DE10006453A1

DE10006453A1 - Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten

Info

Publication number: DE10006453A1
Application number: DE10006453A
Authority: DE
Inventors: Ruediger Fischer; Thomas Lehmann; Gerhard Mueller; Gerhard Hesler; Masaomi Tajimi; Karl Ziegelbauer; Hiromi Okigami; Haruki Hasegawa; Hiroshi Komura; Manami Mizoguchi
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2000-02-14
Filing date: 2000-02-14
Publication date: 2001-08-16
Also published as: WO2001058871A1; AU2001231730A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)

ihre Herstellung und Verwendung als pharmazeutische Zusammensetzung als Integrinantagonisten, vor allem als α₄β₁- und/oder α₄β₇- und/oder α₉β₁-Integrin antagonisten, und insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammen setzungen, die zur Inhibierung oder Verhinderung von Zelladhäsion und durch Zelladhäsion vermittelten Erkrankungen geeignet sind. Beispiele hierfür sind die Behandlung und die Prophylaxe von Atherosklerose, Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Allergien, Diabetes, entzündlicher Darmerkrankung, Multipler Sklerose, Myocardischämie, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung oder anderer entzündlicher, Autoimmun- oder Immunerkrankungen.

Adhäsive Wechselwirkungen zwischen den Leukozyten und den Endothelzellen spielen eine entscheidende Rolle beim Transport der Leukozyten zur Entzün dungsstelle. Diese Vorgänge sind wesentlich bei der normalen Verteidigung des Wirtes gegen Erreger und bei der Wiederherstellung von geschädigtem Gewebe, sie können jedoch auch zum pathologischen Befund bei verschiedenen entzündlichen und Autoimmunerkrankungen beitragen. So ist das Eindringen von eosinophilen Zellen und T-Zellen in das Gewebe ein bekanntes Hauptmerkmal von allergischen Entzündungen wie Asthma.

Die Wechselwirkung von zirkulierenden Leukozyten mit Adhäsionsmolekülen auf der luminalen Oberfläche von Blutgefäßen scheint die Leukozytentransmigration zu modulieren. Diese vaskulären Zelladhäsionsmoleküle halten zirkulierende Leuko zyten fest und dienen somit als der erste Schritt in deren Rekrutierung zum Ort des infizierten oder entzündeten Gewebes. Anschließend gehen die Leukozyten, die den extravasalen Raum erreichen, mit Bindegewebszellen wie Fibroblasten sowie auch mit extrazellulären Matrixproteinen wie Fibronektin, Laminin und Kollagen Wechselwirkungen ein. Adhäsionsmoleküle auf den Leukozyten und auf dem vaskulären Endothel sind somit wesentlich bei der Leukozytenmigration und stellen attraktive therapeutische Ansatzpunkte zur Intervention bei einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen dar.

Die Rekrutierung der Leukozyten zum Entzündungsort verläuft schrittweise, beginnend mit der Anbindung der Leukozyten an die die Blutgefäße auskleidenden Endothelzellen. Daraufhin folgt das Leukozytenrollen, Aktivierung, feste Adhäsion und Transmigration. Eine Reihe von Zelladhäsionsmoleküle, die an diesen vier Rekrutierungsschritten beteiligt sind, sind bereits identifiziert und charakterisiert worden. Dabei wurde gezeigt, daß die Wechselwirkung zwischen dem vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) und dem very late antigen 4 (VLA-4, α₄β₁-Integrin) sowie auch die Wechselwirkung zwischen mucosal addressin cell adhesion molecule 1 (MAdCAM-1) und α₄β₇-Integrin die Anbindung, das Rollen und die Adhäsion von Lymphozyten und eosinophilen Zellen, jedoch nicht von neutrophilen Zellen, an Endothelzellen unter physiologischen Flußbedingungen vermittelt. Dies legt nahe, daß die von VCAM-1/VLA-4 und/oder MAdCAM-1/α₄β₇-Integrin vermittelten Wechselwirkungen in vivo vor allem eine selektive Rekrutierung von Leukozyten subpopulationen vermitteln könnten. Die Inhibierung dieser Wechselwirkung ist ein Ausgangspunkt für therapeutische Eingriffe (A. J. Wardlaw, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, 917-26).

VCAM-1 ist ein Mitglied der Immunglobulin-(Ig)-Superfamilie und einer der Hauptregulatoren beim Transport der Leukozyten zu den Entzündungsstellen. VCAM-1 wird zusammen mit dem intracellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) und E-Selectin auf entzündetem Endothel exprimiert, aktiviert durch Cytokine wie Interleukin 1 (IL-1) und den tumor necrosis factor α (TNF-α), wie auch durch Lipopolysaccharide (LPS), über einen nuclear factor kB-(NF-kB-)abhängigen Pfad.

Diese Moleküle werden jedoch nicht auf ruhendem Endothel exprimiert. VCAM-1- vermittelte Zelladhäsion kann an zahlreichen physiologischen und pathologischen Vorgängen einschließlich Myogenese, Hematopoiese, entzündlichen Reaktionen und dem Entstehen von Autoimmunerkrankungen beteiligt sein. Die Integrine VLA-4 und α₄β₇ fungieren beide als Leukozytenrezeptoren für VCAM-1.

Bei dem Integrin α₄β₁ handelt es sich um ein heterodimeres Protein, das in beträchtlichem Ausmaß auf allen zirkulierenden Leukozyten mit Ausnahme von reifen neutrophilen Zellen exprimiert wird. Es regelt die Migration von Zellen ins Gewebe während entzündlicher Reaktionen und normalem Lymphozytentransport. VLA-4 bindet an verschiedene Determinanten der Primärsequenz, wie z. B. an ein QIDSP-Motif von VCAM-1 und eine ILDVP-Sequenz der zelltypspezifischen Hauptadhäsionsstelle der differentiell gespleißten Domäne des Typ-III-Connecting- Segments (CS-1) von Fibronektin.

In in vivo-Studien mit neutralisierenden monoklonalen Antikörpern und Inhibitorpeptiden wurde gezeigt, daß der Wechselwirkung mit α₄-Integrinen bei der leukozytenvermittelten Entzündung eine entscheidende Rolle zukommt. Ein Blockieren der VLA-4/Ligand-Wechselwirkungen scheint deshalb vielversprechend für einen therapeutischen Eingriff bei verschiedenen entzündlichen, Autoimmun- und Immunerkrankungen zu sein (Zimmerman, C.; Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 129-133).

Weiterhin wurden Verbindungen mit einer Bisarylharnstoffeinheit als Substituent als α₄β₁-Integrin-Rezeptorantagonisten offenbart: WO 96/22966, WO 97/03094, WO 99/33789, WO 99/37605. Es sind jedoch noch keine Piperidylcarbonsäuren bzw. ringförmige Analoga des hier vorgestellten Typs beschrieben worden.

Zusätzlich zu ihrer α₄β₁-Integrin-Antagonistenaktivität können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als α₄β₁- oder α₉β₁-Integrinantagonisten eingesetzt werden.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue, alternative Piperidylcarbonsäuren bzw. von ringförmigen Analoga abgeleitete Integrinantagonisten zur Behandlung von entzündlichen, Autoimmun- und Immunerkrankungen zur Verfügung zu stellen. Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

in welcher
R¹ und R² einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten ring förmigen Rest bilden, der 0 bis 1 Stickstoffatom und 0 bis 2 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe S und O, enthalten kann,
wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest mit einem 4- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringför migen Rest, der 0 bis 2 Heteroatome, unabhängig voneinander aus gewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann, kondensiert sein kann,
und wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 0 bis 2 Substi tuenten -R^1-1-R^1-2-R^1-3-Z substituiert sein kann, wobei
R^1-1 für eine Bindung, -O-, -S-, NR^1-4, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl, einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-1 gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R^1-4 substituiert sein kann, wobei R^1-4 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyc lischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-4 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo sub stituiert sein kann,
R^1-2 für eine Bindung, -O-, -S-, NR^1-5, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl steht, wobei
R^1-2 gegebenenfalls durch C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl oder R^1-5 substituiert sein kann, wobei
R^1-5 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C_2-10 Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyc lischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-5 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substi tuiert sein kann,
R^1-3 für eine Bindung, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl steht, wobei
R^1-3 gegebenenfalls durch C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl oder R^1-6 substituiert sein kann, wobei
R^1-6 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-6 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substitutiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß, wenn R^1-3 für eine Bindung steht, R^1-2 kein Heteroatom sein darf,
und mit der Maßgabe, daß R^1-1 und R^1-2 nicht beide gleichzeitig für ein Heteroatom stehen dürfen,
Z für Wasserstoff, -C(O)OR^Z-1, -C(O)NR^Z-2R^Z-3, -SO₂NR^Z-2R^Z-3, -SO(OR^Z-1), -SO₂(OR^Z-1), -P(O)R^Z-1(OR^Z-3), -PO(OR^Z-1)(OR^Z-3) oder 5-Tetrazolyl steht, wobei
R^Z-2 für Wasserstoff, -C(O)R^Z-4 oder -SO₂R^Z-4, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht, wobei
R^Z-2 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann, wobei
R^Z-4 für C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₃- C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht, wobei
R^Z-4gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R^Z-1und R^Z-3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen, wobei
R^Z-1 und R^Z-3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein können,
und wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten R^1-8, Halogen, Nitro, Amino, Cyano und Oxo substituiert sein können, wobei
R^1-8 unabhängig voneinander aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl ausgewählt sein können, und wobei
R^1-8 durch 0-5 Halogenatome substituiert sein können,
R³ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^3-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^3-1 substituiert sein kann, wobei
R^3-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^3-2, -SR^3-2, -NR^3-3R^3-4, -C(O)R^3-2, S(O)R^3-2, -SO₂R^3-2, -CO₂R^3-2, -OC(O)R^3-2, -C(O)NR^3-3R^3-4, -NR^3-2C(O)R^3-2, -SO₂NR^3-3R^3-4, NR^3-2SO₂R^3-2, -NR^3-2C(O)NR^3-3R^3-4, -NR^3-2C(O)OR^3-2, - OC(O)NR^3-3R^3-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^3-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituitiert sein kann, steht, und wobei
R^3-3 und R^3-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen,
oder
R^3-3 und R^3-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^3-3 und R^3-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
R⁴ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^4-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^4-1 substituiert sein kann, wobei
R^4-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^4-2, -SR^4-2, -NR^4-3R^4-4, -C(O)R^4-2, S(O)R^4-2, -SO₂R^4-2, -CO₂R^4-2, OC(O)R^4-2, -C(O)NR^4-3R^4-4, -NR^4-2C(O)R^4-2, -SO₂NR^4-3R^4-4, NR^4-2SO₂R^4-2, -NR^4-2C(O)NR^4-3R^4-4, -NR^4-2C(O)OR^4-2, -OC(O)NR^4-3R^4-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^4-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht, und wobei
R^4-3 und R^4-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C_1-4 Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen,
oder
R^4-3 und R^4-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^4-3 und R^4-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
R⁵ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^5-1 substituiert sein kann, und welcher weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocylischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^5-1 substituiert sein kann, wobei
R^5-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^5-2, -SR^5-2, -NR^5-3R^5-4, -C(O)R^5-2, S(O)R^5-2, -SO₂R^5-2, -CO₂R^5-2, -OC(O)R^5-2, -C(O)NR^5-3R^5-4, -NR^5-2C(O)R^5-2, -SO₂NR^5-3R^5-4, NR^5-2SO₂R^5-4 -NR^5-2C(O)NR^5-3R^5-4, -NR^5-2C(O)OR^5-2, -OC(O)NR^5-3R^5-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^5-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, welcher gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und wobei
R^5-3 und R^5-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen,
oder
R^5-3 und R^5-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^5-3 und R^5-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
R⁶ für Phenyl oder einen 5-6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, steht,
welcher gegebenenfalls mit einem 5-8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten ringförmigen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, kondensiert sein kann,
und welcher gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, C_1-10 Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einem 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, ausgewählt sind, wobei diese Substituenten gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^6-1 substituiert sein können, wobei
R^6-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^6-2, -SR^6-2, -NR^6-2R^6-3, -C(O)R^6-2, S(O)R^6-2, -SO₂R^6-2, -CO₂R^6-2, -OC(O)R^6-2, -C(O)NR^6-2R^6-3, -NR^6-3C(O)R^6-2, -SO₂NR^6-2R^6-3, NR^6-3SO₂R^6-2, -NR^6-3C(O)NR^6-2R^6-4, -NR^6-3C(O)OR^6-2, -OC(O)NR^6-2R^6-3, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^6-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten R^6-5 substituiert sein kann, wobei
R^6-5 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^6-6, -SR^6-6, -NR^6-7R^6-8 steht, wobei
R^6-6 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert sein, und wobei
R^6-7 und R^6-8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert sein kann,
oder
R^6-7 und R^6-8 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring mit bis zu 2 zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und mit bis zu 2 Doppelbindungen, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo substituiert sein können, bilden und wobei
R^6-3 und R^6-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine Bindung, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen,
C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^6-9, -SR^6-9, -NR^6-10R^6-11, wobei
R^6-9 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht,
welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert sein kann, und wobei
R^6-10 und R^6-11 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert sein kann,
oder
R^6-9 und R^6-10 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring mit bis zu 2 zusätzlichen Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und mit bis zu 2 Doppelbindungen, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo substituiert sein können, bilden
oder
R^6-2 und R^6-3 und/oder R^6-3 und R^6-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^6-3, R^6-3 und R^6-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo substituiert sein können,
und welcher weiterhin unabhängig durch 0 bis 3 Substituenten R^6-5 substituiert sein kann
oder
R³ und R⁴ oder R⁴ und R⁵ gemeinsam einen 4-7-gliedrigen gesättigen oder ungesättigten Ring mit bis 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Benzyl, C₃-C₇ Cycloalkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann und welcher mit einem 3-7- gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring kondensiert sein kann,
A für -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -SO-, -SO₂-, -P(O)R^A-1-, -PO₂-, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl oder einen aus der folgenden Gruppe ausgewählten Ring steht:

worin die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Cyano substituiert sein können, wobei
R^A-1 aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy ausgewählt sein kann,
X für eine Bindung, -CR^X-1R^X-2-, Sauerstoff oder -NR^X-3 steht, wobei R^X-1, R^X-2, R^X-3 unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkinyl ausgewählt sein können,
oder
gemeinsam mit R⁶ einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an welches R⁶ und R^X-1 oder R^X-2 oder R^X-3 gebunden sein können, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Benzyl, C₃-C₇ Cycloalkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein können,
Y für eine Bindung, -C(O)-, -S(O)-, -SO₂-, -O-, -S-, -CR^Y-1R^Y-2-, oder -NR^Y-3 steht, wobei R^Y-1, R^Y-2, R^Y-3 unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkinyl ausgewählt sein können,
und gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Benzyl, C₃-C₇ Cycloalkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, substituiert sein kann,
D für N, oder CR^D-1 steht, wobei
R_D unabhängig aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkinyl ausgewählt sein kann
und gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Benzyl, C₃-C₇ Cycloalkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, substituiert sein kann,
und mit der Maßgabe, daß Y und D nicht gleichzeitig Heteroatome sind,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ und R² einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten ringförmigen Rest bilden,
der 0 bis 1 Stickstoffatom und 0 bis 1 Heteroatom, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe S und O, enthalten kann,
wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest, der 0 bis 2 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann, kondensiert sein kann,
und wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1 bis 2 Substituenten -R^1-1-R^1-2-R^1-3-Z substituiert sein können, wobei
R^1-1 für eine Bindung, -O-, -S-, NR^1-4, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl, einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-1 gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R^1-4 substituiert sein kann, wobei R^1-4 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-4 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R^1-2 für eine Bindung, -O-, -S-, NR^1-5, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl steht, wobei
R^1-2 gegebenenfalls durch C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl oder R^1-5 substituiert sein kann, wobei
R^1-5 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C_2-10 Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-5 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R^1-3 für eine Bindung, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl steht, wobei
R^1-3 gegebenenfalls durch C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl oder R^1-7 substituiert sein kann, wobei
R^1-7 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-7 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß, wenn R^1-3 für eine Bindung steht, R^1-2 kein Heteroatom sein darf,
und mit der Maßgabe, daß R^1-1 und R^1-2 nicht beide gleichzeitig für ein Heteroatom stehen dürfen,
Z für Wasserstoff, -C(O)OR^Z-1, -C(O)NR^Z-2R^Z-3, -SO₂NR^Z-2R^Z-3, -SO(OR^Z-1), -SO₂(OR^Z-1), oder 5-Tetrazolyl steht, wobei
R^Z-2 für Wasserstoff, -C(O)R^Z-4 oder -SO₂R^Z-4, C₁-C₄ Alkyl, C₃- C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht, wobei
R^Z-2 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann, wobei
R^Z-4 für C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht, wobei
R^Z-4 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R^Z-1 und R^Z-3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁- C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen, wobei
R^Z-1 und R^Z-3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein können,
und wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten R^1-8, Halogen, Nitro, Amino, Cyano und Oxo substituiert sein können, wobei
R^1-8 unabhängig voneinander aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl ausgewählt sein können, und wobei
R^1-8 durch 0-5 Halogenatome substituiert sein können,
R³ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Reste R^3-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^3-1 substituiert sein kann, wobei
R^3-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^3-2, -NR^3-3R^3-4, -CO₂R^3-2, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^3-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht und wobei
R^3-3 und R^3-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen,
oder
R^3-3 und R^3-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^3-3 und R^3-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält,
R⁴ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^4-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^4-1substituiert sein kann, substituiert sein kann, wobei
R^4-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^4-2, -NR^4-3R^4-4, -CO₂R^4-2, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^4-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht und wobei
R^4-3 und R^4-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C_1-4 Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen,
oder
R^4-3 und R^4-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^4-3 und R^4-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält,
R⁵ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl steht,
welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^5-1 substituiert sein kann, und welches weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^5-1 substituiert sein kann, wobei
R^5-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^5-2, -NR^5-3R^5-4, -CO₂R^5-2, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^5-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht und wobei
R^5-3 und R^5-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen,
oder
R^5-3 und R^5-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^5-3 und R^5-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält,
R⁶ für Phenyl oder einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Stickstoffatomen steht,
welcher gegebenenfalls unabhängig durch einen Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Bindung substituiert sein kann,
wobei diese Substituenten gegebenenfalls durch einen Rest R^6-1 substituiert sein können, wobei
R^6-1 für -C(O)NR^6-2R^6-3, -NR^6-3(O)R^6-2, -SO₂NR^6-2R^6-3, NR^6-3SO₂R^6-2, -NR^6-3C(O)NR^6-2R^6-4, -NR^6-3C(O)OR^6-2, -OC(O)NR^6-2R^6-3 steht, wobei
R^6-2 für C₆ oder einen 5-6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten R^6-5 substitiuiert sein kann, wobei
R^6-5 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^6-6, -SR^6-6, -NR^6-7R^6-8 steht, wobei
R^6-6 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl steht, und wobei
R^6-7 und R^6-8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl stehen,
oder
R^6-7 und R^6-8 gemeinsam einen 5-6-gliedrigen Ring bilden, welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, und wobei
R^6-3 und R^6-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine Bindung, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl stehen,
und welcher weiterhin unabhängig durch 0 bis 2 Substituenten R^6-5 substituiert sein kann,
oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Benzyl, C₃-C₇ Cycloalkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, substituiert sein kann, bilden
A für -C(O)-, -SO₂- steht,
X für eine Bindung, -CR^X-1R^X-2-, Sauerstoff oder -NR^X-3 steht, wobei
R^X-1, R^X-2, R^X-3 unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl ausgewählt sein können,
Y für eine Bindung, -C(O)-, -SO₂-, -O-, -CR^Y-1R^Y-2- oder -NR^Y-3 steht, wobei
R^Y-1, R^Y-2, R^Y-3 unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl ausgewählt sein können,
D für N oder CR^D-1 steht, wobei
R^D-1 unabhängig aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl ausgewählt sein kann,
mit der Maßgabe, daß Y und D nicht beide gleichzeitig Heteroatome sind, und daß
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

In einer bevorzugteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ und R² einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten ringförmigen Rest bilden, welcher 1 Stickstoffatom enthalten kann,
wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest mit einem 5-gliedrigen gesättigten ringförmigen Rest, der ein Stickstoffatom enthält, kondensiert sein kann,
und wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls unabhängig durch einen Substituenten -R^1-1-R^1-2- R^1-3-Z substituiert sein kann, wobei
R^1-1 für eine Bindung oder C₁-C₂ Alkyl steht, wobei
R^1-1 gegebenenfalls durch 1 C₆ Aryl substituiert sein kann,
R^1-2 für eine Bindung steht,
R^1-3für eine Bindung steht,
Z für -C(O)OR^Z-1 oder 5-Tetrazolyl steht,
R^Z-1 für Wasserstoff oder C₂ Alkyl steht,
und wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls durch 0 oder 1 Substituenten R^1-8 substituiert sein können, wobei
R^1-8 für C₁ Alkyl steht, und wobei
R^1-8 durch 3 Fluoratome substituiert ist,
R³ für Isobutyl steht,
R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen,
R⁶ für

steht,
A für -C(O)- steht,
X für -CH₂- steht,
Y für -C(O)- steht,
D für Stickstoff steht,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R¹ und R² einen Piperidinring bilden.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R¹ und R² einen Pyrrolindinring bilden.

In noch einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R⁶ für

steht.

In der am meisten bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei die Verbindung aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
N-((1S)-3-Methyl-1-{[3-(1H-tetraazol-5-yl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl}butyl)- 2-{4-[(2-toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetamid
1-{({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-2- piperidincarbonsäure,
1-{({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-3- piperidincarbonsäure,
1-{({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-4- piperidincarbonsäure,
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-2- piperidinyl)essigsäure,
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-3- piperidinyl)essigsäure,
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-4- piperidinyl)essigsäure,
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-3- piperidinyl)propionsäure,
(3S)-1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-4- (trifluoromethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure,
5-(Ethoxycarbonyl)-1-{2-({4-[(2-toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L- leucin}octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-2-carbonsäure,
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-2- piperidinyl)(phenyl)essigsäure und
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-3-oxo-2- piperazinyl)essigsäure.

In anderen Ausführungsformen betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch Integrine vermittelt wird, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Pentyl. C₁-C₁₀ Alkyl ist bevorzugt.

Alkenyl und Alkinyl stehen für geradkettige oder verzweigte Reste, die eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten, z. B. Vinyl, Allyl, Isopropinyl, Ethinyl. C₁-C₁₀ Alkenyl oder Alkinyl ist bevorzugt.

Cycloalkyl steht für eine cyclische Alkylgruppe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo pentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. C₃-C₇ Cycloalkyl ist bevorzugt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Wenn nicht anders angegeben, sind Chlor oder Fluor bevorzugt.

Heteroaryl steht für ein monocyclisches heteroaromatisches System mit 4 bis 9 Ringatomen, welches über ein Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Stickstoffatom im Ring gebunden sein kann, zum Beispiel Furan-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl.

Ein gesättigter oder ungesättigter heterocylischer Rest steht für ein heterocyclisches System mit 4 bis 9 Ringatomen, welches eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und welches über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebunden sein kann, z. B. Tetrahydrofur-2-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl oder 1,4-Dihydropyrin-1-yl.

Falls nicht anders angegeben, steht Heteroatom im Rahmen der vorliegenden Erfindung für O, S, N oder P.

Kondensiert steht für 1,1- oder 1,2-kondensierte Ringsysteme, z. B. Spirosysteme oder Systeme mit einer [0]-Brücke.

Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gute Integrin-antagonistische Aktivität. Sie eignen sich daher insbesondere als α₄β₁- und/oder α₄β₇- und/oder α₉β₁-Integrinantagonisten und besonders für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibierung oder Verhinderung von Zelladhäsion und zelladhäsionsvermittelten Erkrankungen. Beispiele sind die Behandlung und die Prophylaxe von Atherosklerose, Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Allergien, Diabetes, entzündlicher Darmerkrankung, Multipler Sklerose, Myocardischämie, Rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung und anderer entzündlicher, Autoimmun- und Immunerkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Integrinantagonisten eignen sich nicht nur zur Behandlung der oben angesprochenen physiologischen Zustände, sondern auch um zum Beispiel Integrine zu reinigen und auf Aktivität zu testen.

In der Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen können die er 46132 00070 552 001000280000000200012000285914602100040 0002010006453 00004 46013findungsgemäßen Verbindungen nichtsystemische oder systemische Aktivität zeigen, wobei die letztere bevorzugt ist. Um systemische Aktivität zu erzielen, können die Wirkstoffe unter anderem oral oder parenteral verabreicht werden, wobei eine orale Verabreichung bevorzugt ist.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich insbesondere Formen der Verabreichung an die Schleimhäute (d. h. bukkal, lingual, sublingual, rektal, nasal, pulmonal, konjunktival oder intravaginal) oder in das Innere des Körpers. Die Verabreichung kann unter Vermeidung von Absorption (d. h. intrakardiale, intraarteriale, intravenöse, intraspinale oder intralumbare Verabreichung) oder mit Absorption (d. h. intrakutane, subkutane, perkutane, intramuskuläre oder intraperitoneale Verabreichung) erfolgen.

Für die obigen Zwecke können die Wirkstoffe als solche oder in Verabreichungsformen verabreicht werden.

Geeignete Verabreichungsformen für die orale Verabreichung sind unter anderem normale und magensaftresistent beschichtete Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Pellets, Pulver, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Für die parenterale Verabreichung geeignete Verabreichungsformen sind Lösungen zur Infusion und Injektion.

In den Verabreichungsformen kann der Wirkstoff in Konzentrationen von 0,001-100 Gew.-% vorliegen; vorzugsweise sollte die Konzentration des Wirkstoffes 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Wirkstoffe können auf bekannte Weise in die oben erwähnten Verabreichungsformen überführt werden, unter Verwendung von inerten, nicht toxischen pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, wie beispielsweise Trägerstoffen, Lösungsmitteln, Vehikeln, Emulsionsmitteln und/oder Dispersionsmitteln.

Die folgenden Hilfsstoffe können als Beispiele aufgeführt werden: Wasser, feste Trägerstoffe wie gemahlene natürliche oder synthetische Mineralien (z. B. Talk oder Silikate), Zucker (z. B. Lactose), nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine, Pflanzenöle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), Emulsionsmittel, Dispersionsmittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitstoffe (z. B. Magnesiumsulfat).

Bei oraler Verabreichung können Tabletten natürlich auch Additive wie Natriumcitrat sowie Additive wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wäßrigen Zubereitungen zur oralen Verabreichung können auch Geschmacks- und Farbstoffe zugesetzt werden.

Um bei einer parenteralen Verabreichung wirksame Resultate zu erzielen, hat es sich generell als vorteilhaft erwiesen, Mengen von ungefähr 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 1 mg/kg, zu verabreichen. Bei oraler Verabreichung beträgt die Menge ungefähr 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom betreffenden Körpergewicht, von der Verabreichungsmethode, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine saure Komponente enthalten, schließen Additionssalze ein, die mit organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Das von solchen Basen abgeleitete salzbildende Ion kann ein Metallion, z. B. Aluminium, ein Alkalimetallion, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetallion, wie Calcium oder Magnesium, oder ein Aminsalzion sein, von denen eine Anzahl als für diesen Zweck geeignet bekannt ist. Beispiele schließen Ammoniumsalze, Arylalkylamine wie Dibenzylamin und N,N-Dibenzylethylendiamin, niedere Alkylamine wie Methylamin, t-Butylamin, Procain, niedere Alkylpiperidine wie N-Ethylpiperidin, Cycloalkylamine wie Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin, 1-Adamantylamin, Benzathin, oder von Aminosäuren wie Arginin, Lysin oder dergleichen abgeleitete Salze ein. Die physiologisch unbedenklichen Salze wie die Natrium- oder Kaliumsalze und die Aminosäuresalze können wie unten beschrieben medizinisch verwendet werden und sind bevorzugt.

Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine basische Komponente enthalten, schließen mit organischen oder anorganischen Säuren gebildete Salze ein. Bei dem von diesen Säuren abgeleiteten salzbildenden Ion kann es sich um ein Halogenidion oder das Ion einer natürlichen oder nichtnatürlichen Carbon- oder Sulfonsäure handeln, von denen eine Anzahl als für diesen Zweck geeignet bekannt ist. Beispiele schließen Chloride, Acetate, Tartrate oder von Aminosäuren wie Glycin oder dergleichen abgeleitete Salze ein. Die physiologisch unbedenklichen Salze wie die Chloridsalze und die Aminosäuresalze können wie unten beschrieben medizinisch eingesetzt werden und sind bevorzugt.

Diese und andere Salze, die nicht notwendigerweise physiologisch unbedenklich sind, sind zur Isolierung oder Reinigung eines für die unten beschriebenen Zwecke akzeptablen Produktes geeignet.

Die Salze werden dargestellt, indem man die saure Form der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Äquivalent der Base, die das gewünschte basische Ion zur Verfügung stellt, bzw. die basische Form der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Äquivalent der das gewünschte Säureion zur Verfügung stellenden Säure in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in wäßrigem Medium reagieren läßt und dann lyophilisiert. Die freie Säure- oder Basenform der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch herkömmliche Neutralisationsverfahren, z. B. mit Kaliumbisulfat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat usw., aus dem Salz erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nichtkovalente Additionsverbindungen wie Addukte oder Einschlußverbindungen wie Hydrate oder Clathrate bilden. Dies ist dem Fachmann bekannt, und diese Verbindungen fallen gleichfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen, die sich zueinander entweder wie Enantiomere (Bild und Spiegelbild) oder wie Diastereomere (Bild und Bild, welches sich vom Spiegelbild unterscheidet) verhalten. Die Erfindung betrifft die Enantiomere und die Diastereomere sowie ihre Mischungen. Sie können durch übliche Methoden getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und solche Verbindungen fallen gleichfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.

1. Allgemeine Synthese der Verbindung

Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann durch das folgende Schema 1 veranschaulicht werden:

Durch Amidkupplung der Carbonsäuren (II) mit den Aminen (III) und anschließender Verseifung der Ester (IV) kann man die Carbonsäuren (V) erhalten. Kupplung mit den ringförmigen Aminen (VI) und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe PG² ergibt Carbonsäuren des Typs (VIII). Weitere Beispiele mit verschiedenen A-, Y- und D-Gruppen wie in Formel (I) definiert sind weiter unten beschrieben.

In dem obigen Schema stehen PG¹ und PG² für geeignete Schutzgruppen für die Carboxyleinheit. Schutzgruppen dieser Art sind dem Fachmann bekannt und ausführlich in T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., John Wiley, New York, 1999, beschrieben. Die Carboxylgruppe ist vorzugsweise verestert, wobei PG^1,2 für C_1-6-Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, ein C_3-7-Cycloalkyl wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder, Cyclohexyl, Aryl wie zum Beispiel Phenyl, Benzyl oder Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon steht.

1.1 Schritt A

Die Amide (IV) können gebildet werden, indem man die entsprechende Carbonsäure (II) - aktiviert mit einem Kupplungsreagens wie DCC und HOBt; EDCI und HOBt oder HATU - mit dem gewünschten Amin (III) oder einem geeigneten Salz davon reagieren läßt. Man kann auch aktivierte Derivate der Säuren (II) wie Anhydride, Halogenide, N-Carbonsäureanhydride und Ester, z. B. Succinyl- oder Pentafluorphenylester, einsetzen.

Amide des Typs (IV) können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von Carbonsäure, HOBt und EDCI in einem inerten Lösungsmittel wird bei R. t. gerührt. Nach Zugabe des Amins und einer nicht-nukleophilen Base wie Ethylisopropylamin wird weiter bei R. t. oder erhöhter Temperatur gerührt. Man gießt die Mischung in Wasser und arbeitet nach Standardverfahren auf.

Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind im Handel erhältlich oder bekannt oder sie können durch übliche Methoden aus bekannten Carbonsäurederivaten dargestellt werden.

So kann man zum Beispiel biphenylsubstituierte Essigsäurederivate durch eine Aryl- Aryl-Kupplung der entsprechenden Phenylessigsäurederivate und eines geeigneten Phenylsystems darstellen.

Mögliche Kupplungsreaktionen sind zum Beispiel die Reaktion von zwei unsubstituierten Phenylgruppen in Gegenwart von AlCl₃ und einer Säure (Scholl-Reaktion), die Kupplung von zwei Phenyliodiden in Gegenwart von Kupfer (Ullmann-Reaktion), die Reaktion des unsubstituierten Carbonsäurederivats mit einer Phenyldiazoniumverbindung unter basischen Bedingungen (Gomberg-Bachmann- Reaktion) oder Kupplung unter Beteiligung von metallorganischen Reagentien, wie die Kupplung eines Phenylhalogenids mit einer metallorganischen Phenylverbindung in Gegenwart einer Palladiumverbindung, zum Beispiel einer Pd(0)-, einer Pd(II)- oder einer Pd(IV)-Verbindung, und eines Phosphans, wie Triphenylphosphan (z. B. Suzuki-Reaktion).

Bisarylharnstoffe können durch Kuppeln eines Aminophenylessigsäurederivats und eines Phenylisocyanats dargestellt werden. Bisarylamide kann man darstellen, indem man eine Aminophenylessigsäure und ein aktiviertes Benzoesäurederivat wie unter Schritt A beschrieben kuppelt. Bisarylcarbamate kann man durch Kupplung eines Isocyanatophenylessigsäureesters und eines Phenolderivates mit anschließender Verseifung wie in Schritt B beschrieben darstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind im Handel erhältlich, oder sie sind bekannt oder können durch übliche Methoden ausgehend von bekannten α- Aminosäuren oder Vorstufen für eine herkömmliche α-Aminosäuresynthese dargestellt werden. Für das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird die Carboxylgruppe in diesem Fall mit einer geeigneten Schutzgruppe PG¹ blockiert.

In der α-Position zur Carboxylgruppe können diese Carbonsäurederivate Substituenten wie unter R³ und R⁴ beschrieben aufweisen, zum Beispiel Wasserstoff C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, einen Alkenylrest oder einen Alkinylrest. Die Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste und der Benzylrest können durch Umsetzung des Esters der Ausgangsverbindung mit geeigneten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Benzylhalogeniden in basischem Medium eingeführt werden, falls die entsprechenden Derivate nicht im Handel erhältlich sind. Den Alkinylrest kann man zum Beispiel einführen, indem man den Bromester der vorliegenden Ausgangsverbindung mit einem entsprechenden Acetylidanion umsetzt. Im Fall des Phenylrests handelt es sich bei den verwendeten Ausgangsmaterialien vorzugsweise um die entsprechenden α-Phenyl-α-aminocarbonsäurederivate, und die anderen Substituenten am α-Kohlenstoffatom zur entständigen Carboxylgruppe werden, falls erforderlich, über das entsprechende Alkylhalogenid eingeführt.

Die obigen Reaktionen und ihre Durchführung sind dem Fachmann wohlbekannt und detailliert in Standardwerken wie zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben.

Sollen die Substituenten selbst substituiert sein, z. B. mit R', sollte der Substituent geeignete reaktive Gruppen enthalten, die eine weitere Funktionalisierung erlauben. Diese reaktiven Gruppen sollten gegenüber den Reaktionsbedingungen des vorhergehenden Schrittes inert sein. Zu diesem Zweck kann der Substituent auch ungesättigt sein, was weitere Funktionalisierungen wie Palladium-katalysierte C-C- Kupplungsreaktionen (z. B. Heck-Reaktion oder Sonogashira-Reaktion), eventuell mit anschließender Hydrierung, möglich macht (Schema 2):

In dem obigen Schema steht hal für eine Abgangsgruppe wie ein Halogen, Tosyl, Mesyl oder Triflat, [Pd] steht für eine Palladium(0)- oder Palladium(II)-Einheit. PG³ steht für eine Schutzgruppe der Aminogruppe. Derartige Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und detailliert in T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., John Wiley, New York, 1999, beschrieben.

Trägt der Substituent R³ bzw. R⁴ in der α-Stellung zur Carboxylgruppe eine entsprechende substiuierte Aryl- oder Heteroaryleinheit, so sind die bei der Synthese der Vorstufen (II) beschriebenen C-C-Kupplungsreaktionen weitere zur Einführung eines zusätzlichen Substituenten geeignete Methoden.

Unterscheidet sich A - wie in Formel (I) definiert - von Carbonyl, kann man die entsprechenden Verbindungen (IV) wie folgt darstellen:

Bildet A z. B. ein Sulfinamid oder Sulfonamid, kann man die Verbindungen wie in Schritt C beschrieben darstellen. Oxalsäureamide lassen sich auf die gleiche Art wie die oben beschriebenen Amide darstellen. Phosphinsäureamide und Phosphonsäureamide lassen sich darstellen, indem man aktivierte Phosphin-/Phosphonsäuren mit Amin (III) kuppelt. Handelt es sich bei A um ein heteroaromatisches oder aromatisches System, kann man die entsprechenden Verbindungen (IV) durch eine nukleophile Substitution der entsprechenden fluorsubstituierten Systeme mit einem geeigneten Amin (III) darstellen.

1.2 Schritt B

Man kann die Schutzgruppe PG¹ entweder mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder einer Base wie Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid abspalten, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit von PG¹. Die Reaktionen werden in wäßrigen, inerten organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, z. B. Methanol oder Ethanol, Ethern, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in polaren aprotischen Lösungsmitteln, z. B. Dimethylformamid, durchgeführt. Falls erforderlich kann man auch Mischungen der obengenannten Lösungsmittel verwenden.

1.3 Schritt C

Die Amide (VII) können gebildet werden, indem man die entsprechende Carbonsäure (V) - aktiviert mit einem Kupplungsreagens wie DCC und HOBt; EDCI und HOBt oder HATU - mit dem gewünschten Amin (VI) oder einem geeigneten Salz davon reagieren läßt. Man kann auch aktivierte Derivate der Säuren (V) wie Anhydride, Halogenide, N-Carbonsäureanhydride und Ester, z. B. Succinyl- oder Pentafluorphenylester, einsetzen.

Amide des Typs (VII) können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:

Unterscheidet sich Y von Carbonyl und/oder unterscheidet sich D von Stickstoff - wie in Formel (I) definiert -, kann man die entsprechenden Verbindungen (VII) wie folgt darstellen:

Bilden Y und D zum Beispiel ein Sulfinamid oder Sulfonamid, können sie durch Umsetzung der entsprechenden Sulfinsäurechloride oder Sulfonsäurechloride mit dem gewünschten Amin (VI) oder einem geeigneten Salz davon dargestellt werden.

Bilden Y und D einen Ether oder Thioether, so werden die O-C bzw. S-C-Bindungen durch Alkylierung des entsprechenden Alkohols bzw. Thiols mit Alkylierungsreagentien wie Alkylhalogeniden, Alkyltosylaten und dergleichen gebildet. Durch Oxidation mit Reagentien wie mCPBA oder Wasserstoffperoxid kann man die Thioether in die entsprechenden Sulfoxide oder Sulfone umwandeln.

Bilden Y und D eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Stickstoff- Kohlenstoff-Bindung, wird die Bindung durch reduktive Aminierung über das entsprechende Aldehyd oder Keton und das entsprechende Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanborhydrid gebildet.

Bilden Y und D eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, kann man die Bindung durch Wittig-Reaktion des entsprechenden Ketons oder Aldehyds und des entsprechenden Phosphoniumylids mit anschließender Reduktion der Doppelbindung, z. B. durch katalytische Hydrierung, bilden.

Handelt es sich bei Y um Carbonyl und ist D eine Kohlenstoffeinheit, kann man die Bindung durch eine Grignard-Reaktion des entsprechenden Aldehyds von Y und der entsprechenden Grignard-Verbindung von D mit anschließender Oxidation des so gebildeten Alkohols im Keton, z. B. durch Swern-Oxidation oder Jones-Oxidation, bilden.

Die obigen Reaktionen und ihre Durchführung sind dem Fachmann wohlbekannt und ausführlich in Standardwerken wie zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben.

Steht mehr als ein Reaktionsverfahren zur Auswahl, so ist der Fachmann in der Lage, den geeigneten Pfad entsprechend der Selektivität und der möglichen Verwendung von Schutzgruppen wie in T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., John Wiley, New York, 1999, beschrieben, auszuwählen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind im Handel erhältlich, bekannt, oder sie können durch herkömmliche Methoden ausgehend von bekannten Carbonsäurederivaten dargestellt werden.

Piperidin-substituierte Ester zum Beispiel kann man durch katalytische Hydrierung der entsprechenden im Handel erhältlichen Pyridin-substituierten Ester erhalten.

Die Reaktionen können gemäß der allgemeinen Vorschrift 1 durchgeführt werden:

Der Pyridin-substituierte Ester, in einem angesäuerten organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, wird in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. einer geeigneten Form von Palladium oder Platin, hydriert. Die Hydrierung kann bei 20-200°C und 1-300 bar Wasserstoffdruck durchgeführt werden.

Handelt es sich bei R^1-1, R^1-2 und/oder R^1-3 um Methylengruppen, kann man die Kohlenstoffkette durch Arndt-Eistert-Reaktion verlängern und gegebenenfalls mittels herkömmlichen Methoden für die α-Derivatisierung von Carbonsäuren, wie nukleophiler Substitution, derivatisieren.

Hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-2,5(1H)-dicarbonsäure-dialkylester-Derivate lassen sich durch Kondensation von Allyl-(2-oxoethyl)carbaminsäure-ethylester mit (Benzylamino)essigsäure-ethylester und anschließender Abspaltung der Benzylgruppe mittels katalytischer Hydrierung erhalten.

5-(3-Pyrrolidinyl)-1H-tetrazol-Derivate kann man durch Umsetzung von geeigneten N-geschützten 3-Pyrrolidincarbonsäurenitrilen mit Aziden wie Tributylzinnazid und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe darstellen. Derartige N-Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und ausführlich in T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., John Wiley, New York, 1999, beschrieben.

1.4 Schritt D

2. Abkürzungen

AcOH = Essigsäure
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
GC = Gaschromatographie
EDCI = 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid × HCl
Äq. = Äquivalente
HATU = 2-(7-Aza-3-oxido-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-hexafluorphosphat
HOBt = N-Hydroxybenztriazol-monohydrat
HPLC = Hochleistungsflüssigchromatographie
ICAM-1 = intracellular adhesion molecule 1
IL-1 = Interleucin 1
LPS = Lipopolysaccharid
MAdCAM-1 = mucosal addressin cell adhesion molecule 1
MeOH = Methanol
Schmp. = Schmelzpunkt
NF-κB = nuclear factor κB
NMR = Kernspinresonanz
min. = Minuten
n. b. = nicht bestimmt
R. t. = Raumtemperatur
R_f

= DC: R_f

-Wert = Strecke, die der Fleck gewandert ist/Strecke, die die Lösungsmittelfront gewandert ist
DC = Dünnschichtchromatographie
TNF-α = tumor necrosis factor α
t_R

= Retentionszeit, bestimmt mittels HPLC
VCAM-1 = vascular cell adhesion molecule 1
VLA-4 = very late antigen 4

3. Beispiele 3.1 Allgemeines

In den unten aufgeführten Beispielen beziehen sich alle Mengenangaben, falls nicht anders angegeben, auf Gewichtsprozent.

Flash-Chromatographie wurde mit Kieselgel 60, 40-63 µm (E. Merck, Darmstadt) durchgeführt.

Dünnschichtchromatographie wurde unter Verwendung von Kieselgel 60 F₂₅₄- beschichteten Aluminiumfolien (E. Merck, Darmstadt) durchgeführt, wobei das Laufmittel angegeben ist.

Die Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert.

Die Retentionszeiten sind jeweils in Minuten und wurden, falls nicht anders angegeben, durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) mit UV-Detektion bei 210/250 nm bestimmt. Als Laufmittel wurde eine Acetonitril/Wasser-Mischung mit 0.1% Trifluoressigsäure (v/v) mit einem linearen Gradienten von: 0 min. = 0% Acetonitril, 25 min. = 100% Acetonitril, 31 min = 100% Acetonitril, 32 min 0% Acetonitril, 38 min 0% Acetonitril verwendet. Bei der Methode A kam eine LiChrospher 100 RP-18-Säule, 5 µm, 250 × 4 mm (E. Merck, Darmstadt) und bei der Methode B eine Purospher RP-18e-Säule, 5 µm, 250 × 4 mm (E. Merck, Darmstadt) zum Einsatz.

Die Massenbestimmungen wurden mit der Elektronensprayionisations- (ESI-)Methode durchgeführt, wobei Schleifeninjektion (ESI-MS) oder Split- Injektion über ein HPLC-System (HPLC-MS) angewendet wurde.

3.2 Synthese der Vorstufe 3.2.1 Beispiel I

2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}essigsäure

Eine Lösung von 2-(4-Aminophenyl)essigsäure (108,8 g, 0,72 mol) in Dichlormethan (1,0 l) und Triethylamin (120 ml) wurde bei R. t. tropfenweise mit einer Lösung von 2-Methylphenyl-isocyanat (90,5 ml, 0.72 mol) in Dichlormethan (500 ml) versetzt. Die Mischung wurde 18 h bei R. t. gerührt, und dann wurden Wasser (2,5 l) und Dichlormethan (2,0 l) zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden auf 3,0 l konzentriert und durch Zugabe von konzentrierter wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Exsiccator über konzentrierter H₂SO₄ getrocknet, wodurch man 166,5 g (82%) eines weißen Feststoffs erhielt.

Schmp. 205-206°C; DC (MeOH/Dichlormethan 1 : 9): R_f 0,14. ¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO): 12,21 (br s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (d, 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 4H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).

3.2.2 Darstellung von Piperidincarbonsäuren

Allgemeine Vorschrift 1 (AV1)

Eine Lösung des Pyridinderivats in Ethanol wurde mit konzentrierter wäßriger HCl versetzt, bis der pH-Wert der Lösung 2-3 betrug. Man gab Palladium-Mohr- Katalysator (20% w/w) zu, und die Suspension wurde dann 18 h lang bei 60°C und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Wenn die Umsetzung gemäß DC oder GC unvollständig war, wurde zusätzlicher Katalysator zugegeben (20% w/w), und die Hydrierung wurde unter den obengenannten Bedingungen wiederholt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser/Essigsäureethylester aufgenommen, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von wäßriger NaOH auf 10 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde dann mit Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet.

3.2.3 Beispiel II 2-(2-Piperidinyl)essigsäure-ethylester

10 g (60,5 mmol) 2-(2-Pyridinyl)essigsäure-ethylester wurden in Ethanol (100 ml) gelöst. Ausbeute: 12,0 g (95%). Schmp.: 130°C ¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) 1,23 (t, 3H); 1,40-1,85 (m, 6H); 2,70 (dd, 1H); 2,83-2,93 (m, 2H); 3,19-3,25 (M, 1H); 3,30-3,40 (m, 1H); 4,10 (q, 2H); 9,20 (br. S, 1H).

3.2.4 Beispiel III 2-(3-Piperidinyl)essigsäure-ethylester

20,0 g (121 mmol) 2-(3-Pyridinyl)essigsäure-ethylester wurden in Ethanol (120 ml) aufgelöst. Ausbeute: 5,6 g (27%) eines hellbraunen Öls. ¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) 4,05 (q, 7,2 Hz, 2H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,48 (br s, 1H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 3H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 1H), 1,18 (t, 7,2 Hz, 3H), 1,09-1,01 (m, 1H).

3.2.5 Beispiel IV 2-(4-Piperidinyl)essigsäure-ethylester

20,0 g (121 mmol) 2-(4-Pyridinyl)essigsäure-ethylester wurden in Ethanol (150 ml) aufgelöst. Ausbeute: 13,2 g (64%) eines gelben Öls. ¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) 4,04 (q, 7,1 Hz), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 2H), 2,16 (2H, 7,1 Hz), 1,95 (br s, 1H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,57-1,55 (m, 2H), 1,17 (t; 7,1 Hz), 1,09-0,98 (m, 2H).

3.2.6 Beispiel V 3-(3-Piperidinyl)propionsäure-ethylester

9,0 g (54,5 mmol) 3-(3-Pyridinyl)propionsäure-ethylester wurden in Ethanol (45 ml) gelöst. Ausbeute: 1,6 g (16%) eines gelben Öls. ¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) 4,05 (q, 7,0 Hz), 2,90-2,82 (m, 3H); 2,40-2,35 (m, 1H), 2,78 (t, 7,5 Hz, 2H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,76-1,71 (m, 1H), 1,54-1,51 (m, 1H), 1,45-1,26 (m, 4H), 1,19 (t, 7,0 Hz), 0,99-0,91 (m, 1H).

3.2.7 Beispiel VI 2-Phenyl-2-(2-piperidinyl)essigsäure-methylester

4,50 g (19,8 mmol) 2-Phenyl-2-(2-pyridinyl)essigsäure-methylester wurden in Ethanol (90 ml) gelöst. Ausbeute: 3,82 g (83%) eines hellbraunen Öls. ESI-MS: 234,2 [M + H]⁺

3.3 Synthese der Verbindungen

Die folgenden Beispiele wurden gemäß Schema 2 dargestellt:

3.3.1 Schritt A 3.3.1.1 Beispiel VII

2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl-L- leucin-methylester

Eine Lösung von 2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}essigsäure (1,96 g, 6,89 mmol), HOBt (1,16 g, 7,58 mmol) und EDCI in 70 ml Dimethylformamid wurde 90 min lang bei R. t. gerührt. Nach Zugabe von L-Leucin-methylester- hydrochlorid (1,25 g, 6,89 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) und Ethyldiisopropylamin (5,75 ml, 34,5 mmol) wurde weitere 18 h lang bei R. t. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser (350 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (4 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 0,1 N wäßriger HCl, gesättigter wäßriger Na₂CO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Ausbeute: 2,49 g (88%) eines weißen Feststoffes.

Schmp. 166-168°C; DC (Dichlormethan/MeOH 9 : 1): R_f 0,56; ¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO): 8,96 (s, 1H), 8,42 (d, 7,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 7,44 Hz, 1H), 7,38 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 4H), 6,96 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,61 (m, 3H), 3,43-3,36 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,67-1,45 (m, 3H), 0,89 (d, 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, 6,4 Hz, 3H).

3.3.2 Schritt B 3.3.2.1 Beispiel VIII

2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl-L- leucin

Eine Lösung von 2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl-L-leucin- methylester (2,42 g, 5,88 mmol) und KOH (3,30 g, 58,75 mmol) in Methanol/Wasser 1 : 1 (180 ml) wurde 5 h lang bei 50°C gerührt. Nach Waschen mit Methyl-tert.- butylether (80 ml) wurde die Reaktionsmischung eingeengt, bis eine leichte Trübung zu beobachten war. Die Lösung wurde durch Zugabe von 1 N wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1,75 g (72%) eines weißen Feststoffes.

Schmp. 178-179°C, DC (Dichlormethan/MeOH/AcOH 9 : 1 : 0,1): R_f 0,16; ¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO): 12,51 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,25 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 7,5 Hz, 1H), 7,36 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 4H), 6,95-6,91 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,43-3,32 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,68-1,46 (m, 3H), 0,89 (d, 6,5 Hz, 3H), 0,82 (d, 6,5 Hz, 3H).

3.3.3 Schritt C Allgemeine Vorschrift C1 (AV C1) Kupplung von Aminen mit Carbonsäuren

Eine Lösung von 1,0 Äq. Carbonsäure, 1,1 Äq. HOBt und 1,1 Äq. EDCI in DMF wurde 2 h lang bei R. t. gerührt. Nach Zugabe von 1,0 Äq. Amin und 3,0 Äq. Ethylisopropylamin wurde weitere 18 h lang bei R. t. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die 4-fache Menge Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Wenn sich kein Niederschlag gebildet hatte, wurde das Produkt mit Essigsäureethylester (4×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 N HCl, gesät. wäßriger NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man das Produkt.

3.3.3.1 Beispiel 4

2-(1-{-2-(2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}- acetyl)-L-leucin}-2-piperidinyl)essigsäure-ethylester

Eine Lösung von 2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl-L-leucin (2,00 g, 5,03 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit 2-(2-Piperidinyl)essigsäure- ethylester (1,24 g, 5,54 mmol) umgesetzt. Durch Flash-Chromatographie (Dichlor methan/MeOH 9 : 0,1-0,2) erhielt man 1,05 g (38%) eines weißen Feststoffes. Schmp. 96-98°C, DC (Dichlormethan/MeOH/AcOH 9 : 1 : 0,1): R_f 0,70; ¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO): 8,96 (s, 1H), 8,34 (d, 9,0 Hz, 0,5H), 8,16 (d, 8,5 Hz, 0,5 H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,18-7,10 (m, 4H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,97-4,89 (m, 1H), 4,74-4,70 (m, 0,5H); 4,63-4,58 (m, 0,5H), 4,28-4,23 (m, 0,5H), 4,06-3,98 (m, 2H); 3,68-3,62 (m, 0,5H); 3,41-3,34 (m, 2H); 3,03-2,98 (m, 0,5H), 2,82-2,78 (m, 0,5H); 2,67-2,35 (m, 2H); 2,23 (s, 3H), 1,67-1,28 (m, 9H); 1,18-1,10 (m, 3H), 0,88-0,82 (m, 6H). ESI-MS: 551,4 [M + H]⁺.

3.3.3.2 Beispiel 7

3-(1-{2-(2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}- acetyl)-L-leucin}-3-piperidinyl)propionsäure-ethylester

Eine Lösung von 2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl-L-leucin (400 mg, 1,00 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit 3-(3-Piperidinyl)- propionsäure-ethylester (190 mg, 1,00 mmol) umgesetzt. Durch Flash- Chromatographie (Dichlormethan/MeOH 9 : 0,1-0,2) erhielt man 264 mg (47%) eines hellbraunen Schaums.

DC (Dichlormethan/MeOH 9 : 0,5): R_f 0,48; ¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO): 8,94 (s, 1H), 8,30-8,21 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,17-7,11 (m, 4H), 6,95-6,91 (m, 1H), 4,78-4,72 (m, 1H), 4,25-4,00 (m, 3H), 3,81-3,67 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,72-2,27 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,65-1,10 (m, 12H), 0,87-8,82 (m, 6H); ESI-MS: 564,9 [M + H]⁺.

3.3.4 Schritt D Allgemeine Vorschrift D1 (AV D1) Esterverseifung

Eine Lösung bzw. Suspension des Esters und 1,1 Äq. KOH in Wasser/Ethanol, Methanol und/oder Dioxan wurde 2-24 h lang bei 25-50°C gerührt. Nach Waschen mit Methyl-tert.-butylether (80 ml) wurde die Reaktionsmischung eingeengt, bis eine leichte Trübung sichtbar wurde. Durch Zugabe von 1 N wäßriger HCl wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Wenn sich kein Niederschlag gebildet hatte, wurde die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (4×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocket und eingedampft.

3.3.4.1 2-(1-{2-(2-{4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}- 2-piperidinyl)essigsäure

2-(1-{2-[(2-{4-(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-2-pi peridinyl)essigsäure-ethylester (350 mg, 636 µmol) wurde in Wasser (50 ml), Ethanol (50 ml) und Dioxan (50 ml) gelöst. Die Mischung wurde 6 h lang bei 30°C gerührt, wodurch man 236 mg (71%) eines weißen Feststoffes erhielt. Schmp. 121-123°C, DC (Dichlormethan/MeOH/AcOH 9 : 1 : 0,1) R_f 0.64; ¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO): 12,29 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,32-8,16 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, 7,0 Hz, 2H), 7,37-7,13 (m, 4H), 6,95-6,91 (m, 1H), 5,03-4,87 (m, 1H), 4,75-4,60 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 0,5 H), 3,72-3,62 (m, 0,5H); 3,39-3,32 (m, 2H), 3,10^-Z,15 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,63-1,10 (m, 9H); 0,89-0,81 (m, 6H). ESI-MS: 523,3 [M + H]⁺.

Allgemeine Vorschrift D2 (AV D2) Entschützen von Benzylestern

Eine Lösung bzw. Suspension des Esters und 10% Pd-C (10%) in Tetrahydrofuran wurde 18 h lang bei R. t. und unter Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhielt man das Produkt.

4. In Vitro-Assay Adhäsion von Jurkatzellen an immobilisiertem VCAM-1 (Domänen 1-3) 4.1 Darstellung von fluoreszenzmarkierten Jurkatzellen

Jurkatzellen (American Type Culture Collection, Clone E6-1, ATCC TIB-152) wurden in RPMI 1640-Medium (Nikken Bio Medical Laboratory, CM1101), das mit 10% fötalem Rinderserum (Hyclone, A-1119-L), 100 U/ml Penicillin (Gibco BRL, 15140-122) und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco BRL, 15140-122) angereichert war, in einem befeuchteten Inkubator bei 37°C mit 5% CO₂ kultiviert.

Die Jurkatzellen wurden mit phosphatausgewogener Lösung (PBS, Nissui, 05913), die 25 µM 5 (und 6)-Carboxyfluoresceindiacetat, Succinimidylester (CFSE, Dojindo Laboratories, 345-06441) enthielt, 20 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, wobei alle 5 Minuten sachte umgeschwenkt wurde. Nach Zentrifugieren bei 1000 U/min für 5 min wurde das Zellpellet mit Adhäsionsassaypuffer bei einer Zelldichte von 2 × 10⁶ Zellen/ml resuspendiert. Der Adhäsionsassaypuffer enthielt 24 mM Tris-HCl (pH 7,4), 137 mM NaCl, 27 mM KCl, 4 mM Glucose, 0.1% Rinderserumalbumin (BSA, Sigma, A9647) und 2 mM MnCl₂.

4.2 Darstellung von VCAM-1 (extrazelluläre Domänen 1-3)

Komplementäre DNA (cDNA), die die 7-Domänenform von VCAM-1 codiert (GenBank accession #M60335), wurde unter Verwendung von Rapid-ScreenTM cDNA-Bibliothekstafeln (OriGene Technologies, Inc) beim Takara Gene Analysis Center (Shiga, Japan) gewonnen. Bei den verwendeten Primern handelte es sich um 5'-CCA AGG CAG AGT ACG CAA AC-3' (sense) und 5'-TGG CAG GTA TTA TTA AGG AG-3' (antisense). PCR-Amplifikation der 3-Domänen-VCAM-1-cDNA wurde unter Verwendung von Pfu DNA-Polymerase (Strategene) mit den folgenden Primersätzen erhalten: (U-VCAMd1-3) 5'-CCA TAT GGT ACC TGA TCA ATT TAA AAT CGA GAC CAC CCC AGA A-3'; (L-VCAMd1-3) 5'-CCA TAT AGC AAT CCT AGG TCC AGG GGA GAT CTC AAC AGT AAA-3'. Der PCR-Zyklus war 45 sec bei 94°C, 45 sec bei 55°C, 2 min bei 72°C, wobei 15 Zyklen durchgeführt wurden. Nach Reinigung des PCR-Produktes wurde das Fragment mit KpnI-AvrII verdaut. Das verdaute Fragment wurde in pBluescript IISK(-) (Strategene) ligiert, welches durch Verdauen mit KpnI-XhoI linearisiert wurde. Der Ligation folgte Transformation zu einem Dam/Dcm methylasefreien E. coli-Stamm SCS 110 (Strategene), wodurch man das Donorplasmid pHH7 erhielt. Um das VCAM-1-Molekül in den sekretorischen Pfad der Insektenzelle zu dirigieren, wurde die VCAM-1-codierende Sequenz mit einer Signalpeptidsequenz von Bienenmelittin fusioniert. Das so erhaltene fusionierte Melittin-VCAM wurde in der richtigen Orientierung in den Baculoviruspolyhedrinpromoter eingefügt. Der die erste 3-Domänenform VCAM-1 (pH10) enthaltende Baculovirus-Transfervektor wurde durch Ligieren eines durch Verdauen mit AvrII/Klenow/BclI erhaltenen 0,9 kb- Fragmentes von pH7 mit durch SalI/Klenow/BamHI verdautem pMelBacB (Invitrogen) konstruiert. Rekombinante Baculoviren erhielt man unter Verwendung von Bac-N-Blue^TM Transfection kit (Invitrogen) unter Befolgung der Anweisungen des Herstellers. Das rekombinante Virus wurde durch 5-6 Tage lange Infektion in High-Five^TM-Insektenzellen vermehrt, und der Virustiter wurde durch einen Plaque- Assay bestimmt.

Die High-Five^TM-Insektenzellen wurden in einem konischen 225-ml-Röhrchen durch 5-minütiges Zentrifugieren bei 1000 U/min pelletisiert. Der Überstand wurde verworfen, und das Pellet wurde dann in 1.5 × 10⁹ pfu (MOI = 5) einer hochtitrigen Viruslösung resuspendiert und anschließend 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die Zellen wurden abermals pelletisiert und einmal in frischem Express Five^TM serumfreiem Medium gewaschen. Die Zellen wurden abermals pelletisiert und schließlich in 200 ml frischem Express Five TM-Medium resuspendiert, in eine 1000 ml-Schüttelflasche überführt und in einem Schüttler 48 Stunden lang bei 27°C, 130 U/min inkubiert, wonach der Überstand der Kultur abgenommen wurde. Die Reinigung der 3-Domänenform von VCAM-1 aus dem Kulturüberstand erfolgte durch einstufige Anionenaustauschchromatographie. Die Proteinkonzentration wurde unter Verwendung des Coomassie-Proteinassayreagens (Pierce) gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt.

4.3 Anfertigung der Mikrotiterplatten

Rekombinantes humanes VCAM-1 (extrazelluläre Domänen 1-3) wurde zu 0,5 µg/ml in PBS gelöst. Jede Vertiefung der Mikrotiterplatten (Nalge Nung International, Fluoronunc Cert, 437958) wurde mit 100 µl Substrat oder, zur Hintergrundkontrolle, nur mit Puffer 15 Stunden lang bei 4°C beschichtet. Nach Verwerfen der Substratlösung wurden die Vertiefungen mit 150 µl/Vertiefung Blockierlösung (Kirkegaard Perry Laboratories, 50-61-01) 90 Minuten lang blockiert. Die Platte wurde mit Waschpuffer, enthaltend 24 mM Tris-HCl (pH 7,4), 137 mM NaCl, 27 mM KCl und 2 mM MnCl₂, unmittelbar vor Zugabe der Jurkatzellen und VLA-4- Inhibitor enthaltenden Assaylösung gewaschen.

4.4 Assaymethode

Bei einer Konzentration von 3 µM oder bei verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 0,0001 µM bis 10 µM unter Verwendung einer Standard-5-Punkt- Reihenverdünnung wurden markierte Jurkatzellen 30 Minuten lang bei 37°C mit jeder der Testverbindungen inkubiert. Die Assaylösung wurde bei einer Zelldichte von 2 × 10⁵ Zellen pro Vertiefung auf die mit VCAM-1 beschichteten Platten übertragen und 1 Stunde lang bei 37°C inkubiert. Die nichtanhaftenden Zellen wurden durch 3-maliges Waschen der Platten mit Waschpuffer entfernt. Die anhaftenden Zellen wurden durch Zugabe von 1% Triton X-100 (Nacalai Tesque, 355-01) aufgebrochen. Das freigesetzte CFSC wurde durch Fluoreszenzmessung in einem Fluorometer (Wallac, ARVO 1420 multilabel counter) quantifiziert.

Die Adhäsion von Jurkatzellen an VCAM-1 wurde analysiert durch die prozentuale Bindung, berechnet über die Formel: [(FTB - FBG) - (FTS - FBG)]/(FTB - FBG) × 100 = %Bindung, wobei FTB für die Fluoreszenzgesamtintensität von mit VCAM-1-beschichteten Vertiefungen ohne Testverbindung; FGB für die Fluoreszenzintensität von Vertiefungen ohne VCAM-1 und FTS für die Fluoreszenzintensität von die erfindungsgemäße Testverbindung enthaltenden Vertiefungen steht.

4.5 In vitro-Aktivität

Die in dem Jurkat - VCAM-1 in vitro-Assay für die Beispiele 13-23 beobachteten Bereiche für die IC₅₀-Werte sind in der Tabelle unten angegeben, wobei die Bereiche für die IC₅₀-Werte wie folgt definiert sind: D < 10 µM ≧ C < 2 µM ≧ B < 0,5 µM ≧ A.

5. Pharmakokinetische Untersuchungen 5.1 Löslichkeitstest

0,5 mg 16 wurden in ein Reagenzglas (12 × 75 mm) mit 0,5 ml der ersten Flüssigkeit, pH 1,2 für den Löslichkeitstest, 66 mM Phosphatpuffer mit 50 µM NaCl (isotonischer Phosphatpuffer) und 20 mM des Natriumsalzes von Desoxycholsäure gegeben, und die Mischung wurde dann mittels eines magnetischen Rührstäbchens 5 Stunden lang bei 37°C gerührt. Die Lösungen wurden jeweils über einen 0,2 µm- Membranfilter gefiltert (Millipore, Japan). Die Aliquotlösungen wurden dann jeweils einer HPLC unterworfen.

5.2 Lipophilizitätstest

0,8 ml einer Lösung der Verbindung in Acetonitril (50 µg/ml) wurden zu 8 ml des isotonischen Phosphatpuffers gegeben, und die Mischung wurde durch einen 0,2 µm- Membranfilter gefiltert. Eine filtrierte Lösung von 2 ml wurde mit 2 ml n-Octanol oder iso-Octan geschüttelt (300 Zyklen/min.), vorläufig 0,5 Stunden lang mit der Pufferlösung gesättigt und 15 Minuten lang bei 3000 U/min zentrifugiert. Nach Entfernen der organischen Phase wurde ein Aliquot der wäßrigen Phase entnommen, mit einem Laufmittel verdünnt und einer HPLC unterworfen.

5.3 In vivo-Test

Die Verbindungen wurden in 10% Cremophor EL in Kochsalzlösung bei einer Konzentration von 2 mg/ml gelöst. Eine Dosis von 10 mg/kg der Verbindung wurde intraperitoneal weiblichen BALB/c-Mäusen (JAPAN SLC Inc., Japan) verabreicht, und 5, 15, 30, 60, 120 bzw. 180 min nach der Verabreichung wurden mittels heparinisierter Spritzen Blutproben aus dem Herzen entnommen. Nach 5-minütigem Zentrifugieren bei 3000 U/min und 4°C wurden 0,25 ml des Plasmas zu 0,05 ml 1 M HCl gegeben und mit 7 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wurde unter einem Stickstoffstrom bei 40°C abgedampft, und der Rückstand wurde in 0,25 ml des Laufmittels gelöst. 0,15 ml der Lösung wurde einer HPLC unterworfen.

5.4 HPLC-Analyse

Die HPLC-Analyse wurde unter Verwendung einer Umkehrphasensäule, 3 µm Capcell pak^TM C₁₈ UG 120, 4,6 × 100 mm (Shiseido, Japan) für die Löslichkeits- und Lipophilizitätstests und einer 1,3 µm Symmetry Shield^TM RP8 < Säule, 4,6 × 100 mm (Waters, USA) für die in vivo-Untersuchungen auf einem Hewlett Packard Series 1100-Gerät, welches mit UV-Detektor und Säulenofen ausgerüstet war, durchgeführt. Die Verbindungen wurden mittels eines aus Acetonitril und 5 µM Ameisensäure bestehenden Laufmittels, pH 3,0 (42 : 52, v/v), bei einer Säulentemperatur von 40°C und einer Durchlaufgeschwindigkeit von 1,0 ml/min getrennt und durch die UV-Absorption bei 258 nm nachgewiesen.

Tabelle 3.1

Physikochemische Eigenschaften von 16

Tabelle 3.2

Pharmakokinetische Parameter von 16 nach intraperitonealer Verabreichung von 10 mg/kg an Mäuse

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ und R² einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten ringförmigen Rest bilden, der 0 bis 1 Stickstoffatom und 0 bis 2 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe S und O, enthalten kann,
wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest mit einem 4- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest, der 0 bis 2 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann, kondensiert sein kann,
und wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 0 bis 2 Substituenten -R^1-1-R^1-2-R^1-3-Z substituiert sein kann, wobei
R^1-1 für eine Bindung, -O-, -S-, NR^1-4, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl, einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-1 gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R^1-4 substituiert sein kann, wobei R^1-4 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-4 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R^1-2 für eine Bindung, -O-, -S-, NR^1-5, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl steht, wobei
R^1-2 gegebenenfalls durch C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl oder R^1-5 substituiert sein kann, wobei
R^1-5 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C_2-10 Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-5 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R^1-3 für eine Bindung, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl steht, wobei
R^1-3 gegebenenfalls durch C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl oder R^1-6 substituiert sein kann, wobei
R^1-6 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-6 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substitutiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß, wenn R^1-3 für eine Bindung steht, R^1-2 kein Heteroatom sein darf,
und mit der Maßgabe, daß R^1-1 und R^1-2 nicht beide gleichzeitig für ein Heteroatom stehen dürfen,
Z für Wasserstoff, -C(O)OR^Z-1, -C(O)NR^Z-2R^Z-3, -SO₂NR^Z-2R^Z-3, -SO(OR^Z-1), -SO₂(OR^Z-1), -P(O)R^Z-1(OR^Z-3), -PO(OR^Z-1)(OR^Z-3) oder 5-Tetrazolyl steht, wobei
R^Z-2 für Wasserstoff, -C(O)R^Z-4 oder -SO₂R^Z-4, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht, wobei
R^Z-2 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann, wobei
R^Z-4 für C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht, wobei
R^Z-4 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R^Z-1 und R^Z-3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁- C₄ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen, wobei
R^Z-1 und R^Z-3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein können,
und wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten R^1-8, Halogen, Nitro, Amino, Cyano und Oxo substituiert sein können, wobei
R^1-8 unabhängig voneinander aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl ausgewählt sein können, und wobei
R^1-8 durch 0-5 Halogenatome substituiert sein können,
R³ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^3-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^3-1 substituiert sein kann, wobei
R^3-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^3-2, -SR^3-2, -NR^3-3R^3-4, -C(O)R^3-2, S(O)R^3-2, -SO₂R^3-2, -CO₂R^3-2, -OC(O)R^3-2, -C(O)NR^3-3R^3-4, -NR^3-2C(O)R^3-2, -SO₂NR^3-3R^3-4, NR^3-2SO₂R^3-2, -NR^3-2C(O)NR^3-3R^3-4, -NR^3-2C(O)OR^3-2, OC(O)NR^3-3R^3-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^3-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht, und wobei
R^3-3 und R^3-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen, oder
R^3-3 und R^3-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^3-3 und R^3-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
R⁴ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^4-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^4-1 substituiert sein kann, wobei
R^4-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^4-2, -SR^4-2, -NR^4-3R^4-4, -C(O)R^4-2, S(O)R^4-2, -SO₂R^4-2, -CO₂R^4-2, OC(O)R^4-2, -C(O)NR^4-3R^4-4, -NR^4-2C(O)R^4-2, -SO₂NR^4-3R^4-4, NR^4-2SO₂R^4-2, -NR^4-2C(O)NR^4-3R^4-4, -NR^4-2C(O)OR^4-2, -OC(O)NR^4-3R^4-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^4-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht, und wobei
R^4-3 und R^4-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C_1-4 Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen,
oder
R^4-3 und R^4-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^4-3 und R^4-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
R⁵ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^5-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocylischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^5-1 substituiert sein kann, wobei
R^5-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^5-2, -SR^5-2, -NR^5-3R^5-2, -C(O)R^5-2, S(O)R^5-2, -SO₂R^5-2 -CO₂R^5-2, -OC(O)R^5-2, -C(O)NR^5-3R^5-4, -NR^5-2C(O)R^5-2, -SO₂NR^5-3R^5-4, NR^5-2SO₂R^5-2, -NR^5-2C(O)NR^5-3R^5-4, -NR^5-2C(O)OR^5-2, -OC(O)NR^5-3R^5-4, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^5-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, welcher gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und wobei
R^5-3 und R^5-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen,
oder
R^5-3 und R^5-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^5-3 und R^5-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält,
R⁶ für Phenyl oder einen 5-6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, steht,
welcher gegebenenfalls mit einem 5-8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten ringförmigen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, kondensiert sein kann,
und welcher gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, C_1-10 Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einem 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, ausgewählt sind, wobei diese Substituenten gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^6-1 substituiert sein können, wobei
R^6-1für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^6-2, -SR^6-2, -NR^6-2R^6-3, -C(O)R^6-2, S(O)R^6-2, -SO₂R^6-2, -CO₂R^6-2, -OC(O)R^6-2, -C(O)NR^6-2R^6-3, -NR^6-3C(O)R^6-2, -SO₂NR^6-2R^6-3, NR^6-3SO₂R^6-2, -NR^6-3C(O)NR^6-2R^6-4, -NR^6-3C(O)OR^6-2, -OC(O)NR^6-2R^6-3, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^6-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten R^6-5 substituiert sein kann, wobei
R^6-5 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^6-6, -SR^6-6, -NR^6-7R^6-8 steht, wobei
R^6-6 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert sein, und wobei
R^6-7 und R^6-8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert sein kann,
oder
R^6-7 und R^6-8 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring mit bis zu 2 zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und mit bis zu 2 Doppelbindungen, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo substituiert sein können, bilden und wobei
R^6-3 und R^6-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine Bindung, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen,
C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^6-9, -SR^6-9, -NR^6-10R^6-11, wobei
R^6-9 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht,
welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert sein kann, und wobei
R^6-10 und R^6-11 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel stehen,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert sein kann,
oder
R^6-9 und R^6-10 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring mit bis zu 2 zusätzlichen Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und mit bis zu 2 Doppelbindungen, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo substituiert sein können, bilden
oder
R^6-2 und R^6-3 und/oder R^6-3 und R^6-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^6-3, R^6-3 und R^6-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, Benzyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo substituiert sein können,
und welcher weiterhin unabhängig durch 0 bis 3 Substituenten R^6-5 substituiert sein kann
oder
R³ und R⁴ oder R⁴ und R⁵ gemeinsam einen 4-7-gliedrigen gesättigen oder ungesättigten Ring mit bis 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Benzyl, C₃-C₇ Cycloalkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann und welcher mit einem 3-7- gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring kondensiert sein kann,
A für -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -SO-, -SO₂-, -P(O)R^A-1-, -PO₂-, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl oder einen aus der folgenden Gruppe ausgewählten Ring steht:
worin die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Cyano substituiert sein können, wobei
R^A-1 aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy ausgewählt sein kann,
X für eine Bindung, -CR^X-1R^X-2-, Sauerstoff oder -NR^X-3 steht, wobei
R^X-1, R^X-2, R^X-3 unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkinyl ausgewählt sein können,
oder
gemeinsam mit R⁶ einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an welches R⁶ und R^X-1 oder R^X-2 oder R^X-3 gebunden sein können, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Benzyl, C₃-C₇ Cycloalkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein können,
Y für eine Bindung, -C(O)-, -S(O)-, -SO₂-, -O-, -S-, -CR^Y-1R^Y-2-, oder -NR^Y-3 steht, wobei R^Y-1, R^Y-2, R^Y-3 unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkinyl ausgewählt sein können,
und gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Benzyl, C₃-C₇ Cycloalkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, substituiert sein kann,
D für N, oder CR^D-1 steht, wobei
R^D-1 unabhängig aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkinyl ausgewählt sein kann
und gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Benzyl, C₃-C₇ Cycloalkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, substituiert sein kann,
und mit der Maßgabe, daß Y und D nicht gleichzeitig Heteroatome sind,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ und R² einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten ringförmigen Rest bilden, der 0 bis 1 Stickstoffatom und 0 bis 1 Heteroatom, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe S und O, enthalten kann,
wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen ringförmigen Rest, der 0 bis 2 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, enthalten kann, kondensiert sein kann,
und wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1 bis 2 Substituenten -R^1-1-R^1-2-R^1-3-Z substituiert sein können, wobei
R^1-1 für eine Bindung, -O-, -S-, NR^1-4, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl, einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-1 gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R^1-4 substituiert sein kann, wobei R^1-4 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-4 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R^1-2 für eine Bindung, -O-, -S-, NR^1-5, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl steht, wobei
R^1-2 gegebenenfalls durch C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl oder R^1-5 substituiert sein kann, wobei
R^1-5 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-5gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R^1-3für eine Bindung, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl steht, wobei
R^1-3 gegebenenfalls durch C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl oder R^1-7 substituiert sein kann, wobei
R^1-7 für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, wobei
R^1-7gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß, wenn R^1-3 für eine Bindung steht, R^1-2 kein Heteroatom sein darf,
und mit der Maßgabe, daß R^1-1 und R^1-2 nicht beide gleichzeitig für ein Heteroatom stehen dürfen,
Z für Wasserstoff, -C(O)OR^Z-1, -C(O)NR^Z-2R^Z-3, -SO₂NR^Z-2R^Z-3, -SO(OR^Z-1), -SO₂(OR^Z-1) oder 5-Tetrazolyl steht, wobei
R^Z-2 für Wasserstoff, -C(O)R^Z-4 oder -SO₂R^Z-4, C₁-C₄ Alkyl, C₃- C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht, wobei
R^Z-2 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann, wobei
R^Z-4für C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht, wobei
R^Z-4gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R^Z-1 und R^Z-3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen, wobei
R^Z-1 und R^Z-3 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein können,
und wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls durch 0 bis 2 Substituenten R^1-8, Halogen, Nitro, Amino, Cyano und Oxo substituiert sein können, wobei
R^1-8 unabhängig voneinander aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Phenyl, C₃-C₆ Cycloalkyl ausgewählt sein können, und wobei
R^1-8 durch 0-5 Halogenatome substituiert sein können,
R³ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Reste R^3-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^3-1 substituiert sein kann, wobei
R^3-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^3-2, -NR^3-3R^3-4, -CO₂R^3-2, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^3-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht und wobei
R^3-3 und R^3-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen,
oder
R^3-3 und R^3-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^3-3 und R^3-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält,
R⁴ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₃-C₇ Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^4-1 substituiert sein kann,
und welcher weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^4-1 substituiert sein kann, substituiert sein kann, wobei
R^4-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^4-2, -NR^4-3R^4-4, -CO₂R^4-2, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^4-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht und wobei
R^4-3 und R^4-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C_1-4 Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen,
oder
R^4-3 und R^4-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^4-3 und R^4-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält,
R⁵ für Wasserstoff, C₁-C₁₀ Alkyl steht,
welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^5-1 substituiert sein kann,
und welches weiterhin einfach durch C₃-C₇ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl, C₄-C₉ Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann,
welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R^5-1 substituiert sein kann, wobei
R^5-1 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^5-2, -NR^5-3R^5-4, -CO₂R^5-2, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht, wobei
R^5-2 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl steht und wobei
R^5-3 und R^5-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₆ oder C₁₀ Aryl stehen,
oder
R^5-3 und R^5-4 gemeinsam einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R^5-3 und R^5-4 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält,
R⁶ für Phenyl oder einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Stickstoffatomen steht,
welcher gegebenenfalls unabhängig durch einen Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Bindung substituiert sein kann,
wobei diese Substituenten gegebenenfalls durch einen Rest R^6-1 substituiert sein können, wobei
R^6-1 für -C(O)NR^6-2R^6-3, -NR^6-3C(O)R^6-2, -SO₂NR^6-2R^6-3, NR^6-3SO₂R^6-2, -NR^6-3C(O)NR^6-2R^6-4, -NR^6-3C(O)OR^6-2, -OC(O)NR^6-2R^6-3 steht, wobei
R^6-2 für C₆ oder einen 5-6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten R^6-5 substituiert sein kann, wobei
R^6-5 für C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR^6-6, -SR^6-6, -NR^6-7R^6-8 steht, wobei
R^6-6 für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl steht, und wobei
R^6-7 und R^6-8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl stehen,
oder
R^6-7 und R^6-8 gemeinsam einen 5-6-gliedrigen Ring bilden, welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, und wobei
R^6-3 und R^6-4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine Bindung, C₁-C₄ Alkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl stehen,
und welcher weiterhin unabhängig durch 0 bis 2 Substituenten R^6-5 substituiert sein kann,
oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen 4-7-gliedrigen gesättigten Ring mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Benzyl, C₃-C₇ Cycloalkyl, C₁-C₄ Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, substituiert sein kann, bilden
A für -C(O)-, -SO₂- steht,
X für eine Bindung, -CR^X-1R^X-2-, Sauerstoff oder -NR^X-3 steht, wobei
R^X-1, R^X-2, R^X-3 unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl ausgewählt sein können,
Y für eine Bindung, -C(O)-, -SO₂-, -O-, -CR^Y-1R^Y-2- oder -NR^Y-3 steht, wobei
R^Y-1, R^Y-2, R^Y-3 unabhängig voneinander aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl ausgewählt sein können,
D für N oder CR^D-1 steht, wobei
R^D-1 unabhängig aus der Gruppe Bindung, Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl ausgewählt sein kann,
mit der Maßgabe, daß Y und D nicht beide gleichzeitig Heteroatome sind, und daß
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ und R² einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten ringförmigen Rest bilden, welcher 1 Stickstoffatom enthalten kann,
wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest mit einem 5-gliedrigen gesättigten ringförmigen Rest, der ein Stickstoffatom enthält, kondensiert sein kann,
und wobei der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls unabhängig durch einen Substituenten -R^1-1-R^1-2- R^1-3-Z substituiert sein kann, wobei
R^1-1 für eine Bindung oder C₁-C₂ Alkyl steht, wobei
R^1-1 gegebenenfalls durch 1 C₆ Aryl substituiert sein kann,
R^1-2 für eine Bindung steht,
R^1-3 für eine Bindung steht,
Z für -C(O)OR^Z-1 oder 5-Tetrazolyl steht,
R^Z-1 für Wasserstoff oder C₂ Alkyl steht, und wobei
der von R¹ und R² gebildete ringförmige Rest und/oder ein mit dem von R¹ und R² gebildeten ringförmigen Rest kondensierter Ring gegebenenfalls durch 0 oder 1 Substituenten R^1-8 substituiert sein können, wobei
R^1-8 für C₁ Alkyl steht, und wobei
R^1-8 durch 3 Fluoratome substituiert ist,
R³ für Isobutyl steht,
R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen,
R⁶ für
steht,
A für -C(O)- steht,
X für -CH₂- steht,
Y für -C(O)- steht,
D für Stickstoff steht,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² einen Piperidinring bilden.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² einen Pyrrolidinring bilden.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R⁶ für
steht,

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
N-((1S)-3-Methyl-1-{[3-(1H-tetraazol-5-yl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl}butyl)- 2-{4-[(2-toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetamid
1-{({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-2- piperidincarbonsäure,
1-{({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-3- piperidincarbonsäure,
1-{({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-4- piperidincarbonsäure,
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-2- piperidinyl)essigsäure,
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-3- piperidinyl)essigsäure,
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-4- piperidinyl)essigsäure,
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-3- piperidinyl)propionsäure,
(3S)-1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-4- (trifluoromethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure,
5-(Ethoxycarbonyl)-1-{2-({4-[(2-toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L- leucin}octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-2-carbonsäure,
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-2- piperidinyl)(phenyl)essigsäure und
(1-{2-({4-[(2-Toluidinocarbonyl)amino]phenyl}acetyl)-L-leucin}-3-oxo-2- piperazinyl)essigsäure.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Integrine vermittelt wird.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (V)
oder eines ihrer aktivierten Derivate mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
umgesetzt wird.