CN102137857A

CN102137857A - 用于制备苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物的方法

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Publication number: CN102137857A
Application number: CN200980134920XA
Authority: CN
Inventors: S·切斯科-肯恰恩; J·S·格林; N·S·马尼; C·M·马普斯; D·C·帕尔默; D·J·皮佩尔; T·肖; D·布罗吉尼; S·罗赫纳
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2008-06-30
Filing date: 2009-06-29
Publication date: 2011-07-27
Also published as: IL210213A; US20120178932A1; EA201170114A1; MX2011000081A; CO6341626A2; EP2303869A2; CR20110057A; US8835633B2; SG192446A1; KR20110022721A; PE20140592A1; EA020090B1; SV2011003789A; AR072397A1; US8921550B2; TW201018668A; AU2009267159B2; ECSP11010744A; TW201422609A; US20100029942A1

Abstract

本发明涉及用于制备可用作组胺H₄受体调节剂的苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物以及[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的结晶半酒石酸盐的方法。

Description

用于制备苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物的方法

技术领域

本发明涉及可用作组胺H₄受体调节剂的苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物和用于制备这类化合物的方法。

发明内容

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物的制备方法，

其中

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、苯基、-CF₃、-OCF₃、-CN、卤基、-NO₂、-OC_1-4烷基、-SC_1-4烷基、-S(O)C_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-C(O)C_1-4烷基、-C(O)苯基、-C(O)NR^aR^b、-CO₂C_1-4烷基、-CO₂H、-C(O)NR^aR^b和-NR^aR^b；其中R^a和R^b各自独立地选自H、C_1-4烷基和C_3-7环烷基；

X¹为C-R^C；其中R^c选自H、甲基、羟甲基、二甲基氨基甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF₃、环丙基和环丁基；并且X²为N；

n为1或2；

Z选自N、CH和C(C_1-4烷基)；

R⁶选自H、C_1-6烷基和单环环烷基；

R⁸选自H和C_1-4烷基；

R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自H和C_1-4烷基；

所述方法包括：

使式(V)化合物与还原剂系统，在溶剂中，在约0℃至约25℃范围内的温度下反应，以得到式(VI)化合物；以及

使式(VI)化合物与式(VII)化合物在存在恰当选择的氧化剂或氧化剂系统的情况下，在水中或在有机溶剂中，于约25℃至约100℃范围内的温度下反应。

在一个实施例中，本发明涉及式(I-A)化合物

(也称为[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺)或其可药用盐或可药用前药或药物活性代谢物的制备方法，所述方法包括

使式(V-S)化合物与还原剂系统，在溶剂中，在约0℃至约25℃范围内的温度下反应，以得到式(VI-S)化合物；以及

使式(VI-S)化合物与式(VII-A)化合物，在存在恰当选择的氧化剂或氧化剂系统的情况下，在水中或在有机溶剂中，在约25℃至约100℃范围内的温度下反应，以得到式(I-A)化合物。

在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物

(也称为[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺)或其可药用盐或可药用前药或药物活性代谢物的制备方法；所述方法包括

使式(VI-S)化合物与式(VII-B)化合物，在存在恰当选择的氧化剂或氧化剂系统的情况下，在水中或在有机溶剂中，于约25℃至约100℃范围内的温度下反应，以得到式(I-B)化合物。

本发明涉及根据本文所述方法任一者制备的产物。本发明还涉及式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐。本发明还涉及式(I-A)化合物的半酒石酸盐的制备方法。本发明还涉及式(I-A)化合物的半酒石酸盐的重结晶方法。

在更一般性方面，本发明涉及各包含如下成分的药物组合物：(a)有效量的至少一种选自根据本文所述方法制备的式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物的试剂；和(b)可药用赋形剂。

在另一个一般性方面，本发明涉及治疗患有或诊断有由组胺H₄受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种式(I)化合物或这种化合物的可药用盐、可药用前药或药物活性代谢物，其中式(I)化合物、其可药用盐、前药或代谢物是根据本文所描述的方法制备。在本发明方法的某些实施例中，疾病、障碍或医学病症是炎症。本文中炎症指因组胺释放而引起的反应，而组胺释放则是由至少一种刺激所引起的。此类刺激的例子是免疫刺激和非免疫刺激。

在另一个一般性方面，本发明涉及调节组胺H₄受体活性的方法，所述方法包括使组胺H₄受体暴露于有效量的至少一种式(I)化合物及其可药用盐、前药或代谢物；其中式(I)化合物、其可药用盐、前药或代谢物是根据本文所述的方法制备。

由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其他实施例、特征和优点将会是显而易见的。

附图说明

图1示出了式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐的粉末X射线衍射(XRD)图案。

具体实施方式

本发明涉及式(I)化合物的制备方法

其中R¹、R²、R³、R⁴、X¹、X²、R⁶、R⁸、Z、n、R⁹、R¹⁰和R¹¹是如本文所定义的。本发明化合物的实施例可用作组胺H₄受体调节剂。

在本发明的一个实施例中，式(I)化合物选自式(I-A)化合物

及其可药用盐；和式(I-B)化合物

及其可药用盐。

在式(I)化合物的某些实施例中，每个R^1-4独立地为H、甲基、叔丁基、甲氧基、-CF₃、-CN、氟代基、氯代基、甲氧基羰基或苯甲酰基。在一些实施例中，X²为N。在其他实施例中，X¹为N。在一些实施例中，R^c为H、甲基、乙基、CF₃、环丙基或环丁基。在另外的实施例中，R^c为H或甲基。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，Z为N或CH。在另外的实施例中，Z为CH。在一些实施例中，R⁶为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在另外的实施例中，R⁶为H或甲基。在一些实施例中，R⁸为H。在一些实施例中，R⁹和R¹⁰各自独立地为H或甲基。在另外的实施例中，R⁹和R¹⁰均为H。在一些实施例中，R¹¹为H或甲基。在另外的实施例中，R¹¹为甲基。

在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物

及其可药用盐、可药用前药和药学活性代谢物的制备方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、X¹、X²、R⁶、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和n是如本文所定义；所述方法包括：

使式(VI)化合物与式(VII)化合物，在存在恰当选择的氧化剂或氧化剂系统的情况下，在水中或在有机溶剂中，在约25℃至约100℃范围内的温度下反应，以得到式(I)化合物。

在另一个实施例中，本发明涉及式(I-A)化合物

在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物

(也称为[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺)或其可药用盐或可药用前药或药物活性代谢物的制备方法，所述方法包括

使式(VI-S)化合物与式(VII-B)化合物，在存在恰当选择的氧化剂或氧化剂系统的情况下，在水中或在有机溶剂中，在约25℃至约100℃范围内的温度下反应，以得到式(I-B)化合物。

由以下描述，包括以下术语表和结论性实例，可更完全地理解本发明。为简单起见，将本说明书所引用的公开出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。

如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。

术语“卤素”和“卤基”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤基”表示氯代基、氟代基、溴代基或碘代基。

术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的例子包括甲基(Me，其也可在结构上以符号“/”表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述例子中的任何一者等同的基团。

术语“烯基”指链中具有2至12个碳原子的直链或支链烯基基团。(烯基基团的双键由两个sp²杂化碳原子形成)。示例性的烯基基团包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基，以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述例子中的任何一者等同的基团。

术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。示例性的环烷基例子包括以适当键合的部分的形式出现的下述实体：

以及

当某些基团被“取代”时(如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基等)，该基团可具有一个或多个独立地选自取代基列表的取代基，例如，一至五个取代基，或一至三个取代基，或一至二个取代基。

就取代基而言，术语“独立地”意指在可能有不止一个这类取代基时，这些取代基彼此可以相同或者不同。

任何本文给出的化学式意在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地讲，任何本文给出的化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。通式所示的化合物的所有旋光异构体和立体异构体以及它们的混合物，都认为落入该化学式的范围内。因此，任何本文给出的化学式意在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体以及它们的混合物。

此外，某些结构可以几何异构体(即顺式和反式异构体)的形式、以互变异构体的形式或以阻转异构体的形式存在。另外，任何本文给出的化学式意在表示这些化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物，以及它们的混合物。

本文中对化学实体的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化学实体的实际述及的形式，和b)这种化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH_(s)、R-COOH_(sol)和R-COO^- _(sol)。在这个例子中，R-COOH_(s)指固体化合物，其可例如在片剂或一些其他固体药物组合物或制剂中；R-COOH_(sol)指该化合物在溶剂中的非解离形式；而R-COO^- _(sol)指该化合物在溶剂中的解离形式，如该化合物在含水环境中的解离形式，无论这种解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐还是衍生自在所考虑的介质中解离后可产生R-COO^-的任何其他实体。在另一个例子中，诸如“使实体暴露于式R-COOH化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的(一种或多种)形式。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH_(aq)和/或R-COO^- _(aq)的种类，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水的”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团；然而这个选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的例子，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮基团(如在胺中的那些)和在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的任何其他基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。在另一个例子中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这种名称是众所周知的，且是经定义的科学名称的标准集的一部分。就这一点而言，名称“两性离子”由Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI)dictionary of molecular entities分配了名称标识CHEBI：27369(参见，例如其在线版本：http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do)。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。作为具体的例子，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)化学式为H₂NCH₂COOH，在一些介质中(在这个情况下是在中性介质中)以两性离子⁺H₃NCH₂COO^-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域普通技术人员都是这么理解的。由于没有必要提出本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例，因此本文中没有明确给出与本发明化合物有关联的两性离子化合物的结构。然而，当本文提及的化合物可形成两性离子时，它们是本发明实施例的一部分。就这一点本文不提供进一步的例子，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。

本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的化学式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别是²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²⁵I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体来讲，¹⁸F或¹¹C标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素例如氘(即²H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂以执行下文描述的“方案”中或“实例和制备”中所公开的程序来制备。

当提及任何本文给出的化学式时，从指定变量的可能种类的列表中选择具体部分，并不意味着规定对在别处出现的该变量也要同样选择该种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对化学式别处的同一变量选择该种类无关。

就取代基术语举第一个例子，如果取代基S¹ _例是S₁和S₂其中之一，且取代基S² _例是S₃和S₄其中之一，则这些指派(assignment)是指根据以下选择给出的本发明实施例：S¹ _例是S₁且S² _例是S₃；S¹ _例是S₁且S² _例是S₄；S¹ _例是S₂且S² _例是S₃；S¹ _例是S₂且S² _例是S₄；以及任何一种此类选择的等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S¹ _例是S₁和S₂其中之一，且S² _例是S₃和S₄其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第一个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。在适用时，本文给出的对于取代基的上述惯例扩展至基团，如R^1-11、X¹、X²和n，以及本文使用的任何其他通用取代基符号。

而且，当对任何基团或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施例包括可从所列举的指派独立选取而作出的不同分组，及其等同物。就取代基术语举第二个例子，如果本文描述到取代基S_例是S₁、S₂和S₃其中之一，则这个列举是指这样的本发明实施例：S_例是S₁；S_例是S₂；S_例是S₃；S_例是S₁和S₂其中之一；S_例是S₁和S₃其中之一；S_例是S₂和S₃其中之一；S_例是S₁、S₂和S₃其中之一；和S_例是这些选择中的每一个的任何等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S_例是S₁、S₂和S₃其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个例子，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。在适用时，本文给出的对于取代基的上述惯例扩展至基团，如R^1-11、X¹、X²和n，以及本文使用的任何其他通用取代基符号。

术语“C_i-j”(j＞i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施例：从i到j(包括i和j在内)的碳基团数目中的每一个都是独立获取的。例如，术语C_1-3独立地指具有一个碳基团的实施例(C₁)、具有两个碳基团的实施例(C₂)和具有三个碳基团的实施例(C₃)。

术语C_n-m烷基指无论是直链还是支链，链中碳基团的总数N满足n≤N≤m(m＞n)的脂族链。

本文提及的任何二取代基意在涵盖各种连接可能性，如果允许不止一种此类可能性的话。例如，本文提及二取代基-A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代基团而B连接第二被取代基团的二取代基，也指A连接第二被取代基团而B连接第一被取代基团的二取代基。

根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外指明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的实施例，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的每一个可能实施例。

根据本说明书通篇所用的标准命名法，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C₁-C₆烷基氨基羰基C₁-C₆烷基”取代基指下面化学式表示的基团：

本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：

除非另外指明，否则本文所用的术语“分离的形式”应意指化合物以与和另外化合物形成的任何固体混合物、溶剂系统或生物环境分开的形式存在。在本发明的一个实施例中，将式(I)化合物制备为分离的形式。在本发明的另一个实施例中，将式(I-A)化合物制备为分离的形式。在本发明的另一个实施例中，将式(I-B)化合物制备为分离的形式。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的”应指分离化合物中杂质的摩尔％小于约5摩尔％，例如小于约2摩尔％。在一个实施例中，杂质的摩尔％小于约0.5摩尔％，例如小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，将式(I)化合物制备为基本上纯的化合物。在本发明的另一个实施例中，将式(I-A)化合物制备为基本上纯的化合物。在本发明的另一个实施例中，将式(I-B)化合物制备为基本上纯的化合物。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上无对应的盐”当用于描述式(I)化合物时，应指式(I)的分离的碱中对应盐形式的摩尔％小于约5摩尔％，例如小于约2摩尔％。在一个实施例中，对应盐形式的摩尔％小于约0.5摩尔％，例如小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，将式(I)化合物制备为基本上无对应盐的形式。在本发明的另一个实施例中，将式(I-A)化合物制备为基本上无对应盐的形式。在本发明的另一个实施例中，将式(I-B)化合物制备为基本上无对应盐的形式。

本发明还包括式(I)所示的化合物的可药用盐，例如上文描述的那些，以及本文示例的具体化合物的可药用盐。

“可药用盐”意指式(I)所示化合物的游离酸或碱的盐，其是无毒的、生物学耐受的或换句话讲在生物学上适于施用给受试者。一般参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth(编辑)，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。可药用盐的例子是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或变应性反应的盐。式(I)化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，形成可药用盐。可药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。

如果式(I)化合物含有碱性氮，则所需的可药用盐可通过本领域可用的任何合适方法制备，例如用无机酸处理该游离碱，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如是乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为例子给出的那些酸的任何相容混合物以及根据技术领域普通技术水平而视为等同物或可接受替代物的任何其他酸及其混合物。

如果式(I)化合物是酸如羧酸或磺酸，则所需可药用盐可通过任何合适的方法制备，例如用下列无机碱或有机碱处理该游离酸：如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为例子给出的那些碱的任何相容混合物，以及根据本技术领域普通技术水平而视为等同物或可接受替代物的任何其它碱及其混合物。合适的盐的示例性例子包括衍生自下列物质的有机盐：氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺以及环胺(例如吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。

本发明还涉及利用式(I)化合物的可药用前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在施用给受试者后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物(例如前药被带到生理pH时被转化成式(I)化合物)。“可药用前药”是无毒的、生物学不耐受的或换句话讲在生物学上不适于施用给受试者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法在例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中有所描述。

前药的例子包括具有氨基酸残基或具有两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基所形成多肽链的化合物，所述氨基酸残基或多肽链通过酰胺或酯键共价连接至式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基的例子包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。

其他类型的前药可以通过(例如)将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的例子包括衍生自氨、C_1-6烷基伯胺和二(C_1-6烷基)仲胺的那些酰胺。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括衍生自氨、C_1-3烷基伯胺和二(C_1-2烷基)胺的那些酰胺。本发明的酯的例子包括C_1-7烷基酯、C_5-7环烷基酯、苯酯和苯基(C_1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。也可按照例如Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115中所述的方法，用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团使游离羟基衍生化来制备前药。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可以得到前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯，这也可用于生产前药。此种类型的前药可如J.Med.Chem.1996，39，10所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分都可掺入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。

药物活性代谢物也可用于本发明方法。“药物活性代谢物”意指式(I)化合物或其盐的体内代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域公知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；和Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人(编辑)，Harwood Academic Publishers，1991)。

本发明的式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物(统称为“试剂”)可在本发明方法中用作组胺H₄受体调节剂。所述试剂可在本发明方法中用于治疗或预防由调节组胺H₄受体介导的医学病症、疾病或障碍，例如本文所描述的那些。因此根据本发明的试剂可用作抗炎剂。症状或疾病状态旨在包括在“医学病症、障碍或疾病”的范围内。

因此，本发明涉及用本文所述的药物制剂治疗确诊有或患有由组胺H₄受体活性介导的疾病、障碍或病症(如炎症)的受试者的方法。

在另一个实施例中，施用本发明的试剂以治疗炎症。炎症可与各种疾病、障碍或病症相关，如炎性疾病、变应性疾病、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病，包括下文给出的更具体的病症和疾病在内。就炎症的发作和进展而言，炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括但不限于急性炎症、变应性炎症和慢性炎症。

可用根据本发明的组胺H₄受体调节剂治疗的示例性炎症类型包括由以下多种病症中的任一种引起或与之相关的炎症：例如变态反应、哮喘、干眼症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、动脉硬化症、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠疾病(包括结肠炎、克隆氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、瘙痒症、皮肤发痒、特应性皮炎、荨麻疹(麻疹)、眼部发炎、结膜炎、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻痒、硬皮病、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的糖尿病(也称1型糖尿病)和狼疮，这些病症的特征在于在疾病某个阶段出现过度或过长的炎症。其他导致炎症的自身免疫疾病包括重症肌无力、自身免疫性神经病(如格林巴利综合症)、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎(如韦格纳氏肉芽肿病)、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、自身免疫性肾上腺疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病(如僵直性脊椎炎)和舍格伦综合征。

可用根据本发明的组胺H₄受体调节剂治疗的瘙痒症包括属过敏性皮肤疾病(如特应性皮炎和麻疹)和其他代谢障碍(如慢性肾衰竭、肝脏胆汁郁积症和糖尿病)的症状的瘙痒症。

在另一个实施例中，施用本发明的试剂以治疗变态反应、哮喘、自身免疫疾病或瘙痒症。

如本文所用术语“治疗”意指将本发明的试剂或组合物施用给受试者，其目的是通过调节组胺H₄受体活性达到治疗或预防效果。治疗包括对通过组胺H₄受体活性介导的疾病、障碍或病症或者这类疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其进展、减轻其严重程度或者预防。术语“受试者”指需要这种治疗的哺乳动物患者，例如人。“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”指能降低、预防、失活、减敏或下调组胺H₄受体表达或活性的化合物，而“激活剂”指能提高、激活、促进、致敏或上调组胺H₄受体表达或活性的化合物。

在根据本发明的治疗方法中，将有效量的至少一种根据本发明的药物制剂施用给患有或诊断有此类疾病、障碍或病症的受试者。“有效量”意指足以通常在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生所需的治疗或预防效用的量或剂量。本发明试剂的有效量或剂量可通过常规方法(如建模、剂量递增研究或临床试验)进行确定，也可通过考虑如下常规因素进行确定：例如施用或药物递送的模式或途径、试剂的药动学、疾病、障碍或病症的严重程度和进程、受试者之前进行的或正在进行的疗法、受试者的健康状况和对药物的响应以及主治医师的判断。剂量的例子为在每天每kg受试者体重约0.01至约200mg试剂的范围内或该范围内的任意范围；例如约0.05至100mg/kg/天，或该范围内的任意范围；或者例如约1至35mg/kg/天，或该范围内的任意范围；为单次剂量单位或分剂量单位(例如每日两次、每日三天、每日四次)。对于70kg的人而言，合适剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天，或该范围内的任意范围；例如约0.1至约2.5g/天，或该范围内的任意范围；例如0.2至约1.0g/天，或该范围内的任意范围。

一旦患者的疾病、障碍或病症出现改善，可调整剂量以进行预防性或维持性治疗。例如，给药的剂量或频率或者这两方面可根据症状而降低到能维持所需的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，治疗可停止。但是，患者可能需要长期地在症状出现任何复发时进行间歇性治疗。

另外，本发明的试剂可与另外的活性化合物组合用于治疗上述病症。所述的另外的化合物可与式(I)试剂独立地同时施用，或者可作为另外的活性成分与该药剂一起包含在本发明的药物组合物中。在示例性实施例中，另外的活性化合物是已知或被发现能有效治疗由组胺H₄受体活性介导的病症、障碍或疾病的那些活性化合物，如另一组胺H₄受体调节剂或对抗另一个与特定病症、障碍或疾病相关的靶标的活性化合物。该组合可起到提高功效(例如，通过在该组合中包括能加强根据本发明的试剂的效价或有效性的化合物)、降低一种或多种副作用或降低根据本发明的试剂的需要剂量的作用。

在调节靶受体时，“有效量”指足以影响这种受体的活性的量。靶受体活性的测量可通过常规的分析方法来进行。对靶受体的调节在多种情形中(包括测定在内)有用。

将本发明试剂单独使用或与一种或多种其他活性成分组合使，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含有效量的至少一种根据本发明的药剂。可药用赋形剂是一些根据本发明的药物组合物的实施例中的一部分。

“可药用赋形剂”指添加至药理组合物或者说是用作溶媒、载体或稀释剂以促进药剂的施用的、无毒的、生物学上可耐受的或者说是在生物学上适于施用给受试者的物质，例如惰性物质，并且是与该药物制剂相容的物质。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

含有一个或多个剂量单位的药物制剂的药物组合物的递送形式可用本领域技术人员已知的或可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。所述组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，如通过口服途径、胃肠外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。

制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂(sachet)、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。在一个例子中，将所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。

对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液剂、乳剂或混悬剂提供。为了制备口服用组合物，可配制试剂以获得例如约0.01至约200mg/kg/天或该范围内的任意范围的剂量；例如约0.05至约100mg/kg/天或该范围内的任意范围；或者例如约0.05至约50mg/kg/天或该范围内的任意范围；或者例如约0.05至约25mg/kg/天或该范围内的任意范围；或者例如约0.1至约10mg/kg/天或该范围内的任意范围。

口服用片剂可包含该试剂和与相容的可药用赋形剂如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂混合在一起的任何其他活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。液体口服赋形剂的例子包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟甲基淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是崩解剂的例子。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂如果存在的话可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯之类的材料进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。

用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂。为了制备硬明胶胶囊剂，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊剂可通过将活性成分与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。

口服施用的液体剂可以为混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其他合适的溶媒进行重构。这种液体组合物可任选含有：药用赋形剂如助悬剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非含水溶媒，例如油(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)、湿润剂如卵磷脂；以及如果需要的话，还有矫味剂或着色剂。

本发明的活性剂还可通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠内施用。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径，本发明的活性剂可提供在缓冲至适当的pH和等渗度的无菌水溶液剂或混悬剂中，或者提供在胃肠外可接受的油中。合适的含水溶媒包括林格溶液和等渗氯化钠。这类形式可以单位剂量形式(如安瓿或一次性注射装置)呈现，以可从中抽取适当剂量的多剂量形式(如小瓶)呈现，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物呈现。示例性的输注剂量范围为约1至1000μg/kg/分钟的与药用载体混合的试剂，时间为几分钟到几天。

对于局部施用，可将试剂与药用载体以药物对溶媒比为约0.1％至约10％的浓度进行混合。另一种施用本发明活性剂的方式可利用贴剂来影响透皮递送。

或者，在本发明方法中试剂可经由鼻腔或口腔途径通过吸入来施用，例如在还含有合适载体的喷雾制剂中。

现在将参照下面关于它们的一般制备的示例性合成方案和随后的具体实例来描述可用于本发明方法的试剂的例子。技术人员会认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到需要的产物。或者，可能需要或者希望采用合适的基团代替该最终需要的取代基，该合适的基团将在整个反应方案中携带，然后在适当情况下用需要的取代基替换。除非另外指明，否则变量均如上文式(I)的相关定义。

如在本说明书中更充分的提供的，术语如“反应”和“使...反应”在本文中是关于为以下任一者的化学实体而使用的：(a)这种化学实体的实际述及的形式，和(b)这种化学实体在提到该化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。

本领域的普通技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需产品。本领域的普通技术人员将进一步认识到，在本文所示说明书和权利要求书中，如果某一试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的一个以上的步骤中叙及，则各个试剂独立地被选择用于每个反应步骤且相互间可以相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则被选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域的普通技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂系统中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂系统的混合物中进行。

为了提供更准确的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的等价值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大数量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。

为了提供更准确的描述，本文的一些数量表述叙述为在约量X至约量Y的范围内。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何范围。

合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分在下文的详细描述中给出。本领域的普通技术人员将认识到，所述例子的列举无意于且不应理解为以任何方式限制下文权利要求中阐明的本发明。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“非质子溶剂”应指不产生质子的任何溶剂。合适的例子包括(但不限于)DMF、1，4-二烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯和丙酮等。

除非另外指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括(但不限于)Br、Cl、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根、氰基和三氟甲磺酸根。

除非另外指明，否则本文所用的术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。示例性的合适氮保护基团包括(但不限于)氨基甲酸根(其为含-C(O)O-R部分的基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH₂＝CH-CH₂-和2，2，2-三氯乙基)；酰胺(其为含-C(O)-R’部分的基团，其中R’为例如甲基、苯基、三氟甲基和叔丁基(特戊酰))；N-磺酰基衍生物(其为含-SO₂-R”部分的基团，其中R”为例如甲基、甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基-和2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯)。其他合适的氮保护基团可在诸如P.G.M.Wuts&T.W.Greene Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，2007和Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie(编辑)，Plenum Press，1973之类的文章中找到。

本领域的普通技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂系统中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂系统的混合物中进行。

如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可以制备为外消旋形式，或者可通过对映专一性合成法或通过拆分法制备单个的对映体。例如，可通过标准的技术将化合物拆分成它们的对映体组分，例如通过用旋光活性酸如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后进行分级结晶和游离碱再生。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，来拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱来拆分化合物。

在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；以及P.G.M.Wuts & T.W.Greene Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，2007。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知方法移除。

本发明涉及式(I)化合物的制备方法，如以下方案1更详细描述的。

方案1

参见方案1，将经适当取代的式(V)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的还原剂系统如DIBAL-H、

镍(存在氢源如H₂(g)、甲酸以及在这些条件下起到类似H₂(g)和甲酸的作用的任何其他氢源)、Red-Al、硼氢化钠、氢化铜或三乙基硼氢化锂反应，得到式(VI)化合物。在一些实施例中，DIBAL-H或

镍是在存在氢源的情况下使用。当还原剂系统是单一试剂如DIBAL-H时，该还原剂系统的存在量在约1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(V)化合物的摩尔数)的范围内。在一些实施例中，存在量在约2.0至约3.0摩尔当量的范围内。在其他实施例中，存在量为约2.5摩尔当量。在另一个例子中，还原剂系统为存在氢源的情况下的

镍并且

镍的存在量在约1.0至约10.0摩尔当量的范围内，例如为约200重量％。有如，氢源是甲酸，并且甲酸过量存在，例如为约40摩尔当量。

合适的溶剂的例子包括如下。如果还原剂系统是DIBAL-H，则还原可以在有机溶剂如THF、甲苯、2-Me-THF、DME或MTBE中进行。这种有机溶剂可以为无水有机溶剂，例如THF或甲苯。又如，还原剂系统为

镍和诸如甲酸之类的氢源，还原在水中进行。反应温度在约0℃至约25℃的范围内。在一些实施例中，如果还原剂系统为DIBAL-H，则反应温度为约5℃至约10℃。在其他实施例中，如果还原剂系统为

镍和诸如甲酸之类的氢源，则反应温度是约室温。

将式(VI)化合物与经适当取代的式(VII)化合物反应得到式(I)化合物，这种式(VII)化合物是作为游离碱或其相应盐形式存在，是已知化合物或通过已知方法制备的化合物。式(VII)化合物的存在量在约1.0至约1.25摩尔当量的范围内，例如存在量在约1.0至约1.1摩尔当量的范围内，例如为约1.01摩尔当量。该反应是在存在适当选择的诸如Na₂SO₃/空气、Na₂S₂O₅/空气、NaHSO₃/空气、DDQ、

或

与次氯酸钠的组合之类的氧化剂或氧化剂系统，例如Na₂SO₃/空气或Na₂S₂O₅/空气的情况下进行。术语“氧化剂系统”在本文中用于一般性地指任何这类氧化剂或氧化剂系统。这类氧化剂或氧化剂系统的存在量在约0.90至约1.5摩尔当量的范围内，例如存在量在约0.95至约1.3摩尔当量的范围内，例如存在量为约1.3摩尔当量，并且在另一个例子中存在量为约1.0摩尔当量。该反应的介质在一些实施例中是水，或者在其他实施例中为有机溶剂。这类有机溶剂的例子包括DMF、NMP、DMA、乙腈和乙醇。一些反应介质是DMF，而在其他实例中，它们为水。该反应在约25℃至约100℃范围内的温度下进行，例如在约55℃至约65℃范围内的温度下进行。

本领域的普通技术人员将认识到，当式(VI)化合物是与式(VII)化合物的对应盐形式在有机溶剂中反应时，该反应是在存在适当选择的诸如NMM、TEA或K₂CO₃之类的有机碱或无机碱，例如K₂CO₃的情况下进行。本领域的普通技术人员还将认识到，碱的存在是为了中和式(VII)化合物的盐形式，从而释出式(VII)的二胺化合物。本领域的普通技术人员还将认识到，作为另一种选择可使式(VI)化合物与式(VII)化合物的对应盐形式在水中，在存在适当选择的酸如HCl、H₂SO₄和在本反应条件下起到类似这些酸中任一者作用的任何其他酸的情况下反应。

在一个实施例中，本发明涉及式(I-A)化合物的制备方法，如以下方案2中更详细描述的。

方案2

参见方案2，将经适当取代的式(V-S)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的还原剂系统反应以得到式(VI-S)化合物。还原剂系统的例子包括DIBAL-H、

镍(存在氢源如H₂(g)、甲酸及在这些条件下起类似氢气和甲酸作用的任何其他氢源)、Red-Al、硼氢化钠、氢化铜或三乙基硼氢化锂。在一些实施例中，还原剂系统为DIBAL-H或存在氢源的情况下的

镍。

如果还原剂系统是单一试剂如DIBAL-H，则该还原剂系统的存在量在约1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(V-S)化合物的摩尔数)的范围内。在其他实施例中，存在量在约2.0至约3.0摩尔当量的范围内。在其他实施例中，存在量为约2.5摩尔当量。

在其他实施例中，还原剂系统为存在氢源的情况下的

镍并且

镍的存在量在约1.0至约10.0摩尔当量的范围内，例如为约200重量％。在其他实施例中，氢源是甲酸，并且甲酸为过量存在，例如为约40摩尔当量。

用于该反应的溶剂的例子包括如下。还原剂系统DIBAL-H是在有机溶剂如THF、甲苯、2-Me-THF、DME和MTBE中使用。在一些实施例中，有机溶剂是无水有机溶剂，例如THF或甲苯。还原剂系统为

镍和氢源如甲酸，则溶剂为水。反应温度在约0℃至约25℃的范围内。如果还原剂系统是DIBAL-H，则反应温度为约5至约10℃。又如，如果还原剂系统为

镍和氢源如甲酸，则反应是在约室温下进行。

将式(VI-S)化合物与经适当取代的式(VII-A)化合物反应得到式(I-A)化合物，其中式(VII-A)化合物可作为游离碱或其相应盐形式存在，是已知化合物或通过已知方法制备的化合物。式(VII-A)化合物的存在量在约1.0至约1.25摩尔当量的范围内。在一些实施例中，其存在量在约1.0至约1.1摩尔当量的范围内。在其他实施例中，存在量为约1.01摩尔当量。该反应是在存在适当选择的氧化剂或氧化剂系统如Na₂SO₃/空气、Na₂S₂O₅/空气、NaHSO₃/空气、DDQ、

或

与次氯酸钠的组合的情况下进行。在一些实施例中，这种氧化剂系统是Na₂SO₃/空气或Na₂S₂O₅/空气。氧化剂或氧化剂系统的存在量在约0.90至约1.5摩尔当量的范围内。在一些实施例中，存在量在约0.95至约1.3摩尔当量的范围内。在其他实施例中，存在量为约1.3摩尔当量，在另外的其他实施例中，存在量为约1.0摩尔当量。该反应的介质是水或诸如DMF、NMP、DMA、乙腈和乙醇之类的有机溶剂。在一些实施例中，该介质为DMF，在其他例子中，其为水。反应温度是在约25℃至约100℃的范围内。在一些实施例中，反应温度是在约55℃至约65℃的范围内。

本领域的普通技术人员将认识到，当式(VI-S)化合物是与式(VII-A)化合物的对应盐形式在有机溶剂中反应时，则该反应是在存在适当选择的诸如NMM、TEA或K₂CO₃之类的有机碱或无机碱，例如K₂CO₃的情况下进行。本领域的普通技术人员还将认识到，碱的存在是为了中和式(VII-A)化合物的盐形式，从而释出式(VII-A)的二胺化合物。本领域的普通技术人员还将认识到，作为另一种选择可使式(VI-A)化合物与式(VII-A)化合物的对应盐形式在水中，在存在适当选择的酸如HCl、H₂SO₄和在这些条件下起类似盐酸和硫酸作用的任何其他酸的情况下反应。

在一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物的制备方法，如以下方案3中更详细描述的。

方案3

参照方案3，将经适当取代的式(V-S)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的还原剂系统如Dibal-H、

镍(存在氢源如H₂(g)、甲酸以及在这些条件下起类似氢气和甲酸作用的任何其他氢源)、Red-Al、硼氢化钠、氢化铜或三乙基硼氢化锂反应，得到式(VI-S)化合物。在一些实施例中，还原剂系统为Dibal-H或存在氢源的情况下的

镍。

在一个实施例中，如果还原剂系统是单一试剂如DIBAL-H，则该还原剂系统的存在量在约1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(V-S)化合物的摩尔数)的范围内。在另一个实施例中，存在量在约2.0至约3.0摩尔当量的范围内，在另外的其他实施例中，存在量为约2.5摩尔当量。

在还原剂系统为存在氢源的情况下的

镍时，镍的存在量在约1.0至约10.0摩尔当量的范围内，例如为约200重量％。如果氢源是甲酸，则其过量存在，例如为约40摩尔当量的甲酸。

用于该反应的溶剂的例子如下。如果还原剂系统是DIBAL-H，则溶剂是有机溶剂，例如THF、甲苯、2-Me-THF、DME和MTBE。在一些实施例中这类有机溶剂是无水有机溶剂，例如THF或甲苯。如果还原剂系统是

镍且氢源为甲酸，则溶剂通常为水。

反应温度在约0℃至约25℃的范围内。在一些实施例中，如果还原剂系统为DIBAL-H，则反应温度为约5℃至约10℃。在其他实施例中，如果还原剂系统为镍与诸如甲酸之类的氢源，则反应温度是约室温。

将式(VI-S)化合物与经适当取代的式(VII-B)化合物反应得到式(I-B)化合物，其中式(VII-B)化合物可作为游离碱或其相应盐形式存在，是已知化合物或通过已知方法制备的化合物。式(VII-B)化合物的存在量在约1.0至约1.25摩尔当量的范围内。在一些实施例中，存在量在约1.0至约1.1摩尔当量的范围内。在其他实施例中，存在量为约1.01摩尔当量。该反应是在存在适当选择的氧化剂或氧化剂系统如Na₂SO₃/空气、Na₂S₂O₅/空气、NaHSO₃/空气、DDQ、

或

与次氯酸钠的组合的情况下发生。在一些实施例中，使用Na₂SO₃/空气或Na₂S₂O₅/空气。氧化剂或氧化剂系统的存在量在约0.90至约1.5摩尔当量的范围内。在一些实施例中，存在量在约0.95至约1.3摩尔当量的范围内。在其他实施例中，存在量为约1.3摩尔当量，在另外的其他实施例中，存在量为约1.0摩尔当量。该反应在水中发生或在有机溶剂如DMF、NMP、DMA、乙腈或乙醇中发生。在一些实施例中，反应介质为DMF。反应温度是在约25℃至约100℃的范围内。在其他实施例中，反应温度是在约55至约65℃的范围内。

本领域的普通技术人员将认识到，当式(VI-S)化合物是与式(VII-B)化合物的盐形式在有机溶剂中反应时，该反应是在存在适当选择的有机碱或无机碱如NMM、TEA和K₂CO₃的情况下进行。在一些实施例中，将K₂CO₃用作此类碱。本领域的普通技术人员还将认识到，碱的存在是为了中和式(VII-B)化合物的盐形式，从而释出式(VII-B)表示的二胺化合物。本领域的普通技术人员还将认识到，作为另一种选择可使式(VI-B)化合物与式(VII-B)化合物的对应盐形式在水中，在存在适当选择的酸如HCl、H₂SO₄和在这些条件下起类似盐酸和硫酸作用的其他酸的情况下反应。

本文列出的粉末X射线衍射图是使用XPERT-PRO衍射仪系统测得。将样品以后上样方式上样至常规的X射线夹持器中并在25℃下进行测试。将样品从4.01°2θ扫描至40.98°2θ，步长为0.0170°2θ，每步时长为17.44秒。仪器的电压和电流设置为45kV和40mA。

本发明还涉及式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐。式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐可通过(例如)它的粉末X射线衍射图案来表征，该图案的一个例子在本文的图1中示出。

在一个实施例中，式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐可通过其粉末X射线衍射图表征，该图案包括如下表1中列出的峰。

表1：XRD峰

在本发明的一个实施例中，式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐通过其粉末XRD图案表征，该图案包括相对强度大于或等于约5％的峰，如下表2中列出的。

表2：XRD峰

在本发明的一个实施例中，式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐通过其粉末XRD图案表征，该图案包括相对强度大于或等于约10％的峰，如下表3中列出的。

表3：XRD峰

在本发明的一个实施例中，式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐通过其粉末XRD图案表征，该图案包括相对强度大于或等于约20％的峰，如下表4中列出的。

表4：X射线衍射峰

本发明还涉及式(I-A)化合物的半酒石酸盐的制备方法。式(I-A)化合物的半酒石酸盐可根据如下方法制备。

将式(I-A)化合物溶解于有机溶剂如变性乙醇、甲醇或IPA中。在一些实施例中，使用变性乙醇。在其他实施例中，使用变性乙醇和异丙醇的混合物。

可任选将水从式(I-A)化合物溶液中去除。在一些实施例中，通过共沸去除水。例如，通过添加适当选择的有机溶剂如环己烷至式(I-A)化合物溶液，并对所得混合物进行共沸蒸馏。

从混合物除去水或未除去水，将式(I-A)化合物的溶液加热至约35℃至约回流(例如至约50℃的温度)范围的温度，将L-酒石酸添加至加热混合物中。L-酒石酸的添加量在约0.25至约1.0摩尔当量的范围内。在一些实施例中，添加量为约0.5摩尔当量。

将具有所添加的L-酒石酸的混合物加热至约50℃至约回流范围的温度。在一些实施例中，加热至约50℃的温度。在其他实施例中，加热至约70℃至约75℃的温度。任选过滤所得混合物。进行过滤或未进行过滤，得到酒石酸盐溶液。

本发明的实施例任选包括下面额外步骤中的一个或两个以获得式(I-A)化合物的半酒石酸盐固体。

冷却酒石酸盐溶液。在一些实施例中，实现该冷至低于室温的温度。在其他实施例中，实现该冷却至约0℃至约-5℃的温度。获得式(I-A)化合物的半酒石酸盐沉淀物。另外，可将该沉淀物进一步分离。这种分离可通过这样实现：用冷的有机溶剂洗涤沉淀物，任选根据已知方法进一步干燥该沉淀物，例如在真空下和/或在高温下干燥。

本发明还涉及式(I-A)化合物的半酒石酸盐的重结晶方法。在一些实施例中，如下进行重结晶。

将式(I-A)化合物的半酒石酸盐溶解于水和有机溶剂(例如变性乙醇)的混合物中，并任选过滤所得混合物。这种水/有机溶剂混合物的示例性例子有约1％(体积/体积)的水：变性乙醇混合物；其中水以约1.0重量％至约1.5重量％的量存在的水和变性乙醇的混合物；以及其中水以约1.4重量％的量存在的水和变性乙醇的混合物。从这样制备的混合物中除去水得到沸点在约70℃和约80℃之间的混合物。在一些实施例中，该沸点在约70℃和约75℃之间。在其他实施例中，该沸点在约78℃和约80℃之间。在一些实施例中通过共沸蒸馏实现这种水的移除。随后任选过滤所得混合物。

本发明的实施例任选包括下面额外步骤中的一个或两个以获得重结晶的式(I-A)化合物的半酒石酸盐。将混合物冷却以获得式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐。例如，冷却至约0℃的温度。随后分离该沉淀物。例如通过过滤分离，可任选用冷的有机溶剂洗涤沉淀物。将洗涤过的沉淀物任选根据已知方法进行干燥，例如在真空下和/或高温下干燥。

在另一个方面，本发明涉及如下式(I-A)化合物的半酒石酸盐的重结晶方法。

将式(I-A)化合物的半酒石酸盐溶解于有机溶剂的混合物中，例如甲醇和变性乙醇的混合物中。任选将该混合物加热至高于约室温的温度。这种温度的例子包括约回流温度，以及约50℃至约60℃的范围的温度。随后，任选过滤所得混合物。

随后将这样制备的混合物冷却以获得式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐。在一些实施例中，将其冷却至约0℃。在一些实施例中，这样的冷却以逐步的方式实现。随后分离这样形成的沉淀物。在一些实施例中，通过过滤实现分离，并且将分离的沉淀物任选用冷的有机溶剂进行洗涤。根据已知方法例如在真空下和/或高温下任选干燥该沉淀物。

以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所涉及的本发明。

在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域普通技术人员应该理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物或浆状物。

实例1的步骤A-D描述了合成标题化合物的方案/工序。根据如下描述的方案/工序制备了若干批所述化合物。在下面的合成描述的结尾处列出的物理特性(例如MS⁺、¹H NMR等)是针对所制备化合物的代表性样品测得的物理特性的列表。

实例1：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺

步骤A：

向100L搪玻璃反应器中装入2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-苄腈(5.41kg，19.8mol)和甲苯(47.13kg)。搅拌所得悬浮液并冷却至约0至-5℃。接着，通过氮气压力加入甲苯(40.55kg，47.33mol)中的1.0M二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，同时保持＜2℃的内部反应温度。添加完成后，将所得反应溶液升温至约5-10℃并通过HPLC监控反应完成。然后用30分钟加入冷的乙酸乙酯(4.89kg)并将所得混合物搅拌15-20分钟。将所得混合物(含有2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-苯甲醛)转移至100L玻璃接受器并用甲苯(1.00kg)冲洗。

步骤B：

将冷的水/硫酸(27.05kg/2.26kg)溶液添加至100L Hastelloy反应器和100L搪玻璃反应器。搅拌所得的含水酸性溶液并冷却至约2-5℃。一直维持温度＜30℃，将50％(体积％)的上面步骤A中制备的混合物加至各硫酸水溶液中。检查所得悬浮液的pH(目标pH值为4-5)并在约20-25℃下搅拌约1.5-2小时。然后将该悬浮液冷却至约10-15℃，通过用20分钟添加6N氢氧化钠(16.12kg，81.42mol)将该悬浮液的pH调节至pH约11-12。然后将所得混合物另外搅拌15-20分钟，随后停止搅拌，让相分离。

通过真空从各反应器的顶部移出有机相并将其合并。然后将水相和中间的油相经由各反应器的底部阀门排出并弃去。将合并的有机相在约40℃下浓缩得到固体。将该固体转移至干燥盘并干燥(60托，30-35℃)过夜得到2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-苯甲醛固体。

步骤C：

在100L的搪玻璃反应器中，将焦亚硫酸钠(Na₂S₂O₅)(1.96kg，9.79mol)溶解于纯化水(54.63kg)中，然后加入3，5-二甲基-1，2-苯二胺-2HCl(2.07kg，9.86mol)，将所得混合物在约20-25℃下搅拌以实现溶解。接下来，加入浓盐酸(1.65kg，16.79mol)，然后添加上面的步骤B中制备的2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-苯甲醛(2.74kg，9.79mol)，并将所得混合物在约23-27℃下搅拌以实现溶解。将所得混合物加热至约57-62℃，通过HPLC监控完成情况。

将反应混合物冷却至约20-25℃，然后将其一半体积(约30L)的量通过定量泵加至正搅拌的50L玻璃反应器系统中，该系统含有溶解于纯化水(15kg)中的碳酸钾(3.9kg，28.2mol)溶液，从而导致形成沉淀。将沉淀产物搅拌约1小时，然后让其沉淀。从50L反应器系统的顶部移除澄清的上清液(约20L)并加入纯化水(约20kg)。将所得混合物搅拌10分钟，过滤，用水(13kg)洗涤并在35-40℃下真空干燥得到[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺固体。

MS：[M＝H]⁺＝393

¹H NMR(600MHz，甲醇-d₆)δpp，1.38-1.43(m，2H)，1.43-1.52(m，2H)，1.53-1.61(br，1H)，1.64-1.71(m，2H)，1.90-1.96(br，m，2H)，2.42(s，3H)，2.53(s，3H)，2.54(s，3H)，2.74(s，3H)，2.78-2.86(br，m，2H)，3.15-3.36(m，2H)，3.36-3.47(m，2H)4.35(s，1H)，6.90(s，1H)，7.20(s，1H)，8.44(br，s，1H)

步骤D：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐的制备

在100L Hastelloy反应器中，将上面步骤C中制备的[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺(6.58kg，15.56mol)在约48-52℃下溶解于变性乙醇(31.00kg，95/5乙醇/2-丙醇)中。搅拌15分钟后，将所得的浑浊溶液冷却至约25-30℃。加入硫酸镁(0.60kg)，将所得混合物另外搅拌30分钟。在

(0.30kg)上滤除硫酸镁，将所得的澄清溶液(KF＝0.22％)转移至干净的搪玻璃的100L搪玻璃反应器中并加热至约48-52℃。用20分钟将L-酒石酸(1.16kg，7.73mol)在变性乙醇(10.0kg)中的溶液装入反应器中。将所得混合物加热至约70-75℃，然后陈化1小时。将所得的黄色浆液用2小时的时间冷却至约0-5℃，然后陈化20分钟。将产物(作为沉淀)滤出，用冷的变性乙醇(5.20kg)洗涤，然后在约75-80℃下真空干燥得到[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的对应半酒石酸盐固体。

步骤E：重结晶

在100L Hastelloy反应器中，将上面的步骤D中制备的[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐(5.19kg，11.10mol)在约75-78℃下溶解于变性乙醇(32.40kg，95/5乙醇/2-丙醇)和水(2.62kg)的混合物中。将所得溶液冷却至约50-55℃，抛光过滤(以去除任何外来粒子)进干净的100L搪玻璃反应器中，然后用变性乙醇(4.15kg)冲洗。加入变性乙醇(25.62kg)，将所得溶液搅拌加热至约78-80℃以常压蒸馏出51L溶剂。将所得溶液冷却至约55-60℃，另外加入变性乙醇(27.63kg)，然后加热至约78-80℃以常压蒸馏出27L溶剂。然后将所得溶液冷却至约50-55℃，加晶种(2.0g，4.3mmol)，然后进一步冷却至约18-22℃，随后搅拌1小时。将所得沉淀物滤出，用变性乙醇(5.00kg)洗涤，在约75-80℃下真空干燥得到[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐固体。

熔点179℃

[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐样品的¹H NMR如下：

¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.34-1.75(m，o，7H)，1.88-1.99(br，m，2H)，2.42(s，3H)，2.53(s，3H)，2.54(s，3H)，2.75(s，3H)，2.76-2.89(o，m，2H)，3.35-3.48(m，4H)，4.35(s，1H)，6.90(s，1H)，7.20(s，1H)，8.44(br，s，1H)

实例2：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺

向4mL小瓶中添加3，5-二甲基-苯-1，2-二胺·2HCl(69mg，0.33mmol)、4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲醛(92mg，0.33mmol)、2，3-二氯-5，6-二氰-对-苯醌(75mg，0.33mmol)和DMF(2mL)。加入三乙胺(0.09mL，0.66mmol)后，将所得混合物在室温下搅拌5小时。然后将所得混合物用1N NaOH(7.5mL)和二氯甲烷(7.5mL)稀释。将有机层浓缩并通过快速色谱法纯化得到标题化合物。

MS：[M＝H]⁺＝393

实例3：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲醛

向装配有顶置式机械搅拌器、氮气入口、热电偶探针和J-Kem注射器泵的5-L带夹套反应器添加THF(1.6L)中的4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲腈(160.0g，585mmol)。将所得混合物冷却至5℃，通过注射器泵用2.33小时加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(1M甲苯溶液，1.755L，1.755mol)，同时维持＜8℃的内部反应温度。添加完成后，将所得混合物40分钟升温至20℃，然后在室温下另外维持3小时。然后将反应物用含水H₂SO₄(水中110mL硫酸，总体积为2L)淬灭。用1小时实施淬灭，夹套温度为0℃，内部温度为20-30℃，观察到高度放热。(还探索了Rochelle盐淬灭。该方法是成功的，但需要长的搅拌时间(淬灭后)以获得两个澄清的层。还可采用HCl淬灭，产生的结果与硫酸淬灭类似。)然后将所得混合物搅拌45分钟，排出水层和悬浮的固体。用50％的NaOH(336mL)将水层的pH调节至pH约10.6。萃取水层(2×2L二氯甲烷)，浓缩合并的水层得到油状物，其可用于下一步骤而无需进一步纯化。

MS(电喷射质谱)：C₁₅H₂₃N₅的计算精确质量为276.20；m/z实测值为277.1[M+H]+。

实例4：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺

向2L锥形瓶添加3，5-二甲基-苯-1，2-二胺·2HCl(54.85g，262.3mmol)和Na₂S₂O₅(64.82g，341.0mmol)以及DMF(725mL)中的4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲醛(上面的实例3中制备)(72.5g，262.3mmol)。加入三乙胺(73.1mL，524.6mmol)后，将所得混合物在热板上搅拌升温至90℃并保持在该温度2小时。然后将所得混合物浓缩至接近干燥并在二氯甲烷(0.7L)和1N NaOH(1L)之间分配。将所得混合物搅拌1小时，然后过滤分离出已形成的大部分固体。将固体干燥，然后在氯仿(700mL)和饱和的NaHCO₃(700mL)水溶液之间分配。使层分离，将有机层在硫酸钠上干燥浓缩成残余物。将残余物在热的庚烷/乙酸乙酯(1.8∶1，总体积为840mL)中重结晶，进行初始热过滤(去除约1g油状残余物)并用庚烷/乙酸乙酯(3∶1，总体积为250mL)洗涤最后的滤饼得到标题化合物的结晶固体。

¹H-NMR：(400MHz，CD₃OD)δ，8.43(s，1H)，7.20(s，1H)，6.89(s，1H)，3.42(t，J＝7.0，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.54(s，3H)，2.53(s，3H)，2.42(s，3H)，2.24(s，3H)，2.03-1.94(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.38-1.18(m，5H)。

MS(电喷射质谱)：C₂₃H₃₂N₆的计算精确质量为392.27；m/z实测值为393.2[M+H]⁺。

C₂₃H₃₂N₆·0.25H₂O的元素分析：计算的：C，69.58；H，8.25；N，21.17；测量的：C，69.45；H，8.06；N，21.30。

实例5：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐

向装配有顶置式机械搅拌器、加液漏斗、回流冷凝器、内部温度传感器和动态氮气入口的50mL反应器中添加[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺(1.01g，2.58mmol)和EtOH(15mL，100％)。将所得的非均相溶液加热至50℃，在该温度下观察到混合物变成了均相溶液。在50℃下，用2.0分钟滴加入溶解于EtOH(5.0mL，100％)中的L-酒石酸(0.193g，1.29mmol)溶液。在滴加处观察到轻微沉淀；然而，沉淀并不持久。添加完成后，将所得的均相溶液在50℃下陈化30分钟。然后将所得溶液冷却至约20℃，在陈化约30分钟后的这一时刻观察到成核现象。将所得浆液在约20℃下陈化4.5小时。通过抽滤收集固体物质，将其在真空烘箱中(在室内真空下)于50℃干燥2.5天。完成溶剂的去除后，获得标题化合物的结晶固体。

实例6：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐的重结晶

将如上面实例5中描述制备的式(I-A)化合物的半酒石酸盐的代表性样品如下进行重结晶。向装配有顶置式机械搅拌器、回流冷凝器和内部温度传感器的500-mL圆底烧瓶中添加[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐(8.03g，17.2mmol)和EtOH(160mL，100％)。将所得的非均相混合物升温至回流(77.3℃)。在回流下，通过注射器(1.6mL)滴加入H₂O，得到均相溶液。将所得溶液回流陈化30分钟，然后90分钟冷却至约21.3℃。一旦达到该温度，在约30分钟后观察到成核现象。将所得浆液在该温度下另外陈化4小时。通过抽滤收集固体物质，将其在室温下于室内真空下干燥20小时。将滤饼在50℃下于真空烘箱中进一步干燥20小时，得到标题化合物的结晶固体。

实例8：[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺

向2L锥形瓶中添加DMF(725mL)中的4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺·HCl(46.32g，262.3mmol)、Na₂S₂O₅(64.82g，341.0mmol)和4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲醛(72.5g，262.3mmol)。然后向所得混合物中添加三乙胺(36.6mL，262.3mmol)，将反应物在热板上搅拌升温至90℃，保持在该温度2小时。然后将所得混合物浓缩至接近干燥并在二氯甲烷(1L)和1N NaOH(1L)之间分配。使层分离后，再次用二氯甲烷(1L)萃取水层。然后将合并的有机层用饱和的NaHCO₃(1.6L)水溶液洗涤。然后用1M磷酸二氢盐/磷酸氢二盐缓冲液(pH 5.62，1.23L)萃取有机物。随后用50％NaOH(80mL)将水层碱化至pH为10.8。然后用二氯甲烷(1.5L和500mL)萃取所得的非均相层，浓缩合并的有机物得到标题化合物。

将标题化合物在热的庚烷/乙酸乙酯(2∶1，总体积为1.15L)中重结晶，进行初始热过滤并用庚烷/乙酸乙酯(3∶1，总体积为250mL)洗涤最后的滤饼得到标题化合物的结晶固体。

¹H-NMR：(400MHz，CD₃OD)δ，8.45(s，1H)，7.37(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝10.3，8.81H)，3.42(t，J＝7.0，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.54(s，3H)，2.49(d，J＝1.6Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.03-1.94(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.38-1.18(m，5H)。

MS(电喷射质谱)：C₂₂H₂₉FN₆的计算精确质量为396.2；m/z实测值为397.2[M+H]⁺

C₂₂H₂₉FN₆的元素分析：计算结果：C，66.64；H，7.37；N，21.19。实测结果：C，66.31；H，7.61；N，21.19。

实例9：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺

步骤A：

将4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲腈(10.0g，36.6mmol)在氮气氛下在干甲苯(80.7g)中调成浆。在3-10℃下，用80分钟加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(20％甲苯溶液)(62.6g，88.0mmol)。将所得混合物保持在10-20℃65分钟，然后用15分钟加入乙酸乙酯(9.0g，102.1mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将所得的黄色溶液在约20℃下以60分钟滴加入至水(70.0g)中的37％含水盐酸(16.0g，162.4mmol)的溶液中(放热反应，形成气体)。将所得的双相混合物在室温下搅拌过夜，然后20分钟加入氢氧化钠(30％水溶液)(34.1g，255.8mmol)，导致形成第三层(橙色油状物)。将混合物在35-40℃下搅拌30分钟，然后让层分离并去除水层和橙色的中间层。然后在室温下用37％的含水盐酸(3.60g，36.5mmol)与水(60.4g)的混合物萃取甲苯层。将水层(含有4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲醛)用于下一步骤而无需进一步纯化或进行产物分离。

步骤B：

在干净的反应器中，将焦亚硫酸钠(4.87g，25.6mmol)和3，5-二甲基-苯-1，2-二胺·1.5HCl(4.87g，25.6mmol)在水(64.9g)中调成浆。加入37％的含水盐酸(3.61g，36.5mmol)。然后在室温下用9分钟向所得混合物中添加上面步骤A中制备的水层溶液(轻微放热)。然后将所得混合物加热至55-65℃并维持在该温度2-3小时(开放反应器，从空气中获得O₂)。反应完成后(通过HPLC确定)，将所得混合物冷却至室温并过滤去除已沉淀的任何不溶解的盐。

步骤C：

在室温下将碳酸钾(25.3g，183.0mmol)溶解于水(100.0g)中，加入2-甲基四氢呋喃(9.0g)，然后用60分钟滴加入步骤B中制备的滤液，导致沉淀出所需产物。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜，通过过滤分离沉淀物并将其用水(60.5g)洗涤，得到呈黄色固体的标题化合物。

实例10：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺

步骤A：

在室温下将4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲醛(用Raney镍还原4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲腈制备)(20.0g，72.4mmol)悬浮于水(60.0g)中。滴加入盐酸(37％水溶液)直到固体完全溶解(10.0g，101.5mmol)。

步骤B：

然后向1L反应器中装入亚硫酸钠(9.15g，72.6mmol)和3，5-二甲基-苯-1，2-二胺·2HCl(15.2g，72.7mmol)。将该固体物质在室温下于水(120.0g)中调成浆料，加入盐酸(37％水溶液，4.25g，43.1mmol)，然后加入水(20.0g)。将所得混合物搅拌约5分钟，然后加热至45-50℃。将步骤A中制备的溶液以40分钟分两份加入，将所得混合物在55-62℃下搅拌2小时20分钟(开放反应器，从空气中获得O₂)。然后将所得混合物冷却至45℃，加入氢氧化钠(30％水溶液，11.5g，86.3mmol)，然后加入2-甲基四氢呋喃(200.0g)。用氢氧化钠(30％水溶液，27.3g，204.8mmol)调节pH后，将所得的双相混合物在45-52℃下搅拌25分钟。将所得的相分离并去除水层。向有机层中添加水(100.0g)，将所得混合物在45-52℃下搅拌20分钟。再次使所得的相分离，并除去水层。在50℃下用约60分钟向有机层滴加入环己烷(122.0g)。添加完成后，将所得混合物缓慢冷却至室温，在该时间段自发地发生结晶。将所得混合物维持在0℃2小时，通过过滤分离出固体物质，将其用环己烷(61.0g)洗涤，并在65℃下真空干燥得到呈浅黄色固体的标题化合物。

实例11：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺

步骤A：

在室温下将4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲醛(用Raney镍还原4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲腈制备)(22.5g，81.4mmol)悬浮于水(67.7g)中。滴加入盐酸(37％水溶液)(9.67g，98.1mmol)直到固体完全溶解。

步骤B：

然后向500mL反应器中装入亚硫酸钠(10.30g，81.8mmol)和3，5-二甲基-苯-1，2-二胺·2HCl(17.10g，81.7mmol)。将该固体物质在室温下于水(135.6g)中调成浆料，加入水(21.6g)中的盐酸(37％水溶液，6.40g，64.9mmol)。将所得混合物20分钟加热至45-50℃。然后向所得混合物用30分钟滴加入步骤A中制备的溶液。然后将所得混合物加热至60℃2.5小时(开放容器，从空气中获得O₂)。反应完成后(通过HPLC监控)，将所得混合物过滤以去除已沉淀的任何不溶解的盐。

步骤C：

在干净的500mL反应器中，将碳酸钾(56.27g，407.2mmol)溶解于水(202.5g)中，然后在室温下加入2-甲基四氢呋喃(20.3g)。然后用2小时滴加入上面步骤B中制备的滤液。将所得的淡黄色悬浮液在室温下搅拌过夜，将所得沉淀物通过过滤分离并用水洗涤。

然后向反应器中装入润湿的产物/沉淀物(49.26g)和2-甲基四氢呋喃(200.0g)，并将所得混合物加热至50℃以使固体溶解。将所得溶液在45-55℃下用水(分别为40.0g、40.5g)中的氢氧化钠(30％水溶液)(分别为7.58g，60.6mmol和7.56g，60.8mmol)洗涤两次并用水(40.1g)洗涤一次。去除水层后，在50℃下用50分钟滴加入环己烷(135.0g)，在这一时间段，观察到自发地发生结晶。然后将所得混合物缓慢冷却，随后维持在0℃1小时。将沉淀物通过过滤分离，用环己烷(60.0g)洗涤，并在65℃下真空干燥得到呈浅黄色固体的标题化合物。

实例12：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐

在氮气氛中向2L反应器中装入[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺(200.0g，486mmol)。加入变性乙醇(770.0g)，然后加入异丙醇(230g)，将所得混合物加热至45℃得到澄清的黄色溶液。在40-50℃下用70分钟向该溶液添加L-(+)酒石酸(36.5g，243mmol)在变性乙醇(294.0g)中的溶液。将所得溶液维持在40-50℃75分钟，该时间段后观察到结晶发生。将所得悬浮液缓慢冷却至15℃，维持在该温度过夜，然后进一步冷却至0℃。处于0℃3小时15分钟后，通过过滤分离作为沉淀物的标题化合物，将其用冷的变性乙醇(400g)洗涤，在45℃下真空干燥得到呈淡黄色结晶固体的标题化合物。

实例13：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐

将[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺(4.6g，10.8mmol)在40-50℃下溶解于变性乙醇(24.3g)中。加入环己烷(15.6g)，并将所得混合物在大气压下加热至回流以蒸馏掉溶剂。持续进行共沸蒸馏直到回流温度达到75℃。蒸馏后，加入变性乙醇(12.5g)，并在40-50℃下搅拌所得溶液。用45分钟加入L-(+)酒石酸(0.80g，5.4mmol)在变性乙醇(6.7g)中的溶液，将所得混合物维持在40-50℃40分钟，随后添加所需半酒石酸盐晶体的晶种。将所得的稀薄的悬浮液维持在40-50℃4小时，然后将其缓慢冷却至室温并维持在室温过夜。然后将所得混合物冷却至0℃30-60分钟，过滤分离所得沉淀物，将其用变性乙醇(10.0g)分2份洗涤，并在40-50℃下真空干燥得到呈白色结晶固体的标题化合物。

实例14：[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的半酒石酸盐的重结晶

向500mL反应器中装入[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺半酒石酸盐(24.0g，25.7mmol)和甲醇(63.0g)。将所得混合物升温至50℃15分钟，直到观察到所有固体都溶解。然后加入变性乙醇(105.0g)，过滤所得溶液(在50℃下过滤)以去除任何剩余颗粒。将滤液简单加热至回流，然后冷却至约60℃，之后让添加所需半酒石酸盐晶体的晶种。让所得混合物经受如下温度分布以进行结晶：在60℃下1小时，用2小时冷却至40℃，用1小时加热至50℃，用2小时冷却至30℃，用1小时加热至40℃，用2小时冷却至20℃，用1小时加热至30℃，用2小时冷却至10℃，用1小时加热至20℃，随后用2小时冷却至0℃。将所得悬浮液维持在0℃7小时，然后将所得固体沉淀物通过抽滤分离，用变性乙醇(3×30.0g)洗涤并在40℃下真空干燥，得到呈白色结晶固体的标题化合物。

实例15：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲醛

如下工序给出了制备标题化合物的方案。按照下面详述的方案制备标题化合物若干次。

在室温下向容器中装入甲酸(800mL)和4-甲基-2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈(100g)，搅拌所得混合物以得到澄清溶液，然后将其冷却至10-15℃。加入水(200mL)，将所得混合物冷却至-2至0℃。然后向所得混合物添加

镍(160g)，维持温度在-2至0℃，然后在该温度下搅拌2-3小时。随后过滤所得混合物以去除镍，用水(100mL)洗涤滤饼，将滤液冷却至0-5℃，然后用水(3.0L)中50％的碳酸钠溶液缓慢处理以使溶液的pH值调节至pH约10。加入甲苯(400mL)，将所得混合物在室温下搅拌约30分钟，然后让其静置约1小时。分离所得层，用甲苯(400mL×2)洗涤水层。将合并的甲苯层和洗涤后的溶液在55-60℃下蒸馏以去除甲苯，得到作为油状残余物的标题化合物。

向残余物中加入己烷(100mL)，将所得混合物搅拌30分钟，然后进行真空蒸馏以得到残余物。向该残余物添加己烷(200mL)，将所得混合物冷却至10-15℃，然后在该温度下搅拌1小时，导致形成沉淀。过滤所得混合物，将滤饼用己烷(50mL)洗涤，然后在30-35℃下首先进行真空干燥，之后在烘箱中干燥，以得到呈白色至浅黄色固体的标题化合物。

实例16-口服制剂

作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实例1制备的化合物与足量细分的乳糖一起配制，提供580至590mg的总量以填充O号硬胶囊。

虽然前面的说明书教导了本发明的原理，并出于说明的目的提供了实例，但应理解，本发明的实施涵盖落入以下权利要求及其等同物的范围内的所有惯常的变化、改变和/或修改。

Claims

1.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐或可药用前药或药物活性代谢物的方法

其中

X¹为C-R^C；其中R^c选自H、甲基、羟甲基、二甲基氨基甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF₃、环丙基和环丁基；

X²为N；

n为1或2；

Z选自N、CH和C(C_1-4烷基)；

R⁶选自H、C_1-6烷基和单环环烷基；

R⁸选自H和C_1-4烷基；

R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自H和C_1-4烷基，

所述方法包括：

使式(VI)化合物与式(VII)化合物在存在氧化剂系统的情况下，在溶剂中，在约25℃至约100℃范围内的温度下反应。

2.一种用于制备式(I-A)化合物或其可药用盐或可药用前药或药物活性代谢物的方法

所述方法包括：

使式(V-S)化合物与还原剂系统，在溶剂中，在约0℃至约25℃范围内的温度下反应，以得到式(VI-S)化合物；

使式(VI-S)化合物与式(VII-A)化合物在存在氧化剂系统的情况下，在溶剂中，在约25℃至约100℃范围内的温度下反应，以得到式(I-A)化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述还原剂系统选自Diabl-H以及

镍和氢源。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述还原剂系统为DIBAL-H，其中所述DIBAL-H的存在量的范围是约1.0至约5.0摩尔当量，并且其中所述使式(V-S)化合物反应中的所述溶剂选自无水甲苯和无水THF。

5.根据权利要求4所述的方法，其中DIBAL-H的存在量为约2.5摩尔当量。

6.根据权利要求2所述的方法，其中所述还原剂系统为镍和氢源，其中所述氢源为甲酸，并且其中所述使式(V-S)化合物反应中的所述溶剂是水。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述

镍的存在量为约200重量％，并且其中所述甲酸过量存在。

8.根据权利要求2所述的方法，其中使式(V-S)化合物与所述还原剂系统在约5至约25℃的温度下反应。

9.根据权利要求2所述的方法，其中式(VII-A)化合物是作为其对应游离碱存在。

10.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(VII-A)化合物的存在量的范围是约1.0至约1.25摩尔当量。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述式(VII-A)化合物的存在量的范围是约1.0至约1.1摩尔当量。

12.根据权利要求2所述的方法，其中所述氧化剂系统选自Na₂S₂O₅/空气和Na₂SO₃/空气。

13.根据权利要求2所述的方法，其中所述氧化剂或氧化剂系统的存在量的范围是约0.90至约1.5摩尔当量。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述氧化剂系统的存在量是约1.0摩尔当量。

15.根据权利要求2所述的方法，其中使所述式(VI-S)化合物与式(VII-A)化合物在水中反应。

16.根据权利要求2所述的方法，其中使所述式(VI-S)化合物与式(VII-A)化合物在约55℃至约65℃范围内的温度下反应。

17.一种用于制备式(I-B)化合物或其可药用盐、可药用前药或药物活性代谢物的方法

所述方法包括：

使所述式(VI-S)化合物与式(VII-B)化合物在存在氧化剂系统的情况下，在溶剂中，在约25℃至约100℃范围内的温度下反应，以得到式(I-B)化合物。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述还原剂系统选自DIBAL-H以及镍和氢源。

19.根据权利要求17所述的方法，其中所述还原剂系统为DIBAL-H，其中所述DIBAL-H的存在量的范围是约1.0至约5.0摩尔当量，并且其中所述使式(V-S)化合物反应中的所述溶剂选自无水THF和无水甲苯。

20.根据权利要求19所述的方法，其中DIBAL-H的存在量为约2.5摩尔当量。

21.根据权利要求17所述的方法，其中所述还原剂系统为

镍和氢源，其中所述氢源为甲酸，并且其中所述使式(V-S)化合物反应中的所述溶剂是水。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述镍的存在量为约20重量％，并且其中所述甲酸过量存在。

23.根据权利要求17所述的方法，其中使所述式(V-S)化合物与所述还原剂系统在约5℃至约25℃的温度下反应。

24.根据权利要求17所述的方法，其中所述式(VII-B)化合物是作为其对应游离碱存在。

25.根据权利要求17所述的方法，其中所述式(VII-B)化合物的存在量的范围是约1.0至约1.25摩尔当量。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述式(VII-B)化合物的存在量的范围是约1.0至约1.1摩尔当量。

27.根据权利要求17所述的方法，其中所述氧化剂系统选自Na₂S₂O₅/空气和Na₂SO₃/空气。

28.根据权利要求17所述的方法，其中所述氧化剂系统的存在量的范围是约0.90至约1.5摩尔当量。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述氧化剂系统的存在量是约1.0摩尔当量。

30.根据权利要求17所述的方法，其中使所述式(VI-S)化合物与所述式(VII-B)化合物在水中反应。

31.根据权利要求17所述的方法，其中使所述式(VI-S)化合物与所述式(VII-B)化合物在约55℃至约65℃范围内的温度下反应。

32.一种式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐

33.一种式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐

其粉末X射线衍射谱包括如下粉末X射线衍射峰：

34.一种制备式(I-A)化合物的半酒石酸盐的方法

所述方法包括：

将所述式(I-A)化合物溶解于有机溶剂中，从而形成溶液；

将所述溶液加热至第一温度，所述第一温度在约35℃至约回流的范围内；

添加L-酒石酸以形成酒石酸盐溶液；以及

加热所述酒石酸盐溶液至第二温度以形成热混合物，所述第二温度在约50℃至约回流的范围内。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述加热至所述第一温度是加热至约50℃。

36.根据权利要求34所述的方法，其中所述L-酒石酸以约0.5摩尔当量的量加入。

37.根据权利要求34所述的方法，其中所述第二温度是约70℃至约75℃的温度。

38.根据权利要求34所述的方法，所述方法还包括使所述热混合物冷却至在约0℃至约-5℃的范围内的温度。

39.一种使式(I-A)化合物的半酒石酸盐重结晶的方法

所述方法包括：

将所述式(I-A)化合物的半酒石酸盐溶解于水和有机溶剂的混合物中或溶解于有机溶剂的混合物中；以及

除去足够量的水以产生沸点在约78℃至约80℃之间的混合物。

40.根据权利要求39所述的方法，其中将所述式(I-A)化合物的半酒石酸盐溶解于如下混合物中的一者中：水和变性乙醇的混合物以及甲醇和变性乙醇的混合物。

41.根据权利要求40所述的方法，其中将所述式(I-A)化合物的半酒石酸盐溶解于水和变性乙醇的混合物中，并且其中所述混合物中的水的存在量为约1重量％至约1.5重量％。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述水的存在量为约1.4重量％。

43.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶解是在水和有机溶剂的混合物中进行，并且所述方法还包括加热所述水和有机溶剂的混合物中的所述式(I-A)化合物的半酒石酸盐以共沸除去所述水。