил}-1Ч-(3-гидрокеици клобутил (карбоксамид;
4- фтор-3-[2-{ {[3-фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил [ амино)пирнмидин-5ил]-2-гидроксибензамид;
3-(2-( {[З-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил }амино)пиримидин-5-ил]-2гидроксибензамид; и
3-[2-( {[З-фтор-1-(3-фтор-6-метил(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых примерах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 1-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]пиррол-3-карбоксамид.
В некоторых примерах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 1 -(2-(((транс)-3 -фтор-1-(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5 ил)-1 Н-пиррол-3 -карбоксамид.
В некоторых примерах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 4-фтор-3-[2-( {[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]бензамид.
В некоторых примерах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 4-фтор-3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]бензамид.
В некоторых примерах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой {4-фтор-3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин5-ил]фенил}-Ы-метилкарбоксамид.
- 14 028079
В некоторых примерах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 2-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид.
Предлагается соединение, выбранное из группы, включающей:
4- (2-{[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
5- (2-{[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-3карбонитрил;
5-(2-{[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амнно}пиримидин-5-ил)пиридин-3карбоксамид;
5-(2-{[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)-3гидробензимндазол-2-он',
2-{[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амино{-6-(метилсульфонил)-5,6.7,8тетрагидропиридино[4,3-б]пиримидин:
4-(2-{[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-2карбоксамид;
4-(2-{[(4~фторфенил)циклобутил]а.\1ино}пиримидин-5-ил)пиридин~2-карбоксамид;
- 15 028079 (5-(1 Н-индазол-5-ил)пиримидип-2-ил)1(3-фтор(2-пириди,1))циклобугид]ам ин;
5- (2- ;[(3-фгор-2-нирндил)циклобу'П1л (амино; пиримидип-5-ил)-1Н-индазол-3карбонитрил;
[5-(6-фтор(1Н-и11дазол-5-ил))пири\1идпн-2-ил]((3-фгор(2-11иридил))ц|«С'1обутил]амин;
6- ф'гор-5-(2-{[(3-фгор(2-1шриднл)')циклобудил]амино! пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3· карбопитрил;
-[2-( *[(3-ф'гор-2-иир»дил)циклобуз ил]метиламиио)пиримидин-5-нд]пиразол-4карбоксамид;
2-[2-{ ;[(3-ф'гор-2-пиридил)циклобутал]метил'амиио)пиримидин-5-ид]-1.З-тиазол-4карбоксамид;
2- (2-;[(2-пиридилциклобугил)мегил]амино}пиримкдин-5-ил)-1.3-1иазол-5карбоксамид;
4-фтор-3-(2-{{2-(3-фтор(2-шфидил))-2-метилпропил]амино) пиримидин-5ил/беизамид;
3- (2- ;[2-(3-фзор(2-пирпдил))-2-метил прописками но’, пиримидип-5-ил)бензампд;
3- (2- ’[ 1 -(3-ф'1ор(2-пиридил))-изопропнл]амиио; г1иримидип-5-ил)бепзамид;
4- фтор-3-(2- ;[1-(3-фтор(2-пиридилВ-изопропил]амино}пирнмидин-5-ил)бензампд;
-(2- ,*[ 1 -(3-хлор(2-г1иридил))-изопро!П1л]амипо}|1иримиди11-5-ил)ниразол-4карбоксамид;
2-[4-фтор-3-(2-{[1-(3-фгор(2-1шридил))-изоиронил]ами[ю; гшримидип-5ил)фснил]ацетамид;
-(2- ,![]-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино,1пиримндин-5-ил)пнррол-3карбоксамнд;
2-(2- ;[1-(3-хлор(2-пиридил))-нзопропил]амино;пиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-5карбоксамид;
5- (2- Ц1-(3-хлор(2-пиридил))-нзопропил]амино;пиримидин-5-ил)изоксазол-3карбоксамид;
[1-(3-хдор(2-пиридил))-изопропнл](5-пиразод-4-илпирнмидин-2-нл)амин;
5-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино;пиримидин-5-ил)пнридин-3карбоксамид;
5-(2-{[1-(3-хлор(2-пнридил))-нзопропил]амино}пири\1Идин-5-ил)тиофсн-2карбоксамнд;
- 16 028079
4-(2-(; [3-фтор-1 ~(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил ]пиридин-2-карбокеамид;
4-(2-( ‘[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил! амино)пиримидин-5-ил]пиридин-2карбоксамид;
4- (2- Ц4-(3-хлор(2-пиридил))-изопро1)ил (амино) пиримидин-з-и.Опириди 11-2карбоксамид;
3-(2- Ц]-ме1ил-1-(3-ме'гнл'гио(2-11иридил))э'гил]амипо',пирнмидии-5ил)бензокарбонигрнл;
3-(2- * [ 1 -метил-1 -(3-метнлтио(2-пиридил))этил]амино} пиримиди н-5-ил (бензамид; 3-(2-( (1-[3-(дифторметил)(2-пиридил)]-изопропил' амино )пиримидин-5-ил]-4фторбензокарбониз рил;
3- [2-(; 1 -[3-(дифгорметил)(2-ι[иридил)]-изо1 фонил',амипо)ниримиди11-5-ил]-4фторбензамид;
5- (2- [[ I -(3-хлор(2-пиридил))-изоирош1л]амино}пири\н1ди1)-5-ил)- 1,3-тиазол-2карбоксамид;
4- (2- ([]-(3-хлор(2-г1иридил))-изопрог11(л]ами11о}пиримидин-5-ил)тиофен-2карбоксамид;
4- фтор-3-(2-{[1 -метил-1 -(3-метил(2-пиридил))этил]амино} пиримиднн-5-ил (бензамид: Ν-{[2-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил ))-изопропил]амино}пиримидин-5-ил)(1,3-тиазол-5ил)]метил} (2-гидрокепимндазол-4-ил (карбоксамид;
[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))-изоиропил](5-( 1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амнн; 2-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино}пиримндин-5-ил)шфидин-4карбоксамид;
6- (2- [[1 -(3-хлор(2-пирндил))-изопропил]амино( пиримндин-5-ил)имидазо[2,1 -Ь] 1,3тиазол ин-3-карбоксам ид;
5- (2- [[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино!пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин3-карбоксамид;
5-(2- Ц1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропнл]амино,'пиримидин-5-ил)-2оксогидропиридин-3-карбоксамид;
2- амино-\-{[1-(2-{[1-(3-хлор(2-пирндил))-изопропил]амино[пиримидин-5ил)пиразол-4-ил]мстил} ацетамид;
3- амино-Ν- {[1 -(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино[ пиримидин-5- 17 028079 ил)пиразол-4-ил]мегил ί пропанамид;
-[2-( [3-фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил[ амино )пиримидин-5ил]пиразол-4-карбоксамид;
Ν-[5-(2-[ [1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3ил [ацетамид;
4- фтор-3-(2-{[(3-фтор-1-(2-пиридил )циклобутил)метил]амино! пиримидин-5ил)бензамид;
6-(2- {[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино}пиримндин-5-ил)пирим идин-4карбоксамид;
3-(2- [[(2-пиридил циклобутил)метил]амино}пиримидин-5-ил)бензамнд;
3-(2- [[ 1-(2-хлор(3-пиридил))-изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-4-фторбензамвд:
6-(2- {[1-{3-хлор(2-пиридил))-изопролил]амино}пиримидин-5-нл)имидазо[2,1-Ь] 1,3тиазол ин-3-карбоновая кислота;
2-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино}лиримидин-5-ил)-4-гидроимидазо[1.2а]пиридин-8-карбоксамнд;
5- (2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино}пиримидин-5-ил)пиридазин-3карбоксамид;
2- {2-[2-( {[(3-фтор-2-пиридил)циклоб>гт»л]метил*,амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол5-ил}этаннитрил;
3- [2-({ [3-фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил)) циклобутил] метил [амино)-4-метилпирим идин-5ил]бензамид;
2-{2-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол5-ил [ацетамид;
2-{2-[2-( {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)лиримидин-5-ил]1,3-тиазол-5-ил} ацетамид;
1трет-будокси)-К-({2-[2-({[(3-фтор(2-п1фидил))циклобутил]метил}амино)пиримидин5-ил](1.3-тиазол-5-ил)}метил)карбоксамид:
Ν-({2-[2-(1 [(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол5-ил [ метил [ацетамид;
{5-[5-('аминометил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиримидин-2-ил} {[(3-хлор(2пиридил))циклобутил]метил (амин;
({2-[2-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил].метил}амино)пиримидин-5-ил](1,3-тиазол-5
- 18 028079 ил)} метил )(метидеульфоччил)амин;
2- (2-(2-( ([ 1-(3-хлор(2-пиридил))-3-фторциклобутил|метил (амино)пиримидин-5-ил|1,3-ί назол-5-ил (ацетамид;
(греч-бутокси )-Ν-(|’2-(2-{[(2-пирпдилциклобугнл)ме1 ил |амипо( ииримндип-5-ил )(1,3 тиазол-5-ил)]метил( карбоксамид;
{3-(2-( ([3-фтор-1-(3-фтор(2-ииридил))ци1С1обутил]метил}амино)пиримндин-5ил] фен ил {-Ν - м етил карбоксам ид;
{3-(2-( ([(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]ме1 ил (аминорчиримидин-З-и.ч (фенил] -Xметидкарбоксамид;
{4-фтор-3-|2-([ [ (3-фтор( 2-п иридии ))циклобутил]метил}амино)ччиримидин-5ил]феп ид{-Х-мегил карбоксам ид;
{3-(2-( ([(3-фгор(2-пиридил))пиклобутил]метил! ами1ю)пиримидип-5-ил]-4тидроксифеиил (-Х-меч ил карбоксам ид;
{1-(2-( ([3-фтор-1-(3-фтор(2-п иридии ))цикдобу1ил]метил}амчч!Ю)пиримиди п-5ил]пиррод-З-и л {-Х-метии карбоксам ид;
{2-(2-( {[3-фгор-1-(3-ф|'ор(2-11нридил))циклобуд ил]ме'ч ил}амчнго)пиримиди11-5-ил](4пиридил)] -Хт-метилкарбоксамид;
7-(2-( [[3-ф ччор-1-(3-фгор(2-ч ι ччридил))ци клобут ил]ме'ч ил{амино)гичримидин-5ил]индолин-2-он;
2-(2-( ([3-фгор- (-(3-фтор(2-п иридил ))чш клобут ил]меч ил [ ам и но)11 при м идин-5ил]пири.мидин-4-карбонитрил;
{2-(2-( {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))ии кл обут ил]мстил (амино)пиримиди н-5ил]пиримидин-4-ил {-X1 -метилкарбоксамид;
2-(2-( {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил} амино)пирим идин-5ии]пиримидин-4-карбоксамид:
7-(2-( {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))ииклобутил]метил{амино)пиримидин-5ил]изоиндолин-1 -он;
2-(2-( ([3-фтор-1-(3-фтор(2-пнридил))циклобутил]метил} амино)пчфимидин-5ил]бензо-1,4-дикарбоксамид;
4-фтор-2-[2-( ([3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]мстил}амино)гчиримидин-5ил]бензамид;
2-(2-( {[3-фтор-1 -(3 -фтор(2-пириди л ))циклобутил]метил] амино)пиримидин-5- 19 028079 ил]пиридип-4-карбонитрнл;
2-(2-( ([3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутю]метил( амино )пиримидин-5ил]пиридин-4-карбокса.мид;
6-(2-( ((3-фтор-1-(3-фтор(2~пиридил))циклобутил (мети. ι( амино )гшримидип-5ил ] пиридин -3 -ол:
[5-(5-аминониразип-2-ил)пиримидин-2-и.1( {[3-фтор-1-(3-фтор(2II иридил ))ци клобутил]метил} ам и н;
2- (4-(2-( ([ 3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил [метил (амино )-4мет илпиримидин-5-ил]фенил (ацетамид; [5-('6-ами1Ю1П1ридазин-3-ил)ниримидин-2-ил] ([3-фтор-1-(3-фгор(2пиридил)) ци клобутил]метил} ам ин; [5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиримидин-2-ил] ([3-фтор- 1-(3-фтор(2п иридил)) ци кл обутил] м е гил [ ам и и:
[5-(6-ами ι юн иразин-2-ил )нирим идип-2-ил] ([3-фюр-1-(3-фтор(2п иридил)) циклобутил] метил (амин:
[5-(2-амино-5-ф'юрниримидин-4-пл)ниримидин-2-ил]{[3-фчор-1-(3-ф'1ор('2пиридил))циклобутил]метил(амин;
3- (2-( {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4гидроксипиримиднн-5-ил]бензамид;
5-фгор-6-[2-( {[3-фтор-1 -(3-фтор(2-п иридил ))ци клобутил] ме гил (амнно)пирими дин-5ил]пиридин-3-ол;
(4-фтор-3-[2-({ [3-фтор- 1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]мет11л}амино)пиримидин-5 ил]фенил}-Т\т-( 1-метилацетидин-3-ил)карбоксамид;
Ν-( 1 -ацстиланетидин-3-ил) [3-[2-({[3-фтор-1 -(3-фтор(2пиридил))циклобутил]мстил[амнно)пиримидин-5-ил]фенил} карбоксамид:
Ν-( 1-ацетилапстидин-З-ил) (4-фтор-3-[2-(([3-фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил{ амино )пиримидин-5-ид]фенил} карбоксамид:
(4-фтор-3-[2-({ [3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил].метил (амино)пиримидин-5· ил]фснил(-1\!-[1-(мстилсульфонил)ацетидин-3-ил]карбоксамид;
(3-(2-( ][3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил( амнно)пиримидин-5ил]фенил}-Ы-[1-(метилсульфонил)ацетидин-3-ил]карбоксамид;
([3-фтор- 1-(3-фтор(2-пирндил))циклобутнл]метил ((4-метокси-5-фенилпиримидин-2- 20 028079 ил)амин;
{[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(4-метокси-5-фенилпиримид[1н-2ил)амин;
(4-амнно-5-фенилпиримидин-2-ил){[ 3-фтор- 1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин;
{3-[2-( {[3-фтор-1-(3-фтор(2-п»ридил ))цикл обутил]метил) амино)лиримидин-5ил]фенил{-К-(3-гидроксици клобутил)карбоксамид;
6-(2-( (| 3-фтор- 1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил)амино)пиримидин-5-ил]-1,3ди ги дро п ир и м и д и н-2,4-д и о и;
3-амино-6-[2-( {((3-фтор- 1-(3-фтор(2-пиридил))цикяобутил (метил (амино)пиримидин-5ил]гидропиразин-2-он; и {3-(2-( {[3-фтор- 1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-2гидроксифен ил{ -Ν-метил карбоксам ид.
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых примерах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 4-фтор-3-(2-{[2-(3-фтор(2-пиридил))-2-метилпропил]амино}пиримидин-5ил)бензамид.
В некоторых примерах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 4-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиридин-2карбоксамид.
В некоторых примерах соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 4-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиридин-2-карбоксамид.
В некоторых примерах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 1-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил] пиразол-4-карбоксамид.
- 21 028079
Предлагается соединение, выбранное из группы, включающей:
2-{[2-('4-фторфенил)-2-метилпропил]амнно) -7-(метилсуд ьфонил)-5,6,7.8тетрагидропнридин[3,4-й]пиримндин;
4-(2-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-2-карбонитрил;
2-{[(4-фторфен11л)цнклобутил]амнно}пирнмидин-5-карбонитрил;
(5-бромпиримидин-2-ил)[1-(4-фторфенил)-изопропил]амин;
[(4-фторфенил)циклобутил][4-(трифторметил)пиримидин-2-ил ]амин;
2-[2-(: [(3-фтор-2-пиридил)ц!1клобутил]метпл! амино)пиримидин-5-ил]-1.3-тиазол-4карбо но вая ки с лота;
2-[2-( ί[(3-фтор-2-пириднл)циклобутил]метил*амино)пиримидин-5-ил]-1.3-тиазол-5карбонитрил;
2-({[(3-фтор-2-пиридил)циообутил]метил) амино )тиофен[2,3-<1]пиримидин-6карбоксамид;
5-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил} амино )-1.3-тиазол[5,4-4]пиримвдин-2карбоксамид;
2-(2- ;[2-(3-фтор(2-пиридил))-2-метилпро1Н1л]амино! мирим идин-5-ил)пиримидин-4карбоксамид;
метил 2-[4-фтор-3-(2-{[ 1-(3-фтор(2-пиридил))-изопропил]амино} пирим идин-5ил)фенил]ацетат;
N - {[3-(2- {[ 1 -(3-фтор(2-лиридил))-изопропил]ами но {п прим идин-5ил)фен ил]метил < ацетам ид;
Ν- {[2-(2- {[ 1 -(3-фтор(2-пиридил))-изопропил]амино’, пирим идин-5-ил)(1,3-тназол-5ил)]метил}(2-гидроксиимидазол-5-ил)карбоксамид;
Г(28)пирролидин-2-нд)-К-{[2-(2-{[1-('3-фтор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)(1,3-тназол-5-ил)]метил} карбоксамид;
4- (2- Ц1-{3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-2карбоксамид;
5- (2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропнл]амино}пиримндин-5-ил)пиразол-3карбоксамид;
2-(2- {[ 1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино} пиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-4карбоксамид;
6- (2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино}пиримидин-5-ил)ш1ридин-2карбоксамид;
4-фтор-3-(2-{[1-(3-метокси(2-пиридил))-изопропил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
Ь!-![2-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-5ил ] метил {ацетамид;
Ν- 5[2-<2-{ [1-(3-хлор(2-пиридил))-изопропил]амино}пиримидин-5-ил)(1,3-тиазол-5ил)]метил', -2-гидрокси-2-метилпропанамид;
- 22 028079
2- (2- ί [ 1 -(3-х.юр(2-пиридил))-изонронид]амино} пиримидин-5-ил)пиридин-4карбопитрил;
{1-[6-(диф-1орметокси)(2-пиридил)|-изо1фопид; (4-(1,3-тиазол-2-ид)пиримидин-2ил)а.мин;
-[2-{[[ 3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобугил [мети,йамино)пиримидип-5ил]пиразод-4-карбонитрил;
3- (2- ф1-(3-хлор(2-11ир[1дил))-изопро11нл]ами1ю} пиримидип-5-ид)изоксазол-5карбоксамид;
2-(2- ί[1-(3-хлор(2-1 шридил))-изопроп ил]амино}пиримнд И1 ι-5-ил )-4-гидроимидазо[ 1.2а]пиридип-6-карбоксамид;
[5-[5-(аминометил)( 1,3л иазо;|-2-ид)]ииримидип-2-ид {[(3-фтор(211 приди л ))ци клобутил]ме гид} ам ин;
2-( [[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метнл ίамипо)пиримидип-5-ил пиразолил кетой; {[(3-ф|'ор(2-пиридил))циклобутил]ме1ид}(5-имидазол-2-и.тиримидип-2-нд)амин;
2-[2-( фЗ-фгор- 1-(3-фтор(2-пиридил))циклобу'1 ил]ме1 ид} амино)!ιприм иди 11-5ил]бензамид;
2-{2-[2-([3-фтор-1-( 3-фтор(2-пиридил))циклобутид]метил} амино)пиримидин-5ил]фен ил} ацелам ид;
2- {3-[2-( [ [3-фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил'))цикдобутид]метил [ амино)-4метилп иримидин-5-ил]фенил| ацетамид; [5-(2-а\1ино-4-метнлпнримидин-5-ил)пнримидин-2-ил] {[3-фтор- 1-(3-фтор(2п ир ид и л)) ци кл обути л ] м ети л} амин;
3- [2-( ί [3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил[ а\шно)пиримидин-5ил]пиридин-2-ол;
[5-(2-амннопиримидин-4-ил)пиримидин-2-ил] [[3-фтор-1 -(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил[амин; и [3-фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил ί [5-(3-метокси-6-.метил(2пириднл))пиримидин-2-нл]амин, или его фармацевтически приемлемая соль.
Некоторые примеры осуществления соединений или их фармацевтически приемлемой соли приведены в табл. 2 для сравнения и могут быть использованы для лечения.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, модулируют сокращение скелетного саркомера. В частности, эти соединения модулируют тропониновый комплекс саркомера быстрой скелетной мышцы посредством одного или более быстрого скелетного миозина, актина, тропомиозина, тропонина С, тропонина I и тропонина Т и их фрагментов и изоформ. Как используется в этом контексте, модулирует означает или увеличение, или уменьшение возбуждения. В некоторых случаях соединения, описанные и/или раскрытые здесь, потенцируют (т.е. повышают возбуждение) одного или более быстрого скелетного миозина, актина, тропомиозина, тропонина С, тропонина I и тропонина Т и их фрагментов и изоформ. В других случаях соединения, описанные и/или раскрытые здесь, ингибируют (т.е. уменьшают возбуждение) одного или более быстрого скелетного миозина, актина, тропомиозина, тропонина С, тропонина I и тропонина Т и их фрагментов и изоформ.
Как в доклинических, так и в клинических ситуациях было показано, что возбудители быстрого скелетного тропонинового комплекса усиливают отклик быстрой скелетной мышцы на стимуляцию нерва, что приводит к увеличению развития мышечной силы при субмаксимальном возбуждении мышцы (см., например, Киззе11 е1 а1., ТЬе Раз! 8ке1е!а1 Тгороит АейуаЮг, СК-2017357, 1иегеазез 8ке1е!а1 Мизе1е Рогсе ίη уйго аиб ίη зйи (Быстрый скелетный тропониновый возбудитель, СК-2017357, увеличивает силу скелетной мышцы ίη уйго и ίη зйи), 2009 Ехрептеи1а1 Вю1о§у Соикегеиее, \е\т Ог1еапз, БА, Аргй 2009). Было показано, что возбудители быстрого скелетного тропонинового комплекса увеличивают чувствительность к кальцию покрытых кожей волокон скелетной мышцы, а в мышце в живом организме - к частоте стимуляции, что в каждом случае приводит к увеличению развития мышечной силы при субмаксимальном возбуждении мышцы. Такие возбудители, как также было показано, снижают мышечную ус- 23 028079 талость и/или повышают полное время до усталости в состояниях нормального и низкого окисления (см., например, Ки88е11 с1 а1., ТНс Раз! Зке1е4а1 Тгороши АсЙуаЮг СК-2017357, 1исгеа8е8 Зке1е4а1 Ми8с1е Рогее аиб Кебисе8 Ми8с1е Райдие ίη уйго аий ίη 8Пи (Быстрый скелетный тропониновый возбудитель, СК2017357, увеличивает силу скелетной мышцы и снижает усталость мышцы ίη νίίτο и ίη 8ΐίυ), 5411 Сасйех1а СопРсгспсс, Вагсе^шг Зраит БесетЬег 2009; Нткен е4 а1., Т1е Ра84 Зке1е4а1 Ττοροηίη Асйуа4ог, СК-2017357, Кебисе8 Ми8с1е Райдие ίη аη ίη 8Йи Мобе1 оГ Уа8си1аг 1п811ГЛс1Спсу (Быстрый скелетный тропониновый возбудитель, СК-2017357, снижает усталость мышцы в модели сосудистой недостаточности ίη 8ΐΐυ), Зос1е4у Гог Уа8си1аг Мебюше'8 2010 Аηηиа1 Мее1тд: 2184 Аццца1 ЗаейШс Зс88юп8, С1^с1ацй, ОН, Арп1 2010). Увеличение мышечной силы в ответ на входной сигнал на нерве было также продемонстрировано на здоровых добровольцах (см., например, Нащеи е4 а1., СК-2017357, а Nονе1 АсЙуаГог оГ Ра84 Зке1е4а1 Ми8с1е, Iηс^еа8е8 Нотейтс Рогсе Ενοкеб Ьу Е1ес4пса1 Зί^ти1аί^οη оГ 4йе Айейог Т1ЫаЙ8 Ми8с1е ίη Неа14йу Ма1е Зий)ес48 (СК-2017357, новый возбудитель быстрой скелетной мышцы увеличивает изометрическую силу, вызванную электрической стимуляцией мышцы Айсгюг Т1ЫаЙ8 в здоровых мужских субъектах), ЗоаеГу Гог Nеи^08С^еηсе 40'1' Ацциа1 МееГшд: Nеи^08С^еηсе 2010, БоуетЬег 2010). Работа с дополнительными предклиническими моделями мышечной функции наводит на мысль, что возбудители быстрого скелетного тропонинового комплекса также приводят к увеличению мощности и/или выносливости мышцы. Эти фармакологические свойства приводят к выводу, что такой механизм возбуждения мог бы иметь применение, например, в состояниях, когда ухудшена нервно-мышечная функция.
Предлагаются способы повышения эффективности быстрой скелетной мышцы пациента, который в этом нуждается, состоящие в назначении упомянутому пациенту эффективного количества соединения или композиции, описанных и/или раскрытых здесь, которые избирательно присоединяют тропониновый комплекс волокна быстрой скелетной мышцы или саркомера. В некоторых примерах осуществления соединение, раскрытое и/или описанное здесь, возбуждает волокна или саркомеры быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления назначение соединения, раскрытого и/или описанного здесь, приводит к повышению выходной мощности быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления назначение соединения, раскрытого и/или описанного здесь, приводит к более высокой чувствительности волокон или саркомеров быстрой скелетной мышцы к ионам кальция, по сравнению с волокнами или саркомерами быстрой скелетной мышцы, не леченых этим соединением. В некоторых примерах осуществления назначение соединения, раскрытого и/или описанного здесь, приводит к снижению концентрации ионов кальция, приводящего к присоединению миозина быстрой скелетной мышцы к актину. В некоторых примерах осуществления назначение соединения, раскрытого и/или описанного здесь, приводит к тому, что волокно быстрой скелетной мышцы генерирует силу в более высокой степени на субмаксимальных уровнях возбуждения мышцы.
Также предлагается способ сенсибилизации волокна быстрой скелетной мышцы для продуцирования силы в ответ на снижение концентрации ионов кальция, состоящий в контактировании волокна быстрой скелетной мышцы с соединением или композицией, описанными и/или раскрытыми здесь, которые селективно присоединяются к тропониновым комплексам в саркомере быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления контактирование волокна быстрой скелетной мышцы с соединением приводит к возбуждению волокна быстрой скелетной мышцы при более низкой концентрации ионов кальция, чем в не леченом волокне быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления контактирование волокна быстрой скелетной мышцы с соединением приводит к продуцированию повышенной силы при более низкой концентрации ионов кальция по сравнению с не леченым волокном быстрой скелетной мышцы.
Также предлагается способ увеличения времени до усталости быстрой скелетной мышцы у пациента, который в этом нуждается, состоящий в контактировании волокон быстрой скелетной мышцы с соединением или композицией, описанными и/или раскрытыми здесь, которые селективно присоединяются к тропониновым комплексам волокон быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления соединение присоединяется для образования ионных комплексов лиганд-тропонин-кальций, которые возбуждают волокна быстрой скелетной мышцы. В некоторых примерах осуществления образование комплексов и/или возбуждение волокон быстрой скелетной мышцы приводит к увеличенной силе и/или повышенному времени до усталости по сравнению с не лечеными волокнами быстрой скелетной мышцы, контактирующими с аналогичной концентрацией ионов кальция.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные и/или раскрытые здесь, обладают способностью модуляции сокращения быстрого скелетного саркомера ίη угуо, и могут иметь применение при заболеваниях как человека, так и животного. Модуляция была бы желательна в ряде состояний или заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, 1) нервно-мышечные расстройства, такие как латеральный амиотрофический склероз (ЛАС), спинальная мышечная атрофия (СМА), периферические невропатии и миастения гревис; 2) расстройства произвольно сокращающейся мышцы, включая мышечные дистрофии, миопатии и состояния мышечной атрофии, такие как саркопения и синдромы кахексии (например, синдромы кахексии, вызванные такими заболеваниями, как рак, сердечная недостаточность, хроническая обструкционная болезнь легких (ХОБЛ) и хроническое почечное заболевание/диализ), и дефициты, относящиеся к реабилитации, такие как дефициты, связанные с восстановлением после хирургической опе- 24 028079 рации (например, постхирургическая мышечная слабость), длительным постельным режимом или реабилитацией после инсульта; 3) расстройства центральной нервной системы (ЦНС), в которых отчетливыми симптомами являются слабость, атрофия и усталость мышцы, такие как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, инсульт и поражение спинного мозга; и 4) мышечные симптомы, происходящие из систематических расстройств, включая заболевание периферической сосудистой системы (ЗПСС) или заболевание периферических артерий (ЗПА) (например, перемежающаяся хромота), метаболический синдром, синдром хронической усталости, ожирение и слабость из-за престарелого возраста.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения нервно-мышечных заболеваний, т.е. заболеваний, которые действуют на любую часть единицы нервмышца. Нервно-мышечные заболевания включают, например, 1) заболевания двигательной единицы, включая, но не ограничиваясь этим, латеральный амиотрофический склероз (ЛАС), включающий варианты бульбарного и первичного латерального склероза (ПЛС); типы 1-4 спинальной мышечной атрофии; синдром Кеннеди; постполиомиелитный синдром; двигательные невропатии, включая, например, полиневропатию критических состояний; многоочаговую двигательную невропатию с проводниковой анестезией; болезнь Шарко-Мари-Тута и другие наследственные двигательные и сенсорные невропатии; и болезнь Гийена-Барре, 2) расстройства нервно-мышечного соединения, включая миастению гравис, миастенический синдром Ламберта-Итона, и пролонгированную нервно-мышечную блокаду, обусловленную лекарствами или токсинами; и 3) периферические невропатии, такие как острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, диабетическая невропатия, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, травматические поражения периферического нерва, невропатия лепры, васкулитическая невропатия, дерматомиозит/полимиозит и невропатия наследственной атаксии Фридрейха.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения расстройств произвольно сокращающейся мышцы. Расстройства произвольно сокращающейся мышцы включают 1) мышечные дистрофии (включая, например, дистрофии Дюшена, Беккера, конечнопоясную мышечную дистрофию, плече-лопаточно-лицевую миопатию, дистрофию тазового пояса, дистрофию Эмери-Дрейфуса, офтальфарингеальную и врожденную мышечную дистрофию); и 2) миопатии, такие как немалиновая миопатия, миопатия с поражением сердцевины мышечных волокон, врожденные миопатии, митохондриальные миопатии, острая миопатия; воспалительные миопатии (такая как дерматомиозит/полимиозит и миозит клеточных включений), эндокринные миопатии (такая как миопатия, связанная с гипер- или гипотиреозом), синдром или болезнь Кушинга или Аддисона и расстройства гипофиза, метаболические миопатии (такие как гликогеновые болезни, например гликогеноз V типа, болезнь Помпе и т.д.), миопития, обусловленная лекарственными средствами (статины, антиретровирусные лекарства, стероидная миопатия), рестриктивная болезнь легких, саркоидоз, синдром Шварц-Джампела, фокальные мышечные атрофии и периферические миопатии.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения латерального амиотрофического склероза (ЛАС). ЛАС является заболеванием, которое обычно возникает на поздней стадии жизни (возраст 50+) и имеет быстрое развитие от начальной слабости конечностей до паралича и смерти. Обычная ожидаемая продолжительность жизни после диагноза составляет 3-5 лет. Причина заболевания большинства пациентов с ЛАС неизвестна (именуется как спонтанная форма), хотя небольшая доля пациентов имеет наследственную (семейную) форму заболевания. Это состояние приводит к прогрессивной смерти двигательных нейронов из-за причин, которые не ясны. Выживающие двигательные единицы пытаются компенсировать умирающие единицы иннервацией большего числа волокон (называемой прорастание), но это может только частично скорректировать мышечную функцию, поскольку мышцы впоследствии более подвержены проблемам координации и усталости. В конечном счете, выжившие двигательные нейроны умирают, что приводит к полному параличу пораженной мышцы. Это заболевание обычно фатально из-за конечной потери иннервации с диафрагмой, приводящей к дыхательной недостаточности. Современные возможные варианты лечения ЛАС являются ограниченными.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). СМА является генетическим расстройством, которое возникает из-за мутации белка, 3ΜΝ1, который, как доказано, требуется для выживания и жизнеспособности двигательных нейронов. Это заболевание обычно более всего проявляется у детей, где большинство пациентов обычно доживает только до возраста 11-12 лет. В настоящее время не существует общедоступного лечения СМА.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения миастении гравис. Миастения гравис является хроническим аутоиммунным нервно-мышечным заболеванием, когда организм продуцирует антитела, которые блокируют, изменяют или уничтожают белки, участвующие в передаче сигналов на нервно-мышечное соединение, предотвращая, тем самым, возникновение сокращения мышцы. Эти белки содержат никотиновый ацетилхолиновый рецептор (АХР) или, что менее часто, мышечно-специфичную тирозинкиназу, (МиЗК), участвующую в кластеризации АХР (см., например, ЭгаеНтап. Ν. Епд. 1. о£ Мей., 330:1797-1810, 1994). Это заболевание характеризуется ва- 25 028079 риацией степеней слабости скелетных (произвольно сокращающихся) мышц тела. Признаком миастении гравис является мышечная слабость, которая возрастает в течение периодов деятельности и уменьшается после периодов отдыха. Хотя миастения гравис может оказывать действие на любую произвольно сокращающуюся мышцу, определенные мышцы, такие как мышцы, которые управляют движением глаз и век, выражением лица, жеванием, разговором, и глотанием, часто, но не всегда поражаются этим заболеванием. Также могут быть поражены мышцы, которые управляют дыханием и движениями шеи и конечностей. В большинстве случаев первым заметным симптомом является слабость мышц глаз. В других случаях первым признаком может быть трудность в глотании и смазанная речь. Степень мышечной слабости, являющейся следствием миастении гравис, значительно разнится для различных пациентов, находясь в диапазоне от локализованной формы, ограниченной мышцами глаз (глазная миастения), до тяжелой, или общей формы, в которой поражены многие мышцы, иногда включая и те мышцы, которые управляют дыханием. Симптомы, которые изменяются по типу и тяжести, могут содержать опущение одного или обоих век (птоз), размытое или двойное изображение (диплопия) из-за слабости мышц, которые управляют движениями глаз, неустойчивая или ватная походка, слабость в плечах, руках, пальцах, ногах и шее, изменение выражения лица, трудность в глотании и в сокращении грудной клетки и нарушенная речь (дизартрия). Общая слабость развивается приблизительно у 85% пациентов.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения саркопении, например саркопении, связанной со старением или заболеванием (например, инфицирование ВИЧ). Саркопения характеризуется потерей массы, качества и силы скелетных мышц. Клинически, уменьшение массы ткани скелетных мышц (мышечная атрофия) вносит свой вклад в слабость престарелых индивидов. У лиц мужского пола мышечная масса уменьшается на одну треть между возрастом от 50 до 80 лет. У престарелых людей длительная госпитализация может вызывать дальнейшую недогрузочную атрофию, приводящую к потенциальной потере способности независимого проживания и к каскаду физического ухудшения здоровья. Более того, процесс физического старения значительно влияет на сложение тела, включая существенные снижения массы худого тела и увеличения срединного ожирения. Изменения во всеобщем ожирении и распределении жира представляются важными факторами во многих обычных, обусловленных возрастом заболеваниях, таких как гипертензия, глюкозная непереносимость и диабет, дислипидемия и атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание. Кроме того, возможно, что снижение мышечной массы, связанное с возрастом, и соответственно силы и выносливости, может быть критическим детерминантом функциональной потери, зависимости и нетрудоспособности. Мышечная слабость является также основным фактором предпосылки престарелых лиц к падению и в результате этого - заболеваемости и смертности.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения кахексии. Кахексия является состоянием, часто связанным с раком или другими серьезными заболеваниями или состояниями (например, хроническая обструкционная болезнь легких, сердечная недостаточность, хроническое заболевание почек, почечный диализ), которые характеризуются прогрессивной потерей веса, атрофией и усталостью мышц вследствие делеции жировой ткани и скелетных мышц.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения мышечных дистрофий. Мышечная дистрофия может быть охарактеризована прогрессивной мышечной слабостью, деструкцией и перерождением мышечных волокон и в конечном итоге - замещением мышечных волокон фиброзной и жировой соединительной тканью.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения постхирургической мышечной слабости, которая представляет собой редукцию силы одной или более мышц, следующую за хирургической процедурой. Слабость может быть общей (т.е. слабостью всего тела) или локализованной в определенной области, стороне тела, конечности или мышце.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения посттравматической мышечной слабости, которая представляет собой редукцию силы одной или более мышц, следующую за травматическим эпизодом (например, телесное повреждение). Слабость может быть общей (т.е. слабостью всего тела) или локализованной в определенной области, стороне тела, конечности или мышце.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения слабости и усталости мышцы, создаваемых заболеванием периферической сосудистой системы (ЗПСС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА). Заболевание периферической сосудистой системы является заболеванием или расстройством системы кровообращения вне мозга или сердца. Заболевание периферических артерий, известное также как облитерирующее заболевание периферических артерий (ОЗПА), является формой ЗПА, в которой существует частичная или полная блокада артерии, обычно артерии, ведущей к ноге или руке. ЗПА и/или ЗПСС может возникать, например, в результате атеросклероза, воспалительных процессов, приводящих к стенозу, образования эмбол/тромбов или повреждения кровеносных сосудов в результате заболевания (например, диабета), инфекции или травмы. ЗПСС и/или ЗПА может вызывать острую или хроническую ишемию, обычно нижних конечностей. Симптомы ЗПСС и/или ЗПА включают боль, слабость, онемение или спазмы в мышцах из-за уменьшенного кровяного потока (синдром Шарко), мышечную боль, тупую боль, судороги, онемение или уста- 26 028079 лость, которые возникают во время физической нагрузки и устраняются коротким периодом отдыха (перемежающаяся хромота), боль при отдыхе (боль в покое) и потеря биологической ткани (гангрена). Симптомы ЗПСС и/или ЗПА часто возникают в икроножных мышцах, однако симптомы могут также наблюдаться и в других мышцах, таких как бедро или задняя поверхность бедра. Факторами риска ЗПСС и/или ЗПА являются возраст, ожирение, сидячий образ жизни, курение, диабет, высокое кровяное давление и высокий уровень холестерина (например, высокий уровень ЛПНП и/или высокий уровень триглицеридов и/или низкий уровень ЛПВП). Люди, которые имеют коронарное заболевание сердца или в истории болезни имеют сердечный приступ или приступ стенокардии, обычно также имеют повышенную частоту получения ЗПСС и/или ЗПА. Как было показано, возбудители быстрого скелетного тропонинового комплекса снижают мышечную усталость и/или увеличивают полное время до усталости в моделях сосудистой недостаточности ίη νίίτο и ίη кйи (см., например, Кикке11 с1 а1., Тйе Рак! 8ке1е1а1 Ττοροηίη ΑοΙίναΙοΓ. СК-2017357, Шсгеакек 8ке1е!а1 Микс1е Рогсе анб Кебисек Микс1е Рабдие ίη νίίτο аиб ίη кйи (Возбудитель быстрого скелетного тропонина, СК-2017357, увеличивает силу скелетной мышцы и снижает усталость мышцы ίη νίίτο и ίη кби), 5'1' Сасйех1а СοηГе^еηсе. ВатсеИиа, 8133111 ЭесетЬег 2009; Нткеи е! а1., Тйе Рак! 8ке1е!а1 Ττοροηίη АсЛуаЮг СК-2017357, Кебисек Микс1е Рабдие ίη ап ίη кйи Мοбе1 οί Уакси1аг б^иГЛаенсу (Быстрый возбудитель скелетного тропонина, СК-2017357, снижает усталость мышцы в модели сосудистой недостаточности ίη νίίτο и ίη кйи), 8οс^еίу ίοτ Уакси1ат Мебюше'к 2010 Αηгша1 Меейнд: 21к1 Аиииа1 8сюп6йс 8екк^οηк. С^еПЫ, ОН, Αρ61 2010).
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения симптомов физической слабости, например слабости, связанной со старением. Физическая слабость характеризуется одним или более симптомов непреднамеренной потери веса, мышечной слабости, медленной скорости ходьбы, утомления и низкой физической активности.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения мышечной слабости и/или усталости вследствие синдрома истощения, который является состоянием, характеризуемым непреднамеренной потерей веса, связанной с хроническим лихорадочным состоянием и диареей. В некоторых случаях пациенты с синдромом истощения теряют в течение одного месяца 10% исходного веса тела.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть использованы для лечения мышечных заболеваний и состояний, обусловленных структурными и/или функциональными аномалиями скелетной мышечной ткани, включая мышечные дистрофии, врожденные мышечные дистрофии, врожденные миопатии, дистальные миопатии, другие миопатии (например, миофибриллярные, вирусные включения), миотонические синдромы, заболевания мышечных ионных каналов, злокачественные гипертермии, метаболические миопатии, врожденные миастенические синдромы, саркопению, мышечную атрофию и кахексию.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут также быть использованы для лечения заболеваний и состояний, обусловленных мышечной дисфункцией, возникающей из нейронной дисфункции или передачи, включая латеральный амиотрофический склероз, спинальные мышечные атрофии, наследственные атаксии, наследственные двигательные и сенсорные невропатии, наследственную параплегию, паралич, рассеянный склероз, травмы мозга с двигательными недостаточностями, травмы спинного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона с двигательными недостаточностями, миастению гравис и синдром Ламберта-Итона.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут также быть использованы для лечения заболеваний и состояний, обусловленных дисфункцией ЦНС, спинного мозга или мышцы, возникающей из-за эндокринной и/или метаболической дисрегуляции, включая синдром Шарко, вторичный к заболеванию периферических артерий, из-за гипотиреоза, гипер- и гипопаратиреоза, диабета, дисфункции надпочечной железы, дисфункции гипофиза и кислотно/основных разбалансов.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть назначены по отдельности или в комбинации с другими терапиями и/или терапевтическими веществами, полезными в лечении упомянутых выше расстройств.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть скомплексированы с одной или несколькими другими терапиями для лечения ЛАС. Примеры подходящих терапий включают рилузол, баклофен, диазепам, тригексифенидил и амитриптилин. В некоторых примерах осуществления соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, комплексируются с рилузолом для лечения пациентов, страдающих от ЛАС.
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть скомплексированы с одной или несколькими другими терапиями для лечения миастении гравис. Примеры подходящих терапий включают назначение препаратов антихолинэстеразы (например, неостигмин, пиридостигмин), которые помогают улучшить нервно-мышечную передачу и повысить мышечную силу; назначение иммуносуппрессивных лекарственных средств (например, преднизон, циклоспорин, азатиоприн, микофенолата мофетил), которые улучшают мышечную силу подавлением продуцирования паталогических антител; тимэктомию (т.е. хирургическое удаление тимуса, который часто является анормальным у пациентов с миастенией); плазмофорез и внутривенный иммунный глобулин.
- 27 028079
Соединения и композиции, описанные и/или раскрытые здесь, могут быть скомбинированы с одной или более терапий для лечения ЗПСС или ЗПА (например, синдрома Шарко). Лечение ЗПСС и ЗПА в общем случае направлено на увеличение потока артериальной крови таким способом, как прекращение курения, управление давлением крови, управление сахарным диабетом и физическими упражнениями. Лечение может включать также назначение лекарственных средств, таких как лекарственные средства, помогающие увеличить проходимое пешком расстояние (например, цилостазол, пентоксифиллин), антитромобоцитных препаратов (например, аспирин, тиклопидин, клопидогрел), антикоагулянтов (например, гепарин, гепарин с низким молекулярным весом, варфарин, эноксапарин), тромболитиков, гипотензивных препаратов (например, мочегонные средства, Апф-ингибиторы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, антагонисты рецептора ангиотензина II) и препаратов, снижающих уровень холестерина (например, статины). Для некоторых пациентов может быть необходима ангиопластика, стентирование или хирургическая операция (например, шунтирование или операция по удалению атеросклеротических бляшек).
Подходящие терапевтические средства включают, например, средства от ожирения, средства от саркопении, средства от синдрома истощения, средства от слабости, средства от кахексии, средства от мышечных спазм, средства от постхирургической и посттравматической мышечной слабости и средства от нервно-мышечных заболеваний.
Подходящие дополнительные терапевтические средства включают, например, орлистат, сибрамин, диэтилпропион, фентермин, бензафентамин, фендиметразин, эстроген, эстрадиол, левоноргестрел, норэтиндрона ацетат, эстрадиола валерат, этинила эстрадиол, норгестимат, сопряженные эстрогены, этерифицированные эстрогены, медроксипрогестерона ацетат, тестостерон, инсулин-производный фактор роста, гормон роста человека, рилузол, каннабидиол, преднизон, альбутерол, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и ботулотоксин.
Другие подходящие терапевтические средства включают ТРГ, диэтилстибестерол, теофиллин, энкефалины, простагландины серий Е, соединения, раскрытые в патенте США № 3239345 (например, зеранол), соединения, раскрытые в патенте США № 4036979 (например, салбенокс), пептиды, раскрытые в патенте США № 4411890, стимуляторы гормона роста, такие как ОНРР-6, ОНРР-1 (раскрытые в патенте США № 4,411,890 и публикациях АО 89/07110 и АО 89/07111), ОНРР-2 (раскрытый в АО 93/04081), NN703 (№уо №та15к), ЬУ444711 (ЬШу), МК-677 (Мсгск), СР424391 (РП/.сг) и В-НТ920, рилизингфактор гормона роста и его аналоги, гормон роста и его аналоги и соматомедины, включая ЮР-1 и ЮР2, агонисты альфа-адренергетика, такие как агонисты клонидина или серотонина 5-НТс, такие как суматриптан, средства, которые ингибируют соматостатин или его высвобождение, такие как физостигмин, пиридостигмин, гормон околощитовидной железы, РТН (1-34), и бисфосфонаты, такие как МК-217 (алендронат).
Еще другие подходящие терапевтические средства включают эстроген, тестостерон, селективные модуляторы эстрогенного рецептора, такие как тамоксифен или ралоксифен, другие модуляторы андрогенного рецептора, такие, как раскрытые в ЕатаМк, ЕР. с!. а1., Вю. МсФ С1ст. Ьс!., 9, 1003-1008 (1999) и Натаηη, Ь.О. с!. а1., 1. МсФ СНст., 42, 210-212 (1999), и агонисты рецептора прогестерона (АРП), такие как левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат (МПА).
Другие подходящие терапевтические средства включают анаболические средства, такие как селективные модуляторы андрогенных рецепторов (СМАР); антагонисты пути метаболизма активиновых рецепторов, такие как антитела антимиостатина или растворимые активиновые рецепторы-приманки, включая АСЕ-031 (Ассс1сгоп РНагтассиЛсаР, антагонист растворимых активиновых рецепторов типа ПВ), МУО-027/РРЕ-3446879 (АуЛН/РЛ/ст миостатиновый ингибитор антител), АМО-745 (Атдсщ миостатиновый ингибитор пептидного тела), и рецептор-приманка АлКПВ (см. 21юи с! а1., Сс11, 142, 531543, Аидик! 20, 2010); и анаболические стероиды.
Еще другие подходящие терапевтические средства включают ингибиторы аР2, такие как те, которые раскрыты в патенте США № 6548529, гамма антагонисты РРАР, дельта агонисты РРАР, адренергические агонисты бета 3, такие как А19677 (Таксаа/Оактррои), Ь750355 (Мсгск), или СР331648 (РП/сг), другие агонисты бета 3, как раскрыто в патентах США № 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, ингибитор липазы, такой как орлистат или АТЬ-962 (Ализим), ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина), такой как сибутрамин, топирамат (1оЬпкоп & 1оЬпкоп) или аксокин (Рсдсηс^οη), препараты тиреоидных рецепторов типа бета, такой как лиганд тиреоидного рецептора, как раскрыто в АО 97/21993, АО 99/00353 и ОВ98/284425, и аноректические средства, такие как дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.
Еще другие подходящие терапевтические средства включают терапии ВИЧ и СПИДа, такие как индинавира сульфат, саквинавир, саквинавира мезилат, ритонавир, ламивудин, зидовудин, комбинации ламивудин/зидовудлин, залцитабин, диданозин, ставудин и мегестрола ацетат.
Еще другие подходящие терапевтические средства включают антирезорбтивные средства, заместительные гормональные терапии, аналоги витамина Ό, атомарный кальций и кальциевые добавки, ингибиторы катепсина К, ингибиторы ММП (Матриксные металлопротеиназы), антагонисты рецептора витронектина, антагонисты §гс 8Н.киЬ.2, ингибиторы вакуолярной Н'-АТФ-азы, иприфлавон, фторид, Тибо- 28 028079 лон, простаноиды, ингибиторы 17-бета гидроксистероида дегидрогиназы и ингибиторы киназы Згс.
Упомянутые выше терапевтические средства при использовании в комбинации с соединениями и композициями, раскрытыми и/или описанными здесь, могут быть использованы, например, в количествах, указанных в Настольном Справочнике Врача (НСВ), или иным способом, определенным одним из средних специалистов в этой области.
Соединения и композиции, раскрытые и/или описанные здесь, назначаются в терапевтически эффективной дозировке, например в дозировке, которая достаточна для обеспечения лечения при этом состоянии заболевания. Хотя для химических веществ, описанных здесь, уровни дозировки для человека еще не оптимизированы, в общем случае ежедневная доза находится в диапазоне приблизительно от 0,05 до 100 мг/кг веса тела; в некоторых примерах осуществления - от приблизительно 0,10 до 10,0 мг/кг веса тела, а в некоторых примерах осуществления - от приблизительно 0,15 до 1,0 мг/кг веса тела. Таким образом, для назначения человеку весом 70 кг в некоторых примерах осуществления дозировка была бы в диапазоне приблизительно от 3,5 до 7000 мг/день; в некоторых примерах осуществления - приблизительно от 7,0 до 700,0 мг в день, а в некоторых примерах осуществления - приблизительно от 10,0 до 100,0 мг/день. Количество назначаемого химического вещества будет зависеть, например, от субъекта и состояния излечиваемого заболевания, тяжести протекания болезни, способа и расписания применения и мнения врача, назначившего лекарство. Например, диапазон типичной дозировки для орального применения составляет от приблизительно 70 до приблизительно 700 мг/день, а типичная дозировка при внутривенном введении составляет от приблизительно 70 до приблизительно 700 мг в день, причем каждая зависит от фармакокинетики соединения.
Назначение соединений и композиций, раскрытых и/или описанных здесь, может проводиться в любой приемлемой форме назначения терапевтических препаратов, включая, но не ограничиваясь этим, назначение оральное, сублингвальное, подкожное, парентеральное, внутривенное, интраназальное, топическое, трансдермальное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрилегочное, вагинальное, ректальное или внутриглазное. В некоторых примерах осуществления соединение или композиция назначается орально или внутривенно. В некоторых примерах осуществления соединение или композиция, раскрытая и/или описанная здесь, назначается орально.
Фармацевтически приемлемые композиции включают твердые, полутвердые, жидкие и аэрозольные лекарственные формы, такие как таблетка, капсула, порошок, жидкость, суспензия, свеча и аэрозоль. Соединения, раскрытые и/или описанные здесь, могут также быть назначены в лекарственных формах с пролонгированным действием или контролируемым выходом (например, таблетка с пролонгируемым/контролируемым действием, инъекция веществ замедленного всасывания, в формах осмотического насоса или трансдермальных участков (включая электроперенос) для пролонгированного по времени и/или импульсного назначения с заранее заданной частотой. В некоторых примерах осуществления композиции предоставляются в единичных лекарственных формах, пригодных для однократного назначения точной дозы.
Соединения, раскрытые и/или описанные здесь, могут быть назначены или по отдельности, или в комбинации с одним или более традиционными фармацевтическими носителями или наполнителями (например, маннитол, лактоза, крахмал, магния стеарат, натрия сахарат, тальк, целлюлоза, натрия кроскармеллоза, глюкоза, желатин, сахароза, магния карбонат). При желании, фармацевтическая композиция может также содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных субстанций, таких как увлажняющие вещества, эмульгирующие вещества, растворители, буферные средства рН и прочее (например, натрия ацетат, натрия цитрат, производные циклодекстрина, сорбитанмонолаурат, триэтаноламина ацетат, триэтаноламина олеат). В общем случае, в зависимости от предписанного режима применения, фармацевтическая композиция будет содержать приблизительно от 0,005 до 95% или приблизительно от 0,5 до 50 вес.% соединения, раскрытого и/или описанного здесь. Реальные способы изготовления таких дозированных лекарственных форм известны, или будут очевидны специалистам в этой области; например, см., РеттдЮп'к РЬагтаееийеа1 Заепеек, Маек РиЪНкЫпд Сотрапу, ЕакЮп, Реппкуката.
В некоторых примерах осуществления композиции будут принимать форму пилюль или таблеток и тем самым композиция может содержать, наряду с соединениями, раскрытыми и/или описанными здесь, один или более разбавителей (например, лактоза, сахароза, дикальцийфосфат), смазывающих веществ (например, магния стеарат) и/или связующих веществ (например, крахмал, гуммиарабик, поливинилпирролидин, желатин, целлюлоза, производные целлюлозы). Другие твердые дозированные лекарственные формы включают порошок, микронизированный порошок, раствор или суспензию (например, в пропиленкарбонате, растительном масле или триглицеридах), включенные в желатиновую капсулу.
Фармацевтически назначаемые жидкие композиции могут, например, быть приготовлены растворением, диспергированием или суспендированием и пр. соединения, раскрытого и/или описанного здесь, и необязательных фармацевтических добавок в носителе (например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол или подобное) для образования раствора или суспензии. Инъецируемые средства могут быть приготовлены в традиционных формах, как жидкие растворы или суспензии, как эмульсии, или в твердых формах, пригодных для растворения или суспензирования в жидкости перед инъекцией. Процентное количество соединения, содержащегося в таких парентеральных
- 29 028079 композициях, зависит, например, от физической природы соединения, активности соединения и потребностей субъекта. Однако применимы процентные содержания активного ингредиента в растворе от 0,01 до 10%, и они могут быть выше, если композиция является твердым веществом, которое может быть затем разбавлено до другой концентрации. В некоторых примерах осуществления композиция будет содержать в растворе от приблизительно 0,2 до 2% соединения, раскрытого и/или описанного здесь.
Фармацевтические композиции соединений, раскрытых и/или описанных здесь, могут также быть назначены для дыхательного пути в виде аэрозоли или раствора для распылителя, или в виде мелкозернистого порошка для инсуффляции его одного или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае частицы фармацевтической композиции могут иметь в диаметре менее 50 мкм или в некоторых примерах осуществления - менее 10 мкм.
Кроме того, фармацевтические композиции могут включать соединение, раскрытое и/или описанное здесь, и одно или более дополнительных медицинских препаратов, фармацевтических средств, адъювантов и пр. Подходящие медицинские и фармацевтические препараты включают те, что описаны здесь.
Следующие примеры предназначены для более полного описания изобретения, представленного здесь. Следует понимать, что эти примеры никоим образом не служат для ограничения истинного диапазона этого изобретения, а представлены скорее для иллюстративных целей.
Пример 1. Изготовление (З)-2-(4-фторфенил)пропан-1-амина
(З)-4-Бензил-3-(2-(4-фторфенил)ацетил)оксазолидин-2-он.
К охлажденному (-78°С) раствору (З)-4-бензилоксазолидин-2-она (10 г, 58 ммоль, 1,0 экв.) в 100 мл ТГФ (тетрагидрофуран) был по каплям прибавлен η-ΒιιΙ,ι (40 мл, 1,6 М в гексанах, 64 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания в течение 30 мин был по каплям прибавлен 4-фторфенилацетилхлорид (10 г, 58 ммоль, 1,0 экв.). После дополнительного перемешивания в течение 30 мин реакционная смесь была подогрета до комнатной температуры. Реакция была погашена насыщенным водн. БН4С1, экстрагирована дихлорметаном и промыта соляным раствором. Затем органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован и пропарен ίη уасио. Очистка силикагелем (10-20% этилацетат/гексан) предоставила соединение заголовка в виде вязкого масла (14,7 г, 81%).
(З)-4-Бензил-3-((З)-2-(4-фторфенил)пропаноил)оксазолидин-2-он.
К раствору (З)-4-бензил-3-(2-(4-фторфенил)ацетил)оксазолидин-2-она (5,1 г, 16,3 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) при комнатной температуре был при перемешивании прибавлен йодметан (1,0 мл,
16,2 ммоль, 1,0 экв.). Полученная смесь была охлаждена до -78°С и по каплям при перемешивании был прибавлен БаНМИЗ (8,15 мл, 2 М в ТГФ, 16,3 ммоль, 1,0 экв.). После перемешивания в течение 15 мин при -78°С реакционная смесь была оставлена подогреваться до комнатной температуры. Реакция была погашена насыщ. водн. БН4С1 и разбавлена этилацетатом. Органический слой был промыт соляным раствором, осушен над Ба2ЗО4, профильтрован и пропарен ίη уасио. Очистка силикагелевой хроматографией (7-20% этилацетат/гексан) предоставила соединение заголовка (2,6 г, 49%).
(З)-2-(4-Фторфенил)пропан-1-ол.
К раствору (З)-4-бензил-3-((З)-2-(4-фторфенил)пропаноил)оксазолидин-2-она (1,8 г, 5,5 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (18 мл) при комнатной температуре был прибавлен раствор БаВН4 (1,0 г, 26,4 ммоль, 4,8 экв.) в воде (6,0 мл). Реакционная смесь была перемешана в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем погашена осторожным прибавлением 1 М водн. НС1. Реакционная смесь была разбавлена водой и этилацетатом. Слои были разделены, а органический слой был затем промыт соляным раствором, осушен над Ба2ЗО4, профильтрован и пропарен ίη уасио. Очистка силикагелевой хроматографией (10-75% этилацетат/гексан) предоставила соединение заголовка (0,824 г, 97%).
- 30 028079
(8)-2-(2-(4-Фторфенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион.
К раствору (8)-2-(4-фторфенил)пропан-1-ола (0,82 г, 5,35 ммоль, 1,0 экв.), фталимида (0,82 г, 5,6 ммоль, 1,05 экв.) и трифенилфосфина (2,1 г, 8,03 ммоль, 1,5 экв.) в сухом ТГФ (18 мл) был по каплям прибавлен диэтилазодикарбоксилат (3,6 мл, 15% в толуоле, 8,0 ммоль, 1,5 экв.). Реакционная смесь была перемешана в течение 72 ч, а затем пропарена ΐη νасиο. Очистка силикагелевой хроматографией (15-25% этилацетат/гексаген) предоставила соединение заголовка (0,9 г, 59%).
(8)-2-(4-Фторфенил)пропан-1 -амин.
При перемешивании к раствору (8)-2-(2-(4-фторфенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (900 мг,
3,2 ммоль, 1,0 эквив.) в толуоле (14 мл) при комнатной температуре был прибавлен гидразингидрат (1,4 мл, 45 ммоль, 14 экв.). Полученная смесь была нагрета до 80°С в течение 30 мин, а затем оставлена охлаждаться до комнатной температуры. Полученный раствор был декантирован от твердого вещества в реакционной смеси, а затем твердое вещество было промыто дополнительным толуолом. Совместные органические слои были объединены и пропарены ΐη νасиο для получения соединения заголовка (491 мг, 99%), которое использовалось без дополнительной очистки.
Пример 2. Изготовление 2-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-амина
Ме Ме
К раствору 4-фторфенилацетонитрила (50 г 370 ммоль, 1,0 экв.) и йодметана (70 мл, 1,1 моль, 3 экв.) в ТГФ (370 мл) был прибавлен натрия трет-бутилат (124 г, 1,1 моль, 3 экв.) в виде твердого вещества в таких частях, что реакционная смесь не превышала 50°С. Реакционная смесь была перемешана в течение ночи, а затем погашена прибавлением соляного раствора. Смесь была разбавлена этилацетатом и дважды промыта соляным раствором. Органический слой был осушен над Ν328Ο4, профильтрован и пропарен ΐη νасиο для получения 2-(4-фторфенил)-2-метилпропанитрила в виде желтого масла (57 г, 94%), которое использовалось без дополнительной очистки на следующем этапе. К раствору нитрила в сухом ТГФ (800 мл) был прибавлен раствор лития алюмогидрида (210 мл, 2 М в эфире, 420 ммоль,
1,2 экв.). После этого смесь была подогрета с обратным холодильником в течение ночи, реакция была охлаждена до комнатной температуры и была выполнена окончательная обработка методом Физера и Физера (300 мкл воды/ммоль, 1,0 мл 3н. NаОН/ммоль, 300 мкл воды/ммоль). Фильтрация полученного твердого вещества предоставила соединение заголовка в виде оранжевого масла (57 г, 92%).
Пример 3. Изготовление (1-(4-фторфенил)циклобутил)метанамина
Раствор 4-фторфенилацетонитрила (6,7 г, 75 ммоль, 1,5 экв.), 1,3-дибромпропана (10 мл, 50 ммоль, 1 экв.), КОН (10,2 г, 150 ммоль, 3,0 экв.) и бромида тетрабутиламмония (100 мг) в толуоле (135 мл) был нагрет до 100°С в течение 3 ч. Органический слой был отделен и пропарен до сухости. Силикагелевая хроматография, использующая градиент 0-30% этилацетат/гексаген, дала в результате частично очищенный продукт, который был далее очищен дистилляцией Кугельрохра при 200°С для получения 3,76 г (22 ммоль) промежуточного продукта нитрилав виде масла. Остаток был растворен в сухом ТГФ (22 мл) и обработан раствором лития алюмогидрида (27 мл, 2 М в эфире, 55 ммоль, 2,5 экв.). Смесь была перемешана при 0°С в течение 2 ч с последующей окончательной обработкой методом Физера и Физера (38 мкл воды/ммоль, 118 мкл 3н. ΝπΟΙ Гммоль, 38 мкл воды/ммоль). Органический слой был пропарен до сухости для получения желаемого продукта (3,6 г, 40% в сумме) в виде желтого масла.
- 31 028079
Пример 4. Изготовление (1-(6-метоксипиридин-2-ил)циклобутил)метанамина
2-(3-Фторпиридин-2-ил)ацетонитрил.
К раствору 2-хлор-3-фторпиридина (3,0 г, 23 моль, 1,0 экв.) и ацетонитрила (1,3 мл, 25 ммоль,
1,1 экв.) в толуоле (50 мл) при 0°С был прибавлен натрия гексаметилдисилазид (БаНМРЗ) (2,0 М в ТГФ, 13 мл, 25 ммоль, 1,1 экв.). Полученная смесь была перемешана в течение 2 ч при 0°С, а затем разделена между этилацетатом и водой. Водный слой был экстрагирован этилацетатом, а совместные органические фазы были промыты насыщенным БаС1, осушены над Ба2ЗО4 и пропарены ίη уасио для получения неочищенного желаемого продукта в виде масла, которое использовалось без дополнительной очистки.
Пример 5. Изготовление (1-(6-метоксипиридин-2-ил)циклобутил)метанамина
1-(6-Фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрил.
Проведение той же самой процедуры, что и выше, для 2-(3-фторпиридин-2-ил)ацетонитрила с 2,6-дифторпиридином (5,0 г, 43 ммоль 1,0 экв.), циклобутилкарбонитрилом (3,5 г, 43 ммоль, 1,0 экв.) и БаНМИЗ (2,0 М в ТГФ, 24 мл, 47 ммоль, 1,1экв.) в толуоле (100 мл) дало желаемый продукт (4,9 г, 64%) в виде бесцветного масла, после чего очищенного над силикагелем, используя 25% этилацетат/гексан в качестве элюента.
1-(6-Метоксипиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрил. К безводному метанолу (6,0 мл) при 0°С под азотом был прибавлен металлический натрий (~1 г) и смесь была перемешана в течение 30 мин. К реакционной смеси был прибавлен 1-(6-фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрил (1,6 г, 9,1 ммоль), после чего было нагревание до 75°С и перемешивание в течение 45 мин. Раствор был охлажден до комнатной температуры и разделен между водой и этилацетатом. Слои были разделены, водная фаза была экстрагирована этилацетатом, а совместные органические фазы были промыты насыщенным БаС1, осушены над Ба2ЗО4 и пропарены ίη уасио, что дало желаемый продукт (1,7 г, 97%) в виде бесцветного масла.
(1-(6-Метоксипиридин-2-ил)циклобутил)метанамин.
К перемешанному раствору 1-(6-метоксопиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрила (1,7 г, 8,8 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл) был прибавлен раствор лития алюмогидрида (1,0 М в ТГФ, 11 мл, 11 ммоль,
1,1 экв.). Смесь была нагрета с обратным холодильником в течение 1,5 ч и оставлена охлаждаться до комнатной температуры. Медленно была прибавлена вода (0,43 мл), после чего прибавлены 0,43 мл 3 М БаОН, а затем три добавки воды по 0,43 мл (окончательная обработка методом Л. Физера и М. Физера). Полученная смесь была профильтрована через диатомовую землю и промыта ТГФ. Совместные органики были осушены над Ба2ЗО4 и пропарены до сухости, что дало желаемый продукт (1,6 г, 97%) в виде вязкого масла.
Пример 6. Изготовление 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанамина
1-(3-Фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбоксамид.
В круглодонную колбу на 250 мл, содержащую ДМСО (60 мл), был прибавлен 1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутанкарбонитрил (2,96 г, 16,8 ммоль, 1,0 экв.) и смесь была перемешана до гомогенного состояния. Затем был прибавлен калия карбонат (7,0 г, 50,4 ммоль, 3,0 экв.) и реакционная смесь была охлаждена до 0°С, а вслед за этим была добавлена 35% перекись водорода (6,5 мл). Реакция была перемешана при 0°С в течение 30 мин, а затем оставлена нагреваться до комнатной температуры. При этом реакция была разбавлена водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от водного слоя, а затем промыт соляным раствором (3x50 мл). Затем органический слой был осушен над Ба2ЗО4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой хроматографией (10% этилаце- 32 028079 тат/гексан) для получения 1,92 г (59%) 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбоксамида в виде белого твердого вещества.
Метил 1 -(3-фторпиридин-2-ил)циклобутилкарбамат.
1-(3-Фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбоксамид (1,92 г, 9,88 ммоль, 1,0 экв.) был растворен в метаноле (20 мл) и была прибавлена калия гидроокись (1,11 г, 19,8 ммоль, 2,0 экв.). Реакционная смесь была дезинтегрирована ультразвуком до гомогенного состояния, после чего был прибавлен йодсобензола диацетат (4,77 г, 14,8 ммоль, 1,5 экв.). Реакционная смесь была перемешана в течение 20 мин, а затем разбавлена водой (100 мл) и этилацетатом (125 мл). После переноса на делительную воронку и взбалтывания органический слой был отделен от водного слоя и водный слой был экстрагирован этилацетатом (50 мл). Совместные органические слои были затем осушены над №2ЗО4, профильтрованы и пропарены, что дало неочищенное масло, которое было очищено силикагелевой хроматографией (40% этилацетат/гексан) для получения 1,47 г (67%) метила 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутилкарбамата в виде белого твердого вещества.
1-(3-Фторпиридин-2-ил)циклобутанамин.
В микроволновую реакционную ампулу на 20 мл были прибавлены метил 1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутилкарбамат (1,47 г, 6,56 ммоль, 1,0 экв.), этанол (12 мл) и 3н. водного натрия гидроокись (7 мл). Реакционная смесь была нагрета в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Этанол был выпарен при пониженном давлении, а смесь была экстрагирована этилацетатом (30 мл). Затем этилацетатом (2x30 мл) был экстрагирован водный слой. Органические слои были объединены, осушены над №2ЗО4, профильтрованы и пропарены, что дало 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанамин (1,01 г, 93%) в виде желтого масла, которое было использовано на следующем этапе реакции без дополнительной очистки.
Пример 7. 5-(2-(2-(4-Фторфенил)-2-метилпропиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-амин
5-Бром-^(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)пиримидин-2-амин. В ампулу на 20 драхм были прибавлены 2-хлор-5-бромпиридин (440 мг, 2,3 ммоль, 1,1 экв.), 2-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-амин (350 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв.), ДИПЭА (1,0 мл, 5,7 ммоль, 2,7 экв.) и толуол (5 мл). Ампула была нагрета в масляной бане до 80°С и перемешана в течение 12 ч, пропарена и очищена силикагелевой колоночной хроматографией (0-30% этилацетат/гексан), что дало 270 мг (40%) 5-бром-^(2-(4-фторфенил)-2метилпропил)пиримидин-2-амина в виде белого твердого вещества.
2-Фтор-5-(2-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиримидин-5-ил)бензонитрил.
В микроволновый реакционный сосуд на 5 мл были прибавлены 5-бром-^(2-(4-фторфенил)-2метилпропил)пиримидин-2-амин (267 мг, 0,8 ммоль, 1,0 экв.), 3-циано-4-фторфенилборная кислота (203 мг, 1,2 ммоль, 1,5 экв.), С12Рб(брр1) (60 мг, 82 мкмоль, 0,1 экв.), калия карбонат (1,2 мл 2н. водного раствора, 2,4 ммоль, 3,0 экв.) и диоксан (4 мл). Реакция была нагрета в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин. Из реакции был экстрагирован водный слой, а органический слой был непосредственно очищен обращенно-фазовой колоночной хроматографией, что дало 220 мг (73%) 2-фтор-5-(2-(2(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиримидин-5-ил)бензонитрила в виде белого твердого вещества.
- 33 028079
5-(2-(2-(4-Фторфенил)-2-метилпропиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-амин.
В микроволновый реакционный сосуд на 5 мл были прибавлены 2-фтор-5-(2-(2-(4-фторфенил)-2метилпропиламино)пиримидин-5-ил)бензонитрил (220 мг, 0,6 ммоль), гидразин (500 мкл) и пропанол (5 мл). Реакция была нагрета до 120°С и перемешана в течение 3 ч. Реакция была пропарена и очищена обращенно-фазовой колоночной хроматографией, что дало 95 мг (42%) 5-(2-(2-(4-фторфенил)-2метилпропиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-амина в виде белого твердого вещества (т/ζ [М+Н] = 377,1).
Пример 8. Изготовление метил 2-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиримидин-5карбоксилата
В ампулу на 20 драхм были прибавлены метила 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (250 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.), 2-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-амин (468 мг, 2,8 ммоль, 2,0 экв.), ДИПЭА (1,0 мл, 5,6 ммоль, 4,0 экв.) и толуол (5 мл). Ампула была нагрета в масляной бане до 60°С и перемешана в течение 20 мин, пропарена и очищена силикагелевой колоночной хроматографией (0-50% этилацетат/гексан), что дало 325 мг (77%) метил 2-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиримидин-5карбоксилата в виде твердого вещества (т/ζ [М+Н] = 304,1).
Пример 9. Изготовление 3-(2-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропиламино)пиримидин-5-ил)бензамида
5-Бром-Ы-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропил)пиримидин-2-амин.
К раствору 5-бром-2-фторпиримидина (1,0 г, 5,6 ммоль, 1,0 экв.) и 2-(4-фторфенил)-2-метилпропан1-амина (1,05 г, 6,3 ммоль. 1,1 экв.) в изопропаноле (12 мл) в микроволновой ампуле, оснащенной мешалкой, был прибавлен калия карбонат (3,68 г, 11,2 ммоль, 2,0 экв.). Ампула была оснащена микроволновой ампульной крышкой и была нагрета до 120°С в течение 45 мин. Реакционная смесь была профильтрована для удаления твердого калия карбоната и пропарена ΐη уасио. После того как остаток был повторно растворен в этилацетате и воде, органический слой был промыт соляным раствором, осушен над натрия сульфатом и пропарен ΐη уасио. Очистка силикагелевой хроматографией (3-5% МеОН/ДХМ) предоставила соединение заголовка в виде желтого твердого вещества (1,15 г, 65%), (т/ζ [М+Н] = 324,2).
3-(2-(2-(4-Фторфенил)-2-метилпропиламино)пиримидин-5-ил)бензамид.
В микроволновую ампулу, оснащенную мешалкой, были прибавлены 5-бром-Ы-(2-(4-фторфенил)-2метилпропил)пиримидин-2-амин (75 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.), 3-(карбоксиамино)фенилборная кислота (25 мг, 0,35 ммоль, 1,5 экв.) и (брр1)РбС12 (18 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в виде твердого вещества. Ампула была зафиксирована резиновой септой и продута потоком азота в течение 5 мин. Шприцем были прибавлены барботированный азотом диоксан (1 мл) и водн. 2н. К2СО3 (0,5 мл), а резиновая септа была быстро заменена крышкой микроволновой ампулы. После того как реакционная смесь была нагрета в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 125°С, анализ ВЭЖХ-МС показал поглощение арила бромида. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом. Органический слой был однократно промыт насыщ. водн. \а11СО3 и однократно - соляным раствором. Совместные водные слои были однократно промыты этилацетатом и совместные органические слои были осушены над натрия сульфата, профильтрованы и пропарены ΐη уасио. Очистка силикагелевой хроматографией (3-10% МеОН/ДХМ) предоставила соединение заголовка в виде светло-желтого твердого вещества (44 мг, 52%), (т/ζ [М+Н] = 365,3).
- 34 028079
Пример 10. Изготовление (1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метанамина
-(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрил.
К раствору 2-хлор-3-фторпиридина (80,0 г, 611 ммоль, 1,0 экв.) и циклобутанкарбонитрила (49,5 г, 611 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (500 мл) при 0°С был по каплям прибавлен натрия гексаметилдисилазид (2,0 М в ТГФ, 306 мл, 612 ммоль, 1,0 экв.). Полученная смесь была медленно нагрета до комнатной температуры и перемешана в течение ночи. Затем реакция была погашена водой (500 мл), а органический слой был отделен от водного слоя. Водный слой был экстрагирован этилацетатом (2x300 мл), а совместные органические фазы были промыты насыщенным соляным раствором (2x400 мл), осушены над №25О4, пропарены, что дало неочищенное желтое масло, и обработаны хроматографией с силикагелем (2-10% этилацетат/гексан), что дало 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрил (88 г, 83%) в виде бледно-желтого масла.
(1 -(3 -Фторпиридин-2-ил)циклобутил)метанамин.
К раствору 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрила при 0°С (88 г, 500 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (400 мл) по каплям в течение 1 ч был прибавлен ЬАН (2 М в ТГФ, 575 мл, 1,15 моль). Затем реакция была нагрета до комнатной температуры и перемешана в течение 15 мин. После того как реакция прекратилась, она была охлаждена обратно до 0°С и медленно погашена водой (43 мл), 3н. Ν;·ιΟΙ I (43 мл) и водой (125 мл). Погашенная реакция была перемешана в течение 30 мин, а затем профильтрована через целит. Фильтрат был пропарен и осушен ΐη νасиο, что дало (1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метанамин (80 г, 88%) в виде неочищенного желтого масла, которое использовалось без очистки.
Пример 11. Изготовление 2-(6-(дифторметокси)пиридин-2-ил)пропан-2-амина
2-(6-Фторпиридин-2-ил)-2-метилпропаннитрил.
К раствору 2,6-дифторпиридина (69,6 г, 605 ммоль, 1,0 экв.) и изобутиронитрила (41,7 г, 610 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (500 мл) при 0°С по каплям был прибавлен натрия гексаметилдисилазид (2,0 М в ТГФ, 302 мл, 605 ммоль, 1,0 экв.). Полученная смесь была медленно нагрета до комнатной температуры и перемешана в течение ночи. Затем реакция была погашена водой (500 мл), а органический слой был отделен от водного слоя. Водный слой был экстрагирован этилацетатом (2x300 мл), а совместные органические фазы были промыты насыщенным соляным раствором (2x400 мл), осушены над №25О4, пропарены для получения неочищенного желтого масла, и обработаны хроматографией с силикагелем (2-10% этилацетат/гексан), что дало 2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-метилпропаннитрил (55,7 г, 56%) в виде прозрачного масла.
2-(6-Метоксипиридин-2-ил)-2-метилпропаннитрил.
К раствору 2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-метилпропаннитрила (10 г) в метаноле (30 мл) был прибавлен натрия метилат (50 мл 30% раствора в метаноле). Затем реакция была нагрета с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждена до комнатной температуры, перелита в этилацетат (400 мл) и промыта соляным раствором (3x200 мл). Органический слой был осушен над №25О4 и пропарен, что дало 2-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-метилпропаннитрил (9,8 г, 92%) в виде бледно-желтого масла.
2-Метил-2-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)пропаннитрил.
В микроволновую ампулу на 20 драхм были прибавлены 2-(6-метоксипиридин-2-ил)-2метилпропаннитрил (7 г, 40 ммоль) и 4н. НС1 в диоксане (15 мл). Затем реакция была герметизирована и нагрета в микроволновом реакторе при 190°С в течение 30 мин. Эта реакция была повторена шесть раз, используя приведенную выше процедуру. Эти реакции были объединены и профильтрованы. Результирующее белое твердое вещество было промыто 20% этилацетат/гексан, а затем была осушена ΐη νасиο для получения 2-метил-2-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)пропаннитрила (24,7 г, 77%) в виде белого
- 35 028079 твердого вещества.
2-(6-(Дифторметокси)пиридин-2-ил)-2-метилпропаннитрил.
В круглодонную колбу на 100 мл были прибавлены 2-метил-2-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2ил)пропаннитрил (8,2 г, 51 ммоль, 1,0 экв.), метиловый эфир хлордифторуксусной кислоты (14,9 г, 103 ммоль, 2,0 экв.), цезия карбонат (23,3 г, 71 ммоль, 1,4 экв.) и ДМФ (100 мл). Реакция была нагрета до 95°С и перемешана в течение 3 ч. Затем реакция была погашена водой (100 мл) и разбавлена этилацетатом (500 мл). Органический слой был отделен от водного слоя. Водный слой был экстрагирован этилацетатом (100 мл), а совместные органические фазы были промыты насыщенным соляным раствором (3x200 мл), осушены над Ха2ЗО4, пропарены и обработаны хроматографией с силикагелем (2-5% этилацетат/гексан), что дало 2-(6-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-2-метилпропаннитрил (6,2 г, 57%) в виде прозрачного масла.
2-(6-(Дифторметокси)пиридин-ил)-2-метилпропанамид.
В круглодонную колбу на 1 л были прибавлены 2-(6-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-2метилпропаннитрил (19,2 г, 91 ммоль, 1 экв.), калия карбонат (37,0 г, 270 ммоль, 3 экв.) и ДМСО (150 мл). Реакция была охлаждена до 0°С и медленно, порциями в 2 мл через каждые 10 мин, была прибавлена 30% перекись водорода (25 мл). Затем реакция была оставлена нагреваться до комнатной температуры и перемешана в течение 1 ч. После потребления исходного материала реакция была перелита в этилацетат (600 мл), промыта соляным раствором (3x300 мл), осушена над №28О4 и пропарена, что дало 2-(6-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-2-метилпропанамид (20 г, 97%) в виде прозрачного масла.
Метил 2-(6-(дифторметокси)пиридин-2-ил)пропан-2-илкарбамат.
В круглодонную колбу на 500 мл были прибавлены 2-(6-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-2метилпропанамид (20,0 г, 91 ммоль, 1 экв.) и метанол (150 мл). Смесь была охлаждена до 0°С и был прибавлен раствор натрия гидроокиси (7,3 г, растворенные в 150 мл метанола, 182 ммоль, 2,0 экв.). Реакция была перемешана в течение 2 мин и был прибавлен йодсобензолдиацетат (40,8 г, 127 ммоль, 1,4 экв.). Реакция была перемешана в течение 2 ч, медленно нагреваясь при этом до комнатной температуры. Затем реакция была перелита в этилацетат (700 мл), промыта насыщенным соляным раствором (2x400 мл), осушена над Ха2ЗО4, пропарена и обработана хроматографией с силикагелем (10-20% этилацетат/гексан) для получения метила 2-(6-(дифторметокси)пиридин-2-ил)пропан-2-илкарбамата (12,4 г, 55%) в виде белого твердого вещества.
2-(6-(Дифторметокси)пиридин-2-ил)пропан-2-амин.
К раствору 2-(6-(дифторметокси)пиридин-2-ил)пропан-2-илкарбамата (12,4 г, 48 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) был прибавлен ТМЭД (10 мл). Реакция была перемешана в течение 30 мин, а затем перелита в метанол (100 мл) и воду (5 мл). Смесь была пропарена, растворена в этилацетате (200 мл), а затем промыта посредством 1н. ХаОН (2x30 мл). Органический слой был отделен, осушен над №28О4, пропарен и обработан хроматографией с силикагелем (50% этилацетат/гексан, затем 5-20% МсОН/СН2С12) для получения 2-(6-(дифторметокси)пиридин-2-ил)пропан-2-амина (8,8 г, 92%) в виде желтого масла.
Пример 12. Изготовление транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метанамина
1-(3-Фторпиридин-2-ил)-3-метиленциклобутанкарбонитрил.
К раствору 3-метиленциклобутанкарбонитрила (150 г, 1,61 моль, 1 экв.) и 2-хлор-3-фторпиридина (212 г, 1,61 ммоль, 1 экв.) в толуоле (1 л) по каплям был прибавлен Ха11ХЮ8 (2 М в ТГФ, 885 мл,
1,1 экв.) при 0-10°С. После окончания прибавления реакционная смесь была нагрета до комнатной температуры, перемешана в течение ночи и погашена насыщ. раствором ХН4С1. Органический слой был
- 36 028079 промыт водой (2x500 мл) и соляным раствором (500 мл), осушен над Ба2ЗО4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное соединение заголовка (272 г, 90%), которое использовалось на следующем этапе без дополнительной очистки. МСНР (масс-спектрометрия низкого разрешения).
(М+Н+) т/ζ 189,1,
1-(3-Фторпиридин-2-ил)-3-оксоциклобутанкарбонитрил.
К смеси 1-(3-фторпиридин-2-ил)-3-метиленциклобутанкарбонитрила (272 г, 1,45 моль) и КиС13-Н2О (9,0 г, 0,044 моль) в ДХМ (1 л), смеси ацетонитрила (1 л) и воды (1,5 л) был прибавлен по порциям твердый Ба1О4 (1235 г, 5,8 моль) при 10-30°С. После окончания прибавления реакция была перемешана в течение 1 ч при 15°С и в течение ночи при комнатной температуре. Осадок твердой фазы был отфильтрован и промыт ДХМ (2x1000 мл). Органический слой был промыт водой (2x500 мл) и соляным раствором (500 мл), осушен над Ба2ЗО4 и пропарен для получения неочищенного соединения заголовка в виде темного твердого вещества (238 г, 86,3%).
МСНР (М+Н+) т/ζ 191,1.
1-(3-Фторпиридин-2-ил)-3-гидроксициклобутанкарбонитрил.
К раствору 1-(3-фторпиридин -2-ил)-3-оксоциклобутанкарбонитрила (231 г, 1,22 моль) в смеси ДХМ (2 л) и МсОН (200 мл) был по порциям прибавлен БаВН4 при -78°С. Реакционная смесь была перемешана при -78°С в течение 1 ч и погашена смесью метанола и воды (1/1). Органический слой был промыт водой (3x500 мл), осушен над Ба2ЗО4 и пропарен. Остаток был очищен на силикагеле (50% этилацетат/гексан) для получения соединения заголовка в виде янтарного масла (185,8 г, 77,5%).
МСНР (М+Н+) т/ζ 193,2.
транс-3-Фторо-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрил.
К раствору 1-(3-фторпиридин-2-ил)-3-гидроксициклобутанкарбонитрила (185 г, 0,96 моль) в ОСМ (1 л) по порциям был прибавлен ОАЗТ (П1с1Ьу1атто§и1Гаг кпйиопбс) при 0-10°С. После окончания прибавления реакция была нагрета с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакция была охлаждена до комнатной температуры и перелита в насыщ. раствор БаНСО3. Смесь была разделена и органический слой был промыт водой, осушен над Ба2ЗО4 и пропарен. Остаток был очищен на силикагеле (100% ДХМ для получения соединения заголовка в виде бурого масла (116 г, 62%) в смеси транс:цис 8:1. Далее бурое масло (107 г) было растворено в толуоле (110 мл) и гексане (330 мл) при 70°С. Раствор был охлажден до 0°С и перемешан при 0°С в течение ночи. Осадок был профильтрован и промыт гексаном для получения транс изомера в виде белого твердого вещества (87,3 г, 81,6%).
МСНР (М+Н+) т/ζ 195,1.
транс-3 -Фтор-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклобутил)метанамин.
Смесь транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутанкарбонитрила (71 г, 0,37 моль) и скелетного никелированного катализатора гидрирования (~7 г) в 7н. аммиака в метаноле (700 мл) была насыщена водородом (60 фунт/дюйм2) в течение 2 дней. Реакция была профильтрована через целитовую прокладку и промыта метанолом. Фильтрат был пропарен при высоком вакууме для получения соединения заголовка в виде светло-зеленого масла (70 г, 97,6%).
МСНР (М+Н+) т/ζ 199,2.
- 37 028079
Пример 13. Изготовление трет-бутила 5-бромпиримидин-2-ил((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата
Смесь транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метанамина (37,6 г, 190 ммоль), 5-бром-2-фторпиримидина (32,0 г, 181 ммоль), ДИПЭА (71 мл, 407 ммоль) и НМП (200 мл) была перемешана при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционная смесь была разбавлена этилацетатом (1500 мл) и промыта насыщенным натрия бикарбонатом (500 мл). Органический слой был отделен, осушен над №2ЗО4 и пропарен. Полученное в результате твердое вещество было растворено в ТГФ (600 мл), а затем медленно были добавлены ДМАП (14 г, 90 ммоль) и Вое2О (117,3 г, 542 ммоль). Реакция была нагрета до 60°С и перемешана в течение 3 ч. Затем реакционная смесь была пропарена и очищена силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан), что дало 59,7 г трет-бутил 5-бромпиримидин2-ил((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбоната в виде белого твердого вещества.
Пример 14. Изготовление 1-(2-(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
трет-Бутил 5-(3-циано-1Н-пиррол-1 -ил)пиримидин-2-ил(((транс)-3-фтор-1 -(3-фторпиримидин-2ил)циклобутил)метил)карбамат.
К раствору трет-бутила 5-бромпиримидин-2-ил((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метил)карбамата (1,0 г, 2,8 ммоль) в 15 мл толуола (дегазированного азотом) были прибавлены меди йодид (100 мг, 0,6 ммоль), калия фосфат (1,31 г, 6,2 ммоль), транс-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин (320 мг, 2,2 ммоль) и 3-цианопиррол (310 мг, 3,6 ммоль). Реакция была нагрета до 100°С и перемешана в течение 2 ч. Затем реакция была пропарена и очищена силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 1,1 г трет-бутила 5-(3-циано-1Н-пиррол-1ил)пиримидин-2-ил(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата в виде прозрачного масла.
1-(2-(((транс)-3-Фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-1Нпиррол-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутила 5-(3-циано-1Н-пиррол-1-ил)пиримидин-2-ил(((транс)-3-фтор-1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата 1,1 г, 3,1 ммоль) в ДМСО (10 мл) был прибавлен калия карбонат (1,3 г, 9,3 ммоль). Смесь была охлаждена до 0°С и была медленно прибавлена перекись водорода (3 мл). Реакция была нагрета до комнатной температуры и перемешана в течение 90 мин. Реакция была разбавлена этилацетатом (75 мл) и три раза промыта солевым раствором (50 мл). Затем органический слой был осушен над №2ЗО4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было очищено силикагелевой хроматографией (10% МеОН/СН2С12) для получения 1,07 г 1-(2-(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамида в виде твердого вещества. Это соединение было растворено в 25% ТФА/СН2С12 и перемешано в течение 1 ч. Затем реакция была пропарена, растворена в этилацетате (75 мл) и три раза промыта калия карбонатом. Затем органический слой был осушен над №2ЗО4, профильтрован и пропарен, что дало неочищенное твердое вещество, которое было измельчено в порошок с 75% этилацетатом/гексаном. Полученная суспензия была дезинтегрирована ультразвуком и профильтрована, что дало 500 мг 1-(2(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамида в виде белого твердого вещества (М+Н=385).
- 38 028079
Пример 15. Изготовление 2-(2-((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)-
В микроволновую ампулу на 20 мл были прибавлены трет-бутил 5-бромпиримидин-2-ил((транс-3фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (850 г, 1,95 ммоль), этил тиазол-5-карбоксилат (459 мг, 2,92 ммоль), С12Рб(РРй3)2 (205 мг, 0,29 ммоль), Джонфос (213 мг, 0,58 ммоль), С§2СО3 (1,9 г, 5,85 ммоль) и толуол (8 мл). Реакция была перемешана и нагрета до 140°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Затем реакционная смесь была перелита в этилацетат (100 мл), промыта ЫаНСО3 (50 мл), промыта солевым раствором (50 мл), а затем осушена над Ка2ЗО4, профильтрована, пропарена и очищена силикагелевой хроматографией этилацетат/гексан) для получения 191 мг метила 2-(2-(третбутоксикарбонил((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)амино)пиридин-5-ил)тиазол5-карбоксилата. Затем это соединение было растворено в этаноле (4 мл), и была прибавлена аммония гидроокись (2 мл). Реакция была нагрета до 60°С и перемешана в течение 30 мин. Затем реакция была пропарена, растворена в СН2С12 (30 мл), промыта ЫаНСО3 (10 мл), промыта соляным раствором (10 мл), а затем осушена над М§ЗО4, профильтрована и пропарена. Неочищенное твердое вещество было повторно растворено в СН2С12 (5 мл) и был прибавлен ТФА (2 мл). Реакция была перемешана при комнатной температуре в течение 30 мин, пропарена, а затем очищена обращенно-фазовой хроматографией для получения 51 мг 2-(2-((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5ил)тиазол-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества (М+Н=385,1).
Пример 16. Изготовление 4-фтор-3-(2-((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-2-гидроксибензамида
4-Фтор-3-(2-((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-2метоксибензонитрил.
В круглодонную колбу на 250 мл были прибавлены трет-бутил 5-бромпиримидин-2-ил((транс-3фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (5,0 г, 11,0 ммоль), 3-бром-6-фтор-2метоксифенилборная кислота (2,7 г, 11,0 ммоль), (брр1)РбС12 (0,80 г, 1,1 ммоль), диоксан (25 мл, дегазированный в течение 10 мин азотом), К2СО3 (3,0 г, 22 ммоль) и вода (4 мл). Смесь была нагрета до 95°С и перемешана в течение ночи. Затем реакционная смесь была перелита в этилацетат (200 мл), последовательно промыта ЫаНСО3 (50 мл) и соляным раствором (50 мл), а затем осушена над Ка2ЗО4, профильтрована, пропарена и очищена силикагелевой хроматографией для получения 2,4 г (4,1 ммоль) 5-(3-бром-6фтор-2-метоксифенил)-Ы-((транс-3-фтор-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиримидин-2-амина в виде бледно-желтого твердого вещества. К этому твердому веществу был прибавлен цинка цианид (0,76 г, 6,5 ммоль), Рб(РРй3)4 (2,9 г, 2,5 ммоль) и ДМФ (25 мл). Смесь была нагрета до 100°С в течение 2 ч, а затем разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. ЫаНСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован, пропарен и очищен с использованием обращенно-фазовой хроматографии для получения 1,1 г 4-фтор-3-(2-((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-2-метоксибензонитрила.
4-Фтор-3-(2-((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-2гидроксибензамид.
Смесь 4-фтор-3-(2-((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5ил)-2-метоксибензонитрила (1,0 г, 1,9 ммоль), К2СО3 (0,8 г, 5,7 ммоль) и ДМСО (5 мл) была объединена в круглодонной колбе и охлаждена до 0°С. По каплям была прибавлена Н2О2 (8,0 мл 35%-ного раствора). Реакция была нагрета до комнатной температуры и перемешана в течение 1 ч. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. ЫаНСО3 и солевым раствором (три раза). Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован, пропарен и очищен обращенно-фазовой
- 39 028079 хроматографией для получения 0,55 г (1 ммоль) 4-фтор-3-(2-((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-2-метоксибензамида в виде белого твердого вещества. Это соединение было смешано с пиридином (6 мл) и (1,22 г, 9 ммоль) и нагрето в микроволновом реакторе при 125°С в течение 15 мин. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. \’аНСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован, пропарен и очищен обращенно-фазовой хроматографией для получения 163 мг 4-фтор-3-(2((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-2-гидроксибензамида в виде белого твердого вещества (М+Н+430,1).
Пример 17. Изготовление 2-(2-(2-((1-(3-хлорпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5ил)тиазол-5-ил)ацетамида
В круглодонную колбу на 50 мл были прибавлены трет-бутил 5-бромпиримидин-2-ил((1-(3хлорпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамат (1,0 г, 2,2 ммоль), Рб(РРй3)4 (0,25 г, 0,22 ммоль), гексаметилдитин (0,92 мл, 2,2 ммоль), ЫС1 (0,25 г, 5,9 ммоль) и диоксан (10 мл). Смесь была нагрета до 90°С в течение 1 ч. К полученному в результате темно-коричневому раствору были прибавлены
2-(2-бромтиазол-5-ил)ацетонитрил (0,89 г, 4,4 ммоль), Рб(РРй3)4 (0,076 г, 0,066 ммоль) и СШ (4,2 г, 22,2 ммоль). Реакционная смесь была перемешана при 90°С в течение 1 ч. Затем реакция была охлаждена до комнатной температуры, разбавлена этилацетатом (50 мл) и профильтрована через целит. Фильтрат был промыт водой (30 мл) и соляным раствором (30 мл). Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован, пропарен и очищен силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 222 мг трет-бутила (1-(3-хлорпиридин-2-ил)циклобутил)метил(5-(5-(цианометил)тиазол-2ил)пиримидин-2-ил)карбамата в виде вязкого коричневого масла. К этому соединению были прибавлены калия карбонат (185 мг, 1,3 ммоль) и ДМСО (3 мл). Смесь была охлаждена до 0°С и была медленно прибавлена перекись водорода (0,5 мл). Реакция была оставлена нагреваться до комнатной температуры и перемешивалась в течение 1 ч. Реакция была разбавлена этилацетатом (75 мл) и промыта три раза соляным раствором (50 мл). Затем органический слой был осушен над №28О4, профильтрован и пропарен для получения неочищенного твердого вещества, которое было очищено обращенно-фазовой хроматографией для получения 48 мг трет-бутила 5-(5-(2-амино-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)пиримидин-2-ил((1-(3хлорпиридин-2-ил)циклобутил)метил)карбамата в виде белого твердого вещества. Это соединение было растворено в 25%-ном ТФА/СН2С12 и перемешано в течение 10 мин. Затем реакция была пропарена, растворена в этилацетате (75 мл) и промыта три раза насыщенным раствором натрия бикарбоната. Органический слой был осушен над №28О4, профильтрован и пропарен, что дало 39 мг 2-(2-(2-((1-(3-хлорпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)тиазол-5-ил)ацетамида в виде белого твердого вещества (М+Н=415,1).
Пример 18. Изготовление 3-(2-((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-4-гидрокси-^метилбензамида
3-(2-(((транс)-3-Фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-4гидроксибензойная кислота.
В микроволновую пробирку на 20 мл были прибавлены 5-бром-^(((транс)-3-фтор-1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутил)метил)пиримидин-2-амин (1,2 г, 3,8 ммоль), метила 4-гидрокси-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (1,1 г, 4,0 ммоль), (бррГ)РбС12 (0,25 г, 0,38 ммоль), диоксан (15 мл), К2СО3 (1,4 г, 10,1 ммоль) и вода (3 мл). Смесь была нагрета до 135°С и перемешана в течение 15 мин. Затем реакционная смесь была перелита в этилацетат (200 мл), промыта соляным раствором (50 мл) и осушена над №28О4, профильтрована, пропарена и очищена силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 0,65 г метила 3-(2-(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-4-гидроксибензоата в виде желто-коричневого твердого вещества. Это соединение было растворено в метаноле (7 мл) и был прибавлен КОН (2 мл 3н. водного раствора). Реакция была перемешана при 80°С в течение 1 ч, а затем пропарена. Неочищенный остаток был очищен обращенно-фазовой хроматографией для получения 0,24 г 3-(2-(((транс)-3-фтор-1-(3фторпиридин-2-ил)циклобутан)метиламино)пиримидин-5-ил)-4-гидробензойной кислоты в виде белого твердого вещества.
- 40 028079
3-(2-((транс-3-Фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-4-гидроксиΝ-метилбензамид.
В круглодонную колбу на 50 мл были прибавлены 3-(2-(((транс)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)-4-гидробензойная кислота (147 мг, 0,36 ммоль), НАТи (204 мг, 0,54 ммоль), НОВТ (72 мг, 0,54 ммоль), метиламина гидрохлорид (239 мг, 3,6 ммоль), ДИПЭА (187 мкл, 1,1 ммоль) и ДМФ (1,5 мл). Реакционная смесь была перемешана при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь была пропарена и очищена обращенно-фазовой хроматографией для получения 93 мг 3-(2-((транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)4-гидрокси-Х-метилбензамида в виде белого твердого вещества (М+Н=412,1).
Пример 19. Изготовление 6-(2-(2-(3-хлорпиридин-2-ил)пропан-2-иламино)пиримидин-5ил)имидазо [2,1 -Ь] тиазол-3 - карбоксамида
2-Бром-1-(2-(2-(3-хлорпиридин-2-ил)пропан-2-иламино)пиримидин-5-ил)этанол.
К перемешанному раствору диоксана (50 мл, дегазирован) были прибавлены 5-бром-Х-(2-(3хлорпиридин-2-ил)пропан-2-ил)пиримидин-2-амин (3,0 г, 12 ммоль, С12Рб(РРН3)2 (0,65 г, 1,2 ммоль) и трибутил(1этоксивинил)тин (2,66 мл, 13,8 ммоль). Реакция была нагрета до 90°С и перемешана в течение 2 ч. Затем реакция была пропарена, вслед за этим были прибавлены этилацетат (100 мл) и калия фторид (50 мл насыщенного водного раствора). Смесь была перемешана в течение 10 мин, а затем профильтрована через прокладку целита. Фильтрат был пропарен, а затем растворен в ТГФ (20 мл) и воде (20 мл). Затем был прибавлен ХВЗ (4,9 г, 27,6 ммоль) и реакция была перемешана в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционная смесь была перелита в этилацетат (200 мл), промыта насыщенным водным натрия бикарбонатом (50 мл), осушена над №28О4, профильтрована, пропарена и очищена силикагелевой хроматографией для получения 1,5 г 2-бром-1-(2-(2-(3-хлорпиридин-2-ил)пропан-2иламино)пиримидин-5-ил)этанола в виде белого порошка.
6-(2-(2-(3-Хлорпиридин-2-ил)пропан-2-иламино)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-3карбоксамид.
В ампулу на 20 драхм были прибавлены 2-бром-1-(2-(2(3-хлорпиридин-2-ил)пропан-2иламино)пиримидин-5-ил)этанол (103 мг, 0,28 ммоль), этил-2-аминотиазол-4-карбоксилат (48 мг, 0,28 ммоль) и метилэтилкетон (2 мл). Смесь была нагрета до 90°С в герметизированной пробирке и перемешана в течение ночи. Затем реакция была пропарена и очищена силикагелевой хроматографией (этилацетат/гексан) для получения 33 мг этила 6-(2-(2-(3-хлорпиридин-2-ил)пропан-2иламино)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-3-карбоксилата в виде желто-коричневого твердого вещества. Это соединение было растворено в метаноле (1 мл) и была прибавлена аммония гидроокись (3 мл). Полученная смесь была нагрета в микроволновом реакторе до 135°С и перемешана в течение 15 мин. Реакция была пропарена, вслед за этим были прибавлены НВТи (68 мг, 179 мкмоль), НОВ! (24 мг, 179 мкмоль), ХН4С1 (48 мг, 1,1 ммоль), ДИПЭА (78 мкл, 441 мкмоль) и НМП (2 мл). Реакция была перемешана в течение 2 ч, а затем очищена непосредственно обращенно-фазовой хроматографией для получения 18 мг 6-(2-(2-(3-хлорпиридин-2-ил)пропан-2-иламино)пиримидин-5-ил)имидазо[2,1-Ь]тиазол3-карбоксамида в виде желтоватого твердого вещества (М+Н=414,1).
Пример 20. Изготовление 4-(2-(((цис)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5 -ил)пиколинамида
4-(2-Хлорпиримидин-5-ил)пиколинонитрил. 4-бромпиколинонитрил (11,8 г, 74,5 ммоль), 2-хлорпиримидин-5-илборная кислота (15,0 г, 82,0 ммоль), (с.1ррГ)Рс1С12 (5,5 г, 7,45 ммоль), диоксан (150 мл, дегазированный азотом) и водн. 2н. К2СО3 (33 мл) были объединены и нагреты в круглодонной колбе при 100°С в течение ночи. Горячая смесь была профильтрована через прокладку целита, разбавлена этилацетатом, промыта водой, пропарена и очищена с использованием силикагелевой хроматографии
- 41 028079 для получения 4-(2-хлорпиримидин-5-ил)пиколинонитрила в виде желто-коричневого твердого вещества (2,1 г, 13%).
4-(2-(((цис)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)пиколинамид. 4-(2-хлорпиримидин-5-ил)пиколинонитрил (0,9 г, 4,2 ммоль), (3-фтор-1 (3-фторпиридин-2ил)циклобутил)метанамин (1,0 г, 5,0 ммоль), ДИПЭА (1 мл) и АЦН (20 мл) были перемешаны и нагреты при 90°С в течение 4 ч. Реакционная смесь была пропарена, разбавлена этилацетатом и промыта насыщ. водн. ХаНСО3 и соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован, пропарен и очищен с использованием обращенно-фазовой хроматографии для получения 4-(2-(((цис)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5-ил)пиколинонитрила в виде прозрачного масла (цис-изомер элюируется самым первым). Затем это соединение было обработано ДМСО (3 мл), К2СО3 (200 мг) и Н2О2 (2 мл). Реакционная смесь была перемешана в течение 4 ч, а затем разбавлена этилацетатом и промыта соляным раствором. Органический слой был осушен над натрия сульфатом, профильтрован, пропарен и очищен с использованием обращенно-фазовой хроматографии для получения 93 мг 4-(2-(((цис)-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил)метиламино)пиримидин-5ил)пиколинамида в виде желтоватого твердого вещества (т/ζ [М+Н] = 397,2).
Пример 21. Изготовление и анализ быстрых скелетных миофибрилл.
Изготовление быстрых скелетных миофибрилл.
Базируясь на методе Неггшаии'а е! а1. (ВюсБеш. 32(28):7255-7263(1993), были препарированы скелетные миофибриллы кролика. Миофибриллы были препарированы из поясничной мышцы кролика, приобретенной у Биопрепаратов ΙΑ1-Ιάχ'ζ (Арканзас) и хранимой на льду в течение двух дней заказа. Измельченная мышца была гомогенизирована в 10 объемах холодного как лед стандартного буфера (50 мМ Трис, рН 7,4, 0,1 М калия ацетат, 5 мкМ КС1, 2 мМ ДТТ, 0,2 мМ ФМСФ, 10 мкМ лейпептина, 5 мкМ пепстатина и 0,5 мМ натрия азида), содержащего 5 мМ ЭДТА и 0,5% Тритон Х-100, используя гомогенизатор Отш-Масго. Миофибриллы были восстановлены низкоскоростным центрифугированием (3000 об/мин в течение 10 мин) и промыты 2 раза в Тритон Х-100, содержащем буфер, чтобы гарантировать удаление клеточной мембраны. После промывки Тритоном миофибриллы были промыты 3 раза в стандартном буфере, содержащем 2 мМ магния ацетата. Была проведена конечная промывка в аналитическом буфере (12 мМ ИРЕ8, рН 6,8, 60 мМ КС1, 1 мМ ДТТ), которая дала 10% сахарозы для мгновенной заморозки в жидком азоте и хранения при -80°С.
Возбуждение быстрых скелетных миофибрилл.
Возбудители быстрых волокон были идентифицированы измерением ферментативной активности препаратов мышечной миофибриллы с использованием патентованной аналитической системы ΡϋΜΆ (см., например, патенты США № 6410254, 6743599, 7202051 и 7378254). Миофибрилльные препараты состояли из скелетной мышцы кролика (приблизительно 90% быстрых волокон), которая была механически гемогенизирована и промыта детергентом (Тритон Х-100) для удаления клеточных мембран. Этот препарат содержал все саркомерные компоненты в нативной конформации, а ферментативная активность еще регулировалась кальцием. Соединения были протестированы с использованием миофибрилльной суспензии и уровня кальция, достаточного для повышения ферментативной активности миофибрилл до 25% их максимальной степени (именуется как рСа25). Ферментативная активность отслеживалась посредством ферментной системы, связанной с киназой эфира пировиноградной кислоты и лактатдегидрогеназой. Этот анализ восстанавливает продуцированный миозином АДФ в АТФ окислением НАД, что создает изменение спектральной поглощающей способности на 340 нм. Буферной системой являлась 12 мМ Р1ре§, 2 мМ МдС12, 1 мМ ДТТ при рН 6,8 (буфер РМ12). Данные были обозначены как АС1.4, что является концентрацией, при которой соединение повысило ферментативную активность на 40%. Эти результаты суммированы в табл. 2.
Пример 22. Изготовление и анализ саркомерных белков из скелетной мышцы.
Изготовление порошка.
Объемы даны приблизительно на 1000 г измельченной мышцы.
2. Предварительно отрезать марлю и прокипятить ее в воде в течение 10 мин. Слить и высушить.
3. Измельчить грудку цыпленка в предварительно охлажденном измельчителе.
4. Экстрагировать с перемешиванием в 2 л 0,1 М КС1, 0,15 М К-фосфата, рН 6,5, в течение 10 мин при 4°С. Вращение 5000 об/мин, 10 мин, 4°С в роторе типа .11..А Собрать осадок после центрифугирования.
5. Экстрагировать осадок перемешиванием с 2 л 0,05 М \аНСО3 в течение 5 мин. Вращение 5000 об/мин, 10 мин, 4°С в .11,.А Сборка осадка. Повторить экстрагирование еще раз.
6. Экстрагировать профильтрованный остаток посредством 2 л 1 мМ ЭДТА, рН 7,0, в течение 10 мин с перемешиванием.
- 42 028079
7. Экстрагировать посредством 2 л Н2О в течение 5 мин с перемешиванием. Вращение 10000 об/мин, 15 мин, 4°С в 1ЪА. Тщательно собрать осадок, часть которого будет потеряна и превратится в гель.
8. Экстрагировать 5 раз ацетоном (2 л ацетона в течение 10 мин, каждый раз с перемешиванием). Мягко отжать через марлю. Все ацетоновые экстракции выполняются при комнатной температуре. Ацетон должен быть предварительно охлажден до 4°С.
9. Осушение: Поместить отфильтрованный остаток в распределенном виде по марле на большой стеклянной кювете и оставить под крышкой в течение ночи. Когда остаток станет сухим, поместить его в пластмассовой бутылке с широким горлышком и хранить при 20°С.
Альтернативное изготовление порошка.
(См. /о1 & Ройег (1981) Ргер. Вюсйет. 11(4), р. 381-395).
1. Иссечь левый желудочек сердечной мышцы. Удалить по возможности больше перикардиальной ткани и жира. Перемалывать в предварительно охлажденном измельчителе. Взвесить.
2. Подготовить 5 объемов экстракционного буфера (см. ниже). Гомогенизировать мясо в смесителе, 4 раза по 15 с на смешивание, через каждый 15 с. Делать это с 1 объемом (вес./об.) буфера, взятого из 5 уже подготовленных объемов. Добавить гомогенат обратно в экстракционный буфер и перемешивать до хорошего смешивания (5 мин).
3. Профильтровать через один слой марли в большом пропиленовом фильтре. Ресуспендировать обратно в 5 объемов экстракционного буфера, как выше.
4. Повторить этап 3 более четырех раз. В конце не суспендировать в экстракционный буфер, а перейти к этапу 5. Осадок должен быть желто-белым.
5. Ресуспендировать в 3 объемах (в соответствии с исходным весом) 95%-ного холодного этанола. Перемешивать в течение 5 мин и отжать через марлю, как выше, повторить более двух раз.
6. Взвесить выжатый остаток, а затем ресуспендировать в 3 объемах (новый вес./об.) холодного диэтилэфира.
7. Полностью повторить этап 6 три раза.
8. Оставить на ночь в одном слое на марле в стеклянной кювете.
9. Порошок, когда будет сухим, собрать, взвесить и хранить в широкогорлом сосуде при 4°С.
Экстракционный буфер: 50 мМ КС1, 5 мМ Трис рН 8,0, Приготовить как 50-кратный концентрат.
Для 2л: 250 мМ Трис рН 8,0. Основание Трис (121,14 г/моль, 60,6 г), рН до 8,0 конц. НС1, затем добавить 2,5 М КС1 (74,55 г/моль, 372 г).
Изготовление актина.
1. Экстрагировать порошок (как описано выше) посредством 20 мл буфера А (см. ниже, добавить ВМЕ и АТФ немедленно перед использованием на каждом следующем этапе) на 1 г порошка (200 мл на 10 г). Использовать большой лабораторный стакан на 4 л для 150 г порошка. Энергично перемешивать до растворения порошка. Перемешивать при 4°С в течение 30 мин.
2. Отделить экстракт от гидратизированного порошка отжатием через несколько слоев марли.
Марля должна быть предварительно простелиризована микроволновой влагой в течение 1-2 мин.
3. Реэкстрагировать остаток тем же самым объемом буфера А и объединить экстракты.
4. Вращать в роторе(ах) 1БА10 в течение 1 ч при 10К об/мин (4°С). Собрать надосадочную жидкость через 2 слоя марли.
5. Добавить АТФ до 0,2 мМ и МдС12 до 50 мМ. Перемешивать на перемешивающей тарелке при 4°С в течение 60 мин, чтобы актин полимеризировался/образовал паракристаллы.
6. Медленно добавить сухой КС1 до 0,6 М (45 г/л). Перемешивать при 4°С в течение 30 мин.
7. Вращать в роторе(ах) ША10 при 10К об/мин в течение 1 ч.
8. Деполимеризация: быстро промыть поверхность осадка буфером А и устранить промывку. Отвердить осадок преинкубацией на льду с небольшим количеством буфера А в каждой пробирке (использовать менее половины полного конечного объема ресуспензии во всех пробирках). Ресуспендировать сначала вручную ячеистым скребком и объединить осадки. Промыть пробирки дополнительным буфером с использованием пипетки на 25 мл и моторизованного пипеттора, энергично удаляющего актин со стенок пробирок. Гомогенизировать в большом гомогенизаторе Даунса в холодном буфере А на льду. Использовать 3 мл на 1 г первоначально экстрагированного порошка.
9. Диализировать от буфера А с 4 заменами с периодом 48 ч.
10. Собрать диализированный актин и вращать в роторе 45Т1 при 40К об/мин в течение 1,5 ч (4°С).
11. Собрать надосадочную жидкость (Ο-Актин). Сохранить образец для анализа геля и определения концентрации белка.
12. Для полимеризации Ο-актина с целью хранения добавить КС1 к 50 мМ (из 3 М исходного продукта), МдС12 до 1 мМ и БаБ3 до 0,02% (из 10% исходного продукта). Хранить при 4°С. Не замораживать.
Буфер А: 2 мМ трис/НС1, 0,2 мМ СаС12, 0,5 мМ (36 мкл/л) 2-меркаптоэтанол, 0,2 м Ба2 АТФ (свежедобавленный) и 0,005% Ба-азид; рН 8,0.
- 43 028079
Очистка миозина скелетной мышцы.
(См. Магдокыап, З.З. апй Ьо^еу, З. (1982), Мейюйк Еп7уто1. 85, 55-123 и ОоМтапп, \У.Н. апй Оееуек, М.А. (1991), Апа1. ВюеЬет. 192, 55-58).
Раствор А: 0,3 М КС1, 0,15 М калия фосфата, 0,02 М ЭДТА, 0,005 М МдС12, 0,001 М АТФ, рН 6,5.
Раствор В: 1 М КС1, 0,025 М ЭДТА, 0,06 М калия фосфата, рН 6,5.
Раствор С: 0,6 М КС1, 0,025 М калия фосфата, рН 6,5.
Раствор Ό: 0,6 М КС1, 0,05 М калия фосфата, рН 6,5.
Раствор Е: 0,15 М фосфата калия, 0,01 М ЭДТА, рН 7,5.
Раствор Р: 0,04 М КС1, 0,01 М калия фосфата, 0,001 М ДТТ, рН 6,5.
Раствор О: 3 М КС1, 0,01 М калия фосфата, рН 6,5.
Все процедуры выполняются при 4°С.
1. Получить приблизительно 1000 г скелетной мышцы, такой как скелетная мышца кролика.
2. Дважды измельчить; при перемешивании экстрагировать посредством 2 л раствора А в течение 15 мин; добавить 4 л холодного Н2О, фильтровать через марлю; разбавить холодным Н2О до ионной силы 0,04, (приблизительно 10-кратное); оставить осаждаться в течение 3 ч; собрать осадок при 7,000 об/мин в роторе ОЗА в течение 15 мин.
3. Диспергировать осадок центрифугирования в 220 мл раствора В; диализировать в течение ночи с использованием 6 л раствора С; медленно прибавить ~400 мл холодного дистиллированного Н2О равного объема; перемешивать в течение 30 мин; центрифугировать при 10,000 об/мин в течение 10 мин в роторе ОЗА.
4. Центрифугировать надосадочную жидкость при 19,000 об/мин в течение 1 ч.
5. Разбавить надосадочную жидкость до ионной силы в 0,04 (~8-кратное); оставить миозин осаждаться в течение ночи; собрать около 5-6 л нетвердого осадка миозина центрифугированием при 10,000 об/мин в течение 10 мин в роторе ОЗА.
6. Ресуспендировать осадок в минимальном объеме раствора О; диализировать в течение ночи с использованием 2 л раствора Ό; центрифугировать при 19,000 об/мин в течение 2 ч в пробирке с нитратом целлюлозы; пунктировать пробирки и отделить миозин от жира и нерастворимого осадка.
7. Разбавить надосадочную жидкость до 5-10 мг/мл и экстенсивно диализировать с использованием раствора Е, поместить в колонну ΌΕΑΕ-керЬайех.
8. Предварительно выравнять с раствором Е; применять 500-600 г миозина при 30 мл/ч; промыть 350 мл раствора Е; элюировать с линейным градиентом 0-0,5 М КС1 в растворе Е (2x1 л); собрать 10 мл фракций; объединить фракции миозина (>0,1 М КС1); сконцентрировать диализом в течение ночи с использованием раствора Р; центрифугировать при 25,000 об/мин в течение 30 мин; хранить как выше.
9. Затем миозин отсоединить химотрипсином или папаином в присутствии ЭДТА для образования фрагмента З1, который является растворимым в условиях низкой солености, оптимальных для активности АТФ-азы (Магдокыап, как сказано выше).
Изготовление и анализ.
Миозин изготавливается преципитацией из солевых экстракций поясничной мышцы кролика, а растворимая фракция З1 изготавливается расщеплением химотрипсином (Магдокыап и Ьо^еу, 1982).
Актин очищается сначала изготовлением эфирного порошка сердечной мышцы (Уо1 Н.О. и Ройег ΡΌ. (1981), Ргерагайуе ВюеЬеткйу, 11:381-395), как описано выше. После этого актин зацикливается между волокнистым и растворимым состоянием, чередованием центрифугирования и диализа (ЗрийюЬ РА. и Уа11 З. (1971), 1. Вю1. СЬет. 246:4866-4871).
Тропомиозин выделяется из эфирного порошка и отделяется от других белков, базируясь на зависимых от рН преципитаций, и последующим разделением на фракции аммонием сульфата при 53% и 65% (ЗтЛЬе ЬВ. (1981) Ме1Ьойк Еп/уто1 85 Р1 В:234-41). Тропонины изолируются в виде интактного комплекса Тн С, Тн Т и Тн I. Эфирный порошок экстрагируется в сильном соляном буфере. Проводится последовательное разделение на фракции 30% и 45% аммония сульфата; осадок растворяется диализом в буфере с низким содержанием соли, а затем далее очищается в колонне ΌΕΑΕ Тоуореаг1 с градиентом КС1 25-350 мМ. В любом из компонентов отсутствует измеримая АТФ-аза, за исключением миозина, который по своей природе имел очень низкую базальную АТФ-азу в отсутствие актина.
Перед скринингом актиновый, тропомиозиновый и тропониновый комплекс смешиваются между собой в желаемой пропорции (например, 7:1:1) для получения максимальной кальциевой регуляции филамента актина. Скрининг проводится при концентрации, которая дает 25% возбуждения. Эта концентрация кальция находится в физиологическом диапазоне во время сокращения мышцы.
Для измерения генерации АТФ во время реакции к актину добавляется ферментная система, связанная с пировиноградной киназой/дегидрогеназой лактата/НАДН (РК/БЭН). Миозин сохраняется отдельно и добавляется к регулируемым тонким филаментам для инициации реакции. Окисление НАДН контролировалось в реальном времени, так что были получены кинетические кривые. Соединения растворялись в ДМСО и оседали в виде пятен на дне 384 ячеистых пластин с конечной концентрацией от 10 до 40 мкг/мл.
- 44 028079
Используя процедуры, подобные описанным выше, применяя коммерчески доступные (например, Зщта-ЛМпсИ,) реагенты и промежуточные вещества, или легко синтезируемые любым специалистом в данной области техники, были синтезированы, охарактеризованы и протестированы соединения в табл. 2. Значения АС1.4 были определены в соответствии с процедурой, описанной в примере 21, а опубликованные средние значения АС1.4 являлись следующими: А<1 мкМ; В=1-10 мкМ; С=10-20 мкМ; Ό>20 мкМ.
- 45 028079 [2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]5,6,7,8-тетрагидропиридино[4,3<1]пиримидин-2-иламин метил 2-{[2-(4-фторфенил)-2метилпропил]амино} пиримидин-5карбоксилат
М-[2-(4-фторфенил)-2метилпропил](2- {[2-(4-фторфенил)2-метилпропил]амино} пиримидин5-ил)карбоксамид этил 1-[(2-{[2-(4-фторфенил)-2метилпропил]амино} пиримидин-бил )карбониламино]циклопропанкар боксилат
2- {[2-(4-фторфенил)-2метилпропил]амино}пиримидин-5карбоновая кислота (5-бромпиримидин-2-ил)[2-(4фторфенил)-2-метилпропил]амин
-[(2- {[2-(4-фторфенил)-2метилпропил]амино} пиримидин-бил )карбониламино]циклопропанкар боновая кислота
Р
301.0 ϋ
304.1 ϋ
439.1 ϋ
401.1 ϋ
289.0 ϋ
324.0 ϋ
373.1 ϋ
- 46 028079
- 47 028079
- 48 028079
- 49 028079
- 50 028079
- 51 028079
- 52 028079
- 53 028079
- 54 028079
- 55 028079
- 56 028079
3-(2-{[1-(3-хлор(2пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)бензамид
3-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)-4-фторбензамид
-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)пиразол-4-карбонитрил
-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)пиразол-4-карбоксамид
2-[4-фтор-3-(2- {[ 1 -(3-фтор(2пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)фенил]ацетамид
2-(2- {[ 1 -(3-фтор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)пиримидин-4-карбоксамид {5-[5-(аминометил)( 1,3-тиазол-2ил)]пиримидин-2-ил} [ 1 -(3-фтор(2пиридил))-изопропил]амин
Ν- {[2-(2- {[ 1 -(3-фтор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)-1,3-тиазол-5ил] метил} ацетамид
2-8μηηο-Ν- {[2-(2- {[ 1 -(3-фтор(2пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)(1,3-тиазол-5ил)]метил} ацетамид
368.1
386.1
340.1 ϋ
358.1 В
384.1 В
354.1 ϋ
345.2 ϋ
387.1 ϋ
402.2 ϋ
- 57 028079
- 58 028079
-(2- {[ 1 -(3-фтор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)пиразол-4-карбоксамид {5-[4-(аминометил)(1,3-тиазол-2ил)]пиримидин-2-ил}[1-(3-фтор(2пиридил))-изопропил]амин
2-(2- {[ 1 -(3-фтор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил
2-(2- {[ 1 -(3-фтор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
2-амино-К-{[2-(2-{[1-(3-фтор(2пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)(1,3-тиазол-4ил)]метил} ацетамид ((28)пирролидин-2-ил)-М- {[2-(2{[ 1 -(3-фтор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)(1,3-тиазол-4ил)]метил} карбоксамид
342.2
345.3
341.3
359.3
402.2
442.3
((2К)пирролидин-2-ил)-М- {[2-(2{[ 1 -(3-фтор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)(1,3-тиазол-4ил)]метил} карбоксамид
2-(2- {[ 1 -(3-фтор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)-1,3-тиазол-5-карбонитрил
- 59 028079
2-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид
-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)пиразол-4-карбоновая кислота
1\Г-(2-карбамоилэтил)[ 1 -(2- {[ 1 -(3хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)пиразол-4-ил]карбоксамид [1 -(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5илл)пиразол-4-ил]-14-(2ги дроке иэти л )кар боксам ид
2-[1 -(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)пиразол-4-ил]пропан-2-ол
5-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил)изопропил]амино}пиримидин-5ил)изоксазол-3-карбоксамид [ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил](5-пиразол-4илпиримидин-2-ил)амин
5-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)пиридин-3-карбоксамид
5-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)тиофен-2-карбоновая кислота
5-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)тиофен-2-карбоксамид
375.2
359.1
429.1
402.1
373.1
359.2
315.1
- 60 028079
- 61 028079
2-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиридин-5-ил)1,3-оксазол-5-карбоксамид
4-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридилыизопропил] амино }пиримидин-5ил)пиридин-2-карбоксамид
4- (2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)-1,3-тиазол-2-карбоксамид
2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил ))изопропил]амино} пиримидин-5карбоксамид [5-(3-амино(1Н-индазол-5ил))пиримидин-2-ил] [ 1 -(3-хлор(2пиридил))-изопропил]амин
-(2- {[ 1 -метил-1 -(4метилтиофенил)этил]амино} пирим идин-5-ил)бензокарбонитрил
3- (2- {[ 1 -метил-1 -(2метилтиофенил)этил]амино}пирим идин-5-ил)бензокарбонитрил
5- (2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)пиразол-3-карбоксамид
3-(2-(2-(4(метилсульфинил)фенил)пропан-2иламино)пиримидин-5-ил)бензамид
3-[2-({1-метил-1-[4(метилсульфонил)фенил]этил}амин
о)пиримидин-5-ил]бензамид
359.2
369.3
375.2
292.1
380.1
361.2
361.2
358.1
- 62 028079
- 63 028079
- 64 028079
- 65 028079 [ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил](5-( 1,2,4-оксадиазол-5ил)пиримидин-2-ил)амин
4-фтор-3-(2- {[ 1 -(3-метокси(2пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)бензокарбонитрил
4-фтор-3-(2- {[ 1 -метил-1 -(3-метил(2пиридил)этил]амино} пиримидин-5ил)бензамид
4-фтор-3-(2- {[ 1 -(3-метокси(2пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)бензамид {5-[5-(аминометил)(1,3-тиазол-2ил)]пиримидин-2-ил} [ 1 -(3-хлор(2пиридил))-изопропил]амин
Ν- {[2-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)-1,3-тиазол-5ил]метил} ацетамид
Ν- {[2-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)(1,3-тиазол-5-ил)]метил}-2гидрокси-2-метилпропанамид
Ν- {[2-(2- {[ 1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопопил]амино} пиримидин-5ил)(1,3-тиазол-5-ил)]метил}(2гидроксиимидазол-4ил)карбоксамид
317.1
364.1
366.1
382.1
361.0
403.1
447.1
471.1
- 66 028079
3-(2- {[ 1 -(3-хлор-6-гидрокси(2пиридил))изопопил]амино} пиримидин-5ил)бензамид
3-(2- {[ 1 -(3-хлор-6-метокси(2пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)бензамид [1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил](5-( 1,3-тиазол-2ил)пиримидин-2-ил)амин
2-[4-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)пиразолил]этан-1 -ол
2-[4-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)пиразолил]уксусная кислота
2-[4-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)пиразолил]ацетамид
2-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)пиридин-4-карбонитрил
2-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)пиридин-4-карбоксамид
Ν- {[ 1 -(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)пиразол-4-ил]метил} ацетамид
о'
351.1
369.1
386.1
- 67 028079
4-фтор-3-[2-( {[3-фтор-1-(3-φτορ(2пиридил))циклобутил] метил} амино )пиримидин-5-ил]бензамид
414.3 А
3-[2-( {[3-фтор-1 -(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил {амино )пиримидин-5-ил]бензамид
6-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)-2-пирролино[3,2-Ь]пиридин-2он
6-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)имидазо[2,1 -Ь] 1,3-тиазолин-2карбоксамид [5-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)(1Н-индазол-3ил)](метилсульфонил)амин [ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил](4-(1,3-тиазол-2ил)пиримидин-2-ил)амин
{1 -[6-(дифторметокси)(2-пиридил)]изопропил}(4-( 1,3-тиазол-2ил)пиримидин-2-ил)амин
396.3
381.1
414.1
458.1
332.2
364.2
- 68 028079
5- (2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-бил)- 1 -метилпиразол-3-карбоксамид
3-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-бил)- 1 -метилпиразол-5-карбоксамид
6- (2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино) пиримидин-5ил)имидазо[2,1-Ь]1,3-тиазолин-3карбоксамид
5-(2- {[ 1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)-2-метоксипиридин-3карбонитрил
5-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)-2-метоксипиридин-3карбоксамид
5-(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)-2-оксогидропиридин-3карбоксамид
2-[(трет-бутокси)карбониламино]Ν- {[1 -(2- {[ 1 -(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5ил)пиразо л-4-ил] метил} ацетамид
2-амино-М- {[ 1 -(2- {[ 1 -(3-хлор(2пиридил))изопропил]амино} пиримидин-5ил)пиразол-4-ил]метил} ацетамид
372.2
372.2
414.1
381.1
399.1
385.1
501.1
401.1
- 69 028079
- 70 028079
- 71 028079
- 72 028079
- 73 028079
- 74 028079
- 75 028079
- 76 028079
[2-({[(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил} амино )пиримидин-5-ил]-М-изоксазол-3илкарбоксамид
- 77 028079
- 78 028079
- 79 028079
- 80 028079
- 81 028079 {1 - [2-( {[3-фтор-1 -(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил} амино )пиримидин-5-ил]пиррол-3-ил[-Мметилкарбоксамид [2-({[(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил[ амино )пиримидин-5-ил]-Ы-(1метилпиразол-5-ил)карбоксамид [2-({[(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил} амино )пиримидин-5-ил]-М-(4пиридил)карбоксамид
2-({[(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил [амино )пиримидин-5-ил пиразолила кетон [2-({[(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил} амино )пиримидин-5-ил]-М-(1,3,4тиадиазол-2-ил [карбоксамид
399.3 В
382.2 ϋ
379.2 В
353.2 С
- 82 028079
- 83 028079 {[2-({[(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил} амино )пиримидин-5-ил]амино}-М-(1,3тиазол-2-ил)карбоксамид
400.2 В [2-({[(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил} амино )пиримидин-5-ил]-М-метил-1\Г-(1,3тиазол-2-ил)карбоксамид
399.2 ϋ {[(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил} (5имидазол-2-илпиримидин-2ил)амин
Ν-[2-({[(3-φτορ(2пиридил))циклобутил] метил} амино )пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-2илкарбоксамид
325.3 С
385.2 ϋ
7-[2-( {[З-фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил} амино )пиримидин-5-ил]индолин-2-он
408.3 В
- 84 028079
- 85 028079
- 86 028079
- 87 028079
- 88 028079 [5-(2-амино-4-метилпиримидин-5ил)пиримидин-2-ил] {[3-фтор-1 -(3фтор(2пиридил))циклобутил] метил [амин
3-[2-( {[3-фтор-1 -(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил} амино )пиримидин-5-ил]пиридин-2-ол [5-(6-аминопиридазин-3ил)пиримидин-2-ил] {[3-фтор-1 -(3фтор(2пиридил))циклобутил] метил} амин [5-(2-аминопиримидин-5ил)пиримидин-2-ил] {[3-фтор-1 -(3фтор(2пиридил))циклобутил] метил} амин
5-[2-( {[3-фтор-1 -(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил} амино )пиримидин-5-ил]пиридин-2-ол {[3-фтор-1 -(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил [ [5-(6метокси(3-пиридил))пиримидин-2ил]амин [5-(6-аминопиразин-2ил)пиримидин-2-ил] {[3-фтор-1 -(3фтор(2пиридил))циклобутил] метил} амин
N-N г-N ,-Ϊ-1
- 89 028079
- 90 028079
- 91 028079
- 92 028079
- 93 028079
- 94 028079
- 95 028079
Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на определенные примеры осуществления, описанные здесь, специалистам в этой области следует понимать, что могут быть сделаны различные изменения и могут быть заменены эквивалентами без отклонения от истинной сущности и объема изобретения. Кроме того, могут быть сделаны модификации для адаптации частной ситуации, материала, композиции вещества и/или процесса к цели, сущности и объему настоящего изобретения. Предполагается, что все такие модификации будут в пределах объема требований, заявленных здесь.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, включающей
    3- (2-{[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    [5-(3-амино(1Н-индазол-5-ил))пиримидин-2-ил][2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амин;
    4- фтор-3-(2-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    4- фтор-3-(2-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    5- (2-{[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид;
    6- фтор-5-(2-{[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид;
  2. 2-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
    2- [2-({ 1-[6-(дифторметокси)(2-пиридил)]изопропил}амино)пиримидин-5 -ил] - 1,3-тиазол-5карбоксамид;
    4-фтор-3-[2-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]бензамид;
  3. 3- [2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]бензамид;
    3-[2-({1-[6-(дифторметокси)(2-пиридил)]изопропил}амино)пиримидин-5-ил]-4-фторбензамид;
    3-[2-({1-[6-(дифторметокси)(2-пиридил)]изопропил}амино)пиримидин-5-ил]бензамид;
    3-(2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    3-(2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-4-фторбензамид;
    [ 1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил] (5-пиррол[3,2-Ь]пиридин-6-илпиримидин-2-ил)амин;
    [5-(3 -амино(1Н-индазол-5 -ил))пиримидин-2 -ил] [1-(3 -хлор(2-пиридил))изопропил] амин;
    3-(2-{[1 -метил-1-(2-метилтиофенил)этил]амино}пиримидин-5 -ил)бензокарбонитрил;
    3-(2-{[1 -метил-1-(2-метилтиофенил)этил]амино}пиримидин-5 -ил)бензамид;
    [5-(3 -амино(1Н-индазол-5 -ил))пиримидин-2 -ил] [1-(3 -фтор(2-пиридил))изопропил] амин;
    3- (2-{[1 -(3 -хлор-6-метокси(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
  4. 4- фтор-3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]бензамид;
    3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]бензамид;
    [5-(2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)(1Н-индазол-3 ил)] (метилсульфонил)амин;
    3-(2-{[2-(3-хлор(2-пиридил))-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    3-(2-{[2-(3-хлор(2-пиридил))-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)-4-фторбензамид;
    (5 -(1Н-индазол-5 -ил)пиримидин-2 -ил) [1-(3 -хлор(2-пиридил))изопропил] амин;
    3- [2-({[1-(3 -хлор(2-пиридил))-3 -фторциклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил] -4-фторбензамид;
    4- фтор-3-(2-{[(3-фтор-1-(2-пиридил)циклобутил)метил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    3-(2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))-3 -фторциклобутил]амино}пиримидин-5 -ил)-4-фторбензамид;
    3-[2-({[(3-хлор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-4-фторбензамид;
    3- [2-({[(3-хлор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]бензамид;
    4- фтор-3-(2-{[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    3-[2-({[(3-хлор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-4-фторбензокабонитрил;
    3-[2-({[(3-хлор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]бензокарбонитрил;
    1- [2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиррол-3карбоксамид;
    {3-[2-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил] фенил} -Ν(метилсульфонил)карбоксамид;
    2- {2-[2-({ [(3 -хлор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5 -ил] - 1,3-тиазол-5ил}ацетамид;
    3- [2-({[1-(3 -хлор(2-пиридил))-3,3-дифторциклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил] -4фторбензамид;
    (трет-бутокси)^-({2-[2-({[(3-хлор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил](1,3тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамид;
    ^({2-[2-({[(3-хлор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)ацетамид;
    {4-фтор-3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]фенил}метилкарбоксамид;
    3-[2-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-4-гидроксибензамид;
    {3-[2-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил] -4- 96 028079 гидроксифенил}-К-метилкарбоксамид;
    3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-4гидроксибензамид;
    3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-4гидроксибензойную кислоту;
    метил 3- [2-( {[3-фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амино)пиримидин-5 -ил] -4гидроксибензоат;
    {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}[5-(2-фторфенил)пиримидин-2-ил]амин;
  5. 5-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-2гидроксибензамид;
    3- [2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метоксипиримидин-5ил]бензамид;
    {3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]фенил}-К-(1метилацетидин-3 -ил)карбоксамид;
    {4-фтор-3-[2-( {[3-фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил))циклобутил] метил} амино)пиримидин-5-ил] фенил} -Ν (3-гидроксициклобутил)карбоксамид;
    4- фтор-3-[2-({ [3 -фтор-1 -(3-фтор(2-пиридил))циклобутил] метил}амино)пиримидин-5-ил] -2гидроксибензамид;
    3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-2гидроксибензамид;
    3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор-6-метил(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил] бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
    2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение представляет собой 1-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]пиррол-3-карбоксамид.
    3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение представляет собой
    4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение представляет собой 4-фтор-3-[2-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]бензамид.
    5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение представляет собой 4-фтор-3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил] метил } амино)пиримидин-5-ил] бензамид.
  6. 6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение представляет собой {4-фтор-3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]фенил}-К-метилкарбоксамид.
  7. 7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3тиазол-5-карбоксамид.
  8. 8. Соединение, выбранное из группы, включающей
    4- (2- {[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    5- (2-{[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-3-карбонитрил;
    5-(2-{[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-3-карбоксамид;
    5-(2-{[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)-3-гидробензимидазол-2-он;
    2-{[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амино}-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридино[4,34]пиримидин;
    4-(2-{[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-2-карбоксамид;
    4-(2-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-2-карбоксамид;
    (5-(1Н-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амин;
    - 97 028079
    5- (2-{[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбонитрил; [5-(6-фтор(1Н-индазол-5-ил))пиримидин-2-ил][(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]амин;
    6- фтор-5 -(2-{[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил] амино}пиримидин-5 -ил) -1Н-индазол-3 -карбонитрил;
    1- [2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиразол-4-карбоксамид;
    2- [2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид;
    2- (2-{[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
    4-фтор-3-(2-{[2-(3-фтор(2-пиридил))-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    3- (2-{ [2-(3 -фтор(2-пиридил))-2-метилпропил]амино}пиримидин-5 -ил)бензамид;
    3- (2-{[1 -(3 -фтор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    4- фтор-3 -(2-{ [ 1 -(3 -фтор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5 -ил)бензамид;
    1- (2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)пиразол-4-карбоксамид;
    2- [4-фтор-3 -(2-{[1 -(3 -фтор(2-пиридил))изопропил]амино }пиримидин-5 -ил)фенил]ацетамид;
    1- (2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)пиррол-3 -карбоксамид;
    2- (2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
    5- (2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)изоксазол-3 -карбоксамид;
    [1-(3 -хлор(2-пиридил))изопропил] (5 -пиразол-4 -илпиримидин-2-ил)амин;
    5-(2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-3 -карбоксамид;
    5-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)тиофен-2-карбоксамид;
    4-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиридин-2карбоксамид;
    4-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиридин-2-карбоксамид;
    4- (2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-2-карбоксамид;
    3- (2-{[1 -метил-1 -(3 -метилтио(2-пиридил))этил]амино}пиримидин-5-ил)бензокарбонитрил;
    3-(2-{[1 -метил-1 -(3 -метилтио(2-пиридил))этил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    3-[2-({1-[3-(дифторметил)(2-пиридил)]изопропил}амино)пиримидин-5-ил]-4фторбензокарбонитрил;
    3- [2-({1-[3-(дифторметил)(2-пиридил)]изопропил}амино)пиримидин-5-ил]-4-фторбензамид;
    5- (2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-2-карбоксамид;
    4- (2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)тиофен-2-карбоксамид;
    4- фтор-3 -(2-{[1 -метил-1-(3 -метил(2 -пиридил))этил] амино}пиримидин-5 -ил)бензамид; Ы-{[2-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)(1,3-тиазол-5-ил)]метил}(2гидроксиимидазол-4-ил)карбоксамид;
    [ 1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил] (5-( 1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амин;
    2-(2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-4-карбоксамид;
    6- (2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)имидазо [2,1 -Ь]-1,3-тиазолин-3 карбоксамид;
    5- (2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3 -карбоксамид;
    5- (2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-2-оксогидропиридин-3 карбоксамид;
    2- амино-Ы-{ [1-(2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)пиразол-4ил] метил } ацетамид;
    3 -амино -Ν-{[1-(2-{[1-(3 -хлор(2-пиридил))изопропил] амино}пиримидин-5 -ил)пиразол-4ил]метил}пропанамид;
    1- [2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиразол-4карбоксамид;
    ^[5-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-ил]ацетамид;
    4- фтор-3-(2-{[(3-фтор-1-(2-пиридил)циклобутил)метил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    6- (2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)пиримидин-4-карбоксамид;
    3- (2-{[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    3-(2-{[1 -(2-хлор(3 -пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-4-фторбензамид;
    6-(2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)имидазо [2,1 -Ь]-1,3-тиазолин-3 карбоновую кислоту;
    2- (2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-4-гидроимидазо [ 1,2-а]пиридин-8карбоксамид;
    5- (2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)пиридазин-3 -карбоксамид;
    2- {2-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-5ил}этаннитрил;
    3- [2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиримидин-5-ил]бензамид; 2-{2-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-5ил}ацетамид;
    2-{2-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-5ил}ацетамид;
    - 98 028079 (трет-бутокси)-Б-({2-[2-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил](1,3тиазол-5 -ил)}метил)карбоксамид;
    Б-({2-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-5ил}метил)ацетамид;
    {5-[5-(аминометил)(1,3-тиазол-2-ил)]пиримидин-2-ил} {[(3 -хлор(2пиридил))циклобутил]метил}амин;
    ({2-[2-({[(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5 -ил] (1,3-тиазол-5ил)}метил)(метилсульфонил)амин;
    2-{2-[2-({[1-(3-хлор(2-пиридил))-3-фторциклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-5ил}ацетамид;
    (трет-бутокси)-Б-{[2-(2-{[(2-пиридилциклобутил)метил]амино}пиримидин-5-ил)(1,3-тиазол-5ил)]метил}карбоксамид;
    {3-[2-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил] фенил} -Бметилкарбоксамид;
    {3-[2-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]фенил}-Бметилкарбоксамид;
    {4-фтор-3-[2-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]фенил}-Бметилкарбоксамид;
    {3-[2-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-4-гидроксифенил}-Бметилкарбоксамид;
    {1-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиррол-3-ил}-Бметилкарбоксамид;
    {2-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил](4-пиридил)}-Бметилкарбоксамид;
    7-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]индолин-2-он;
    2-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиримидин-4карбонитрил;
    {2-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиримидин-4-ил}Б-метилкарбоксамид;
    2-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиримидин-4карбоксамид;
    7-[2-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]изоиндолин-1 -он; 2-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]бензо-1,4дикарбоксамид;
    4- фтор-2-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]бензамид; 2-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиридин-4карбонитрил;
    2-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиридин-4карбоксамид;
    6-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиридин-3-ол;
    [5-(5-аминопиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]{[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амин;
    2- {4-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиримидин-5ил] фенил}ацетамид;
    [5-(6-аминопиридазин-3 -ил)пиримидин-2-ил] {[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин;
    [5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиримидин-2-ил] {[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин;
    [5-(6-аминопиразин-2-ил)пиримидин-2-ил]{[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амин;
    [5-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)пиримидин-2-ил]{[3-фтор-1-(3-фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амин;
    3- [2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-гидроксипиримидин-5ил]бензамид;
    5- фтор-6-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиридин-3ол;
    {4-фтор-3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]фенил}-Б(1 -метилацетидин-3 -ил)карбоксамид;
    Б-(1 -ацетилацетидин-3 -ил){3-[2-({ [3 -фтор-1-(3 -фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]фенил}карбоксамид;
    Б-(1 -ацетилацетидин-3 -ил){4-фтор-3-[2-({ [3 -фтор-1 -(3 -фтор(2пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]фенил}карбоксамид;
    {4-фтор-3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]фенил}-Б[ 1 -(метилсульфонил)ацетидин-3 -ил] карбоксамид;
    - 99 028079 {3-[2-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил] фенил} -N-[1(метилсульфонил)ацетидин-3-ил]карбоксамид;
    {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(4-метокси-5-фенилпиримидин-2-ил)амин;
    {[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}(4-метокси-5-фенилпиримидин-2-ил)амин;
    (4-амино-5-фенилпиримидин-2-ил){[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амин;
    {3-[2-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил] фенил} -N-(3 гидроксициклобутил)карбоксамид;
    6-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3дигидропиримидин-2,4-дион;
    3- амино-6-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]гидропиразин-2-он;
    {3-[2-({[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил] -2гидроксифенил}-^метилкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение представляет собой 4-фтор-3-(2-{[2-(3-фтор(2-пиридил))-2-метилпропил]амино}пиримидин-5ил)бензамид.
  10. 10. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение представляет собой 4-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиридин2-карбоксамид.
  11. 11. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение представляет собой 4-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]пиридин-2-карбоксамид.
  12. 12. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение представляет собой 1-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил]пиразол-4-карбоксамид.
  13. 13. Соединение, выбранное из группы, включающей
    2-{[2-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амино}-7-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридин[3,4б]пиримидин;
    4- (2-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-2-карбонитрил;
    2-{[(4-фторфенил)циклобутил]амино}пиримидин-5-карбонитрил;
    (5-бромпиримидин-2-ил)[1-(4-фторфенил)изопропил]амин;
    [(4-фторфенил)циклобутил][4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амин;
    2-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту;
    2-[2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-5-карбонитрил;
    2-({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)тиофен[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид;
    5- ({[(3-фтор-2-пиридил)циклобутил]метил}амино)-1,3-тиазол[5,4-б]пиримидин-2-карбоксамид:
    2-(2-{[2-(3-фтор(2-пиридил))-2-метилпропил]амино}пиримидин-5-ил)пиримидин-4-карбоксамид; метил 2-[4-фтор-3-(2-{[1-(3-фтор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)фенил]ацетат;
    Ν-{ [3 -(2-{ [ 1 -(3 -фтор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)фенил]метил}ацетамид;
    Ν-{ [2-(2-{[ 1 -(3 -фтор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)(1,3-тиазол-5 -ил)]метил}(2гидроксиимидазол-5-ил)карбоксамид;
    ((28)-пирролидин-2-ил)^-{ [2-(2-{[1-(3-фтор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)(1,3тиазол-5 -ил)] метил} карбоксамид;
    4- (2-{ [ 1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-2-карбоксамид;
    5- (2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)пиразол-3-карбоксамид;
    2-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино| пиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид;
    6- (2-{ [ 1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)пиридин-2-карбоксамид;
    4-фтор-3 -(2-{[1 -(3 -метокси(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)бензамид;
    Ν-{ [2-(2-{[ 1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5 -ил)-1,3-тиазол-5ил]метил}ацетамид;
    ^{[2-(2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)(1,3-тиазол-5-ил)]метил}-2гидрокси-2-метилпропанамид;
    2- (2-{[1-(3-хлор(2-пиридил))изопропил]амино]пиримидин-5-ил)пиридин-4-карбонитрил;
    {1-[6-(дифторметокси)(2-пиридил)]изопропил}(4-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амин;
    1- [2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиразол-4карбонитрил;
    3- (2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
    2- (2-{[1 -(3 -хлор(2-пиридил))изопропил]амино}пиримидин-5-ил)-4-гидроимидазо [ 1,2-а]пиридин-6карбоксамид;
    {5-[5 -(аминометил)(1,3 -тиазол-2-ил)] пиримидин-2 -ил} {[(3 -фтор(2- 100 028079 пиридил))циклобутил]метил}амин;
    2-({[(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-илпиразолил кетон;
    {[(3-фтор(2-пиридил))пиклобутил]метил}(5-имидазол-2-илпиримидин-2-ил)амин;
    2-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))пиклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]бензамид;
    2-{2-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)пиримидин-5ил] фенил}ацетамид;
    2- {3-[2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))циклобутил]метил}амино)-4-метилпиримидин-5ил] фенил}ацетамид;
    [5-(2-амино-4-метилпиримидин-5 -ил)пиримидин-2-ил] {[3 -фтор-1-(3 -фтор(2пиридил))пиклобутил]метил}амин;
    3- [2-({[3-фтор-1-(3-фтор(2-пиридил))пиклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ол;
    [5-(2-аминопиримидин-4-ил)пиримидин-2-ил] {[3 -фтор-1 -(3 -фтор(2пиридил))пиклобутил]метил}амин;
    {[3 -фтор-1-(3 -фтор(2-пиридил))пиклобутил] метил} [5-(3 -метокси-6 -метил(2-пиридил))пиримидин-2 ил]амин, или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция назначается для орального, сублингвального, подкожного, парентерального, внутривенного, интраназального, местного, трансдермального, интраперитонального, внутримышечного, внутрилегочного, вагинального, ректального или внутриглазного применения.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция назначается для орального применения.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, выбранных из нервномышечных расстройств, состояний мышечного истощения и мышечных миопатий.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из латерального амиотрофического склероза (ЛАС), спинальной мышечной атрофии (СМА) и миастении гравис.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения мышечной атрофии, связанной с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ).
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения мышечной атрофии, связанной с сердечной недостаточностью.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения саркопении.
EA201201378A 2010-04-23 2011-04-22 Определенные аминопиримидины, композиции на их основе и способы их использования EA028079B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32759710P 2010-04-23 2010-04-23
US41229910P 2010-11-10 2010-11-10
PCT/US2011/033614 WO2011133888A1 (en) 2010-04-23 2011-04-22 Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201378A1 EA201201378A1 (ru) 2013-04-30
EA028079B1 true EA028079B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=44834530

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201700230A EA037350B1 (ru) 2010-04-23 2011-04-22 Определенные аминопиримидины, композиции на их основе и способы их применения
EA201201378A EA028079B1 (ru) 2010-04-23 2011-04-22 Определенные аминопиримидины, композиции на их основе и способы их использования

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201700230A EA037350B1 (ru) 2010-04-23 2011-04-22 Определенные аминопиримидины, композиции на их основе и способы их применения

Country Status (33)

Country Link
US (7) US8962632B2 (ru)
EP (3) EP3698795A1 (ru)
JP (1) JP5852099B2 (ru)
KR (2) KR102003030B1 (ru)
CN (3) CN112047926A (ru)
AR (1) AR081331A1 (ru)
AU (1) AU2011242575C1 (ru)
BR (1) BR112012026951B1 (ru)
CA (1) CA2796637C (ru)
CL (1) CL2012002944A1 (ru)
CO (1) CO6620055A2 (ru)
CY (2) CY1117809T1 (ru)
DK (2) DK3127540T3 (ru)
EA (2) EA037350B1 (ru)
EC (1) ECSP12012293A (ru)
ES (2) ES2586302T3 (ru)
HR (2) HRP20160827T1 (ru)
HU (2) HUE048815T2 (ru)
IL (2) IL222467A (ru)
LT (2) LT3127540T (ru)
ME (2) ME02439B (ru)
MX (1) MX2012012189A (ru)
MY (2) MY193277A (ru)
NZ (1) NZ603594A (ru)
PH (2) PH12012502096B1 (ru)
PL (2) PL3127540T3 (ru)
PT (2) PT3127540T (ru)
RS (2) RS54948B1 (ru)
SG (1) SG184959A1 (ru)
SI (2) SI2560653T1 (ru)
SM (2) SMT202000166T1 (ru)
TW (1) TWI520737B (ru)
WO (1) WO2011133888A1 (ru)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3725775A1 (en) 2009-02-17 2020-10-21 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridine- and pyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
AR081331A1 (es) * 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8779149B2 (en) 2010-08-23 2014-07-15 Syntrix Biosystems, Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators
AR083797A1 (es) 2010-11-10 2013-03-20 Novartis Ag Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
JP6026544B2 (ja) 2011-09-27 2016-11-16 ノバルティス アーゲー 変異体ｉｄｈの阻害剤としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン類
ES2606630T3 (es) * 2011-11-28 2017-03-24 Novartis Ag Derivados de trifluorometil-oxadiazol novedosos y su uso en el tratamiento de enfermedad
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
CN108553467A (zh) * 2012-04-02 2018-09-21 赛特凯恩蒂克公司 改善膈肌功能的方法
CA2869675C (en) * 2012-04-11 2022-06-14 Cytokinetics, Inc. Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue
SI2861595T1 (sl) 2012-06-13 2017-04-26 Incyte Holdings Corporation Substituirane triciklične spojine kot inhibitorji fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
ES2657451T3 (es) 2013-04-19 2018-03-05 Incyte Holdings Corporation Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
ES2900829T3 (es) 2013-08-14 2022-03-18 Novartis Ag Terapia combinada para el tratamiento del cáncer
US9783522B2 (en) 2014-04-24 2017-10-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 2-amino-pyridine and 2-amino-pyrimidine derivatives and medicinal use thereof
EP3137622B1 (en) 2014-04-29 2021-11-24 Cytokinetics, Inc. Methods of reducing decline in vital capacity
ES2750751T3 (es) * 2014-09-09 2020-03-27 Astellas Pharma Inc Composición farmacéutica novedosa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016149160A1 (en) * 2015-03-15 2016-09-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN105111151B (zh) * 2015-04-17 2018-09-28 成都理工大学 作为PPAR-γ调节剂的氨基嘧啶衍生物
US10308615B2 (en) 2015-05-29 2019-06-04 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of Vanin-1 enzyme
NZ739026A (en) 2015-07-27 2019-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CA2987570C (en) 2015-07-27 2021-06-15 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
MX377262B (es) 2015-07-27 2025-03-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuesto derivado de amida de 1,3,4-oxadiazol como inhibidor de histona desacetilasa 6 y composición farmacéutica que lo contiene.
EP3331864B1 (en) 2015-08-04 2021-11-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
FI3362445T3 (fi) 2015-10-12 2023-03-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Oksadiatsoliamiinijohdannaisyhdisteitä histonideasetylaasi 6:n inhibiittoreina ja niitä käsittävä farmaseuttinen koostumus
MD3413892T2 (ro) 2016-02-12 2022-06-30 Cytokinetics Inc Derivați de tetrahidroizochinolină
KR20190026902A (ko) * 2016-07-14 2019-03-13 화이자 인코포레이티드 바닌-1 효소의 억제제로서의 신규 피리미딘 카르복스아미드
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
WO2018165520A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR101798840B1 (ko) * 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
IL273741B (en) 2017-08-04 2022-09-01 Skyhawk Therapeutics Inc Methods and compositions for fusion modulation
US11547712B2 (en) 2017-11-20 2023-01-10 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
KR20200109314A (ko) * 2017-12-26 2020-09-22 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 아미노-피리미딘 및 이의 중간체의 제조 공정
WO2019134661A1 (zh) * 2018-01-03 2019-07-11 南京明德新药研发股份有限公司 异吲哚啉酮及其衍生物作为csf-1r抑制剂
WO2019136320A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of increasing proliferation of pancreatic beta cells, treatment method, and composition
CN112135613A (zh) 2018-03-20 2020-12-25 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法
KR20210018265A (ko) 2018-05-04 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 고체 형태 및 이의 제조 방법
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
CN110483440A (zh) * 2018-06-11 2019-11-22 上海睿升化工科技有限公司 一种2-(2-溴-1,3-噻唑-5-基)乙腈的制备方法
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP7671245B2 (ja) 2018-11-06 2025-05-01 エッジワイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド ピリダジノン化合物およびその使用
MX2021005350A (es) 2018-11-06 2021-08-11 Edgewise Therapeutics Inc Compuestos de piridazinona y usos de los mismos.
EP4248972A3 (en) 2018-11-06 2023-12-06 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
CN113543783A (zh) * 2018-12-31 2021-10-22 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法
EP3914353A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Novartis AG New crystalline forms of a succinate salt of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxylic acid dimethylamide
JP7551629B2 (ja) 2019-02-05 2024-09-17 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
KR102913697B1 (ko) 2019-02-05 2026-01-15 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
EP3921311A4 (en) 2019-02-06 2022-11-09 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
AU2020276619A1 (en) 2019-05-16 2021-12-16 Nexus Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising ephedrine or an ephedrine salt and methods of making and using same
JP7451569B2 (ja) 2019-05-31 2024-03-18 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、およびそれを含む薬剤学的組成物
EP3990447A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 Cytokinetics, Inc. Polymorphs of 1-(2-((((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN114727974A (zh) 2019-07-30 2022-07-08 艾科尼佐治疗股份有限公司 Hdac6抑制剂及其用途
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7675711B2 (ja) 2019-10-14 2025-05-13 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220285A (es) 2019-12-04 2022-10-27 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7758687B2 (ja) * 2020-05-13 2025-10-22 エッジワイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経筋疾患の処置のためのピリダジノン化合物
JP7606537B2 (ja) * 2020-05-13 2024-12-25 エッジワイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経筋疾患の処置のためのピリダジノン化合物
EP4182030A1 (en) * 2020-07-15 2023-05-24 IFM Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
GB2598768B (en) * 2020-09-11 2024-09-11 Moa Tech Limited Herbicidal heterocyclic derivatives
TW202233602A (zh) * 2020-10-27 2022-09-01 美商艾尼納製藥公司 可用於治療5-ht2a血清素受體相關疾病之作為5-ht2a血清素受體調節劑之嘧啶衍生物
US11981644B2 (en) 2020-11-06 2024-05-14 Cytokinetics, Inc. Bicyclic 1,4-diazepanones and therapeutic uses thereof
CN117529475A (zh) 2021-01-08 2024-02-06 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的含脲或类似物的杂双环化合物及其化合物
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
EP4352060A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202317087A (zh) 2021-08-10 2023-05-01 美商Ｉｆｍ Ｄｕｅ有限公司 用於治療與sting活性相關病況之化合物及組合物
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
WO2024064745A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Cytokinetics, Incorporated Synthesis of reldesemtiv

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6780869B1 (en) * 1999-11-26 2004-08-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine derivatives
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
US7652009B2 (en) * 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use

Family Cites Families (261)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB284425A (en) 1926-11-22 1928-02-02 James Last Improvements in and relating to sand or like moulds for making castings
CH361573A (de) * 1957-07-12 1962-04-30 Cilag Chemie Aktiengesellschaf Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aminomethyl-pyrimidine
US3239345A (en) 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
JPS5416487B1 (ru) 1970-03-17 1979-06-22
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
GB1345880A (en) 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
US4036979A (en) 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
US4157392A (en) 1977-05-17 1979-06-05 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
HU175471B (hu) 1977-06-13 1980-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina
DE2730467A1 (de) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2510997A1 (fr) 1981-08-10 1983-02-11 Sanofi Sa Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant
CA1218655A (en) 1983-01-28 1987-03-03 Kathleen Biziere Process for the preparation of pyridazine derivatives having a psychotropic action
FR2540115B1 (fr) 1983-01-28 1985-06-07 Sanofi Sa Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant
US4868183A (en) 1986-07-21 1989-09-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. N-pyrazinyl substituted P-aminophenols
JPS63165376A (ja) 1986-12-27 1988-07-08 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾ−ル誘導体その製造方法及び殺ダニ剤
PH27613A (en) 1987-06-25 1993-08-31 Lilly Co Eli Improvements in or relating to carbamate derivatives
ATE113607T1 (de) 1988-01-28 1994-11-15 Polygen Holding Corp Polypeptidverbindungen mit wachstumshormonfreisetzender aktivität.
WO1989007110A1 (en) 1988-01-28 1989-08-10 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
JPH01261381A (ja) 1988-04-12 1989-10-18 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
FR2636628B1 (fr) 1988-08-25 1990-12-28 Sanofi Sa Derives du thiadiazole-1,3,4, leur procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH02164863A (ja) 1988-12-15 1990-06-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ｐ−アミノフェノール誘導体の製造方法
US5631255A (en) 1989-02-07 1997-05-20 Sanofi Pyridazine derivatives
US5461053A (en) 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
FR2663326B2 (fr) 1989-11-17 1992-10-16 Sanofi Sa Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GR900100380A (el) 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9008123D0 (en) 1990-04-10 1990-06-06 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5208248A (en) 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
JP2651755B2 (ja) 1991-03-01 1997-09-10 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
WO1992016527A1 (fr) 1991-03-22 1992-10-01 Nippon Soda Co., Ltd. Derive de pyridine substitue en position 2, sa production, et bactericide d'agrohorticulture
US5114958A (en) 1991-05-09 1992-05-19 Warner-Lambert Company 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
FR2676444B1 (fr) 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0596933A1 (en) 1991-08-03 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
US5663146A (en) 1991-08-22 1997-09-02 Administrators Of The Tulane Educational Fund Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity
JPH05117255A (ja) 1991-10-25 1993-05-14 Nippon Soda Co Ltd オキサジアゾール及びチアジアゾール誘導体、その製法
WO1993019054A1 (en) 1992-03-26 1993-09-30 Dowelanco N-heterocyclic nitro anilines as fungicides
US5654322A (en) 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
EP0703782A1 (en) 1993-06-15 1996-04-03 Pfizer Inc. H2-antagonists as immune stimulants in bacterial infections of cattle or swine
ZW8594A1 (en) 1993-08-11 1994-10-12 Bayer Ag Substituted azadioxacycbalkenes
DE4331178A1 (de) * 1993-09-14 1995-03-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine und Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE4424788A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Bayer Ag Arylessigsäurederivate
US6008257A (en) 1994-01-28 1999-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxamic-acid derivatives, method of preparing them and their use as fungicides
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2293638T3 (es) 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
ES2146772T3 (es) 1994-09-09 2000-08-16 Bayer Ag Derivados de imidoacidos y su empleo como pesticidas.
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
JPH11505546A (ja) 1995-05-17 1999-05-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性の環式アミド類
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
CZ394097A3 (cs) 1995-06-20 1998-09-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Artropodicidní a fungicidní amidy
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
EP0752421B1 (en) 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists
DE19525969A1 (de) 1995-07-17 1997-01-23 Bayer Ag Etherderivate
US20070173465A9 (en) 1995-10-11 2007-07-26 Monahan Sean D Expression of zeta negative and zeta positive nucleic acids using a dystrophin gene
CN1056370C (zh) 1995-10-17 2000-09-13 化学工业部沈阳化工研究院 具有除草活性的４－芳氧（硫或氨）基嘧啶衍生物及其制备
US5729399A (en) 1995-12-13 1998-03-17 International Business Machines Corporation Contact start/stop disk drive with minimized head-disk wear in textured landing zone
ATE344279T1 (de) 1995-12-13 2006-11-15 Univ California Kristalle der mit einem ligand komplexierten ligandenbindedomäne des schilddrüsenhormonrezeptors
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
CA2249639A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Neville J. Anthony Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5874452A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249665A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU706497B2 (en) 1996-04-03 1999-06-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036898A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859035A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
TW414795B (en) 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition
WO1998005652A2 (en) 1996-08-01 1998-02-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
WO1998023155A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US5939439A (en) 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
HRP980093A2 (en) 1997-02-28 1998-12-31 Lilly Co Eli Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting "beta"-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
GB9716446D0 (en) 1997-08-05 1997-10-08 Agrevo Uk Ltd Fungicides
WO1999042455A1 (en) 1998-02-19 1999-08-26 Tularik Inc. Antiviral agents
US6506782B1 (en) 1998-02-27 2003-01-14 Athena Neurosciences, Inc. Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
DE19824175A1 (de) 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
ID27544A (id) 1998-08-18 2001-04-12 Ucb Sa Agonis dan antagonis muskarinat
WO2000024725A1 (en) 1998-10-26 2000-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pentacyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus ns3 helicase
WO2000025768A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Trega Biosciences, Inc. Oxadiazole, thiadiazole and triazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US20040053900A1 (en) 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
DK1035115T3 (da) 1999-02-24 2005-01-24 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og anvendelse deraf som NK-1-receptorantagonister
JP2000281579A (ja) 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd オキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6410254B1 (en) 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US6743599B1 (en) 1999-05-18 2004-06-01 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US7202051B1 (en) 1999-05-18 2007-04-10 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
HUP0203575A3 (en) 1999-07-23 2003-11-28 Shionogi & Co Pharmaceutical compositions containing th2 differentiation inhibitors and their use
JP2003507377A (ja) 1999-08-12 2003-02-25 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 置換ベンゾオキサゾール
EP1078632A1 (en) 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
JP4144978B2 (ja) 1999-09-09 2008-09-03 富士フイルム株式会社 １，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
BR0015909A (pt) 1999-11-29 2002-08-06 Novartis Ag N-heteroaril alfa-alcoximino-carboxamidas pesticidas
MXPA02005428A (es) 1999-12-02 2002-11-29 Novartis Ag Aminoheterociclilamidas como plaguicidas y agentes antiparasiticos.
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
AU2010601A (en) 1999-12-16 2001-07-03 Novartis Ag Organic compounds
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US20020002171A1 (en) 2000-01-28 2002-01-03 Chalquest Richard R. Materials and methods for killing nematodes and nematode eggs
DE10006453A1 (de) 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
JP3831253B2 (ja) 2000-04-04 2006-10-11 塩野義製薬株式会社 高脂溶性化合物を含有する油性組成物
WO2001076582A1 (fr) 2000-04-05 2001-10-18 Shionogi & Co., Ltd. Micro-emulsions huile dans eau contenant des composes tricycliques ou des preconcentres de ceux-ci
US6552033B1 (en) 2000-05-16 2003-04-22 The Procter & Gamble Co. Imidazo-containing heterocyclic compounds, their compositions and uses
GB0012671D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2004501913A (ja) 2000-06-23 2004-01-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー ヘテロアリール−フェニル置換Ｘａ因子阻害剤
MXPA02012895A (es) 2000-06-23 2003-05-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Derivados de pirazol condensado con 1-(heteroaril-fenil) como inhibidores del factor xa.
PE20020384A1 (es) 2000-07-21 2002-05-28 Schering Corp PEPTIDOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA SERINA NS3/NS4a DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
EP1178036A1 (en) 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimidate derivatives
FR2812633A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
EP1180512A1 (en) 2000-08-04 2002-02-20 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimine derivatives
EP1178035B1 (en) 2000-08-04 2008-07-30 Bayer CropScience S.A. Fungicidal phenylimine derivatives
AU2002214626A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Cor Therapeutics, Inc. Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
US6667326B1 (en) 2000-11-16 2003-12-23 Novartis Animal Health Us, Inc. Pesticidal aminoheterocyclamide compounds
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
JP2002212169A (ja) 2001-01-12 2002-07-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ５員複素芳香環化合物
WO2002059100A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
JP4145654B2 (ja) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
EP1369129A4 (en) 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT
US6960595B2 (en) 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002305083A (ja) 2001-04-04 2002-10-18 Mitsubishi Chemicals Corp 有機電界発光素子
EP1406632A4 (en) 2001-06-08 2009-11-04 Cytovia Inc SUBSTITUTED 3-ARYL-5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOLE AND ANALOGUE AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCTORS AND THEIR USE
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US6825221B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
US6921762B2 (en) * 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
JPWO2003043655A1 (ja) 2001-11-19 2005-03-10 小野薬品工業株式会社 頻尿の治療剤
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US20040110757A1 (en) 2002-03-21 2004-06-10 Thomas Arrhenius Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
EP1505968A1 (en) 2002-05-13 2005-02-16 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
US7232616B2 (en) 2002-06-13 2007-06-19 Tsinghua University Organic electroluminescent materials and devices made from such materials
WO2003106451A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
CN1665789A (zh) 2002-06-28 2005-09-07 山之内制药株式会社 二氨基嘧啶酰胺衍生物
WO2004014885A1 (en) 2002-08-07 2004-02-19 Neuraxon Inc. Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity
TWI341314B (en) 2002-08-09 2011-05-01 Astrazeneca Ab New compounds
EP1537116B1 (en) 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
WO2004031177A1 (ja) 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
AU2003295396B2 (en) 2002-11-04 2009-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as JAK inhibitors
BR0316191A (pt) 2002-11-11 2005-09-27 Bayer Healthcare Ag Derivados de amino alcano de fenila ou heteroarila como antagonistas de receptor de ip
CA2507699A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
US20040147561A1 (en) 2002-12-27 2004-07-29 Wenge Zhong Pyrid-2-one derivatives and methods of use
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
TW200418835A (en) 2003-01-24 2004-10-01 Tanabe Seiyaku Co A pyrazolopyrimidine compound and a process for preparing the same
CN100345853C (zh) 2003-01-24 2007-10-31 田边制药株式会社 吡唑并嘧啶化合物及其制备方法
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7442475B2 (en) 2003-02-22 2008-10-28 Merck Patent Gmbh Cyanopyridone derivatives as liquid crystals
US20050187266A1 (en) 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
PT1635824E (pt) 2003-06-03 2009-11-24 Novartis Ag Inibidores de p-38 à base de heterociclos de 5 membros
JP2006526660A (ja) 2003-06-05 2006-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
ES2240921T3 (es) 2003-06-13 2005-10-16 Les Laboratoires Servier Procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus esteres y su utilizacion en la sintesis de perindopril.
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
AU2004259012C1 (en) * 2003-07-23 2012-08-02 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
JP2007512230A (ja) 2003-08-20 2007-05-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用な（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−ヘテロ芳香族化合物
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SI2392564T1 (sl) 2003-09-26 2014-02-28 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
TWI316955B (en) 2003-11-19 2009-11-11 Chisso Corp Photo-polymerization liquid composition,polymer or polymer co mposition and optical compensation device thereof
WO2005051932A1 (ja) 2003-11-28 2005-06-09 Nippon Soda Co., Ltd. アリール複素環誘導体および農園芸用殺菌剤および殺虫剤
GB0328295D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Muscagen Ltd Therapeutic compounds
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
NZ549046A (en) 2004-02-13 2010-06-25 Banyu Pharma Co Ltd Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
CA2559733C (en) * 2004-03-26 2014-05-13 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JPWO2005095382A1 (ja) * 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 抗腫瘍剤
US20070208021A1 (en) 2004-03-30 2007-09-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic Acid Derivatives and Drug Comprising The Same
CA2561791A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds
AU2005231375A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine H3 receptor modulators
AR049333A1 (es) 2004-04-02 2006-07-19 Vertex Pharma Azaindoles inhibidores de proteinquinasas rock y otras proteinas quinasas. composiciones farmaceuticas.
US7439369B2 (en) 2004-06-22 2008-10-21 Loa Alamos National Security, Llc Method and system for hydrogen evolution and storage
CA2577061C (en) 2004-08-23 2014-02-18 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
WO2006025567A1 (ja) * 2004-08-31 2006-03-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規置換イミダゾール誘導体
EP2592075B1 (en) * 2004-11-02 2015-04-29 Northwestern University Pyridazine compounds for the treatment of inflammatory diseases
US7767680B2 (en) * 2004-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
ZA200704888B (en) 2004-11-22 2009-02-25 Vertex Pharma Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
US20070123572A1 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Kalypsys, Inc. Novel method of preparation of 5-chloro-3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazole and (3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazol-5yl)-dialkyl-amines
ES2397362T3 (es) * 2004-12-17 2013-03-06 Amgen Inc. Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de PLK
JP2008526777A (ja) 2005-01-05 2008-07-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ユビキチンリガーゼインヒビター
US7645778B2 (en) 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
JP2008528613A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 ニューロジェン・コーポレーション 置換ピリダジニル−及びピリミジニル−キノリン−４−イルアミン類縁体
CN101146796A (zh) 2005-01-26 2008-03-19 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂用于治疗癌症的3-(吲唑-5-基)-(1,2,4)三嗪衍生物及相关化合物
CN101384183B (zh) 2005-02-04 2012-07-04 西诺米克斯公司 包含连接有杂芳基部分的化合物及其作为用于食物组合物的新型鲜味调节剂、促味剂和味觉增强剂的应用
RU2405780C2 (ru) * 2005-02-16 2010-12-10 Астразенека Аб Химические соединения
JP2006274133A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd 液晶組成物、位相差板及び楕円偏光板
EP1874759A4 (en) 2005-04-06 2009-07-15 Exelixis Inc C-MET MODULATORS MODULATORS AND METHODS OF USE
CN101212969B (zh) 2005-06-07 2013-08-07 药典公司 用于抑郁和应激障碍的嗪酮和二嗪酮v3抑制剂
US8501739B2 (en) 2005-07-04 2013-08-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Medicaments
WO2007012642A1 (de) 2005-07-29 2007-02-01 Basf Aktiengesellschaft 7-amino-6-thiadiazolyl- und -oxadiazolyl- 1 , 2 , 4-triazolo [1 , 5 -a] pyrimidin- verbindungen und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
ES2431050T3 (es) 2005-08-04 2013-11-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzotiazoles y tiazolopiridinas como moduladores de la sirtuína
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
CA2619101A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2007093918A (ja) 2005-09-28 2007-04-12 Fujifilm Corp 光学ローパスフィルター、およびその製造方法
JP2007093919A (ja) 2005-09-28 2007-04-12 Fujifilm Corp 光学ローパスフィルター、およびその製造方法
WO2007037010A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. フェノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬
JP5243960B2 (ja) 2005-10-21 2013-07-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺菌活性を有するチエノ−ピリミジン化合物
US7531482B2 (en) 2005-10-21 2009-05-12 Dow Agrosciences Llc Thieno-pyrimidine compounds having fungicidal activity
JP2009513603A (ja) 2005-10-26 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｃｈ拮抗活性を有する（ヘテロ）アリール化合物及びこの化合物を含む医薬
KR101561482B1 (ko) 2005-11-08 2015-10-20 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
HUE025173T2 (hu) 2005-12-13 2016-01-28 Incyte Corp Heteroaril-szubsztituált pirrollo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok
WO2007075377A2 (en) 2005-12-15 2007-07-05 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors
WO2007076460A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
JP2009529541A (ja) 2006-03-09 2009-08-20 ファーマコピア インコーポレーテッド 代謝性障害治療のための８−ヘテロアリ−ルプリンのｍｎｋ２阻害剤
JP5243696B2 (ja) 2006-03-17 2013-07-24 田辺三菱製薬株式会社 ベンゼン誘導体
EP2007752B1 (en) * 2006-03-31 2010-08-18 Janssen Pharmaceutica NV Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor
ZA200807263B (en) 2006-04-19 2009-11-25 Serono Lab Novel heteroaryl-substituted arylaminopyrldine derivatives as MEK inhibitors
TW200813039A (en) 2006-04-19 2008-03-16 Novartis Ag 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
US9150507B2 (en) 2006-04-28 2015-10-06 Shionogi & Co., Ltd. Amine derivative having NPY Y5 receptor antagonistic activity
WO2007127475A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
WO2007146712A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US8435774B2 (en) 2006-06-28 2013-05-07 Qiagen Gmbh Enhancing reactivation of thermostable reversibly inactivated enzymes
CA2654898A1 (en) 2006-07-07 2008-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh New chemical compounds
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
WO2008025799A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridazine compounds for treating gpr119 related disorders
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100197908A1 (en) 2006-12-11 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine Derivatives with MCH Antagonistic Activity and Medicaments Comprising These Compounds
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
WO2009011285A1 (ja) * 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
GB0720444D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US20090264433A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
US20090270398A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
US8158636B2 (en) * 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20090325902A1 (en) 2008-06-04 2009-12-31 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2009152168A2 (en) 2008-06-09 2009-12-17 Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine
CN102137857A (zh) * 2008-06-30 2011-07-27 詹森药业有限公司 用于制备苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物的方法
US20100025641A1 (en) 2008-08-04 2010-02-04 Fujifilm Corporation Infrared region selective reflection coat and infrared region selective reflection film
JP5731976B2 (ja) * 2008-08-20 2015-06-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 置換ピリジン誘導体および置換ピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用
JP2010132590A (ja) 2008-12-03 2010-06-17 Astellas Pharma Inc オキサジアゾール化合物
EP2415765A4 (en) * 2009-03-30 2012-08-15 Astellas Pharma Inc PYRIMIDINE COMPOUND
WO2011032169A2 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
NZ611529A (en) 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators
AU2012230890A1 (en) 2011-03-22 2013-09-26 Amgen Inc. Azole compounds as Pim inhibitors
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
CN108553467A (zh) * 2012-04-02 2018-09-21 赛特凯恩蒂克公司 改善膈肌功能的方法
CA2869675C (en) 2012-04-11 2022-06-14 Cytokinetics, Inc. Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue
EP3137622B1 (en) 2014-04-29 2021-11-24 Cytokinetics, Inc. Methods of reducing decline in vital capacity
ES2750751T3 (es) 2014-09-09 2020-03-27 Astellas Pharma Inc Composición farmacéutica novedosa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6780869B1 (en) * 1999-11-26 2004-08-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine derivatives
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
US7652009B2 (en) * 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US10272030B2 (en) 2019-04-30
PL3127540T3 (pl) 2020-10-19
HUE028953T2 (en) 2017-01-30
US20130123289A1 (en) 2013-05-16
MX2012012189A (es) 2012-11-30
KR20130092402A (ko) 2013-08-20
US20190307677A1 (en) 2019-10-10
HK1226068A1 (zh) 2017-09-22
US8962632B2 (en) 2015-02-24
CA2796637A1 (en) 2011-10-27
SMT202000166T1 (it) 2020-05-08
EP3698795A1 (en) 2020-08-26
SI3127540T1 (sl) 2020-07-31
ES2784279T3 (es) 2020-09-23
AU2011242575A1 (en) 2012-12-06
US20150315181A1 (en) 2015-11-05
CN105712974B (zh) 2020-07-31
CO6620055A2 (es) 2013-02-15
PH12012502096B1 (en) 2018-03-07
US11369565B2 (en) 2022-06-28
AU2011242575C1 (en) 2021-02-25
CN103025331B (zh) 2016-03-02
EP2560653B1 (en) 2016-04-13
KR101781484B1 (ko) 2017-09-25
MY163498A (en) 2017-09-15
AR081331A1 (es) 2012-08-08
US10765624B2 (en) 2020-09-08
US9018223B2 (en) 2015-04-28
TW201204363A (en) 2012-02-01
ME03766B (me) 2021-04-20
LT2560653T (lt) 2016-10-10
CN105712974A (zh) 2016-06-29
SI2560653T1 (sl) 2016-08-31
HK1180604A1 (zh) 2013-10-25
CA2796637C (en) 2018-07-31
SMT201600226B (it) 2016-08-31
NZ603594A (en) 2014-01-31
CN103025331A (zh) 2013-04-03
HRP20200549T1 (hr) 2020-06-26
IL253870A0 (en) 2017-10-31
PH12016502037B1 (en) 2024-04-05
BR112012026951B1 (pt) 2019-10-08
RS54948B1 (sr) 2016-11-30
US20140206709A1 (en) 2014-07-24
JP2013525377A (ja) 2013-06-20
IL222467A (en) 2017-08-31
MY193277A (en) 2022-09-30
US20230026651A1 (en) 2023-01-26
HUE048815T2 (hu) 2020-08-28
CN112047926A (zh) 2020-12-08
JP5852099B2 (ja) 2016-02-03
CY1122944T1 (el) 2021-10-29
LT3127540T (lt) 2020-05-11
SG184959A1 (en) 2012-11-29
IL222467A0 (en) 2012-12-31
EP2560653A1 (en) 2013-02-27
ECSP12012293A (es) 2012-12-28
RS60137B1 (sr) 2020-05-29
PL2560653T3 (pl) 2016-10-31
EA201700230A1 (ru) 2018-01-31
PT2560653T (pt) 2016-07-19
KR102003030B1 (ko) 2019-07-23
EA201201378A1 (ru) 2013-04-30
EP2560653A4 (en) 2013-05-15
EP3127540A1 (en) 2017-02-08
US20210045997A1 (en) 2021-02-18
HRP20160827T1 (hr) 2016-09-23
ME02439B (me) 2016-09-20
PH12012502096A1 (en) 2013-02-11
DK3127540T3 (da) 2020-03-09
CL2012002944A1 (es) 2013-01-25
PT3127540T (pt) 2020-04-23
KR20170110161A (ko) 2017-10-10
US20180064637A1 (en) 2018-03-08
TWI520737B (zh) 2016-02-11
DK2560653T3 (en) 2016-07-25
US9730886B2 (en) 2017-08-15
EP3127540B1 (en) 2020-01-29
AU2011242575B2 (en) 2015-10-29
WO2011133888A1 (en) 2011-10-27
EA037350B1 (ru) 2021-03-16
CY1117809T1 (el) 2017-05-17
BR112012026951A2 (pt) 2017-10-03
ES2586302T3 (es) 2016-10-13
PH12016502037A1 (en) 2017-12-11
IL253870B (en) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028079B1 (ru) Определенные аминопиримидины, композиции на их основе и способы их использования
CA2796390C (en) Amino-pyridazine skeletal muscle modulators
US9994528B2 (en) Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
HK1180604B (en) Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
HK1233963B (en) Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
HK1233963A1 (en) Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use