[go: up one dir, main page]

EA008008B1 - Замещённые пиридиноны в качестве модуляторов мар-киназы р38 - Google Patents

Замещённые пиридиноны в качестве модуляторов мар-киназы р38 Download PDF

Info

Publication number
EA008008B1
EA008008B1 EA200400953A EA200400953A EA008008B1 EA 008008 B1 EA008008 B1 EA 008008B1 EA 200400953 A EA200400953 A EA 200400953A EA 200400953 A EA200400953 A EA 200400953A EA 008008 B1 EA008008 B1 EA 008008B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxy
methyl
difluorobenzyl
pyridin
bromo
Prior art date
Application number
EA200400953A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400953A1 (ru
Inventor
Балекудру Девадас
Джон Уокер
Шон Р. Селнесс
Терри Л. Боэм
Ричард К. Дерли
Раджеш Деврадж
Брайан С. Хикори
Пол В. Рукер
Кевин Д. Джером
Хитер М. Мэдсен
Эдгардо Алвайра
Мишел А. Промо
Радика М. Блевис-Бал
Лаура Д. Марруфо
Джефф Хитчкок
Томас Оуэн
Вин Наинг
Ли Ксинг
Хьюи С. Шиех
Аруна Самбандам
Шуанг Лиу
Ян Л. Скотт
Кевин Ф. Макджи
Original Assignee
Фармация Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Корпорейшн filed Critical Фармация Корпорейшн
Publication of EA200400953A1 publication Critical patent/EA200400953A1/ru
Publication of EA008008B1 publication Critical patent/EA008008B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где R, R, R, Rи Rопределены выше. Данные соединения могут быть полезны для лечения заболеваний и состояний, индуцирование или обострение которых опосредуется нерегулируемой активностью МАР-киназы р38 и/или TNF-активностью. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения; способы их получения и способы лечения с использованием соединений настоящего изобретения.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США № 60/357029, поданной 14 февраля 2002 года, и предварительной заявки США № 60/436915, поданной 30 декабря 2002 года, которые во всей своей полноте введены в настоящее описание посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным пиридинонам, которые могут быть полезны для лечения заболеваний и состояний, вызываемых или обостряемых вследствие нерегулируемой активности МАР-киназы р38. Кроме того, описаны фармацевтические композиции, содержащие пиридиноновые соединения; способы получения таких пиридиноновых соединений, а также способы лечения с использованием указанных соединений.
Описание предшествующего уровня техники
В процессе передачи сигнала в многочисленных рецепторах клеточной поверхности используется один или несколько каскадов реакций митоген-активированной протеинкиназы (МАР-киназы). МАРкиназы представляют собой семейство регулируемых белком серин/треонинкиназ, которые активируются двойным фосфорилированием. Одна подгруппа МАР-киназ представляет собой МАР-киназу р38, которая активируется различными сигналами, включая сигналы, передаваемые провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли (ΤΝΡ) и интерлейкин-1 (1Ь-1), а также бактериальными липополисахаридами и неблагоприятными условиями окружающей среды, такими как осмотический шок и ультрафиолетовое излучение (Опо, К. & РНаи, Се11 81диа1. 12:1, 2000). Семейство, к которому принадлежит МАР-киназа р38, включает четыре различных изофермента: р38-альфа, р38-бета, р38-гамма и р38дельта. Семейство киназ р38 функционирует после активирующих стимуляторов посредством фосфорилирования и активации факторов транскрипции (например, ΆΤΡ2, СНОР и МЕР2С), а также после действия других киназ (например, МАРКАР-2 и МАРКАР-3) (Ттеибк ίη Се11 Ью1о§у 7, 353-361, 1997; Мо1.Се11.Вю1о§у 19, 21-30, 1999; ЕМВО 1. 20, 466-479, 2001). После активации, каскад реакций киназ р38 приводит к индуцированию экспрессии генов нескольких факторов, участвующих в воспалении и иммунном ответе, включая такие факторы, как ΤΝΡ, интерлейкин-6, гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор (СМ-С8Р) и длинный концевой повтор ВИЧ (Раи1 е1 а1., Се11 8щиа1 9:403-410, 1997). Продукты фосфорилирования р38 стимулируют продуцирование воспалительных цитокинов и других белков, включая ΤΝΡ и 1Ь-1, циклооксигеназы-2, а также, возможно, модулируют воздействие этих цитокинов на их клетки-мишени, и, таким образом, стимулируют воспалительные процессы (Ьее РС. е1 а1., Хпиге. 372:376, 1994).
Было также показано, что при ишемии МАР-киназы р38 стимулируют апоптоз в миоцитах сердца, что позволяет предположить, что ингибиторы МАР-киназы р38 могут быть полезны для лечения ишемической болезни сердца (1. Вю1. Сйет. 274, 6272, 1999). Эти киназы также необходимы для репликации Тлимфоидного ВИЧ-1 и могут быть полезны в качестве мишени при лечении СПИД. Ингибиторы пути р38 используются для повышения восприимчивости раковых клеток к противораковой терапии, и, кроме того, они могут быть полезны для лечения астмы (1ΓΕΤ 293, 281, 2000).
ΤΝΡ представляет собой цитокин и сильный медиатор провоспалительных реакций, опосредующий развитие воспалительных заболеваний, таких как артрит, астма, септический шок, инсулин-независимый сахарный диабет, рассеянный склероз, астма и воспалительное заболевание кишечника. Таким образом, ингибиторы МАР-киназ р38 (необходимых для продуцирования ΤΝΡ) могут быть полезны для лечения воспалительных состояний, индуцируемых избыточным продуцированием цитокинов, таких как артрит (Воейт, 1. С. & РЬ. Абашк, Ехр. Ορίη. ΤΙκγ. Ра1еи18 10:25, 2000 и цитируемые там ссылки). ΤΝΡ также участвует в развитии вирусных инфекций, таких как инфекции, вызываемые ВИЧ, вирусом гриппа и вирусом герпеса, включая вирус простого герпеса типа-1 (Н8У-1), вирус простого герпеса типа-2 (Н8У-2), цитомегаловирус (СМУ), вирус ветряной оспы (νζν), вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса-6 человека (ННУ-6), вирус герпеса-7 человека (ННУ-7), вирус герпеса-8 человека (ННУ-8), вирус ложного бешенства и вирус ринотрахеита и т.п.
Было показано, что избыточное или нерегулируемое продуцирование ΤΝΡ приводит к продуцированию повышенных уровней 1Ь-1. Поэтому ингибирование ΤΝΡ должно приводить к снижению уровней 1Ь-1 (Еигореаи СуЮкш №ΐ\ν 6, 225, 1995) и к облегчению симптомов патологических состояний, вызываемых нерегулируемым синтезом 1Ь-1. Такими патологическими состояниями являются ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит, сепсис, токсический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызываемый грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, респираторный дистресс-синдром взрослых, церебральная малярия, хроническое воспалительное заболевание легких, силикоз, легочный саркоз, разрежение кости, реперфузионное поражение, реакция трансплантат против хозяина, отторжение аллотрансплантата, лихорадка и миалгия, вызываемая инфекцией, вторичная кахексия, вызываемая инфекцией или злокачественной опухолью, вторичная кахексия, вызываемая синдромом иммунодефицита (СПИД), СПИД-ассоцированный комплекс (АВС), образование келлоида, образование рубцовой ткани, болезнь Крона, язвенный колит и изжога.
- 1 008008
Кроме того, известно, что Ш-1 опосредует ряд биологических активностей, таких как активация Тхелперных клеток, индуцирование повышения температуры, стимуляция простагландина или развитие коллагенеза, хемотаксис нейтрофилов и снижение уровней железа в плазме крови (Кеу. 1п£ее1. И1зеазе, 6, 51 (1984)). Повышенные уровни Ш-1 также опосредуют ряд патологических состояний или способствуют обострению этих патологических состояний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ΆΚΟ8), псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, анафилаксию, дегенерацию мышц, кахексию, синдром Рейтера, диабет типа 1 и типа 2, резорбцию кости, реперфузионное поражение при ишемии, артериосклероз, травмы головного мозга, рассеянный склероз, сепсис, септический шок и синдром токсического шока. На чувствительность вирусов к ингибированию ΤΝΡ, таких как ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, также влияет продуцирование Ш-1. При ревматоидном артрите как Ш-1, так и ΤΝΕ индуцируют синтез коллагеназы, что, в конечном счете, приводит к деструкции ткани в суставах, пораженных артритом (Ьутрйокте Су1окте Кез. (11): 253-256 (1992) апб С1т. Ехр. 1ттипо1. 989:244-250, (1992)).
Другим провоспалительным цитокином является Ш-6, который ассоциируется со многими состояниями, включая воспаление. Следовательно, ΤΝΡ, Ш-1 и Ш-6 влияют на широкий ряд клеток и тканей и являются важными воспалительными медиаторами широкого ряда патологических состояний и заболеваний. Ингибирование указанных цитокинов путем подавления или модуляции киназы р38 будет способствовать регуляции, ослаблению и облегчению многих из указанных патологических состояний и заболеваний. Поэтому настоящее изобретение относится к обнаружению малых молекул-ингибиторов или модуляторов киназы р38 и реакций, в которых участвует киназа р38.
Краткое описание изобретения
В широком аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I (вариант I)
(I) и их фармацевтически приемлемым солям, где
К1 представляет собой Н, галоген, ΝΟ2, алкил, карбоксальдегид, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, арилалкокси, арилалкил, алкенил, алкинил, арилалкинил, -ΟΝ, арил, алканоил, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкил, галогеналкокси, карбоксил или арилалканоил, где арильная часть арилалкокси, арилалкила и арилалканоила является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, ΟΝ, галогеналкил, галогеналкокси или СО2К;
где алкильная часть алкильной, гидроксиалкильной, дигидроксиалкильной, арилалкокси, арилалкильной, алканоильной, алкокси, алкоксиалкильной и арилалканоильной групп является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкокси, С1С4алкоксикарбонил или С3-С7циклоалкил;
К2 представляет собой Н, ОН, галоген, -О8О2-(С1-С6)алкил, О8О2-арил, арилалкокси, арилокси, арилтио, арилтиоалкокси, арилалкинил, алкокси, арилокси(С1-С6)алкил, алкил, алкинил, -ОС(Ο)NΗ(СН2)ηарил, -ОС(О)М^алкил)(СН2)парил, алкоксиалкокси, диалкиламино, алкил, алкокси, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкокси, -ΝΚ8Κ9, диалкиламино или СО2К, где п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждая из указанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(СгСДалкил-МДО-СО^Кэд, галогеналкил, гетероарил, гетероарилалкил, -\К(,К-, К^КтЫДСгСДалкил-, -Ο^ΝΚΚ?, -(С1-С4)алкил-С(О)КК6К7, -(С1-С4)алкилNΚС(Ο)NΚ16Κ17, галогеналкокси, алкил, ΟΝ, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, фенил, -8О2-фенил, где фенильная и -8О2-фенильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген или NΟ2, или -ОС(О)КК^К7, где К16 и К17 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или К16 и К17 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо;
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, алкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, алкокси, алканоил, арилалкил, арилалкокси, алкоксикарбонил, -8О2-алкил, ОН, алкокси, алкоксиалкил, арилалкоксикарбонил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, гетероарилалкил или арилалканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, С3-С7циклоалкил, алкокси, ΝΗ2, ΝΗ( алкил), М^алкил)(алкил), -О-алканоил, алкил, галогеналкил, карбоксальдегид или галогеналкокси; или
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, пирролидинильное, тиоморфолинильное, тиоморфолинил-8-оксидное, тиоморфолинил-8,8-диоксидное, пиперидинильное, пир
- 2 008008 ролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, алкоксикарбонил, С1-С4алкокси, гидроксил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил или галоген;
К в каждом случае независимо представляет собой водород или С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, 8Н, галоген, амино, моноалкиламино, диалкиламино или Сз-С6циклоалкил;
К30 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, 8Н, галоген, амино, моноалкиламино, диалкиламино или С3-С6циклоалкил;
каждый из К8 независимо представляет собой водород, алкил, алканоил, арилалкил или арилалканоил, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, алкокси, алкоксикарбонил, галоген или галогеналкил;
каждый из К9 представляет собой водород, алкил, алканоил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, гетероарил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, арилалканоил, -8О2фенил и арил, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, алкокси, алкоксикарбонил, галоген или галогеналкил;
К3 представляет собой Н, галоген, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкил, -ОС(О)НН(СН2)парил, арилалкокси, -ОС(О)Ы(алкил)(СН2)парил, арилокси, арилтио, тиоалкокси, арилтиоалкокси, алкенил, -ΝΚ6Κ7, -НК6К7-(С1-С6)алкил или алкил, где арильная часть арилалкоксикарбонила, арилоксикарбонила, арилалкила, -ОС(О)NН(СН2)ηарила, арилалкокси, -ОС(О)^алкил)(СН2)парила и арилтиоалкокси является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, алкокси, алкил, галогеналкил или галогеналкокси, где п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; или
К4 представляет собой водород, либо К4 представляет собой незамещенный алкил или алкил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2К, -СО2-(С1-С6)алкил, ^(ΌΙΝΚΚζ, -С(О)Кб, -ΝΚ^ΟϊΌΙΝΚ.^π, -№К30)СХО)-(С/-С6)алкокси или -ΝΚ6Κ7, арилалкокси, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, галогеналкил, КЩ^ДЦ-СЦалкил-, -Ν^Κ.-, алкокси, карбоксальдегид, -С^НК^К^ СО2К, алкоксиалкил или алкоксиалкокси, где гетероалкильная или арильная части вышеуказанных групп являются незамещенными или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, алкокси, алкил, -СО2-(С1С6)алкил, -С(О)НК6К7, -ΝΚ6Κ7, К6К.-№(С.’|-С.’6)алкил-. нитро, галогеналкил или галогеналкокси; и
К5 представляет собой Н, арил, арилалкил, арилтиоалкил, алкил, необязательно замещенный 1, 2 и 3 группами, которые независимо представляют собой арилалкоксикарбонил, -ΝΚ8Κ9, галоген, -С(О)Ик8К9, алкоксикарбонил, С3-С7циклоалкил или алканоил, алкокси, алкоксиалкил, необязательно замещенный одной триметилсилильной группой, амино, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, алкинил, -8О2-алкилом; алкокси, необязательно замещенный одной триметилсилильной группой, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -алкил-8-арил, -алкил-8О2-арил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или алкенил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом, где каждая из вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, арилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, СО2К, СК, ОН, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, амидинооксим, -ΝΚ6Κ7, -ΝΚ8Κ9, КЩ^ДЦ-СДалкил-, карбоксальдегид, -8О2алкил, -8О2Н, -8О2NΚ6Κ7, алканоил, где алкильная часть необязательно замещена ОН, галогеном или алкокси, -С^НКЩ, -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, амидино, галогеналкил, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ16Κ17, -(С1С4алкил)-NΚ15С(О)Κ18, -О-СН2-О-, -О-СН2СН2-О- или галогеналкокси;
где К15 представляет собой Н или С1-С6алкил; и
Κι8 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный -О-С2-С6алканоилом, С1С6гидроксиалкилом, С1-С6дигидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1С6алкил, моно- или диалкиламиноС1-С6алкил.
Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, которые могут быть полезны для получения соединений настоящего изобретения.
Такие соединения связываются и/или взаимодействуют с киназой р38 и/или ΤΝΤ. Предпочтительно, они ингибируют активность киназы р38 и/или ΤΝΤ. Поэтому эти соединения могут быть полезны для лечения расстройств, опосредуемых МАР-киназой р38 или ΤΝΤ. Предпочтительно данные соединения использовать для лечения расстройств, опосредуемых киназой р38-альфа или ΤΝΤ.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одно соединение формулы I и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, адъювант или эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения ΤΝΤ-опосредуемого расстройства, расстройства, опосредуемого киназой р38, воспаления и/или артирита у индивидуума, где указанный способ предусматривает лечение указанного индивидуума, страдающего таким расстройством или со
- 3 008008 стоянием, или восприимчивого к такому расстройству или состоянию, терапевтически эффективным количеством соединения формулы I.
Подробное описание изобретения
В предпочтительном аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где если Κ2 представляет собой бензилокси, Κ3 представляет собой Н, Κ4 представляет собой Н и Κ5 представляет собой бензил или метил, то Κι не является водородом;
не более чем два из Κι, Κ2, Κ4 и Κ5 одновременно представляют собой водород;
Κ6 и Κ7 одновременно не являются ОН;
если Κ2 представляет собой ОН, Κ4 представляет собой метил, и Κ5 представляет собой фенил, то Κι не является ацетилом; и
Κ4 и Κ5 одновременно не являются водородом.
Вариант 2. Соединения формулы
и их фармацевтически приемлемые соли, где
Κι представляет собой Н, галоген, алкил, карбоксальдегид, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, арилалкокси, арилалкил, алкенил, алкинил, арилалкинил, -ΟΝ, алканоил, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкил, карбоксил или арилалканоил, где арильная часть арилалкокси, арилалкила и арилалканоила является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, ΟΝ, галогеналкил, галогеналкокси или СО2К; и где алкильная часть алкильной, гидроксиалкильной, дигидроксиалкильной, арилалкокси, арилалкильной, алканоильной, алкокси, алкоксиалкильной и арилалканоильной групп является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкокси, С1С4алкоксикарбонил или циклопропил;
К2 представляет собой Н, ОН, галоген, -О-8О2-(С1-С6)алкил, -О8О2-арил, арилалкокси, арилокси, арилтиоалкокси, арилалкинил, алкокси, фенилокси(С1-С6)алкил, -ОС(О)NΗ(СН2)ηарил, -ОС(О)Налкил) (СН2)парил, алкил, алкинил, алкоксиалкокси, диалкиламино, гетероарил, гетероциклоалкил, арилоксиалкил или СО2К, где каждая из указанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -ΝΚ6Κ7, галогеналкил, галогеналкокси, алкил, гетероарил, гетероарилалкил, -(Ц-С^алкил-ЦО^К^, КЩ^-Щ-СДалкил-, ^^ΝΚ^, -(С1-С4)алкил-NΚС(О)
ΝΚ16Κ17, СН гидроксиалкил, дигидроксиалкил, -ОС(О)NΚ6Κ7, или -(Ц-С^алкил-НЩ-СОЩ^, где
Κ16 и Κ17 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
Κ16 и Κ17 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо;
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, алкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, алкокси, алкоксиалкил, алканоил, арилалкил, арилалкокси, алкоксикарбонил или арилалканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, алкокси, алкил, ОН, 8Н, карбоксальдегид, галогеналкил или галогеналкокси; или
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, тиоморфолинил-8-оксидное, тиоморфолинил-8,8-диоксидное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, алкоксикарбонил, гидроксил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил или галоген;
п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Κ в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, 8Н, галоген, амино, моноалкиламино, диалкиламино или С3-С6циклоалкил;
Κ30 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, 8Н, галоген, амино, моноалкиламино, диалкиламино или С3С6циклоалкил;
Κ4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2К -СО2-алкил, -С^Ж^, -С(О)В6. -N(Κ30)С(О)NΚ16Κ17, -Ν(Κ30) С(О)-(С1-С6)алкокси или -ΝΚ5Κ7, арилалкокси, гетероарил, арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, галогеналкил, -ΝΚ6Κ7, -С(О)NΚ6Κ7, алкокси, алкоксиалкил или алкоксиалкокси, где гетероалкильная или арильная части вышеуказанных групп являются незамещенными или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, алкокси, алкил, -СО2-(С1-С6)алкил, -СОNΚ6Κ7, -ΝΚΚ Κ6Κ7N-(С1-С6)алкил-, нитро, галогеналкил или галогеналкокси; и
- 4 008008
К5 представляет собой Н, арилалкил, необязательно замещенный 1, 2 и 3 группами, которые независимо представляют собой арилалкоксикарбонил, -ΝΚ8Κ9, галоген, -Ο(Θ)ΝΚ8Κ9, алкоксикарбонил или алканоил, алкоксиалкил, необязательно замещенный одной триметилсилильной группой, алкоксикарбонил, амино, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, алкенил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом, алкинил, -8О2-алкил, арил, алкокси, необязательно замещенный одной триметилсилильной группой, гетероциклоалкилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, арилалкокси, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, тиоалкокси, -8О2алкил, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, СО2К, ΟΝ, ОН, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, К6К^-(С|-С6)алкил-. -ί.’(Ο)ΝΚ6Κ-. амидино, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, карбоксальдегид, -ΝΚ6Κ-, галогеналкил, -(С1-С4алкил)С(О)ХК6К7, -(С1-С4алкил)-СО2К, -(С1-С4алкил)-С1-С6алкоксикарбонил, -(Ц-^алкилрСМ, -(С1-С4алкил)ΝΚ15Ο(Ο)Κ18, -О-СН2-О-, -О-СН2СН2-О-, фенил или галогеналкокси;
К8 представляет собой водород, алкил, алканоил, арилалкил или арилалканоил;
К9 представляет собой алкил, алканоил, арилалкил, гетероарил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил и арилалканоил.
Вариант 3. Соединения, соответствующие варианту 2, где
К1 представляет собой Н, галоген, алкил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом, карбоксальдегид, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, фенил(С1-С6)алкокси, фенил(С1-С6)алкил, СН алканоил, алкокси, С2-С4алкинил, С2-С4алкенил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом, алкоксиалкил, галогеналкил или фенил(С1-С6)алканоил, где фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, СН, СР3, ОСР3 или СО2К;
где алкильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, метокси или этокси;
К2 представляет собой ОН, фенил(С1-С6)алкокси, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил, фенил(С1С6)тиоалкокси, С1-С8алкокси, алкоксиалкокси, -О-8О2фенил, алкинил, фенил(С2-С4)алкинил, алкил, -ОС(О)НН(СН2)пфенил, -ОС(О)Н(алкил)(СН2)пфенил, диалкиламино, пиридил, пиримидил, пиридазил, пиразолил, имидазолил, пирролил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетразолил, пиразинил, бензимидазолилил, триазинил, тетрагидрофурил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, тиазолил, тиенил или СО2К, где п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждая из указанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -ΝΚ6Κ7, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, алкил, фенил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, -(Ц-С^алкил-^Ю-СО^ад, КД^ДЦС6)алкил-, -ЩО^К^, -(Ц^алкил-СЮ^К^, -(Ц^алкил-МКЦОЖкДп или -ОС(О)\К.К , где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, алкил, (С1-С4)гидроксиалкил, (С1С4)дигидроксиалкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алканоил, фенил(С1-С4)алкил, фенил(С1-С4)алкокси, фенил(С1-С4)алкоксикарбонил или фенил(С1-С4)алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил, СР3, карбоксальдегид, ΝΗ2, ХН(С1-С6)алкил, N(С1-С6)алкил(С1-С6)алкил, ОСР3; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1С4дигидроксиалкил, С1-С4алкоксикарбонил или галоген; и
К4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2К, -СО2-алкил, -С(О)ХК6К7, -С(О)К6, -ЫЩ^С^ХК^Кп, -^КзЭСЮНЦ-СДалкокси или -ΝΡ^Ρ-, -С(Ο)NΚ6Κ7, фенил(С1-С6)алкокси, фенил(С1-С6)алкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, галогеналкил, алкокси, алкоксиалкил или алкоксиалкокси, где фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, алкокси, алкил, нитро, СР3, ОСР3;
К5 представляет собой фенил(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой фенилС1-С4алкоксикарбонил, -МК8К9, галоген, -С(Ο)NΚ8Κ9, алкоксикарбонил или алканоил, фенил, алкокси, С2-С6алкинил, С2-С6алкенил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом, индолилом, хинолинилом, изохинолинилом, изоиндолилом, дигидроиндолилом, пиразолилом, имидазолилом, дигидроизоиндолилом, индолон-2-илом, индазолилом, бензимидазолилом, пиридилом, имидазолидиндионом, пиразолил(С1-С6)алкилом, имидазолил(С1-С6)алкилом, пиперидинил(С1-С6)алкилом, пирролидинил(С1-С6)алкилом, имидазолидинил(С1-С6)алкилом, тетрагидроизохинолинил(С1 -С6)алкилом, 1Н-индазолил(С1 -С6)алкилом, дигидроиндолон-2-ил(С1 -С6)алкилом, индолинил(С1-С6)алкилом, дигидробензимидазолил(С1-С6)алкилом или дигидробензоимидазолонил(С1С6)алкилом; пиридил(С1-С6)алкил, пиридазинил(С1-С6)алкил, пиримидинил(С1-С6)алкил, пиразинил(С1С6)алкил, тетрагидрофурил(С1-С6)алкил, нафтил(С1-С6)алкил, морфолинил(С1-С6)алкил, тетрагидрофу
- 5 008008 рил(С1-С6)алкил, тиенил(С1-С6)алкил, пиперазинил(С1-Сб)алкил, индолил(С1-С6)алкил, хинолинил(С1С6)алкил, изохинолинил(С1-С6)алкил, изоиндолил(С1-С6)алкил, дигидроиндолил(С1-С6)алкил, пиразолил(С1-С6)алкил, имидазолил(С1-С6)алкил, дигидроизоиндолил(С1-С6)алкил, индолон-2-ил(С1-С6)алкил, индолон-2-ил(С1-С6)алкил или морфолинил(С1-С6)алкил, где каждая из вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С6алкил, галоген, С1-С6алкокси, фенилС1-С6алкокси, С1С6тиоалкокси, С1-С6алкоксикарбонил, СО2В СЫ, -8О2(С1-С6)алкил, амидинооксим, -ΝΚΧΚ9. -ΝΚ6Β7, МВ6В7-(С1-С6)алкил-, -С(О)ЫК6В7, -(С1-С4)алкил-С(О)ЫВ6В7, амидино, С1-С4галогеналкил, гидроксиС1С6алкил, С1-С6дигидроксиалкил или С1-С4галогеналкокси; где
Р8 представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С6алкил и фенилС1-С6алканоил; и
К,у представляет собой аминоалкил, моно-С1-С6алкиламиноС1-С6алкил, ди-С1-С6алкиламиноС1С6алкил, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С6алкил, индазолил и фенилС1-С6алканоил.
Вариант 4. Соединения, соответствующие варианту 3, где
В1 представляет собой Н, галоген, С1-С4алкил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом, С2-С4алкенил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом, С2-С4алкинил или карбоксальдегид;
В2 представляет собой бензилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил, фенил(С1С4)тиоалкокси или пиридил; где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-Ы(В)-СО2Вз0, -ΝΒ6Β7, -(С1-С4)алкилС(О)ЫК6В7, -(С1-С4)галогеналкил, -С(О)ЫВ6В7, -(С1-С4)алкил-ЫКС(О)ЫК16В17, -(С1-С4)галогеналкокси, гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, (С1-С6)алкил, пиридил или В6В7Ы-(С1-С6)алкил-.
Вариант 4а. Соединения, соответствующие варианту 4, где В1 представляет собой Н.
Вариант 4Ь. Соединения, соответствующие варианту 4, где В1 представляет собой галоген.
Вариант 4с. Соединения, соответствующие варианту 4, где В1 представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом.
Вариант 5. Соединения, соответствующие варианту 4, где
В5 представляет собой индолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, индазолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, пиразолил, имидазолил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, индолон-2-ил или пиразинил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, СР3, ОСР3, -СО2СН3, С1-С4гидроксиалкил, дигидроксиалкил, С1-С4алкокси, -СО2-(С1-С5)алкил, бензилокси, -ΝΚ6Β7, -(С1-С4)алкил-С(О)ЫК6В7, -ΝΚ^, ЫК6В7(С1-С4)алкил-, -С(О)ЫК6В7 или амидинооксим; где
К.6 и Р- в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алканоил, фенилС1-С4алкил, фенилС1С4алкокси или фенилС1-С4алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, арил, С1С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3; или
Р6, Р7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С^С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген.
Вариант 6. Соединения, соответствующие варианту 5, где
Р5 представляет собой индолил, пиридил, пиримидинил, пиразолил, фуранил, индазолил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, индолон-2-ил или пиразинил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, СР3, ОСР3, -СО2СН3, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, С1-С4алкокси, -СО2-(С1-С5)алкил, бензилокси, -С(О)ЫК6В7, -ΝΚ8Β9, -(С1-С4)алкил-С(О)ЫК6В7, -ΝΚ6Β7, ЫК6В7(С1-С4)алкил- и амидинооксим.
Вариант 7. Соединения, соответствующие варианту 6, где
Р5 представляет собой индолил, пиридил, пиримидинил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, пиразолил или пиразинил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, СР3, ОСР3, -СО2СН3, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, С1-С4алкокси, -СО2-(С1-С5)алкил, бензилокси, -С^ЯЩЩ -ΝΚ8Β9, -(С1-С4) алкил-С(О)NΚ6Β7, -ΝΚ6Β7, NΚ6Β7(С1-С4)алкил- или амидинооксим, где
К.6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алканоил, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3.
Вариант 8. Соединения, соответствующие варианту 7, где
Р5 представляет собой индолил, пиридил, пиримидинил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, пиразолил или пиразинил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами,
- 6 008008 которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, СР3, ОСР3, С1-С4гидроксиалкил, дигидроксиалкил, С1-С4алкокси, -С(О)ХКбК7, -(С1-С4)алкил-С(О)ХК6К7, -ΝΚ8Κ9, -\1<61<- или ХК6К7(С1С4)алкил-, где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил, С1-С4алканоил или С1-С4алкокси, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3.
Вариант 9. Соединения, соответствующие варианту 4, где
К5 представляет собой фенил, фенил(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкил, где каждая из вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, бензилокси, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, тиоалкокси, -СО2(С1-С5алкил), -СО2К, ΟΝ, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, -\1К61К-, Х^К/С^С^алкил-, -С(О)\1<61<-, -(СгС^алкил-СЩ^КбК^ амидино, СР3 или ОСР3;
К8 представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С6алкил и фенилС1С6алканоил; и
К9 представляет собой аминоалкил, моно-С1-С6алкиламиноС1-С6алкил, ди-С1-С6алкиламиноС1С6алкил, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С4алкил, индазолил и фенилС1-С4алканоил.
Вариант 10. Соединения, соответствующие варианту 4, где
К5 представляет собой фенил, фенил(С1-С6)алкил, являющийся незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, бензилокси, тиоалкокси, -СО2(С1-С6алкил), -СО2К, ΟΝ, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, -ΝΚ^Κγ, К^^С^С^алкил-, К6К-\С(О)(С1-С4)алкил-, КбК^С(О)-(С5-С6)алкил-, -С(О)\1<61<-, амидино, СР3 или ОСР3;
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алканоил, фенилС1-С4алкил, фенилС1С4алкокси или фенил(С1-С4)алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1С4алкил, СР3 или ОСР3; или
Кб, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген.
К8 представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С6алкил и фенилС1С6алканоил; и
К9 представляет собой аминоалкил, моно-С1-С6алкиламиноС1-С6алкил, ди-С1-С6алкиламиноС1С6алкил, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С4алкил, индазолил и фенилС1-С4алканоил.
Вариант 11. Соединения, соответствующие варианту 10, где
К5 представляет собой фенил, бензил или фенетил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой (С1-С6)алкил, -ИК^К^ -С(О)ИК6К7, -(С1С6)алкил-С(О)ИК6К7, -Ν К8К9, галоген, С1-С6алкокси, -СО2К, -(С1-С6алкил)-СО2К, С1-С6тиоалкокси, амидинооксим, С1-С6алкоксикарбонил, -(С1-С4алкил)-(С1-С6)алкоксикарбонил, С1-С6гидроксиалкил, С1С6дигидроксиалкил, -(С1-С4алкил)-СН 0Ν, фенилС1-С6алкокси, ОН, С1-С4галогеналкил, С1С4галогеналкокси, ΚбΚ7N-(С1-С4)алкил-, -(Сг^алкилфХК^СЩ^К^, амидинооксим, -8О2(С1-С6алкил), -О-СН2-О-, -О-СН2СН2-О-, фенилС1-С4алкокси или фенил; где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил, С1-С4алканоил или С1-С4алкокси, каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3.
Вариант 12. Соединения, соответствующие варианту 11, где
К5 представляет собой фенил, бензил или фенетил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой ΟΝ, галоген, С1-С4алкокси, СР3, ОСР3, С1С4алкил, -\К8К9, -ЫК6К7, 1<61\-\-(С|-С6)алки.1- или -С(О)\1<61<-, где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил, С1-С4алканоил или С1-С4алкокси, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3.
Вариант 13. Соединения, соответствующие варианту 4, где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ1 и Ζ2 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4алкил или -СО2К; и
- 7 008008
Ζ представляет собой -Ο(Θ)ΝΚ6Κ7, -(С1-С4)алкил-С(О)МВ6К7. -(С1-С4алкил)-МВ15С(О)МВ18. -ΝΡ6Ρ-. МК6К7(С1-С6)алкил-, -ΝΚ8Κ9. С1-С6гидроксиалкил. С1-С6дигидроксиалкил. С1-С6алкил. -СО2В или галоген; где
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н. ОН. С1-С6алкил. аминоС1-С4алкил. ΝΗ (С1-С6алкил)алкил. МС/-Сх1лкил)(С/-Сх1лкил)С/-Сх1лкил. С1-С6гидроксиалкил. С1-С4дигидроксиалкил. С1-С6алкоксиС1-С6алкил или -§О2(С1-С6алкил). каждый из которых необязательно замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. ОН. 8Η. С3-С6циклоалкил. С1-С4алкокси. С1С4алкил. ОН. СР3 или ОСР3; или
К.6. В7 и атом азота. с которым они связаны. образуют пиперидинильное. пирролидинильное. пиперазинильное. морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо. необязательно замещенное 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой алкил. гидрокси. гидроксиС1-С4алкил. С1С4дигидроксиалкил или галоген; и
В18 представляет собой С1-С6алкил. необязательно замещенный -О-(С2-С6)алканоилом. гидроксиС1С4алкилом. С1-С4дигидроксиалкилом. С1-С6алкокси. С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1-С6алкил. моноили далкиламиноС1-С6алкил.
Вариант 14. Соединения. соответствующие варианту 4. где
В5 представляет собой пиразолил(С1-С6)алкил. имидазолил(С1-С6)алкил. тиенил(С1-С6)алкил. фуранил(С1-С6)алкил. пиперидинил(С1-С6)алкил. пирролидинил(С1-С6)алкил. имидазолидил(С1-С6)алкил. пиперазинил(С1-С6)алкил. пиридил(С1-С6)алкил. пиримидил(С1-С6)алкил. пиридазил(С1-С6)алкил. пиразинил(С1-С6)алкил. изохинолинил(С1-С6)алкил. тетрагидроизохинолинил(С1-С6)алкил. индолил(С1С6)алкил. 1Н-индазолил(С1-С6)алкил. дигидроиндолил(С1-С6)алкил. дигидроиндолон-2-ил(С1-С6)алкил. индолинил(С1-С6)алкил. дигидроизоиндолил(С1-С6)алкил. дигидробензимидазолил(С1-С6)алкил или дигидробензоимидазолонил(С1-С6)алкил. где каждый из них является незамещенным или замещен 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой (С1-С6)алкил. галоген. (С1-С6)алкокси. (С1С6)гидроксиалкил. С1-С6дигидроксиалкил. фенил(С1-С6)алкокси. (С1-С6)тиоалкокси. (С1-С6)алкоксикарбонил. фенил(С1-С6)алкоксикарбонил. ОН. -СО2В. ΟΝ. амидинооксим. -ΝΚ8Κ9. -ΝΚ6Β7. Β6Β-Ν-(Ρ|С6)алкил-. -С(О)МВ6К7. -(С1-С4алкил)-С(О)МК6В7. амидино. пиперазинил. морфолинил. -8О2(С1-С6)алкил. -8О2ЯН2. -8О2МН(С1-С6)алкил. -8О2Н(С1-С6)алкил(С1-С6)алкил. (С1-С4)галогеналкил. -(С1-С4алкил)МК.15С(О)НВ16К17. -(С1-С4алкил)-НВ15С(О)В18. -О-СН2-О-. -О-СН2СН2-О- или (С1-С4)галогеналкокси. где
К.6 и В- в каждом случае независимо представляют собой Н. (С1-С4)алкил. (С1-С6)алкокси. (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил. (С1-С6)алкоксикарбонил. (С1-С6)гидроксиалкил. С1-С6дигидроксиалкил. -(С1С6)алкил-СО2-(С1-С6)алкил. (С1-С6)алканоил. фенил(С1-С6)алкил. фенил(С1-С6)алкокси или фенил(С1С6)алканоил. каждый из которых является незамещенным или замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. (С1-С4)алкокси. ОН. 8Η. С3-С6циклоалкил. ΝΗ2. МН(С1-С6)алкил. Н(С1-Сб)алкил(С1-Сб)алкил. (С1-С4)алкил. СР3 или ОСР3; или
К.6. В7 и атом азота. с которым они связаны. образуют морфолинильное. тиоморфолинильное. пиперидинильное. пирролидинильное или пиперазинильное кольцо. необязательно замещенное 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкил. гидрокси. гидроксиС1-С4алкил. С1С4дигидроксиалкил или галоген; и
В18 представляет собой С1-С6алкил. необязательно замещенный -О-(С2-С6)алканоилом. С1С6гидроксиалкилом. С1-С6дигидроксиалкилом. С1-С6алкокси. С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1С6алкил. моно- или диалкиламиноС1-С6алкил.
В данном варианте. предпочтительно. К.6 и В7 одновременно не являются ОН; и
В6 и В7 одновременно не являются -8О2(С1-С6)алкилом.
Вариант 15. Соединения. соответствующие варианту 14. где
В5 представляет собой пиразолил(С1-С6)алкил. имидазолил(С1-С6)алкил. бензимидазолил(С1С6)алкил. тиенил(С1-С6)алкил. пиримидил(С1-С6)алкил. индолил(С1-С6)алкил. дигидроиндолил(С1С6)алкил. дигидроизоиндолил(С1-С6)алкил. дигидроиндолон-2-ил(С1-С6)алкил. пиридинил(С1-С6)алкил. пиперазинил(С1-С6)алкил или пиразинил(С1-С6)алкил. каждый из которых необязательно замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкил. С1-С4гидроксиалкил. С1С4дигидроксиалкил. галоген. -С(О)МВ6В7. -(С1-С4алкил)-С(О)МВ6К7. С1-С6алкоксикарбонил. -ΝΚ6Κ7. В6В7Н-(С1-С6)алкил-. галогеналкил. С1-С6алканоил.
В6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н. (С1-С6)алкил. необязательно замещенный 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил. галоген. С3С6циклоалкил. ОН. 8Η или С1-С4алкокси; или
В6. В7 и атом азота. с которым они связаны. образуют пиперидинильное. пирролидинильное. пиперазинильное или морфолинильное кольцо. необязательно замещенное 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой С^С4алкил. гидрокси. гидроксиС1-С4алкил. С1-С4дигидроксиалкил или галоген.
Вариант 16. Соединения. соответствующие варианту 15. где
В5 представляет собой группу формулы
- 8 008008
где Ζ5 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, галоген, -С(О)ЫКбК7, -(С1-С4)алкил-С(О)ЫК6К7, С1-С6алкоксикарбонил, К6К7Ы(С1-С6)алкил-, -ΝΚ6Κ7, СЕ3 или С1С6алканоил, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген.
Вариант 17. Соединения, соответствующие варианту 15, где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ5 представляют собой С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, галоген, -С(О)ЫКбК7, -(С^С^алкил-С^ЫК^Ю, С1-С6алкоксикарбонил, 1<61<-М'С|-С6)а.11<ил-, -ΝΚ6Κ7, СЕ3 или С1С6алканоил, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген.
Вариант 18. Соединения, соответствующие любому из вариантов 16 или 17, где
Ζ5 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, галоген, С1С6алкоксикарбонил, СЕ3 или С1-С4алканоил.
Вариант 19. Соединения, соответствующие любому из вариантов 16 или 17, где
Ζ5 представляет собой С1-С4алкил, -С(О)ЫК6К7, -(С1-С4)алкил-С(О)ЫК6К7, К^ЮЫ^-С^алкил-, -ΝΚ^Κ^, СЕ3 или С1-С4алканоил, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген.
Вариант 20. Соединения, соответствующие варианту 19, где
Ζ5 представляет собой -Ο^ΝΚΚγ, -(Ϊ%С4)а.11<ил-С(())\1<„1<-, К^ЮЫ^-С^алкил- или -ΝΚ6Κ7, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 21. Соединения, соответствующие варианту 15, где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ10 представляет собой Н или метил; и
Ζ20 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, галогеналкил, (С1-С4)алкил, ОСЕ3, -ЫКбК7, К^ЮЫ^-С^алкил-, -(С^С^алкил-С^ЫК^Ю или -С(О)ЫКбК7, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 22. Соединения, соответствующие варианту 15, где
К5 представляет собой группу формулы
- 9 008008
где Ζ10 представляет собой Н или метил; и
Ζ20 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СГ3, (С1С4)алкил, ОСГ3, -ΝΚ6Κ7, 1<61<-Х'С|-С6)а.11<и.1-, -(С1-С4)алкил-С(Ο)NΚ6Κ7 или Χ^ΝΚ^Κ-?, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 23. Соединения, соответствующие варианту 15, где
К5 представляет собой группу формулы
где ζ10 представляет собой Н или метил; и
Ζ20 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, галогеналкил, (С1-С4)алкил, ОСГ3, -ΝΚ6Κ7, ВВ^СгС^алкил-, -(С^СЦалкил-С^ЫГОГО или -С(())\1<61<-, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 24. Соединения, соответствующие варианту 15, где
К5 представляет собой группу формулы
2ю где Ζ10 представляет собой Н или метил; и
Ζ20 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СГ3, (С1С4)алкил, ОСГ3, -ΝΚ6Κ7, Β^ΒΝ^^^πκηπ-, -(С^С^алкил-С^НГОГО или -С(Ο)NΚ6Κ7, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 25. Соединения, соответствующие варианту 15, где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ10 представляет собой Н или метил; и
Ζ20 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, галогеналкил, (С1-С4)алкил, ОСГ3, -ΝΚ6Κ7, Κ6Κ7N(С1-С6)алкил-, -(С1-С4)алкил-С(О)NΚ6Κ7 или Χ^ΝΚ^, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 26. Соединения, соответствующие варианту 15, где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ10 представляет собой Н или метил; и
Ζ20 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СГ3, (С1С4)алкил, ОСГ3, -ΝΚ6Κ7, Κ6Κ7N(С1-С6)алкил-, -(С^С^алкил-С^МГОГО или -С(Ο)NΚ6Κ7, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
- 10 008008
Вариант 27. Соединения, соответствующие варианту 15, где К5 представляет собой группу формулы
где Ζ10 представляет собой Н или метил; и
Ζ20 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, галогеналкил, (С1-С4)алкил, ОСЕ3, -ΝΚ6Κ7, 1<Д<-\(С|-С6)а.11<ил-. -(С1-С4)алкил-С(О)NΚ6Κ7 или -С(О)ИКбК7, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 28. Соединения, соответствующие варианту 15, где К5 представляет собой группу формулы
где Ζ10 представляет собой Н или метил; и
Ζ20 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СЕ3, (С1С4)алкил, ОСЕ3, -ΝΚ6Κ7, КиК^Сх-СДалкил-, -(ХШС4)а.11<ил-С(())\1<61<- или -С(О)ЫК6К7, где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 29. Соединения, соответствующие варианту 4, где
Κ5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, -С(О)ИК>К7, -(С1-С4алкил)-С(О)ИК<5К.7, -ΝΚ6Κ7, КбК7№(С1-С6) алкил-, С1-С6гидроксиалкил, дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2К, ОН, С1-С6алкоксикарбонил, СЕ3, -(С1-С4алкил)-ИК.15С(О)ИК.1бК.17, -(С1-С4алкил)-ИК15С(О)К18, где
Κ15 представляет собой Н или С1-С6алкил;
Κ16 и Κ17 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
Κ16, Κ17 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо; и
К18 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный -О-(С2-С6)алканоилом, С1С6гидроксиалкилом, С1-С6дигидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1С6алкил, моно- или диалкиламиноС1-С6алкил.
Вариант 30. Соединения, соответствующие варианту 29, где
К5 представляет собой группу формулы
Ζ1 представляет собой Н, галоген, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил или С1-С4алкокси; и
Ζ2 представляет собой С1-С4алкил, -С(О)ЫК6К7, -(С1-С4алкил)-С(О)МК6К7, -ΝΚ6Κ7, ΝΚΚ/ΟχС6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2К, ОН, С1С6алкоксикарбонил или С1-С4галогеналкил;
Ζ3 представляет собой Н, С1-С4алкил, ^^ΝΚ^, (С1-С4алкил)-С(Ο)NΚ6Κ7, -ΝΚ6Κ7, ΝΚΚ/ΟχС6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2К, ОН, С1С6алкоксикарбонил или С1-С4галогеналкил; и где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-С6алкил, аминоС1-С4алкил, ЫН^-Сбалкил^лкил, ЫН^-СбалкилХа-Сбалкил^-Сбалкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1-С6алкил, -8О2(С1-С6алкил), -8О2НН2, -8Ο2NΗ(С1-Сбалкил), ^О^^-С^лкилХС^ С6алкил) или С1-С6алканоил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СЕ3 или ОСЕ3; или в этом варианте предпочтительно, чтобы по крайней мере один из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 не являлся водородом.
Вариант 31. Соединения, соответствующие варианту 30, где
- 11 008008
Κ5 представляет собой группу формулы
Ζ1 представляет собой Н, галоген, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил или С1-С4алкокси; и
Ζ2 представляет собой С1-С4алкил, -С(О)НК6К7, -(С1-С4алкил)-С(О)НК6К7, -ΝΚ6Κ7, ΝΚ6Κ7(Ο1С6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2К, ОН, С1С6алкоксикарбонил или С1-С4галогеналкил;
Ζ3 представляет собой Н, С1-С4алкил, -С(О)\Ιν,ΙΓ, -(Сг^алкилфСЮ^КбЮ, -ΝΚ6Κ7, ΝΚ^Κ/^С6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2К, ОН, С1С6алкоксикарбонил или С1-С4галогеналкил; и где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-С6алкил, аминоС1-С4алкил, КН(С1-Сбалкил)алкил, КН(С1-Сбалкил)(С1-Сбалкил)С1-Сбалкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1-С6алкил, -8О2(С1-С6алкил), -ЗО2ИН2, -ЗО2МН(С1-С6алкил), -ЗО^ЖСг^алкилУСг С6алкил) или С1-С6алканоил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, ЗН, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3.
В этом варианте предпочтительно, чтобы по крайней мере один из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 не являлся водородом.
Вариант 32. Соединения, соответствующие варианту 30, где
К5 представляет собой группу формулы
Ζ2
Ζ1 представляет собой Н, галоген, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил или С1-С4алкокси; и
Ζ2 представляет собой С1-С4алкил, -С(О)ИК6К7, -(Сг^алкилфСЩ^К^, -ΝΚ6Κ7, ΝΚ^Κ/^С6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2К, ОН, С1С6алкоксикарбонил или С1-С4галогеналкил;
Ζ3 представляет собой Н, С1-С4алкил, -С(О)ККбК.7, -(Сг^алкилфСЮ^КбЮ, -Ν Ι<6Κ7, ΝΚ^Κ/^С6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2Я, ОН, С1С6алкоксикарбонил или С1-С4галогеналкил; и где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-С6алкил, аминоС1-С4алкил, КН(С1-Сбалкил)алкил, КН(С1-Сбалкил)(С1-Сбалкил)С1-Сбалкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1-С6алкил, -ЗО2(С1-С6алкил), -ЗО2ИН2, -ЗО2МН(С1-С6алкил), -ЗО2^С1-Сбалкил)(С1С6алкил) или С1-С6алканоил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, ЗН, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3; или в этом варианте предпочтительно, чтобы по крайней мере один из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 не являлся водородом.
Вариант 33. Соединения, соответствующие варианту 29, где
Κ5 представляет собой группу формулы
Ζ1 представляет собой Н, галоген, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил или С1-С4алкокси; и
Ζ2 представляет собой С1-С4алкил, -С(О)NΚ6Κ7, -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, -ΝΚ6Κ7, ΝΚ^Κ/^С6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ16Κ17 или -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ18;
Ζ3 представляет собой Н, С1-С4алкил, -С(О)NΚ6Κ7, -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, -Ν Ι<6Κ7, ΝΚ^Κ/^С6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2Я, ОН, С1С6алкоксикарбонил, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ16Κ17 или -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ18;
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген;
- 12 008008
Κ15 представляет собой Н или С1-С6алкил;
Κ16 и Κ17 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
Κ16, Κ17 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо; и
Κ18 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный -О-(С2-С6)алканоилом, С1С6гидроксиалкилом, С1-С6дигидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1С6алкил, моно- или диалкиламиноС1-С6алкил.
В этом варианте предпочтительно, чтобы по крайней мере один из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 не являлся водородом. Вариант 34. Соединения, соответствующие варианту 33, где
Κ5 представляет собой группу формулы
Ζ1 представляет собой Н, галоген, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил или С1-С4алкокси; и
Ζ2 представляет собой С1-С4алкил, -Ο^ΝΚΚζ, -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, -ΝΚ6Κ7, ΝΚΚ7(ΟιС6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2К С1С6алкоксикарбонил, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ16Κ17 или -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ18;
Ζ3 представляет собой Н, С1-С4алкил, -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, -ΝΚΚ ΝΚΚ7(ΟιС6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2К С1С6алкоксикарбонил, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ16Κ17 или -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ18;
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген;
Κ15 представляет собой Н или С1-С6алкил;
Κ16 и Κ17 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
Κ16, Κ17 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо; и
Κ18 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный -О-(С2-С6)алканоилом, С1С6гидроксиалкилом, С1-С6дигидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1-С6алкил, моно- или диалкиламиноС1-С6алкил.
В этом варианте предпочтительно, чтобы по крайней мере один из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 не являлся водородом. Вариант 35. Соединения, соответствующие варианту 33, где
Κ5 представляет собой группу формулы
где Ζ1 представляет собой Н, галоген, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил или С1-С4алкокси; и
Ζ2 представляет собой С1-С4алкил, -Ο^ΝΚΚζ, -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, -ΝΚ6Κ7, ΝΚΚ7(ΟιС6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2К С1С6алкоксикарбонил, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ16Κ17 или -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ18;
Ζ3 представляет собой Н, С1-С4алкил, -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, -ΝΚΚ ΝΚΚ7(ΟιС6)алкил-, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, -СО2К С1С6алкоксикарбонил, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ16Κ17 или -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ18;
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген;
Κ15 представляет собой Н или С1-С6алкил;
Κ16 и Κ17 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
Κ16, Κ17 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо; и
Κ18 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный -О-(С2-С6)алканоилом, С1С6гидроксиалкилом, С1-С6дигидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1-С6алкил, моно- или диалкиламиноС1-С6алкил.
В этом варианте предпочтительно, чтобы по крайней мере один из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 не являлся водородом. Вариант 36. Соединение формулы
- 13 008008
или его фармацевтически приемлемая соль, где Е и М независимо выбраны из -0-, -СН2-, -8-, -ΝΚ-, -Ν(Κ)-Ν(Κ)-, -С(=0)-, -802-;
К5 представляет собой
Хс или Хс где Х1, Х2, Ха, Хь, Хс, Ха и Хе независимо выбраны из -ϋ(0)ΝΚ6Κ7, -(С1-С4алкил)-С(0^К6К.7, -\К6К7, гидрокси(С1-С4)алкила, С1-С4дигидроксиалкила, Н, ОН, галогена, галогеналкила, алкила, галогеналкокси, гетероарила, гетероциклоалкила, С3-С7циклоалкила, К6К7\(С1-С6)алкила-, -С02-(С1-С6)алкила, -Ν(Κ)^0)ΝΚ(5Ε7, -Х(К)С(0)-(СгС6)алкокси, -С02К-(С1-С6алкила) или -802ΝΚ6Κ7, где гетероарильная и гетероциклоалкильная группы необязательно замещены -\К6К7, -С(0)\К6К7, Кз^^СгСДалкилом-, С1С6алкилом, С1-С6алкокси или галогеном; или
К5 представляет собой гетероарил или гетероарилалкил, где указанная гетероарильная и гетероарилалкильная группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой -С(0^КбК7, -(СгС^лкилДС^^КбЕ-/, -\К6К7, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, Н, ОН, галоген, галогеналкил, алкил, галогеналкокси, КЗКАХСгСЭалкил-, -С02-(С1-С6)алкил, -Ν(Κ.)Ο (0)ΝΚ(5Ε7 или -Х(К)С(0)-(СгС6)алкокси, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, С1С6тиогидроксиалкил, (С1-С4)алкил-С02-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1С6алкокси или фенилС1-С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, 8Н, ΝΗ2, ИН(алкил), Ν( алкил) (алкил), -0-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СЕ3 или 0СЕ3; или
Кб, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1С4 алкил, С1-С4 дигидроксиалкил или галоген;
К в каждом случае независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; и
Υ, Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо выбраны из Н, галогена, алкила, карбоксальдегида, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, алкенила, алкинила, ΟΝ, алканоила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила и карбок сила.
Вариант 37. Соединения, соответствующие варианту 36 формулы
или их фармацевтически приемлемая соль.
Вариант 38. Соединения, соответствующие варианту 37 формулы
Вариант 39. Соединения, соответствующие варианту 31, где Υ2, Υ4 и Υ независимо представляют собой галоген; и
- 14 008008
Υι и Υ3 оба представляют собой водород.
Вариант 40. Соединения, соответствующие варианту 39 формулы, где В5 представляет собой
Хс
Χι и Х2 независимо представляют собой Н, метил, -ΝΚ.6Κ.-, -(С1-С4алкил)-С(О)ХВ6В7, Κ.6Κ.-Ν(ί.’|С6)алкил-, -С(О^ВбК-7, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил или (С1-С4алкил)морфолинил; и
Ха и Хе независимо представляют собой галоген, ΝΗ2, ХЩЦ-Сщлкил), М6-Сщлкил)(6-С,алкил).
метил или водород.
В этом варианте предпочтительно, чтобы один из Ха и Хе не являлся водородом.
Вариант 41. Соединения, соответствующие варианту 40 формулы, где один из Хь и Хс представляет собой водород, а другой представляет собой -ΝΒΒ В6В№-(С1С6алкил), -ΟΌΝΗ,-Κ-, -8Ο2ΝΒ6Β- или галоген, где
В6 и В- в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, (С1С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1-С6алкокси или фенилС1С6алканоил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой водород, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, 8Η, ΝΗ2, ХН(алкил), Х(алкил)(алкил), -О-С1С4алканоил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3; или
В6, В- и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген.
Вариант 42. Соединения, соответствующие варианту 41, где
В6 и В- в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, -(С1С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1-С6алкокси или фенилС1С6алканоил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой водород, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, ΝΗ2, ХН(алкил), Х(алкил)(алкил), -О-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3.
Вариант 43. Соединения, соответствующие варианту 42, где
Ха представляет собой водород, метил, фтор или хлор;
Хс и Χ,ι оба представляют собой водород;
Хь представляет собой -ΝΒ6Β-, -(С1-С4алкил)-С(О)ХВ6В7, В6В7Х(С1-С6)алкил-, -С(О)ХВ6К.7, где
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1С4дигидроксиалкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкил или С1-С6алканоил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой ОН, 8Н, галоген или С3-С6циклоалкил.
Вариант 44. Соединения, соответствующие варианту 39, где
В5 представляет собой
Ха представляет собой Н, фтор, хлор или метил;
Хе представляет собой водород, галоген или метил;
Хь представляет собой Н; и
Χ,ι представляет собой Н или галоген.
Вариант 45. Соединения, соответствующие варианту 44, где
Хс представляет собой -§О2ХВ6В7 или галоген, где
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, (С1С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1-С6алкокси или фенилС1С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфо
- 15 008008 линилС1-Сбалкил, пиперазинилЦ-Сбалкил, ОН, δΗ, ΝΗ2, НН(алкил), Ы(алкил)(алкил), -О-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СЕ3 или ОСЕ3; или
К.б. К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген;
Хс представляет собой фтор, хлор, ΝΗ2, -№Н(С1-Сбалкил), -№Н(С1-Сбалкил)(С1-Сбалкил), -δΟ2ΝΗ2, -δΟ2NΗ(С1-Сбалкнл), -8О2^С1-Сбалкил)(С1-Сбалкил) или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, которые независимо представляют собой С1С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген.
Вариант 4б. Соединения, соответствующие варианту 44, где
Хс представляет собой -С(О)ХКбК7, -(С1-С4алкил)-С(О)НкбК7, -ЫКбК7 или КШ^/Ц-СЦалкил-, где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-Сбалкил, С1-Сбалкокси, С1СбалкоксиС1-Сбалкил, С1-Сбалкоксикарбонил, ОН, С1-Сбгидроксиалкил, С1-Сбдигидроксиалкил, -(С1С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-Сбалкил, С1-Сбалканоил, бензил, фенилС1-Сбалкокси или фенилС1Сбалканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-Сбциклоалкил, С1-Сбалкокси, пиперидинилС1-Сбалкил, морфолинилС1-Сбалкил, пиперазинилС1-Сбалкил, ОН, ΝΗ2, МЩалкил), ^алкил)(алкил), -О-С1-С4алканоил, С1С4алкил, СЕ3 или ОСЕ3; или
Кб, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген.
Вариант 47. Соединения, соответствующие варианту 4б, где
Кб представляет собой водород; и
К7 представляет собой С1-Сбалкил или С1-Сбалканоил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой ΝΗ2, НН(С1-Сбалкил), ^С1-Сбалкил)(С1Сбалкил), ОН, δΗ, циклопропил или С1-С4алкокси.
Вариант 48. Соединения, соответствующие варианту 47, где
Хс представляет собой -ΟΌΝΒλΚ-.
Вариант 49. Соединения, соответствующие варианту 47, где
Хс представляет собой -МкбК7 или ВбК-№С|-Сб)алкил-.
Вариант 50. Соединения, соответствующие варианту 38, где
Ха представляет собой водород;
два из Хь, Хс и Х4 представляют собой водород, а другой представляет собой -С(О^КбК7, -(С1Сбалкнл)-С(О)ХКбК7, -ХКбК7, ЮВ-МСгСЗалкил- или -СО2-(С1-Сбалкил), где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-Сбалкил, С1-Сбалкокси, С1СбалкоксиС1-Сбалкил, С1-Сбалкоксикарбонил, ОН, С1-Сбгидроксиалкил, Ц-С^игидроксиалкил, -(С1С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-Сбалкил, С1-Сбалканоил, бензил, фенилС1-Сбалкокси или фенилС1Сбалканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-Сбциклоалкил, С1-Сбалкокси, пиперидинилС1-Сбалкил, морфолинилС1-Сбалкил, пиперазинилЦ-^алкил, ОН, ΝΗ2, NΗ(алкнл), ^алкил)(алкил), -О-С1-С4алканоил, С1С4алкил, СЕ3 или ОСЕ3; или
Кб, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1С4дигидроксиалкил или галоген; и
Хе представляет собой водород, метил, С1-С2алкокси или галоген.
Вариант 51. Соединения, соответствующие варианту 50, где
Хь представляет собой -С(О)ХКбК7, -МкбК7, -(Сг^алкилДС^НКШ, КШ^СгСДалкил-, где
Кб представляет собой водород или С1-С4алкил, и
К7 представляет собой ОН, С1-Сбалкил или С1-Сбалканоил, где указанная алкильная и алканоильная группы замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой ΝΗ2, NΗ(С1-Сбалкил), ^Ц-С^лкилКЦ-С^лкил), С3-Сбциклоалкил, ОН или Сг С4алкокси.
Вариант 52. Соединения, соответствующие варианту 38, где
Ха представляет собой галоген или метил;
Хь представляет собой -МкбК7, ΒбК7N(С1-Сб)алкнл-, -ΟΌΝΒλΚ- или -СО2-(С1-Сб)алкил;
Хс представляет собой Н, -МкбК7, КбК7N(С1-Сб)алкнл-, -С(О)ХКбК7, галоген, -СО2-(С1-Сб)алкил, ΝΗ2, ΝΗ^-Ο^^), МЩЦ-С^лкилХЦ-С^лкил), -ЗО;№, -ЗО^ССгСеалкил), -8О2Ы(С1Сбалкил)(С1-Сбалкил) или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа необязательно замещена
- 1б 008008 одной или двумя группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген;
Ха представляет собой водород;
Хе представляет собой Н, метил, ΝΗ2, ХН(С1-С6алкил) или ХН(С1-С6алкил)(С1-С6алкил).
Вариант 53. Соединения, соответствующие варианту 38, где
Х1, Х2, Ха, Хь, Хс, Ха и Хе независимо выбраны из Н, ОН, галогена, СР3, алкила, ОСР3, пиридила, пиридазинила, пиримидила, пиразинила, тиенила, фурила, пирролила, пиперидинила, пиперазинила или С3-С7циклоалкила, где каждый их них необязательно замещен -ΝΒ^Κγ, -С(О)ХКбК.7, -(С1-С4алкил)С(О)ХКбК.7, К^К^Ю-С^алкилом-, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси или галогеном.
Вариант 54. Соединения, соответствующие варианту 37, где
К5 представляет собой гетероарильную или гетероарилалкильную группу, где каждая гетероарильная группа представляет собой пиразолил, имидазолил, фуранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, имидазолил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, индолон-2-ил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроизохинолинил или индолил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой
-('(Ό)ΝΊ<(,Ι<7, -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, -ΝΚΚ?, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, водород, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкил, галогеналкокси, К^К^Ю-С^алкил-, -СО2-(С1-С6)алкил,
-Ν(Κ.)€(Ο)ΝΚ6Κ·7 или -№(К)С(О)-(С1-Сб)алкокси; где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, С1С6тиогидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1С6алкокси или фенилС1-С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, 8Н, ΝΗ2, ХН(алкил), ^алкил)(алкил), -О-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3.
Вариант 55. Соединения, соответствующие варианту 54, где
Υ2, Υ4 и Υ независимо представляют собой галоген; и
Υ1 и Υ3 оба представляют собой водород.
Вариант 56. Соединения, соответствующие варианту 55, где
Х1 и Х2 независимо представляют собой Н, метил, -ΝΚ6Κ7, КК^СгС^алкил-, -С(О)ЫК6К7, -(С1С4алкил)-С(О)ХК.бК.7, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил или (С1-С4алкил)морфолинил.
Вариант 57. Соединения, соответствующие варианту 56, где
К5 представляет собой пиридилС1-С6алкил, пиримидинилС1-С6алкил или пиразинилС1-С6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СР3, (С1-С4)алкил, ОСР3, -ЫКбК7, -(С1С4алкил)-С(О)ХКбК7, КДИХ/С |-С6)алки.1- или -С(О)ЫК6К7.
Вариант 58. Соединения, соответствующие варианту 57, где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ5 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СР3, (С1С4)алкил, ОСР3, -ХКбК7, К^КтХСгС^алкил-, -(Сгаалкил^С^ХКбК^ или -С(О)ЫК6К7; где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 59. Соединения, соответствующие варианту 57, где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ5 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СР3, (С1С4)алкил, ОСР3, -ХК.бК.7, КбКтХа-С^алкил-, -(а-Сщлкил^СХ^КбК или -С(О)ЫК6К7; где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 60. Соединения, соответствующие варианту 57, где
К5 представляет собой группу формулы
- 17 008008
где Ζ10 представляет собой Н или метил;
Ζ20 представляет собой -(С^^алкил^^О^КК/, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СЕ3, (С1-С4)алкил, ОСЕ3, -\1<61<7, КК^СгС^алкил- или -С(О)NΚ6Κ7; где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 61. Соединения, соответствующие варианту 57, где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ10 представляет собой Н или метил;
Ζ20 представляет собой -(С^^алкил^^О^КК/, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СЕ3, (С1-С4)алкил, ОСЕ3, -\1<61<7, КК^СгС^алкил- или -С(О)NΚ6Κ7; где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 62. Соединения, соответствующие варианту 57, где
К5 представляет собой группу формулы
Ζ20 представляет собой -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7; гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СЕ3, (С1-С4)алкил, ОСЕ3, -ΝΙ<6Ι<-, КК^СгС^алкил- или -С(О)NΚ6Κ7; где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 63. Соединения, соответствующие варианту 57, где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ10 представляет собой Н или метил;
Ζ20 представляет собой -(С^^алкил^^О^КК?, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СЕ3, (С1-С4)алкил, ОСЕ3, -ЫК^Ку, ЙДК-ХЦ^-СДалкил- или -С(О)Х1К61<-; где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 64. Соединения, соответствующие варианту 57, где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ10 представляет собой Н или метил;
Ζ20 представляет собой -(С^^алкил^^О^КВд, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СЕ3, (С1-С4)алкил, ОСЕ3, -ΝΕ^Ε^, КК^Сх-С^алкил- или ^(О^К^; где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-Сбалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 65. Соединения, соответствующие варианту 57, где
К5 представляет собой группу формулы
- 18 008008
где Ζ10 представляет собой Н или метил;
Ζ2ο представляет собой -(С1-С4алкил)-С(О)НК6Е7, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СГ3. (С1-С4)алкил, ОСТ3. -ΝΚ,·,Κ7. КбК7Н(С1-С6)алкил- или -С(О)НКбК7; где и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н. С1-С6алкил, необязательно замещенный 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген. С3С6циклоалкил, ОН. 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 66. Соединения. соответствующие варианту 57. где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ10 представляет собой Н или метил;
Ζ20 представляет собой -(С1-С4алкил)-С(О)НК6К7. гидрокси(С1-С4)алкил. С1-С4дигидроксиалкил. ОН. галоген. СГ3. (С1-С4)алкил. ОСГ3. -ΝΚ6Κ7. К6К7Н(С1-С6)алкил- или -С(О)НКбК7; где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н. С1-С6алкил. необязательно замещенный 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил. галоген. С3С6циклоалкил. ОН. 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант 67. Соединения. соответствующие варианту 57. где
К5 представляет собой группу формулы
где Ζ10 представляет собой Н или метил;
Ζ20 представляет собой -(С^СщлкилЕСЮ^^К·?. гидрокси(С1-С4)алкил. С1-С4дигидроксиалкил. ОН. галоген. СГ3. (С1-С4)алкил. ОСТ3. -ΝΚ6Κ7. К6К7МС|-С6)а.тки.т- или -С(О^^К7; где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н. С1-С6алкил. необязательно замещенный 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил. галоген. С3С6циклоалкил. ОН. 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант А7. Соединения. соответствующие варианту 1. где
К1 представляет собой Н. галоген. алкил. необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом. С2С6алкенил. необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом. С2-С4алкинил. С1-С4галогеналкил. карбоксальдегид. С1-С4гидроксиалкил. фенил(С1-С6)алкокси. бензил. фенетил. фенпропил. СN или фенил (С1-С6)алканоил.
где фенильные группы являются незамещенными или замещены 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С4алкил. С1-С4алкокси. нитро. 0Ν. СГ3. ОСГ3 или -СО2Н;
К2 представляет собой ОН. бензилокси. фенилокси(С1-С6)алкил. фенил(С1-С6)тиоалкокси. -ОС(О^Н(СН2)пфенил. -ОС(О^(алкил)(СН2)пфенил. ди(С1-С6)алкиламино. С2-С6алкинил. пиридил. пиримидил. пиридазил. пиразолил. имидазолил. пирролил. тетрагидрохинолинил. тетрагидроизохинолинил. тетразолил. пиразинил. бензимидазолилил. триазинил. тетрагидрофурил. пиперидинил. гексагидропиримидинил. тиазолил. тиенил или -СО2Н. где п равно 0. 1. 2. 3. 4. 5 или 6;
каждая из вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой галоген. -ΝΚ6Κ7. (С1-С4)галогеналкил. (С1-С4)галогеналкокси. (С1-С6)алкил. пиридил. -(С1-С6)алкил-№(К)-СО2К30 или NΚбΚ7-(С1-С6)алкил-.
К4 представляет собой Н. алкил. необязательно замещенный одной или двумя группами. которые независимо представляют собой -СО2Н. -СО2-алкил. -С(О^КК. -М(К30)С(О^КК. -№(К30)С(О)-(С1С6)алкокси или -ХК6К7. фенил(С1-С6)алкокси. фенил(С1-С6)алкил. гидроксиалкил. где указанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой галоген. гидрокси. алкокси. алкил. нитро. СГ3 или ОСГ3; и
К5 представляет собой фенил(С1-С6)алкил. (С1-С6)алкил. фенил. пиперидинил(С1-С6)алкил. тиенил(С1-С6)алкил. индолил. хинолинил. изохинолинил. изоиндолил. индол-2-онил. индазолил. индолил(С1-С6)алкил. хинолинил(С1-С6)алкил. изохинолинил(С1-С6)алкил. изоиндолил(С1-С6)алкил. индол-2онил(С1-С6)алкил. нафтил(С1-С6)алкил. пиридил(С1-С6)алкил. пиримидил(С1-С6)алкил. пиразинил(С1С6)алкил. или где
- 19 008008 каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, бензилокси, тиоалкокси, -СО2(С1-С5)алкил, -СО2Н, ΟΝ, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, -NΚ6Κ7-(С1-С6)алкил-, -Ο^ΝΚΚ-;, амидино, СР3 или ОСР3;
Κ8 представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С6алкил и фенилС1С6алканоил; и
Κ9 представляет собой аминоалкил, моно-С1-С6алкиламиноС1-С6алкил, ди-С1-С6алкиламиноС1С6алкил, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С6алкил, индазолил и фенилС1-С4алканоил.
В этом варианте, предпочтительно, если Κ2 представляет собой бензилокси, Κ4 представляет собой Н, а Κ5 представляет собой бензил или метил, то Κ1 не является водородом; и не более чем два из Κ1, Κ2, Κ4 и Κ5 одновременно не являются водородом.
Вариант А8. Соединения, соответствующие варианту А7, где
Κ1 представляет собой Н, галоген, С1-С4алкил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом, С2-С4алкенил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом, С2-С4алкинил или карбоксальдегид;
Κ2 представляет собой бензилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил, фенил(С1С4)тиоалкокси или пиридил; где каждая из вышеуказанных групп необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(Ц-С^алкил-НЩ-СОЩ^, -ΝΚ6Κ7, (С1С4)галогеналкил, (С1-С4)галогеналкокси, (С1-С6)алкил, пиридил или Κ6Κ7N-(С1-С6)алкил-.
Вариант А9. Соединения, соответствующие варианту А7, где
Κ4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой -СО2Н, -СО2-алкил, -Ο(Θ)ΝΚΚ, -Ν^^Ο^ΝΚΚ, -Ν^^αϋΗΟιС6)алкокси или -ΝΚ5Κ7, фенил(С1-С6)алкокси или гидрокси(С1-С6)алкил, где указанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, нитро, СР3 или ОСР3; и
Κ5 представляет собой бензил, фенетил, фенпропил, фенбутил, (С1-С6)алкил, фенил, пиридил, пиримидил, индолил, индазолил, индолил(С1-С6)алкил, нафтил(С1-С6)алкил, тиенил(С1-С6)алкил, пиридил(С1-С6)алкил, пиримидил(С1-С6)алкил или пиразинил(С1-С6)алкил, и где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, бензилокси, тиоалкокси, -СО2(С1-С5)алкил, СР3, ОСР3, -СО2Н, ΟΝ, амидинооксим.
В этом варианте, предпочтительно, если Κ2 представляет собой бензилокси, Κ4 представляет собой Н, а Κ5 представляет собой бензил или метил, то Κ1 не является водородом; и не более чем два из Κ1, Κ2, Κ4 и Κ5 одновременно не являются водородом.
Вариант А10. Соединения, соответствующие варианту А7, где
Κ4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой -СО2Н, -СО2-алкил, -Ο(Θ)ΝΚΚ, -Ν^^Ο^ΝΚΚ, -Ν^^αϋΗΟιС6)алкокси или -ΝΚ6Κ7, фенил(С1-С6)алкокси, бензил, фенетил, фенпропил или гидрокси(С1-С6)алкил, где указанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, нитро, СР3 или ОСР3; и
Κ5 представляет собой индолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолил, индол-2-онил, индолил(С1С6)алкил, хинолинил(С1-С6)алкил, изохинолинил(С1-С6)алкил, изоиндолил(С1-С6)алкил, индол-2онил(С1-С6)алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, СР3, ОСР3, -СО2СН3, С1-С4гидроксиалкил, С1С4алкокси, -СО2(С1-С5)алкил, бензилокси, -ΝΚ8Κ9, NΚ6Κ7-С1-С6алкил-, или амидинооксим, где Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, алкил, гидроксиалкил, алкокси, алкоксиалкил, алканоил, фенилалкил, фенилалкокси или фенилалканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, С1-С4алкокси, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3; или
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А11. Соединения, соответствующие варианту А7, где
Κ1 представляет собой хлор, бром, иод или Н, и
Κ5 представляет собой бензил, фенетил, фенпропил, фенил, хинолинил, индолил, изохинолинил, изоиндолил, индол-2-онил, индолил(С1-С6)алкил, хинолинил(С1-С6)алкил, изохинолинил(С1-С6)алкил, изоиндолил(С1-С6)алкил, индол-2-онил(С1-С6)алкил, пиперидинилС1-С4алкил, тиенилС1-С4алкил, -СН2пиридил или пиридил, каждый является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, СР3, ОСР3, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, -СО2(С1-С5)алкил, бензилокси, -ΝΚ8Κ9, ΝΚ^-Ц-аалкил-, -Ο(Θ)ΝΚ6Κ7 или амидинооксим, где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, алкил, гидроксиалкил, алкокси, алкоксиалкил, алканоил, фенилалкил, фенилалкокси или фенилалканоил, где каждый из них является незаме
- 20 008008 щенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, С1-С4алкокси, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкил, СЕ3 или ОСЕ3; или
Я6, Я7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А12. Соединения, соответствующие варианту А11, где
Я5 представляет собой бензил, фенетил, фенпропил или фенил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, СЕ3, ОСЕ3, -СО2СН3, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, -СО2(С1-С5)алкил, бензилокси, -ЫК8В9, ЫЯ6Я7-С1-С4алкил-, -С(О)ЫКбВ7 и амидинооксим.
Вариант А13. Соединения, соответствующие варианту А11, где
К5 представляет собой хинолинил, индолил, изохинолинил, изоиндолил, индол-2-онил, индолил (С1-С6)алкил, хинолинил(С1-С6)алкил, изохинолинил(С1-С6)алкил, изоиндолил(С1-С6)алкил, индол-2онил(С1-С6)алкил, пиперидинилС1-С4алкил, тиенилС1-С4алкил, -СН2-пиридил или пиридил, каждый является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1С4алкил, галоген, СЕ3, ОСЕ3, -СО2СН3, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, -СО2(С1-С5)алкил, бензилокси, -ЫК8В9, ЫК6В7-С1-С6алкил-, -С(О)ЫКбЯ7 или амидинооксим.
Вариант А14. Соединения, соответствующие любому из вариантов А11, А12 или А13, где
К2 представляет собой бензилокси или фенетилокси, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой -(С1-Сб)алкил-Ы(К.)-СО2Я30, фтор, хлор, бром, СЕ3 или (С1-С4)алкил.
Вариант А15. Соединения, соответствующие любому из вариантов А11, А12 или А13, где
Я2 представляет собой фенилокси(С1-С6)алкил, где указанная фенильная группа является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой -(С1-С6)алкил-Ы(К)СО2Я30, фтор, хлор, бром, СЕ3 или (С1-С4)алкил.
Вариант А16. Соединения, соответствующие варианту А1, где
Я! представляет собой Н, галоген, С1-С4алкил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом, С2-С4алкенил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом, С2-С4алкинил или карбоксальдегид.
Вариант А17. Соединения, соответствующие варианту А16, где
К2 представляет собой бензилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил или фенил(С1С4)тиоалкокси, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-Ы(Я)-СО2Я30, -ΝΚ6Κ7, (С1-С4)галогеналкил, (С1С4)галогеналкокси, (С1-С4)алкил, пиридил или ЫК6Я7-(С1-Сб)алкил-.
Вариант А18. Соединения, соответствующие варианту А17, где
К4 представляет собой Н или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой -СО2Н, -СО2-алкил, -С(О)ЫКК, -Ы(Я30)С(О)ЫКК, -Ы(Я30)С(О)(С1-С6)алкокси, ОН или -ЫК6Я7.
Вариант А19. Соединения, соответствующие варианту А18, где
К5 представляет собой фенил, нафтил, индолил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолил, индол-2-онил, индолил(С1-Сб)алкил, хинолинил(С1-С6)алкил, изохинолинил(С1-С6)алкил, изоиндолил(С1Сб)алкил, индол-2-онил(С1-Сб)алкил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, пиридазинил(С1С6)алкил, пиримидинил(С1-С6)алкил или пиразинил(С1-С6)алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, СЕ3, ОСЕ3, -СО2СН3, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, -СО2(С1-С5)алкил, бензилокси, -ЫК8Я9, -С(О)ЫКбЯ7, ЫК6Я7-С1-Сбалкил- и амидинооксим, где
Я6 и Я7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С6алкокси, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алканоил, фенилС1-С4алкил, фенилС1-С4алкокси или фенилС1С4алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, СЕ3 или ОСЕ3; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, или галоген.
Вариант А20. Соединения, соответствующие варианту А19, где
Я1 представляет собой Н, галоген, метил, этил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или карбоксальдегид;
Я2 представляет собой бензилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил или фенил(С1С4)тиоалкокси, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-Ы(Я)-СО2Я30, -Ый.^, ЫК6Я7-С1-С4алкил-, (С1-С4)галогеналкил, (С1-С4)галогеналкокси, (С1-С4)алкил или пиридил, и
- 21 008008
К4 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-алкил, -С(О)МКК, -N(Κ30)С(Ο)NΚΚ, -М(К30)С(О)-(С1С6)алкокси, ОН или -ΝΗ^.
Вариант А21. Соединения, соответствующие варианту А20, где
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, -Ν^Λι, С1-С4алкокси, -С^МКзоКп, СО2Н, ХКщКп-ЦС4алкил-, С1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкокси, СНО, -8Ο2NΗ2, С1-С4галогеналкил, С1С6гидроксиалкил, С1-С4алкил-NΚ12С(Ο)NΚ13Κ44, -С1-С4алкил-NΚ12С(О)-(С1-С4алкил)-NΚ13Κ14, -(С1С4алкил)NΚ12С(Ο)ΟΚ15 или -С1-С4алкил-NΚ12С(О)-(С1-С4алкил)Κ45, где
К10 и К11 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, аминоС1-С4алкил, ΝΗ(^С6алкил)алкил, К(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1-С6алкил, ОН, -8О2(С1-С6алкил) или С1-С6алканоил, или
К10, К11 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил или галоген;
К12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
К13 и К14 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
К13, К14 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо; и
К15 представляет собой С1-С6алкокси, -ОС(О)С1-С6алкил, ОН.
Вариант А22. Соединения, соответствующие варианту А21, где
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6алкил, -ИК^п, NΚ10Κ11-С1-С6алкил-, С1-С4алкокси или -С (О)КК10К11, -СО2Н, -С1-С4алкил-NΚ10Κ11, С1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкокси, СНО, -8Ο2NΗ2, С1-С4галогеналкил, С1-С6гидроксиалкил, -С1-С4алкил-NΚ12С(Ο)NΚ13Κ14, -С1-С4алкил-NΗ12С(О)(С1-С4алкил)NΚ13Κ14, -С1-С4алкил-NΚ12С(О)ΟΚ15 или -С1-С4алкил-NΚ12С(О)-(С1-С4алкил)Κ15, где
К10 и К11 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, аминоС1-С4алкил, Ν^ΟιС6алкил)алкил, N(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1-С6алкил, ОН, -8О2(С1-С6алкил) или С1-С6алканоил, или
К12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
К13 и К14 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
К13, К14 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо; и
К15 представляет собой С1-С6алкокси, -ОС(О)С1-С6алкил, ОН.
Вариант А23. Соединения, соответствующие варианту А22, где
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6алкил, -Ν^^π, NΚ10Κ11-С1-С6алкил-, С1-С4алкокси, -С(О) ИКюКц, где
К10 и К11 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, аминоС1-С4алкил, ХЩЦС6алкил)алкил, N(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1-С6алкил, ОН, -8О2(С1-С6алкил), С1-С6алканоил.
Вариант А24. Соединения, соответствующие варианту А23, где
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6алкил, -Ν^^π или С1-С4алкокси.
Вариант А25. Соединения, соответствующие варианту А23, где
К5 замещен по крайней мере одним -С(Ο)NΚ10Κ11.
Вариант А26. Соединения, соответствующие варианту А25, где
К10 и К11 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, аминоС1-С4алкил, ΝΉ^С6алкил)алкил, N(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1-С6алкил.
Вариант А27. Соединения, соответствующие варианту А26, где
К10 представляет собой Н.
Вариант А28. Соединения, соответствующие варианту А25, где
К10 и К11 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, ОН, -8О2(С1-С6алкил), С1С6алканоил.
Вариант А29. Соединения, соответствующие варианту А20, где
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, Ν^, ХЩЦ-Сщлкил), N(С1-С6алкил)(С1-С6алкил), С1С4алкокси, -С(Ο)NΚ10Κ11, где каждая из вышеуказанных алкильных групп необязательно замещена 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН или метокси; где
К10, К11 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил или галоген.
Вариант А30. Соединения, соответствующие варианту А20, где
- 22 008008
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6алкил, С1-С4алкокси, -СО2Н, -С1-С4алкил-КК10К11, С1С6алкоксикарбонил, С1-С6алкокси, СНО, -8О2ХН2, С1-С4галогеналкил, С1-С6гидроксиалкил, -С1-С4алкил№42С(О)№43К44, -С1-С4алкил-№42С(О)-(С1-С4алкил)№43К44, -С1-С4алкил-КК12С(О)ОВ15, -С1-С4алкил№42С(О)-(С1-С4алкил)К45, -ОС(О)-(С1-С4алкил) или ОН, где
К12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
К13 и К14 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
К13, К14 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо; и
К15 представляет собой С1-С6алкокси.
Вариант А31. Соединения, соответствующие варианту А30, где
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6алкил, С1-С4алкокси, СО2Н, С1-С6алкоксикарбонил, С1С4алкокси, СНО, -8О2НН2, С1-С4галогеналкил, С1-С4гидроксиалкил.
Вариант А32. Соединения, соответствующие варианту А30, где
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6алкил, С1-С4алкокси, -СО2Н, -С1-С4алкил-НК10К11, -С1-С4алкил№42С(О)№43К44, -С1-С4алкил-№42С(О)-(С1-С4алкил)№43К44, -С1-С4алкил-КК12С(О)ОВ15 или -С1С4алкил-№42С(О)-(С1-С4алкил)-К15 или -ОС(О)-(С1-С4алкил), где
К12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
К13 и К14 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
К13, К14 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо; и
К15 представляет собой С1-С6алкокси.
Вариант А33. Соединения, соответствующие варианту А31, где
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6алкил, С1-С4алкокси, -СО2Н, -С1-С4алкил-НК10К11, -С1-С4алкилХК12С(О)ХК13К.14, -С1-С4алкил-№42С(О)-(С1-С4алкил)№43К44, где
К12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
К13 и К14 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
К13, К14 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо.
Вариант А34. Соединения, соответствующие одному из вариантов А30, А31, А32 или А33, где фенильная группа замещена двумя группами, которые находятся в мета-положении по отношению друг к другу.
Вариант А35. Соединения, соответствующие одному из вариантов А30, А31, А32 или А33, где фенильная группа замещена двумя группами, которые находятся в пара-положении по отношению друг к другу.
Вариант А36. Соединения, соответствующие варианту А20, где
К5 представляет собой индолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолил, индол-2-онил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, СР3, ОСР3, -СО2СН3, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, -СО2(С1-С5)алкил, бензилокси, -ЖК НД6Д--С1-С6алкил-. -С(О)МК&К7 или амидинооксим, где
К6 и К- в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4алкокси, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алканоил, фенилС1-С4алкил, фенилС1-С4алкокси или фенилС1С4алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, или галоген.
Вариант А38. Соединения, соответствующие варианту А36, где
К5 представляет собой индолил, пиридил, пиримидинил, индазолил или пиразинил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, СР3, ОСР3, -СО2СН3, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, -СО2(С1-С5)алкил, бензилокси, -С(О)NΚ&Κ-, -ЫК^Кд, ККЮ-С^Салкил- или амидинооксим, где
К6 и в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4алкокси, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алканоил, фенилС1-С4алкил, фенилС1-С4алкокси или фенилС1С4алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3.
Вариант А39. Соединения, соответствующие варианту А38, где
К5 представляет собой индолил, пиридил или пиразинил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген,
- 23 008008
СР3, ОСР3, -СО2СН3, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, -СО2(С1-С5)алкил, бензилокси, -С(Ο)NΚ6Κ-. -ΝΚ8Κ9, NΚ6Κ--С|-С6алкил- или амидинооксим, где
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, Ц-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4алкокси, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3.
Вариант А40. Соединения, соответствующие варианту А36, где
Κ5 представляет собой индолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, галоген, СР3, ОСР3, -СО2СН3, С1-С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, -СО2(С1С5)алкил, бензилокси, С(О)ИН2-, -С^ИНГО-С^лкил), где алкильная группа необязательно замещена ОН или метокси, -С(Ο)NН(С1-С6алкил)(С1-С6алкил), где каждая алкильная группа независимо и необязательно замещена ОН или метокси, -С(Ο)NΚ6Κ-. -ΝΚ8Κ9, NΚ6Κ--С|-С.1алкил-. -Ц-С/Джил-МН^ -С1-С4алкил-NН(С1-С6алкил), где каждая алкильная группа независимо и необязательно замещена ОН или метокси, -С1-С4алкил-Н(С1-С6алкил)(С1-С6алкил), где каждая алкильная группа независимо и необязательно замещена ОН или метокси, и амидинооксим; где
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А42. Соединения, соответствующие одному из вариантов А37, А38, А39 или А40, где
Κ1 представляет собой Н, галоген, метил или карбоксальдегид;
В2 представляет собой бензилокси, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил или фенил(С1С4)тиоалкокси, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-К(В)-СО2В30, -ΝΚ6Κ7, (С1-С4)галогеналкил, (С1С4)галогеналкокси, (С1-С6)алкил, пиридил или NΚ6Κ--(С|-С6)алкил-. пиридил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиридил(С1-С6)алкил, морфолинил(С1-С6)алкил, тиоморфолинил(С1-С6)алкил или пиперазинил(С1-С6)алкил, где пиридильное, морфолинильное, тиоморфолинильное и пиперазинильное кольцо необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил или галоген, где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, галоген или метокси, С1С4гидроксиалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алканоил, бензил, бензилокси или фенилС1-С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3, и
Κ4 представляет собой Н, (С1-С3)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-алкил, -С(О|№К, -Ν^^Χ^ΝΚΚ, -К(В30)С(О)-(С1С6)алкокси, -ΝΚ6Κ7, -NΚ6В7-С1-С4алкил- или гидрокси(С1-С3)алкил.
Вариант А43. Соединения, соответствующие варианту А42, где
Κ1 представляет собой Н или галоген.
Вариант А44. Соединения, соответствующие варианту А18, где
В5 представляет собой фенил(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, пиперидинил(С1-С6)алкил, тиенил(С1С6)алкил, индолил(С1-С6)алкил, нафтил(С1-С6)алкил, пиридил(С1-С6)алкил, пиримидил(С1-С6)алкил, хинолинил(С1-С6)алкил, изохинолинил(С1-С6)алкил, изоиндолил(С1-С6)алкил, индол-2-онил(С1-С6)алкил, пиридазинил(С1-С6)алкил, пиразинил(С1-С6)алкил или пиразинил(С1-С6)алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, бензилокси, гидроксиалкил, тиоалкокси, -СО2(С1-С5)алкил, -СО2Н, ΟΝ, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, NΚ6В7-(С1-С6)алкил-, амидино, СР3 или ОСР3;
В8 представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С6алкил и фенилС1С6алканоил; и
Κ9 представляет собой аминоалкил, моно-С1-С6алкиламиноС1-С6алкил, ди-С1-С6алкиламиноС1С6алкил, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С6алкил, индазолил и фенилС1-С6алканоил.
В этом варианте, предпочтительно, если Κ2 представляет собой бензилокси, Κ4 представляет собой Н, а Κ5 представляет собой бензил или метил, то Κ1 не является водородом; и не более чем два из Κ1, Κ2, Κ4 и Κ5 одновременно не являются водородом.
Вариант А45. Соединения, соответствующие варианту А44, где
В5 представляет собой фенил(С1-С6)алкил, который является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, бензилокси, тиоалкокси, -СО2(С1-С5)алкил, СО2Н, ίΝ, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, NΚ6В7-(С1-С6)алкил-, -С(Ο)NВ6В7, амидино, СР3 или ОСР3; где
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4алкокси, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алканоил, фенилС1-С4алкил, фенилС1-С4алкокси или фенилС1
- 24 008008
С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой ОН, галоген, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3, или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген;
К8 представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-Сбалкил и фенилС/С6алканоил; и
К9 представляет собой аминоалкил, моно-С1-СбалкиламиноС1-Сбалкил, ди-С1-С6алкиламиноС1С6алкил, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С4алкил, индазолил и фенилС1-С4алканоил.
Вариант А46. Соединения, соответствующие варианту А45, где
К5 представляет собой фенил(С1-Сб)алкил, который является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой СМ, галоген, С1-С4алкокси, С1-С4тиоалкокси, С1-С4галогеналкил, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4галогеналкил, ^(^ΝΚ^Κ^; где
К20 и Κ21 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С4алкоксиС1С6алкил, или
Κ20, Κ21 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинильное или морфолинильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил или галоген.
Вариант А47. Соединения, соответствующие варианту А46, где
Κ5 представляет собой фенил(С1-С4)алкил, который является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой СК, галоген, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкил, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкокси, -СОНШ,. где
Κ20 и Κ21 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-Сбгидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1С6алкил, или
Κ20, Κ21 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинильное или морфолинильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил или галоген.
Вариант А48. Соединения, соответствующие варианту А47, где
Κ5 представляет собой бензил или фенетил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой ΟΝ, галоген, С1-С4алкокси, СР3, ОСР3, С1-С4алкил, -СсО^ШЩ^, где
Κ20 и Κ21 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-Сбгидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1С6алкил, или
Κ20, Κ21 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинильное или морфолинильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил или галоген.
Вариант А49. Соединения, соответствующие варианту А48, где
Κ5 представляет собой бензил или фенетил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, метокси, этокси, СР3, ОСР3, метил, этил или ^(^ΝΚ^Κ^, где
Κ20 и Κ21 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-Сбгидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1С6алкил.
Вариант А50. Соединения, соответствующие варианту А48, где
Κ5 представляет собой бензил или фенетил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, метокси, этокси, СР3, ОСР3, метил, этил или ^^ΝΚοΚςι, где
Κ20, Κ21 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинильное или морфолинильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил или галоген.
Вариант А51. Соединения, соответствующие варианту А49, где
Κ5 замещен на фенильном кольце 1, 2, 3, 4 или 5 группами, и где эта группа находится в параположении фенильного кольца.
Вариант А52. Соединения, соответствующие варианту А43, где
Κ5 представляет собой пиперидинил(С1-Сб)алкил, тиенил(С1-Сб)алкил, индолил(С1-Сб)алкил, пиридил(С1-Сб)алкил, пиримидил(С1-Сб)алкил, хинолинил(С1-Сб)алкил, изохинолинил(С1-Сб)алкил, изоиндолил(С1-Сб)алкил, индол-2-онил(С1-Сб)алкил, пиридазинил(С1-Сб)алкил или пиразинил(С1-Сб)алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С6алкил, галоген, С1-С6алкокси, С1-С6гидроксиалкил, бензилокси, С1С6тиоалкокси, -СО2(С1-С5)алкил, СО2Н, ΟΝ, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, NΚ6Κ7-(С1-С6)алкил-, ^^ΝΚ^, амидино, СР3 или ОСР3;
- 25 008008
К8 представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С6алкил и фенилС1-С6алканоил; и
К9 представляет собой аминоалкил, моно-С1-С6алкиламиноС1-С6алкил, ди-С1-С6алкиламиноС1С6алкил, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С4алкил, индазолил и фенилС1-С4алканоил.
В этом варианте, предпочтительно, если К2 представляет собой бензилокси, К4 представляет собой Н, а К5 представляет собой бензил или метил, то К1 не является водородом; и не более чем два из К1, К2, К4 и К5 одновременно не являются водородом.
Вариант А53. Соединения, соответствующие варианту А52, где
К5 представляет собой пиперидинил(С1-С4)алкил, тиенил(С1-С4)алкил, индолил(С1-С4)алкил, пиридил(С1-С4)алкил, пиримидил(С1-С4)алкил или пиразинил(С1-С4)алкил, где каждый из них является незамещенным.
Вариант А54. Соединения, соответствующие варианту А52, где
К5 представляет собой индолил(С1-С4)алкил, пиримидил(С1-С4)алкил или пиразинил(С1-С4)алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой С1-С6алкил, галоген, С1-С6алкокси, С1-С6гидроксиалкил, бензилокси, С1С6тиоалкокси, -С02(С1-С5)алкил, С02Н, СЫ, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, МК6К7-(С1-С6)алкил-, амидино, -Ο’(Θ)ΝΚ2Κ21. СЕ3 или 0СЕ3; где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4алкокси, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алканоил, бензил, бензилокси или фенилС1-С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, СЕ3 или 0СЕ3, или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, или галоген;
К8 представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С4алкил и фенилС1С4алканоил; и
К9 представляет собой аминоалкил, моно-С1-С6алкиламиноС1-С6алкил, ди-С1-С6алкиламиноС1С6алкил, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенилС1-С4алкил, индазолил и фенилС1-С4алканоил.
К20 и К21 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1С6алкил, или
К20, К21 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинильное или морфолинильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил или галоген.
Вариант А55. Соединения, соответствующие варианту А54, где
К5 представляет собой индолил(С1-С4)алкил или пиразинил(С1-С4)алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой С1С6алкил, галоген, С1-С6алкокси, С1-С6гидроксиалкил, бензилокси, С1-С6тиоалкокси, -С02(С1-С5)алкил, С0711, СЫ, -С(0)ЦК2оК21, СЕ3 или 0СЕ3; где
К20 и К21 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С4алкоксиС1С6алкил, или
К20, К21 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинильное или морфолинильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил или галоген.
Вариант А56. Соединения, соответствующие варианту А52, где
К5 представляет собой изохинолинил, изоиндолил, индол-2-онил, хинолинил(С1-С6)алкил, изохинолинил(С1-С6)алкил, изоиндолил(С1-С6)алкил, индол-2-онил(С1-С6)алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С6алкил, галоген, С1-С6алкокси, С1-С6гидроксиалкил, бензилокси, С1С6тиоалкокси, -С02(С1-С5)алкил, С02Н, СЫ, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, МК6К7-(С1-С6)алкил-, -С(0)МК6К7, амидино, СЕ3 или 0СЕ3.
Вариант А57. Соединения, соответствующие варианту А1, где
К1 представляет собой Н, галоген, метил, этил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или карбоксальдегид;
К2 представляет собой бензилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил или фенил(С1С4)тиоалкокси, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-Ы(К)-С02К30, -ΝΚ6Κ7, (С1-С4)галогеналкил, (С1-С4)галогеналкокси, (С1-С4)алкил, пиридил или МК6К7-(С1-С6)алкил-;
К4 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой С02Н, -С02-алкил, -С(0)МКК, -Ы(К30)С(0)МКК, -Ν(Κ.30)Ο(Ό)-(ΟιС6)алкокси, -ΝΚ6Κ7 или гидрокси(С1-С6алкил);
К5 представляет С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, алкокси, галоген, -ΝΚ6Κ7 или
- 26 008008
МВбВ7-(С1-С6)алкил, где каждая алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, метокси, ΝΗ2 или галоген.
Вариант А58. Соединения, соответствующие варианту А57, где представляет С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилС1-С4алкил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, галоген, -ΝΚ6Κ7 или МВ6В7-(С1-С6)алкил-, где каждая алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, метокси или ΝΗ2;
Κ6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, С1С4алкокси, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алканоил, бензил, бензилокси или фенилС1-С4алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3, или
Κ6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, или галоген.
Вариант А59. Соединения, соответствующие варианту А58, где
Κ1 представляет собой Н, галоген, метил, этил;
К2 представляет собой бензилокси, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил или фенил(С1С4)тиоалкокси, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-М(В)-СО2Я30, амино, моно- или диалкиламино, -ΝΚΚ^, (С1С4)галогеналкил, (С1-С4)галогеналкокси, (С1-С4)алкил или МВ6В7-(С1-С6)алкил-, и
Κ4 представляет собой Н, метил, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-алкил, -ί.’(Ό)ΝΚΒ -ΝζΚ^Χ^ΝΚΚ, -М(В30)С(О)-(С1-С6)алкокси, -ΝΚ6Κ7 или гидрокси(С1-С2алкил).
Вариант А60. Соединения, соответствующие варианту А59, где
К2 замещен двумя атомами галогена, и кроме того, необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-М(В)-СО2В30, амино, моно- или диалкиламино, -ΝΒ6Κ7, (С1-С4)галогеналкил, (С1-С4)галогеналкокси, (С1-С6)алкил или МЩКЩС^СДалкил-.
Вариант А61. Соединения, соответствующие варианту А1, где представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой фенилалкоксикарбонил, -ΝΚ8Κ9, галоген, -С(О)МК.8В9, алкоксикарбонил или алканоил, алкоксиалкил, необязательно замещенный одной триметилсилильной группой, алкоксикарбонил, амино, гидроксиалкил, алкенил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; алкинил, -8О2алкил или алкокси, необязательно замещенный одной триметилсилильной группой, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, фенилалкокси, тиоалкокси, -8О2алкил, алкоксикарбонил, фенилалкоксикарбонил, СО2Н, СМ, ОН, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, МВ6В7-(С1-С6)алкил-, -С(О)МВ6В7, амидино, гидроксиалкил, карбоксальдегид, -ΝΚ6Κ7, галогеналкил или галогеналкокси;
где К8 представляет собой водород, алкил, алканоил, фенилалкил и арилалканоил; и
К9 представляет собой алкил, алканоил, фенилалкил, гетероарил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил и арилалканоил.
В этом варианте, предпочтительно, если К2 представляет собой бензилокси, К4 представляет собой Н, а представляет собой бензил или метил, то Κ1 не является водородом; и не более чем два из Κ1, Κ2, Κ4 и Κ5 одновременно являются водородом.
Вариант А62. Соединения, соответствующие варианту А1, где представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой фенилалкоксикарбонил, -ΝΚ8Κ9, галоген, -С(О)МВ8В9, алкоксикарбонил или алканоил, алкоксиалкил, необязательно замещенный одной триметилсилильной группой; алкоксикарбонил, амино, гидроксиалкил, алкенил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; алкинил, -8О2алкил или алкокси, необязательно замещенный одной триметилсилильной группой, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, фенилалкокси, тиоалкокси, -8О2алкил, алкоксикарбонил, фенилалкоксикарбонил, СО2Н, СК, ОН, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, МВ6В7-(С1-С6)алкил-, -С(О)МВ6В7, амидино, гидроксиалкил, карбоксальдегид, -ΝΚ6Κ7, галогеналкил или галогеналкокси;
где К8 представляет собой водород, алкил, алканоил, фенилалкил и арилалканоил; и
К9 представляет собой алкил, алканоил, фенилалкил, гетероарил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил и арилалканоил.
В этом варианте, предпочтительно, если К2 представляет собой бензилокси, К4 представляет собой Н, а представляет собой бензил или метил, то Κ1 не является водородом; и не более чем два из Κ1, Κ2, Κ4 и Κ5 одновременно являются водородом.
Вариант А63. Соединения, соответствующие варианту А62, где
Κ1 представляет собой Н, галоген, метил, этил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или карбоксальдегид;
- 27 008008
В2 представляет собой бензилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил или фенил(С1С4)тиоалкокси, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-К(К)-СО2К30, -ΝΚ6Κ7, (С1-С4)галогеналкил, (Ср
С4)галогеналкокси, (С1-С4)алкил, пиридил или КК6К7-(С1-Сб)алкил-; и
В4 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-алкил, -С(О)КВК, -К(В30)С(О)ХКК, -К(В30)С(О)-(С1С6)алкокси или -ΝΚ6Κ7 или гидрокси(С1-С6алкил).
Вариант А64. Соединения, соответствующие варианту А63, где
В5 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой фенилалкоксикарбонил, -ΝΚ8Κ9, галоген, -Ο(Ό)ΝΚ.8Κ9, алкоксикарбонил или алканоил, алкоксиалкил, необязательно замещенный одной триметилсилильной группой; алкоксикарбонил, амино, гидроксиалкил, алкенил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; алкинил, -8О2алкил, алкокси, необязательно замещенный одной триметилсилильной группой, где
К8 представляет собой водород, С1-С4алкил, С1-С4алканоил, фенилС1-С4алкил и фенилСхС4алканоил; и
К9 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4алканоил, фенилС1-С4алкил, пиридил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, индазолил и фенилС1-С4алканоил.
Вариант А65. Соединения, соответствующие варианту А64, где
В5 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой фенилС1-С4алкоксикарбонил, ΝΗ2, моно-С1-С6алкиламино, ди-С1С6алкиламино, галоген, -С(О)ИН2, -С(О)МН(С1-Сбалкил), где алкильная группа необязательно замещена ОН, ΝΗ2 или метокси, С(О)К(С1-Сбалкил)(С1-Сбалкил), где каждая алкильная группа необязательно замещена ОН, ΝΗ2 или метокси, С1-С4алкоксикарбонил и С1-С4алканоил, или
К5 представляет собой С1-С4алкокси, С1-С6алкил, С1-С4алкоксикарбонил, амино, Сг С4гидроксиалкил, С2-С4алкенил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом, С2-С4алкинил, -8О2-С1-С4алкил или С1-С4алкокси.
Вариант А66. Соединение формулы
*5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
Κι представляет собой галоген, ХО2, алкил, карбоксальдегид, гидроксиалкил, арилалкокси, арилалкил, -СН арил, алканоил, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкил или арилалканоил, где арильная часть арилалкокси, арилалкила и арилалканоила является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, нитро, СК, галогеналкил, галогеналкокси или СО2Н, и где алкильная часть алкильной, гидроксиалкильной, арилалкокси, арилалкильной, алканоильной, алкокси, алкоксиалкильной и арилалканоильной групп является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил или спироциклопропил;
В2 представляет собой арил, гетероарил, арилалкенил, арилалкокси, арилоксиалкил, арилалкил, ОН, алкинил, арилокси, арилоксиалкил, арилтиоалкокси, алкокси, -ОС(Ο)NΗ(СΗ2)ηарил, -ОС(О)Х (алкил)(СН2)парил, -О8О2(С1-С6)алкил, -О8О2арил, алкил, алкоксиалкокси, -ΝΚ8Κ9 или СО2Н, где п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждая из указанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-Х(К)-СО2К30, алкокси, алкоксикарбонил, СН -ΝΚ.6Κ_7, галогеналкил, галогеналкокси, алкил, гетероарил, гетероарилалкил, КбВтХДСх-СЭалкил-, фенил, -8О2-фенил, где указанные фенильные группы, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген или ХО2, или -ОС(О)КК_6К7, где
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, алкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, -8О2-алкил, ОН, гидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, гетероарилалкил, алканоил, арилалкил, арилалкокси или арилалканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, алкокси, гетероциклоалкил, ОН, 8Η, С3С6циклоалкил, ΝΗ2, ХЩалкил), Н(алкил)(алкил), -О-алканоил, алкил, галогеналкил или галогеналкокси; или
В6, В7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген;
- 28 008008
К в каждом случае независимо представляет собой Н или С1 -С6алкил;
К30 представляет собой С1-С6алкил. необязательно замещенный 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой ОН. 8Η. галоген. амино. моноалкиламино. диалкиламино или С3С6циклоалкил;
К4 представляет собой Н. алкил. замещенный одной или двумя группами. которые независимо представляют собой СО2Н. -СО2-алкил. -С(О)МВК. -Ы(К30)С(О)МВК. -Ы(К30)С(О)-(С1-С6)алкокси или -ΝΚ6Κ7. арилалкокси. арилалкил. гидроксиалкил. галогеналкил. алкокси. карбоксальдегид. СО2Н. алкоксиалкил или алкоксиалкокси. где арильная часть арилалкокси и арилалкила является незамещенной или замещена 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой галоген. гидрокси. алкокси. алкил. нитро. галогеналкил или галогеналкокси; и
К5 представляет собой Н. арилалкил. алкил. арил. алкокси. гетероциклоалкилалкил. гетероарилалкил. гетероциклоалкил. циклоалкил. циклоалкилалкил. -алкил-8-арил. -алкил-8О2-арил. -(С1-С4)алкилС(О)-гетероциклоалкил. -8О2-арил или гетероарил. где каждая из вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой алкил. галоген. алкокси. арил. арилалкокси. тиоалкокси. алкоксикарбонил. арилалкоксикарбонил. ОН. СО2Н. СИ амидинооксим. -ΝΚ8Κ9. КД^-^-СДалкил-. -С(О)МВ6К7. -(С^^алкил+С^МКЮ. амидино. гидроксиалкил. -8О2-алкил. -8О2Н. -8О2ЫК6К7. -ΝΚ6Κ7. алканоил. где алкильная часть необязательно замещена ОН. галогеном или алкокси; галогеналкил. -(С1^алкил+МК^С^МК^Ки. -(С^^алкил+МК^С^К^. -О-СН2-О-. -О-СН2СН2-О- или галогеналкокси; где и
К8 в каждом случае независимо представляет собой водород. алкил. алканоил. арилалкил или арилалканоил. где каждая из вышеупомянутых групп необязательно замещена 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой алкил. алкокси. алкоксикарбонил. галоген или галогеналкил;
К9 в каждом случае независимо представляет собой алкил. алканоил. арилалкил. циклоалкил. алкенил. гетероарил. циклоалкилалкил. арилалканоил. -8О2-фенил и арил. где каждый из них необязательно замещен 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой алкил. алкокси. алкоксикарбонил. галоген или галогеналкил;
К15 представляет собой Н или С1-С6алкил;
К16 и К17 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
К16. К17 и атом азота. с которым они связаны. образуют морфолинильное кольцо; и
К18 представляет собой С1-С6алкил. необязательно замещенный -О-С2-С6алканоилом. С1С6гидроксиалкилом. С1-С6алкокси. С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1-С6алкил. моно- или диалкиламиноС1 -С6алкил.
В этом варианте. предпочтительно.
К6 и К7 одновременно не являются ОН;
К6 и К7 одновременно не являются -8О2(С1-С6)алкилом;
если К2 представляет ОН. представляет собой метил. а К5 представляет собой фенил. то К1 не является ацетилом; и
К4 и К5 одновременно не являются водородом.
Вариант А71. Соединения. соответствующие варианту А66. где
К1 представляет собой галоген. С1-С6алкил. фенил. карбоксальдегид. С1-С6гидроксиалкил. фенилС1С6алкокси. фенилС1-С6алкил. СЫ. С1-С6алканоил. С1-С6алкокси. С1-С6алкоксиС1-С6алкил. С1С6галогеналкил или фенил(С1-С6)алканоил.
где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. (С1-С4)алкил. (С1-С4)алкокси. нитро. СК. С1С4галогеналкил. С1-С4галогеналкокси или СО2Н;
где вышеуказанные алкильные группы являются незамещенными или замещены 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. метокси или этокси;
К2 представляет собой фенилалкокси. ОН. фенилокси. фенилокси(С1-С6)алкил. фенилтио(С1С6)алкокси. алкокси. алкенил. фенетил. -ОС(О)NΗ(СН2)ηфенил. -ОС’ОМалкилХСНз+фенил. -ОС(О) N(алкил)(СН2)ηфенил. алкил. алкоксиалкокси. -ХК8К9. пиридил. пиримидил. пиридазил. пиразолил. имидазолил. пирролил. тетрагидрохинолинил. амино. тетрагидроизохинолинил. тетразолил. пиразинил. бензимидазолилил. триазинил. тетрагидрофурил. пиперидинил. гексагидропиримидинил. тиазолил. тиенил или СО2Н. где п равно 0. 1. 2 или 3; и где каждая из указанных групп является незамещенной или замещена 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой галоген. -(С^С^алкил-И^-СО^о. галогеналкил. галогеналкокси. алкил. тиенил. пиридил или фенил. необязательно замещенный 1. 2 или 3 атомами галогена;
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н. алкил. алкокси. алкоксиалкил. гидроксиалкил. алкоксикарбонил. (С1-С4)алкил-СО2-алкил. алканоил. фенилалкил. фенилалкокси или фенилалканоил. где каждый из них является необязательно замещенным или замещен 1. 2 или 3 группами.
- 29 008008 которые независимо представляют собой галоген, ОН, ЗН, Сз-Сбциклоалкил, алкокси, ΝΗ2, ΝΗ(0'|С6)алкил, N(С1-С6алкил)(С1-С6)алкил, алкил, СР3 или ОСР3;
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген;
Κ4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-алкил, -Ο’(Θ)ΝΚΚ. -Ν(Κ3ο)0’(Θ)ΝΚΚ. -Ν(Κ.30)Ο(Θ)-(ΟιС6)алкокси или -ΝΚ6Κ7, фенилалкокси, фенилалкил, гидроксиалкил, карбоксальдегид, галогеналкил, алкокси, алкоксиалкил или алкоксиалкокси, где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, алкокси, алкил, нитро, галогеналкил или галогеналкокси; и
Κ5 представляет собой бензил, фенетил, (С1-С6)алкил, фенил, нафтил, алкокси, пиперидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперазинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, 1Ниндазолил, пиридил, пиримидил, пиридазил, пиразинил, пиперидинил(С1-С6)алкил, пирролидинил(С1С6)алкил, имидазолидинил(С1-С6)алкил, пиперазинил(С1-С6)алкил, пиридил(С1-С6)алкил, пиримидил(С1С6)алкил, пиридазил(С1-С6)алкил, пиразинил(С1-С6)алкил, изохинолинил(С1-С6)алкил, тетрагидроизохинолинил(С1-С6)алкил, индолил(С1-С6)алкил или 1Н-индазолил(С1-С6)алкил; и где каждая из вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, гидроксиалкил, фенилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, фенилалкоксикарбонил, ОН, СО2Н, СН, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, Ν^Κ^ΟιС6)алкил-, -С(Θ)NΚ6Κ.7, амидино, пиперазинил, морфолинил, -ЗО2(С1-С6)алкил, -ЗО2ПН2, -ЗО2ПН(С1С6)алкил, -ЗО^СО-СДалкилСО-СОалкил, галогеналкил или галогеналкокси.
В этом варианте, предпочтительно, если Κ2 представляет ОН, Κ4 представляет собой метил, а Κ5 представляет собой фенил, то Κ1 не является ацетилом; и Κ4 и Κ5 одновременно не являются водородом.
Вариант А72. Соединения, соответствующие варианту А71, где
Κ1 представляет собой галоген, алкил, карбоксальдегид, гидроксиалкил, фенилалкокси, фенил, бензил, фенетил, фенпропил, фенбутил, СМ, (С2-С6)алканоил, галогеналкил, фенил-СО-, фенил-СН2СО- или фенил-СН2СН2СО-, где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, нитро, СК, галогеналкил, галогеналкокси или СО2Н;
где вышеуказанные алкильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, метокси или этокси;
Κ2 представляет собой бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1С6)алкил, фенилтио(С1-С4)алкокси, -ΝΚ8Κ9, (С1-С6)алкил, алкинил, фенетил, -ОС(Θ)NН(СН3)СН2-фенил, алкоксиалкокси, пиридил, пиримидил, пиридазил, пиразолил, имидазолил, пирролил, пиразинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, бензимидазолилил или тиенил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1С6)алкил-N(Κ)-СΘ2Κ30, СР3, ОСР3, (С1-С4)алкил, тиенил, пиридил или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена;
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, -(С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С4)алкил-СО2-алкил, (С1С6)алканоил, фенил(С1-С6)алкил, фенил(С1-С6)алкокси или фенил(С1-С6)алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, (С1-С6)алкокси, ΝΗ2, ОН, ЗН, С3-С6циклоалкил, (С1-С6)алкил, СР3 или ОСР3; или
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген;
Κ4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-алкил, -Ο(Ό)ΝΚΚ, -N(Κ30)С(Θ)NηΚ, -N(Κ30)С(Θ)-(С1С6)алкокси или -ΝΚ6Κ7, бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси, бензил, фенетил, фенпропил, гидроксиалкил, галоген(С1-С4)алкил, карбоксальдегид, алкокси, алкоксиалкил или алкоксиалкокси, где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, алкокси, алкил, нитро, СР3 или ОСР3; и
Κ5 представляет собой бензил, фенетил, фенпропил, фенбутил, (С1-С6)алкил, фенил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил(С1-С6)алкил, пирролидинил(С1-С6)алкил, имидазолидинил(С1-С6)алкил, пиридил, пиримидил, пиридазил, пиразинил, пиридил(С1-С6)алкил, пиримидил(С1С6)алкил, пиридазил(С1-С6)алкил или пиразинил(С1-С6)алкил, где каждая из вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, галогеналкил, -ΝΚ8Κ9, NΚ6Κ7(С1-С6)алкил-, карбоксальдегид, морфолинил, -ЗΘ2NН2, -ЗΘ2NН(алкил), -ЗО^алкилХалкил), алкокси, гидроксиалкил,
- 30 008008 бензилокси, тиоалкокси, ОН, СО2Н, ΟΝ, -СО2(С1-С5алкил), фенилалкоксикарбонил, амидинооксим, амидино, -С^Ж^, СЕ3, СЕ2СЕ3, С1СН2 или ОСЕ3.
В этом варианте, предпочтительно, если К2 представляет ОН, К4 представляет собой метил, а К5 представляет собой фенил, то К1 не является ацетилом.
Вариант А73. Соединения, соответствующие варианту А72, где
К1 представляет собой галоген, алкил, карбоксальдегид, гидрокси(С1-С4)алкил, фенилалкокси, бензил, фенетил, С(О)СН3, фенил-СО- или фенил-СН2СО-, где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, нитро, ΟΝ, СЕ3 или ОСЕ3;
где вышеуказанные алкильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, метокси или этокси;
К2 представляет собой бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1С6)алкил, фенетил, -ΝΗ^, -З-бензил или (С1-С6)алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-N(Κ)-СО2Κ30, СЕ3, ОСЕ3, алкил, тиенил или пиридил;
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, гидрокси(С1-С6)алкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, (С1С6)алканоил, фенил(С1-С6)алкил, фенил(С1-С6)алкокси или фенил(С1-С6)алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, (С1-С6)алкокси, ΝΗ2, ОН, ЗН, С3-С6циклоалкил, (С1-С6)алкил, СЕ3 или ОСЕ3; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, или галоген;
К4 представляет собой Н, алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-алкил, -С(О)NΚΚ, -N(Κ30)С(О)NΚΚ, ^(^)0(9)-(01С6)алкокси или -NΚ6Κ7, бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси, бензил или гидроксиалкил, где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, алкокси, алкил, нитро, СЕ3 или ОСЕ3; и
К5 представляет собой бензил, фенетил, фенпропил, фенбутил, (С1-С6)алкил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиразинил(С1-С6)алкил, пиримидинил(С1-С6)алкил или пиридил(С1-С4)алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, галогеналкил, морфолинил, -ЗО2(С1-С6)алкил, -8О2NН2, -8О2NН(С1-С6), -ЗО^Ц-С^Ц-СД (С1-С4)алкокси, фенил(С1-С4)алкокси, тио(С1-С4)алкокси, (С1С4)алкоксикарбонил, ОН, СО2Н, СН амидинооксим, амидино, -NΚ8Κ9, NΚ6Κ7(С1-С6)алкил-, гидроксиалкил, СОNΚ6Κ7, СЕ3 или ОСЕ3.
Вариант А74. Соединения, соответствующие варианту А73, где
К1 представляет собой галоген, алкил, карбоксальдегид или гидроксиалкил;
К2 представляет собой бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1С6)алкил, фенетил, фенилтиоалкокси или (С1-С6)алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(Ц-СДалкил-НЩ-СОЩ^, СЕ3, ОСЕ3, алкил, тиенил или пиридил;
К4 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-алкил, -С(О)NΚΚ, -N(Κ30)С(О)NΚΚ, -НЕзОЦОНЦС6)алкокси или -NΚ6Κ7, бензилокси или фенетилокси, где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил, нитро, СЕ3 или ОСЕ3; и
К5 представляет собой бензил, фенетил, (С1-С6)алкил, фенил, индазолил или пиридил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой (С1-С4)алкил, галоген, ОН, СО2Н, 9Ν, (С1-С4)алкокси, С(О)пирролидин, -ЗО2(С1-С6)алкил, бензилокси, -СО2(С1-С6)алкил, амидино, тио(С1-С4)алкокси, амидинооксим, СЕ3, -NΚ8Κ9, NΚ6Κ7(С1-С6) алкил-, СОNΚ6Κ7 или ОСЕ3.
Вариант А75. Соединения, соответствующие варианту А74, где
К1 представляет собой хлор, бром, иод, метил, С2-С3алкенил, С2-С3алкинил и
К5 представляет собой бензил, фенетил, фенпропил, фенил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой алкил, ОН, галоген, С1-С4алкокси, ΝΗ, NН(С1-С6)алкил, НЦ-СДалкил^-СДалкил, -NΚ8Κ9, NΚ6Κ7(С1С6)алкил-, -СОNΚ6Κ7 и амидинооксим, где
К6 и К7 независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С6алканоил, где алкильная и алканоильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой ОН, галоген или С3-С7циклопропил.
- 31 008008
Вариант А76. Соединения. соответствующие варианту А75. где
К2 представляет собой бензилокси. фенетил. фенилокси(С1-С6)алкил или фенетилокси. каждый из которых является незамещенным или замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. -(С1-С6)алкил-^К)-СО2К30. СЕ3. ОСЕ3 или (С1-С4)алкил.
Вариант А77. Соединения. соответствующие варианту А66. где
К5 представляет собой бензил. фенетил. тиенил(С1-С6)алкил. пиперидинил(С1-С6)алкил. пирролидинил(С1-С6)алкил. имидазолидил(С1-С6)алкил. пиперазинил(С1-С6)алкил. пиридил(С1-С6)алкил. пиримидил(С1-С6)алкил. пиридазил(С1-С6)алкил. пиразинил(С1-С6)алкил. изохинолинил(С1-С6)алкил. тетрагидроизохинолинил(С1-С6) алкил. индолил(С1-С6)алкил или 1Н-индазолил(С1-С6)алкил. где каждый из них является незамещенным или замещен 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой (С1-С6)алкил. галоген. (С1-С6)алкокси. (С1-С6)гидроксиалкил. фенил(С1-С6)алкокси. (С1-С6)тиоалкокси. (С1-С6)алкоксикарбонил. фенил(С1-С6)алкоксикарбонил. ОН. СО2Н. СИ. амидинооксим. -ЯК8К9. К^^Ю-Оалкил-. -С(О)НК6К7. амидино. пиперазинил. морфолинил. -ЗО2(С1-С6)алкил. -8О2НН2. -8О2ЯН(С1-С6)алкил. -ЗО2И(С1-С6)алкил(С1-С6)алкил. (С1-С4)галогеналкил. -(С1-С4алкил)НК15С(О)МК16К17. -(СгС4алкил)-МК15С(О)К18. -О-СН2-О-. -О-СН2СН2-О- или (С1-С4)галогеналкокси. где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н. (С1-С6)алкил. (С1-С6)алкокси. (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил. (С1-С6)алкоксикарбонил. (С1-С6)гидроксиалкил. -(С1-С4)алкил-СО2-(С1-С6)алкил. (С1-С6)алканоил. фенил(С1-С6)алкил. фенил(С1-С6)алкокси или фенил(С1-С6)алканоил. каждый из которых является незамещенным или замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. (С1-С4)алкокси. ΝΉ2. ОН. 8Н. С3-С6циклоалкил. ЯН^-С^алкил. МСАС%алкил(САС6)алкил. (С1-С4)алкил. СЕ3 или ОСЕ3; или
К6. К7 и атом азота. с которым они связаны. образуют морфолинильное. тиоморфолинильное. пиперидинильное. пирролидинильное или пиперазинильное кольцо. необязательно замещенное 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой С1 -С4алкил. гидрокси. гидроксиС1 -С4алкил или галоген; и
К18 представляет собой С1-С6алкил. необязательно замещенный -О-(С2-С6)алканоилом. С1С6гидроксиалкилом. С1-С6алкокси. С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1-С6алкил. моно- или диалкиламиноС1-С6алкил.
В этом варианте. предпочтительно. К6 и К7 одновременно не являются ОН; и
К6 и К7 одновременно не являются -8О2(С1-С6)алкилом.
Вариант А78. Соединения. соответствующие варианту А77. где
К1 представляет собой галоген. метил. этил. С2-С4алкенил. С2-С4алкинил или карбоксальдегид;
К2 представляет собой бензилокси. ОН. фенилокси. фенилокси(С1-С6)алкил или фенил(С1С4)тиоалкокси. каждый из которых необязательно замещен 1. 2. 3 или 4 группами. которые независимо представляют собой галоген. -(С1-С6)алкил-И(К)-СО2К30. -НК6К7. (С1-С4)-галогеналкил. (С1С4)галогеналкокси. (С1-С4)алкил или пиридил; и
К4 представляет собой Н. (С1-С4)алкил. необязательно замещенный одной или двумя группами. которые независимо представляют собой СО2Н. -СО2-алкил. -С(О)НКК. -Ы(К30)С(О)НКК. -И(К30)С(О)-(С1С6)алкокси или -НК6К-. или гидрокси(С1-С4)алкил.
Вариант А79. Соединения. соответствующие варианту А78. где
К5 представляет собой бензил или фенетил. каждый из которых является незамещенным или замещен 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой (С1-С6)алкил. галоген. (С1С6)алкокси. (С1-С6)гидроксиалкил. фенил(С1-С6)алкокси. (С1-С6)тиоалкокси. (С1-С6)алкоксикарбонил. фенил(С1-С6)алкоксикарбонил. ОН. СО2Н. ΟΝ. амидинооксим. -ЯК8К9. ШК-НДСгСДалкил-. -С(О)НК6К7. -(С1-С4алкил)-С(О)НК6К7. амидино. пиперазинил. морфолинил. -8О2(С1-С6)алкил. -ЗО2НН2. -ЗО2НН(С1С6)алкил. -ЗО^^-С^алкил^-С^алкил. (С1-С4)галогеналкил. -(С1-С4алкил)-НК15С(О)К18. -О-СН2-О-. -О-СН2СН2-О- или (С1-С4)галогеналкокси. где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н. (С1-С4)лкил. (С1-С6)алкокси. (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил. (С1-С6)алкоксикарбонил. (С1-С6)гидроксиалкил. -(С1-С6)алкил-СО2-(С1-С6)алкил. (С1-С6)алканоил. фенил(С1-С6)алкил. фенил(С1-С6)алкокси или фенил(С1-С6)алканоил. каждый из которых является незамещенным или замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. (С1-С4)алкокси. ΝΉ2. ОН. ЗН. С3-С6циклоалкил. ЯН^-С^алкил. МСгСДалкил/СгСДалкил. (С1-С4)алкил. СЕ3 или ОСЕ3; или
К6. К7 и атом азота. с которым они связаны. образуют морфолинильное. тиоморфолинильное. пиперидинильное. пирролидинильное или пиперазинильное кольцо. необязательно замещенное 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкил. гидрокси. гидроксиС1-С4алкил или галоген; и
К18 представляет собой С1-С6алкил. необязательно замещенный -О-(С2-С6)алканоилом. С1С6гидроксиалкилом. С1-С6дигидроксиалкилом. С1-С6алкокси. С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1С6алкил. моно- или диалкиламиноС1-С6алкил.
В этом варианте. предпочтительно. К6 и К7 одновременно не являются ОН; и
К6 и К7 одновременно не являются -ЗО2(С1-С6)алкилом.
Вариант А80. Соединения. соответствующие варианту А79. где
- 32 008008
К5 представляет собой бензил или фенетил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-Сбалкил, -С(О)МКбК7, -С1-СбалкилС(О)МКбК7, -ΝΚ8Κ9, галоген, С1-Сбалкокси, СО2Н, -(С1-С4алкил)-СО2Н, С1-Сбтиоалкокси, амидинооксим, С1-Сбалкоксикарбонил, -(Ц-^алкилДЦ-С^лкоксикарбонил, С1-Сбгидроксиалкил, (Ц-^алкилДСМ, ΟΝ, фенилС1-Сбалкокси, ОН, С1-С4галогеналкил, С1-С4галогеналкокси, NКбК7-(С1-Сбалкнл)-, -(С1-С4алкил)МК45С(О)К18, амидиноксим, -8О2(С1-Сб)алкил, -О-СН2-О-, -О-СН2СН2-О-, фенилС1-С4алкокси или фенил; где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-Сбалкил, аминоЦ-^алкил, NΗ(С1-Сбалкил)алкнл, N(С1-Сбалкнл)(С1-Сбалкнл)С1-Сбалкнл, С1-Сбгидроксиалкил, С1-СбалкоксиС1Сбалкил, -ЗО2(С1-Сб)алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, δΗ, С3-Сбциклоалкил, С1-С4алкокси, (Ц-СДалкил, ОН, СЕ3 или ОСЕ3; или
Кб, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген; и
К18 представляет собой С1-Сбалкил, необязательно замещенный -О-(С2-Сб)алканоилом, С1Сбгидроксиалкилом, С1-Сбалкокси, С1-СбалкоксиС1-Сбалкилом; аминоС1-Сбалкил, моно- или диалкиламиноС1 -Сбалкил.
В этом варианте, предпочтительно, Кб и К7 одновременно не являются ОН; и
Кб и К7 одновременно не являются -ЗО2(С1-Сб)алкилом.
Вариант А81. Соединения, соответствующие варианту А80, где
К5 представляет собой бензил или фенетил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-Сбалкил, -С(О)МКбК7, -(С1-С4алкил)С(О)МКбК7, галоген, С1-Сбалкокси, СО2Н, -(Ц-С^лкилДСОД С1-Сбтиоалкокси, амидинооксим, С1Сбалкоксикарбонил, -(Ц-^алкилДЦ-^алкоксикарбонил, С1-Сбгидроксиалкил, -(С1-С4алкнл)-СN, СЫ, фенилС1-Сбалкокси, ОН, С1-С4галогеналкил, С1-С4галогеналкокси, NКбК7-(С1-Сбалкнл)-, -ΝΚ8Κ9, -(С1С4алкнл)-NК15С(Ο)К18, амидиноксим, -ЗО2(С1-Сб)алкил, -О-СН2-О-, -О-СН2СН2-О-, фенилС1-С4алкокси или фенил; где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-Сбалкил, аминоЦ-^алкил, NΗ(С1-Сбалкил)алкнл, N(С1-Сбалкнл)(С1-Сбалкнл)С1-Сбалкнл, С1-Сбгидроксиалкил, С1-СбалкоксиС1Сбалкил, -ЗО2(С1-Сб)алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой водород, галоген, ОН, δΗ, С3-Сбциклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СЕ3 или ОСЕ3; и
К18 представляет собой С1-Сбалкил, необязательно замещенный -О-(С2-Сб)алканоилом, С1Сбгидроксиалкилом, С1-Сбалкокси, С1-СбалкоксиС1-Сбалкилом; аминоС1-Сбалкил, моно- или диалкиламиноС1-Сбалкил.
В этом варианте, предпочтительно, Кб и К7 одновременно не являются ОН; и
Кб и К7 одновременно не являются -ЗО2(С1-Сб)алкилом.
Вариант А82. Соединения, соответствующие варианту А81, где
К5 представляет собой бензил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, -С(О)МКбК7, -С1-С4алкнлС(Ο)NКбК7, галоген, С1-С4алкокси, СО2Н, С1-С4тиоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-Сбгидроксиалкил, СМ, ОН, МКбК7-(С1-Сбалкил)-, -ΝΚ8Κ9, -ЗО2(С1-Сб)алкил или бензилокси; где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, Ц-С/Длиил, аминоЦ-^алкил, NΗ(С1-Сбалкил)алкнл, N(С1-Сбалкнл)(С1-Сбалкнл)С1-Сбалкнл, С1-Сбгидроксиалкил, С1-СбалкоксиС1Сбалкил, -ЗО2(С1-Сб)алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, δΗ, С3-Сбциклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СЕ3 или ОСЕ3.
В этом варианте, предпочтительно, Кб и К7 одновременно не являются ОН; и
Кб и К7 одновременно не являются -δΟ2(С1-Сб)алкнлом.
Вариант А83. Соединения, соответствующие варианту А82, где
К5 представляет собой бензил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, -С(О)МКбК7, -Ц-^алкил-С^МК^Ш, галоген, С1-С4алкокси, С1С4тиоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-Сбгидроксиалкил, СЫ, -ΝΚ8Κ9 или МКбК7-(С1-Сбалкил)-, где
Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-Сбалкил, аминоЦ-^алкил, ΝΗ Щ-Салкил(алкил, N(С1-Сбалкнл)(С1-Сбалкнл)С1-Сбалкнл, С1-Сбгидроксиалкил или С1-С4алкоксиС1С4алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, δΗ, С3-Сбциклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СЕ3 или ОСЕ3.
В этом варианте, предпочтительно, Кб и К7 одновременно не являются ОН.
Вариант А84. Соединения, соответствующие варианту А83, где группа К5 замещена двумя группами, которые находятся в мета-положении по отношению друг к другу.
Вариант А8б. Соединения, соответствующие варианту А80, где
- 33 008008
Κ5 представляет собой бензил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил-, -С1-С4алкил-С(О)NΚ6Κ7, -ΝΚ8Κ9, ΝΚΚ7-(ΟιС6алкил)-, галоген, С1-С4алкокси, СО2Н, -(С1-С4алкил)СО2Н, -(С1-С4алкил)-С1-С6алкоксикарбонил, -(С1С4алкил)-СН ΟΝ, фенилС1-С6алкокси, СР3, ОСР3, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)Κ18, амидиноксим, -О-СН2-О-, -О-СН2СН2-О-, или фенил; где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, аминоС1-С4алкил, КН(С1С4алкил)алкил, К(С1-С4алкилХС1-С6алкил)С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3; и
Κ18 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6гидроксиалкилом, С1С6алкокси, С1-С4алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1-С6алкил, моно- или диалкиламиноС1-С6алкил.
В этом варианте, предпочтительно, Κ6 и Κ7 одновременно не являются ОН.
Вариант А87. Соединения, соответствующие варианту А80, где
Κ5 представляет собой бензил или фенетил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С6алкил, -С^Я^Щ; -(С1-С4)алкилαϋ)ΝΚ6Κ7, галоген, С1-С6алкокси, СО2Н, (С1-С4)алкил-СО2Н, С1-С6тиоалкокси, амидинооксим, С1С6алкоксикарбонил, (С1-С4алкил)-С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6гидроксиалкил, (С1-С4алкил)-СН СН фенилС1-С6алкокси, ОН, С1-С4галогеналкил, С1-С4галогеналкокси, -ΝΚ8Κ9, NΚ6Κ7-(С1-С6алкил)-, -(С1С4алкил)-NΚ15С(О)Κ18, амидиноксим, -8О2(С1-С6)алкил, -О-СН2-О-, -О-СН2СН2-О-, фенилС1-С4алкокси или фенил; где
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген; и
Κ18 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный -О-(С2-С6)алканоилом, С1С6гидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1-С6алкил, моно- или диалкиламиноС1-С6алкил.
В этом варианте, предпочтительно, Κ6 и Κ7 одновременно не являются ОН; и
Κ6 и Κ7 одновременно не являются -8О2(С1-С6)алкилом.
Вариант А88. Соединения, соответствующие варианту А87, где
Κ5 представляет собой бензил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, -С^ЯЮЩ, -С1-С4алкил-С(О)NΚ6Κ7, галоген, С1С4алкокси, СО2Н, С1-С4тиоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С6гидроксиалкил, СН ОН, -ΝΚ8Κ9, ΝΚ-Κ(С1-С6алкил)- , -8О2(С1-С6алкил) или фенил; где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, аминоС1-С4алкил, ЯН(С1С6алкил)алкил, НС^ОалкилХС^Оалкил^-Оалкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1-С6алкил или -8О2(С1-С6алкил), каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3; и в этом варианте, предпочтительно, Κ6 и Κ7 одновременно не являются ОН; и
Κ6 и Κ7 одновременно не являются -8О2(С1-С6)алкилом.
Вариант А89. Соединения, соответствующие варианту А80, где
Κ5 представляет собой бензил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, -С(О)NΚ6Κ7, -С1-С4алкил-С(О)NΚ6Κ7, NΚ6Κ7-(С1-С6алкил)-, -ΝΚ8Κ9, галоген, С1-С4алкокси, С1-С4тиоалкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4гидроксиалкил или СН где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-С4алкил, аминоС1-С4алкил, NН(С1-С6алкил)алкил, К(С1-С6алкилХС1-С6алкил)С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил или С1-С4алкоксиС1С4алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой водород, галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, ОН, СР3 или ОСР3; и в этом варианте, предпочтительно, Κ6 и Κ7 одновременно не являются ОН.
Вариант А90. Соединения, соответствующие варианту А89, где группа Κ5 замещена двумя группами, которые находятся в мета-положении по отношению друг к другу.
Вариант А91. Соединения, соответствующие варианту А78, где
Κ5 представляет собой фенил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, -С(О)NΚ6Κ7, -ΝΚ6Κ7, NΚбΚ7-(С1-С6алкил)-, -ΝΚ8Κ9, С1С6гидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, СО2Н, ОН, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксальдегид, С1С4галогеналкил, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)NΚ16Κ17, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(О)Κ18, где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-С6алкил, аминоС1-С4алкил, NН(С1-С6алкил)алкил, НСгОалкилХСгОалкил^-Оалкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1С6алкил, -8О2(С1-С6)алкил, -8О2КН2, -8О2КН(С1-С6алкил), -8О2М(С1-С6алкил)(С1-С6алкил) или С1С6алканоил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо пред
- 34 008008 ставляют собой водород, галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, (С1-С4)алкил, ОН, СР3 или ОСР3;
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген; и
Κ15 представляет собой Н или С1-С6алкил;
Κ16 и Κ17 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
Κ16, Κ17 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо; и
Κ18 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный -О-С2-С6алканоилом, С1С6гидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1-С6алкил, моно- или диалкиламиноС1-С6алкилом.
В этом варианте, предпочтительно, Κ6 и Κ7 одновременно не являются ОН.
Вариант А92. Соединения, соответствующие варианту А91, где
Κ5 представляет собой фенил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, -(С1-С6алкил)-С(Ο)NΚ6Κ7, -С(Ο)NΚ6Κ7, -ΝΚ6Κ7, ΝΚ6Κ-(ΟС6алкил)-, -ΝΚ8Κ9, С1-С6гидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, СО2Н, ОН, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксальдегид, С1-С4галогеналкил, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(Ο)NΚ16Κ17, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(Ο)Κ18, где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-С6алкил, аминоС1-С4алкил, NΗ(С1-С6алкил)алкил, N(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1С6алкил, -8О2(С1-С6)алкил, -8Ο2NΗ2, -8Ο2NΗ(С1-С6алкил), ^О^Ц-ШалкилХС-^алкил) или С1С6алканоил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой водород, галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, (С1-С4)алкил, ОН, СР3 или ОСР3;
Κ15 представляет собой Н или С1-С6алкил;
Κ16 и Κ17 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
Κ16, Κ17 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное кольцо; и
Κ18 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный -О-С2-С6алканоилом, С1С6гидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1-С6алкил, моно- или диалкиламиноС1-С6алкил.
Вариант А93. Соединения, соответствующие варианту А92, где
Κ1 представляет собой галоген, метил, этил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или карбоксальдегид;
Κ2 представляет собой бензилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил или фенил(С1С4)тиоалкокси, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-N(Κ)-СΟ2Κ30, -ΝΚ6Κ7, (С1-С4)галогеналкил, (С1С4)галогеналкокси, (С1-С6)алкил, пиридил или NΚ6Κ7-(С1-С6алкил)-, и
Κ4 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-алкил, -Ο^ΝΚΚ, -ΝζΚ^^^ΝΚΚ, -N(Κ30)С(Ο)-(С1С6)алкокси, -ΝΚ6Κ7 или гидрокси(С1-С4алкил).
Вариант А94. Соединения, соответствующие варианту А93, где
Κ5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, -Ο^ΝΚΚγ, -(С1-С4алкил)-С(Ο)NΚ6Κ7, -ΝΚ,··, ΝΚ^-ζ С6алкил)-, С1-С6гидроксиалкил, галоген, С1-С4алкокси, СО2Н, ОН, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксальдегид, С1-С4галогеналкил, где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-С6алкил, аминоС1-С4алкил, NΗ(С1-С6алкил)алкил, N(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкоксиС1С6алкил, -8О2(С1-С6)алкил, -8Ο2NΗ2, -8Ο2NΗ(С1-С6алкил), ^О^Ц-ШалкилХС-^алкил) или С1С6алканоил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкокси, (С1-С4)алкил, ОН, СР3 или ОСР3.
Вариант А101. Соединения, соответствующие варианту А66, где
Κ5 представляет собой тиенил(С1-С6)алкил, пиперидинил(С1-С6)алкил, пирролидинил(С1-С6)алкил, имидазолидил(С1-С6)алкил, пиперазинил(С1-С6)алкил, пиридил(С1-С6)алкил, пиримидил(С1-С6)алкил, пиридазил(С1-С6)алкил, пиразинил(С1-С6)алкил, изохинолинил(С1-С6)алкил, тетрагидроизохинолинил(С1-С6)алкил, индолил(С1-С6)алкил, 1Н-индазолил(С1-С6)алкил, дигидроиндолинил(С1-С6)алкил, индолинил(С1-С6)алкил, дигидроизоиндолил(С1-С6)алкил, дигидробензимидазолил(С1-С6)алкил или дигидробензоимидазолонил(С1-С6)алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой (С1-С6)алкил, галоген, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)гидроксиалкил, фенил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)тиоалкокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, фенил(С1-С6)алкоксикарбонил, ОН, СО2Н, ΟΝ, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, -ΝΚ6Κ7, Κ6Κ7N-(С1-С6)алкил-, -Ο(Ό)ΝΚ6Κ7, -(С1-С4алкил)-С(Ο)NΚ6Κ7, амидино, пиперазинил, морфолинил, -8О2(С1-С6)алкил, -8Ο2NΗ2, -8Ο2NΗ(С1-С6)алкил, -8Ο2N(С1-С6)алкил(С1-С6)алкил, (С1С4)галогеналкил, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(Ο)NΚ16Κ17, -(С1-С4алкил)-NΚ15С(Ο)Κ18, -О-СН2-О-, -О-СН2СН2-Оили (С1-С4)галогеналкокси, где
- 35 008008
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, (С1-С4)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)гидроксиалкил, (С1-С6)алкил-СО2-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алканоил, фенил(С1-С6)алкил, фенил(С1-С6)алкокси или фенил(С1-С6)алканоил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, (С1-С4)алкокси, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, Ν42, NΗ(С1-С6)алкил, ^С1-С6)алкил(С1-С6)алкил, (С1-С4)алкил, СР3 или ОСР3; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1 -С4алкил, гидрокси, гидроксиС1 -С4алкил или галоген; и
К18 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный -О-(С2-С6)алканоилом, С1С6гидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкилом; аминоС1-С6алкил, моно- или диалкиламиноС1 -С6алкил.
В этом варианте, предпочтительно, Кб и К7 одновременно не являются ОН; и
К6 и К7 одновременно не являются -8О2(С1-С6)алкилом.
Вариант А102. Соединения, соответствующие варианту А101, где
К1 представляет собой галоген, метил, этил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или карбоксальдегид;
К2 представляет собой бензилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил или фенил(С1С4)тиоалкокси, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-^К.)-СО2К.30, -МК6К7, (С1-С4)галогеналкил, (С1С4)галогеналкокси, (С1-С4)алкил, пиридил или МЙ6К7-(С1-С6алкил)-, и
К4 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-алкил, -С(О)НКК. -№(К.30)С(О)МКК, -№(К.30)С(О)-(С1С6)алкокси, -ΝΗ^ или гидрокси(С1-С6алкил).
Вариант А103. Соединения, соответствующие варианту А102, где
К5 представляет собой тиенил(С1-С6)алкил, индолил(С1-С6)алкил, пиридинил(С1-С6)алкил, пиперазинил(С1-С6)алкил или пиразинил(С1-С6)алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой (С1-С4)алкил, (С1-С4)гидроксиалкил, галоген, -С(О)\К.6К , -(С1-С4алкил)-С(О)МЙ6К7, (С1-С6)алкоксикарбонил, -МЙ6К7, ЕбЮИ-^-СДалкил-, галогеналкил, (С1-С6)алканоил,
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А104. Соединения, соответствующие варианту А103, где
К5 представляет собой тиенил(С1-С6)алкил, индолил(С1-С6)алкил, пиридинил(С1-С6)алкил, пиперазинил(С1-С6)алкил или пиразинил(С1-С6)алкил.
Вариант А105. Соединения, соответствующие варианту А103, где
К4 представляет собой Н, метил, этил или -СН2ОН;
К5 представляет собой пиридинил(С1-С6алкил) или пиразинил(С1-С6алкил), каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1С4гидроксиалкил, галоген, -С^^ЕбЮ, -(С^^алкил^^О^КбКб, С1-С6алкоксикарбонил, -МК6К7, NΒ6Κ7-(С1-С6алкил)-, СР3, С1-С6алканоил, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3-С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси;
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А106. Соединения, соответствующие варианту А105, где
К4 представляет собой Н, алкил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-(С1-С6)алкил, -С(О)МЙК, -№(К.3о)С(О)МКК, -№(К.30)С(О)-(С1-С6)алкокси или -НК.6К.-.
Вариант А112. Соединения, соответствующие варианту 16, где
К1 представляет собой галоген или метил;
К2 представляет собой бензилокси, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой галоген, (С1-С6)алкил-^К.)-СО2К.30, СР3, ОСР3 или (С1-С4)алкил;
К4 представляет собой Н, метил, этил, СН2ОН, СН2СО2-(С1-С4алкил) или С2-гидроксиалкил.
Вариант А113. Соединения, соответствующие любому из вариантов А85, А95, А97, А98, А99, А100, 16 или 17, где
- 36 008008
К1 представляет собой галоген или метил;
К2 представляет собой бензилокси, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-Ы(Я)-СО2Я30, СЕ3, ОСЕ3 или (С1-С4)алкил;
К4 представляет собой Н, алкил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой СО2Н, -СО2-(С1-С6)алкил, -С(О)ЫКК, -Ы(Я30)С(О)ЫКК, -Ы(Я30)С(О)-(С1-С6)алкокси или -ЫК6Я7.
Вариант А114. Соединения, соответствующие варианту А66, где
Я5 представляет собой изохинолинил(С1-С6)алкил, тетрагидроизохинолинил(С1-С6)алкил, 1Ниндазолил(С1-С6)алкил, дигидроиндолинил(С1-С6)алкил, индолинил(С1-С6)алкил, дигидроизоиндолил (С1-С6)алкил, дигидробензимидазолил(С1-С6)алкил или дигидробензоимидазолонил(С1-С6)алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой алкил, алкокси, галоген, (С1-С6)алкоксикарбонил, алканоил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, ЫН2, ЫН(С1-С6алкил), Ы(С1С6алкил)(С1-С6алкил), -С(О)ЫК6Я7, -(С1-С4алкил)-С(О)ЫК6Я7, ЫК6Я7-(С1-С6)алкил-, -ЫЯ6Я7 или -8О2Н, или пиперидинилС1-С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, галоген, -С(О)ЫК6Я7, -(С1-С4алкил)-С(О)ЫК6Я7, ЫК6Я7-(С1С6)алкил-, -ЫК6Я7 или С1-С6алкоксикарбонил.
Вариант А115. Соединения, соответствующие варианту А114, где
Я5 представляет собой изохинолинил(С1-С4)алкил, пиперидинил(С1-С4)алкил, тетрагидроизохинолинил(С1-С4)алкил, 1Н-индазолил(С1-С4)алкил, дигидроиндолинил(С1-С4)алкил, индолинил(С1-С4)алкил, дигидроизоиндолил(С1-С4)алкил, дигидробензимидазолил(С1-С4)алкил или дигидробензоимидазолонил(С1-С4)алкил.
Вариант А116. Соединения, соответствующие варианту А114, где
К5 представляет собой пиперидинил(С1-С4)алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, галоген или С1-С6алкоксикарбонил.
Вариант А117. Соединения, соответствующие варианту А66, где
К5 представляет собой пиримидил, индолинил, индолил, 1Н-изоиндолил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, дигидро-1Н-бензимидазолил, пирролил, имидазолил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из С1С6алкоксикарбонила, С1-С4тиоалкокси, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой -С(О)ЫЯ6Я7, -(С1-С4алкил)-С(О)ЫК6Я7, Я6Я7Ы-(С1С6)алкил-, -ЫК6Я7, алкил, алкокси, галоген, С1-С6алкоксикарбонил или алканоил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, ЫН2, ЫН(С1С6)алкила и Ы(С1-С6алкил)(С1-С6)алкила и -8О2Н; или пиридил, пиразолил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой -С(О)ЫК6Я7, -(С1-С4алкил)-С(О)ЫК6Я7, ЫЯ6Я7-(С1-С6)алкил-, -ЫК6Я7, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, галоген, С1-С6алкоксикарбонил, -ЫК6Я7, ЫЯ6Я7-(С1-С6)алкил-, СЕ3, С1-С6алканоил, где
Я6 и Я7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3-С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А118. Соединения, соответствующие варианту А117, где
К5 представляет собой пиримидил, пирролил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из С1-С6алкоксикарбонила, С1С4тиоалкокси, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой алкил, алкокси, галоген, С1-С6алкоксикарбонил, -С(О)ЫК6Я7, -(С1С4алкил)-С(О)ЫК6Я7, Я6Я7Ы-(С1-С6)алкил- или -ЫК6Я7, или С1-С4алканоил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, ЫН2, ЫН(С1-С6)алкила и Ы(С1С6алкил)(С1-С6)алкила или -8О2Н.
Вариант А119. Соединения, соответствующие варианту А117, где
К5 представляет собой пиридил или пиразолил, необязательно замещенные 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, галоген, -С(О)ЫК6Я7, -(С1С4алкил)-С(О)ЫК6Я7, ЫК6Я7-(С1-С6)алкил- или -ЫК6Я7, С1-С6алкоксикарбонил, -ЫК6Я7, Я6Я7Ы-(С1С6)алкил-, СЕ3, С1-С6алканоил, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси;
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
- 37 008008
Вариант А120. Соединения, соответствующие варианту А119, где
К5 представляет собой пиридил или пиразолил, необязательно замещенные 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, галоген, -С(О)ХК6К7, -(С1С4алкил)-С(О)ХК6К7, К6К7Х-(С1-С6)алкил-, -ΝΉ^, С1-С6алкоксикарбонил, СР3, С1-С6алканоил, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, ОН, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3-С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
Вариант А121. Соединения, соответствующие варианту А119, где
К5 представляет собой пиридил или пиразолил, необязательно замещенные 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4гидроксиалкил, галоген, -С(О)ХК6К7, -(С1С4алкил)-С(О)ХК6К7, ХК.6К7-(С1-С6)алкил-, -ХК^, С1-С6алкоксикарбонил, СР3, С1-С6алканоил, где
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А122. Соединения, соответствующие любому из вариантов А114, А115, А116 или А117, где
К1 представляет собой галоген, метил, этил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или карбоксальдегид;
К2 представляет собой бензилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил или фенил(С1С4)тиоалкокси, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой галоген, (Ц-СЭалкил-ХЩрСО^ад, -ХК^, (С1-С4)галогеналкил, (С1С4)галогеналкокси, (С1-С6)алкил, пиридил или ХК6К7-(С1-С6алкил)-, и
К4 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный одной группой, которая представляют собой СО2Н, -СО2-(С1-С6)алкил, -С(О)ХКК, -Х(К30)С(О)ХКК, -Х(К30)С(О)-(С1-С6)алкокси или -ХКбК7, или гидрокси(С1-С6алкил).
Вариант А123. Соединения, соответствующие варианту А66, где
К5 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил или галоген, или
К5 представляет собой С1-С4алкокси, этил, метил, циклопропилметил, циклоалкил или алкинил; или
К5 представляет собой С2-С6алкенил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом или циклогексилом.
Вариант А124. Соединения, соответствующие варианту А123, где
К1 представляет собой галоген, метил, этил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или карбоксальдегид;
К2 представляет собой бензилокси, ОН, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил или фенил(С1С4)тиоалкокси, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой галоген, (Ц-СЭалкил-ХЩрСО^ад, -ХК^, (С1-С4)галогеналкил, (С1С4)галогеналкокси, (С1-С6)алкил, пиридил или ХК^ДЦ-^алкил)-, и
К4 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный одной группой, которая представляют собой СО2Н, -СО2-(С1-С6)алкил, -С(О)ХКК, -Х(К30)С(О)ХКК, -Х(К30)С(О)-(С1-С6)алкокси или -ХКбК7, или гидрокси(С1-С4алкил),
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильное, пирролидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой алкил, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А125. Соединения, соответствующие варианту А124, где
К5 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил или галоген, или
К5 представляет собой С1-С4алкокси, этил, метил, циклопропилметил, циклогексил, цикло пентил, С2-С6алкинил; или
К5 представляет собой С2-С6алкенил, необязательно замещенный С1-С4алкоксикарбонилом или циклогексилом.
Вариант А126. Соединения, соответствующие варианту А66, где
К2 представляет собой фенилалкинил, -ОС(Ο)NΗ(СН2)ηарил, -ОС(О)Х(алкил)(СН2)парил, -О8О2(С1С6)алкил, -О8О2арил или -ХК8К9, где п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
где каждая из указанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-Х(К)-СО2К30, алкокси, алкоксикарбонил, СХ, -ХК6К7, галогеналкил, галогеналкокси, алкил, гетероарил, гетероарилалкил, ХК6К7-(С1-С6)алкил-, фенил, -8О2-фенил, где указанные фенильные группы независимо замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген или ХО2, или -ОС(О)ХК6К7, где
- 38 008008
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, алкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, -8О2-алкил, ОН, гидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, гетероарилалкил, алканоил, арилалкил, арилалкокси или арилалканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, алкокси, гетероциклоалкил, ОН, ХН2, С3С6циклоалкил, ХН(алкил), К(алкил)(алкил), -О-алканоил, алкил, С1-С4галогеналкил или С1С4галогеналкокси; или
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А127. Соединения, соответствующие варианту А126, где
Κ1 представляет собой галоген, метил, этил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или карбоксальдегид;
Κ4 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, замещенный одной группой, которая представляют собой СО2Н, -СО2-(С1-С6)алкил, -С(Ο)NΚВ, -Ν(Κ30Χ^ΝΚΚ, -К(В30)С(О)-(С1-С6)алкокси, -ΝΚ6Κ7, ΝΚ6Κ·7(С1С6)алкил- или гидрокси(С1-С4)алкил.
Вариант А128. Соединения, соответствующие варианту А127, где
Κ5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, СР3, ОСР3, -(С|-С4алкил)-С(Ο)NΚ6Κ-. NΚ6Κ--(С|-С6)алкил-. -ΝΚ6Κ7 или -С(Ο)NΚ6В7, где
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1-С6алкокси или фенилС1-С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, ХН2, ХН(алкил), К(алкил)(алкил), О-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3;
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Κ5 представляет собой бензил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, СН СР3, ОСР3, -(С1-С4алкил)-С(Ο)NΚ6В7, -^^-(0 гСДалкил, -ΝΚ6Κ7 или -С(Ο)NΚ6В7.
Вариант А129. Соединения, соответствующие варианту А128, где
В2 представляет собой -ΝΚ8Κ9 или NΚ8В9(С1-С4)алкил-, где
В8 в каждом случае независимо представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенил(С1С6)алкил или фенил(С1-С6)алканоил, где каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, галоген или С1-С4галогеналкил;
В9 в каждом случае независимо представляет собой С1-С6алкил, С1-С6алканоил, фенил(С1-С6)алкил, С3-С7циклоалкил, С2-С6алкенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, С3С7циклоалкил(С1-С6)алкил, фенил(С1-С6)алканоил, -8О2-фенил и фенил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой С1-С6алкил, С1С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, галоген или С1-С4галогеналкил.
Вариант А130. Соединения, соответствующие варианту А129, где
Κ8 представляет собой Н.
Вариант А131. Соединения, соответствующие варианту А130, где
В2 представляет собой -ХН-бензил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, С1-С6алкокси, СР3, ОСР3, или
В2 представляет собой -НН-С(О)фенил, где указанная фенильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, или
В2 представляет собой -ПН-аллил.
Вариант А132. Соединения, соответствующие варианту А131, где
Κ1 представляет собой хлор, бром, иод или метил, и
В5 представляет собой бензил, необязательно незамещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, (С1-С4алкил)-С(Ο)NΚ6В7, NΚ6В7(С1-С6)алкил-, -ΝΚΚ С1С6алкил, С1-С6алкокси, СН СР3, ОСР3 или -С(Ο)NΚ6Κ-.
Вариант А133. Соединения, соответствующие варианту А131, где
Κ1 представляет собой хлор, бром, иод или метил, и
Κ5 представляет собой фенил, необязательно незамещенный 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С4алкил)-С(Ο)NΚ6В7, NΚ6В7(С1-С6)алкил-, -ΝΚ6Κ7, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, СР3, ОСР3 или -С(Ο)NΚ6В7.
Вариант А134. Соединение формулы
- 39 008008
или его фармацевтически приемлемые соли, где К5 представляет собой
Хс или Хс где Х1, Х2, Ха, Хь, Хс, Ха и Хе независимо выбраны из -С(О)ЫК6К7, -ЫК^К^, гидрокси(С1-С4)алкила, Н, ОН, галогена, галогеналкила, алкила, галогеналкокси, гетероарила, гетероциклоалкила, С3С7циклоалкила, ХКДКДСгС+алкила-, -СО2-(С1-С6)алкила, -N(Κ)С(О)NΚбΚ7, -N(Κ)С(О)-(С1-С6)алкокси, СО2Н-(С1-С6)алкила- или -8О2NΚбΚ7, где указанная гетероарильная и гетероциклоалкильная группы необязательно замещены -ХК^К^, -С(О)NΚбΚ7, ХК.бКХСгС^алкилом-, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси или галогеном; или
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6тиогидроксиалкил, (С1С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1-С6алкокси или фенилС1С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, 8Н, ΝΙ12, КН(алкил), ^алкилХалкил), О-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген;
К в каждом случае независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; и
Υ, Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо выбраны из Н, галогена, алкила, карбоксальдегида, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, ΟΝ, алканоила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила и карбоксила.
Вариант А135. Соединения, соответствующие варианту А134, где
Υ2, Υ4 и Υ независимо представляют собой галоген;
Υ1 и Υ3 оба представляют собой водород.
Вариант А136. Соединения, соответствующие варианту А135, где
Х1 представляет собой Н, метил, -Ν^Β^, NΚбΚ7-(С1-С6алкил)-, -СЩ^К^К^, С1-С6гидроксиалкил или -(С1-С4алкил)морфолинил.
Вариант А137. Соединения, соответствующие варианту А136, где
Ха и Хе независимо представляют собой галоген, ΝΙ12, НЩСг^алкил), ^Сг^алкилХСг^алкил) или метил.
Вариант А138. Соединения, соответствующие варианту А137, где
Хь или Хс представляют собой -NΚбΚ7, NΚбΚ7(С1-С6алкил)-, -С(О)NΚбΚ7, -8О2NΚбΚ7 или галоген, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, (С1-С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1-С6алкокси или фенилС1-С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, 8Н, ΝΙ12, КН(алкил), ^алкилХ алкил), -О-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А139. Соединения, соответствующие варианту А138, где
- 40 008008
В6, В7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А140. Соединения, соответствующие варианту А138, где
В6, В7 и атом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А141. Соединения, соответствующие варианту А138, где
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1-С6алкокси или фенилС1-С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, ΝΗ2, ЯЩалкил), М(алкил)(алкил), -О-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3.
Вариант А142. Соединения, соответствующие варианту А138, где
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6гидроксиалкил, С1С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкил или С1-С6алканоил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой ОН, 8Η, галоген или С3-С6циклоалкил.
Вариант А143. Соединения, соответствующие варианту А137, где
Ха и Хе независимо представляют собой фтор, хлор или метил; и
Хс представляет собой водород или галоген.
Вариант А144. Соединения, соответствующие варианту А137, где
Ха представляет собой галоген;
Хе представляет собой ΝΗ2, ЯЩСг^алкил) или М(С1-С6алкил)(С1-С6алкил);
Хь и X, оба представляют собой водород.
Вариант А145. Соединения, соответствующие варианту А144, где
Хс представляет собой -ΝΒ6Κ7, КВЩ-Ц-^алкил-, -8Ο2NΚ6В7 или галоген, где
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1-С6алкокси или фенилС1-С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, 8Η, ΝΗ2, ЯЩалкил), М(алкил)(алкил), -О-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3; или
В6, В7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А146. Соединения, соответствующие варианту А145, где
Хс представляет собой фтор, хлор, ΝΗ2, ЯЩС^^алкил), КЩЦ-СщлкилХЦ-Сщлкил), -БОг^, ^ОгЖ^-Сзалкил), -8О2М(С1-С6алкил)(С1-С6алкил) или пиперазинил, где указанная пиперазинильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А147. Соединения, соответствующие любому из вариантов А137 или А144, где
Хс представляют собой -С(О)МН6В7, -(С1-С6алкил)-С(О)МВ6К7, -ΝΚ6Κ7 или NΚ6В7(С1-С6алкил)-, где
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1-С6алкокси или фенилС1-С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, ΝΗ2, ЯЩалкил), М(алкил)(алкил), О-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3; или
В6, В7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А148. Соединения, соответствующие варианту А147, где
В6 представляет собой водород, и
В7 представляет собой С1-С6алкил или С1-С6алканоил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой ΝΗ2, КЩЦ-Сщлкил), М(С1-С6алкил)(С1С6алкил), ОН, 8Η, циклопропил или С1-С4алкокси.
Вариант А148а. Соединения, соответствующие варианту А148, где
- 41 008008
К7 представляет собой С1-С6алканоил. необязательно замещенный 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой ОН. циклопропил или ΝΗ2.
Вариант А149. Соединения. соответствующие варианту А135. где
Ха представляет собой водород;
Хь. Хс или Хй представляют собой -С(О)NКбК7. -(С1-Сбалкил)-С(О)NК6К7. -ΝΗ^. ΝΗ^ΙΟιС6алкил)- или -СО2-(С1-С6)алкил. где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н. С1-С6алкил. С1-С6алкокси. С1С6алкоксиС1-С6алкил. С1-С6алкоксикарбонил. ОН. С1-С6гидроксиалкил. -(С1-С4)алкил-СО2-алкил. пиридилС1-С6алкил. С1-С6алканоил. бензил. фенилС1-С6алкокси или фенилС1-С6алканоил. где каждый из них является незамещенным или замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. С3-С6циклоалкил. С1-С6алкокси. пиперидинилС1-С6алкил. морфолинилС1-С6алкил. пиперазинилС1-С6алкил. ОН. ΝΗ2. ХН(алкил). Х(алкил)(алкил). -О-С1-С4алканоил. С1-С4алкил. СР3 или ОСР3; или
К6. К7 и атом азота. с которым они связаны. образуют морфолинильное. пиперидинильное. пирролидинильное или пиперазинильное кольцо. необязательно замещенное 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкил. С1-С4алкокси. гидрокси. гидроксиС1-С4алкил или галоген;
Хе представляет собой водород. метил. С1-С2алкокси или галоген.
Вариант А150. Соединения. соответствующие варианту А149. где
Хь представляет собой -ХК^. NК6К7(С1-Сбалкил)-. -С(О)NКбК7 или -СО2-(С1-С6)алкил. где
К6 представляет собой водород или С1-С4алкил;
К7 представляет собой ОН. С1-С6алкил или С1-С6алканоил. где алкильная или алканоильная группы замещены 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой ΝΗ2. NΗ(С1-Сбалкил). Ν^С6алкил)(С1-С6алкил). С3-С6циклопропил. ОН или С1-С4алкокси.
Вариант А151. Соединения. соответствующие варианту А137. где
Ха представляет собой галоген;
Хь представляет собой -^^. NК6К7(С1-Сб)алкил-. -С(О)NКбК7 или -СО2-(С1-С6алкил);
Хс представляет собой -^^. NК6К7(С1-Сб)алкил-. -С(О)NК6К7. галоген. -СО2-(С1-С6)алкил. ΝΗ2. NΗ(С1-Сбалкил). ^Сг^алкилХСгС^лкил). -8О2NΗ2. -8О2NΗ(С1-Сбалкил). -ЗО^Сг^алкилХСг С6алкил) или пиперазинил. где указанная пиперазинильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкил. С1-С4алкокси. гидрокси. гидроксиС1-С4алкил или галоген;
Χ,ι представляет собой водород;
Хе представляет собой Н. метил. ΝΗ2. NΗ(С1-Сбалкил) или NΗ(С1-Сбалкил)(С1-Сбалкил).
Вариант А152. Соединения. соответствующие варианту А135. где
Х1. Х2. Ха. Хь. Хс. Х4 и Хе независимо выбраны из Н. ОН. галогена. СР3. алкила. ОСР3. пиридила. пиридазинила. пиримидила. пиразинила. тиенила. фурила. пирролила. пиперидинила. пиперазинила или С3-С7циклоалкила. где каждый из них необязательно замещен -NК6К7. -С(О)NК6К7. КШ^С^ С6)алкилом-. С1-С6алкилом. С1-С6алкокси или галогеном.
Вариант А153. Соединения. соответствующие варианту А152. где по крайней мере три из Х1. Х2. Ха.
или его фармацевтически приемлемая соль. где
К1 представляет собой алканоил. галоген. арилалканоил. арилалкил. алкоксиалкил. гидроксиалкил или карбоксальдегид.
где арильная часть арилалкила и арилалканоила является незамещенной или замещена 1. 2. 3. 4 или 5 группами. которые независимо представляют собой галоген. (С1-С4)алкил. (С1-С4)алкокси. нитро. СN. галогеналкил. галогеналкокси или СО2Н. и где алкильная часть гидроксиалкильной. арилалкильной. алканоильной. алкоксиалкильной и арилалканоильной групп является незамещенной или замещена 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. метокси. этокси или спироциклопропил;
К2 представляет собой арилалкокси. арилокси. фенилокси(С1-С6)алкил. ОН. галоген. арилтиоалкокси. алкокси. -ОС(О)NΗ(СН2)ηарил. -ОС^^алкилХСН^арил. алкил. алкоксиалкокси. диалкиламино. пиридил. пиримидил. пиридазил. пиразолил. имидазолил. пирролил. тетрагидрохинолинил. тетрагидроизохинолинил. тетразолил. пиразинил. бензимидазолил. триазинил. тетрагидрофурил. пиперидинил. гексагидропиримидинил. тиазолил. тиенил или СО2Н. где п равно 0. 1. 2. 3. 4. 5 или 6; и где
- 42 008008 арильная часть арилалкокси, арилокси, арилтиоалкокси, -ОС(0)НН(СН2)парила и -ОС(0) Ы(алкил)(СН2)парила, или гетероарильной и гетероциклоалкильной групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкилЫ(К)-С02Кз0, галогеналкил, гетероарил, гетероарилалкил, -ΝΚ6Κ7, КК6К7-(С1-С6)алкил-, -0С(0)КК6К7, где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, алкил, алкокси, алканоил, арилалкил, арилалкокси или арилалканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, 8Н, С3-С6циклоалкил, алкокси, алкил, галогеналкил, или галогеналкокси; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, тиоморфолинил-8-оксидное, тиоморфолинил-8,8-диоксидное, пиперидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, алкоксикарбонил, гидроксил, гидроксиалкил или галоген;
К в каждом случае независимо представляет собой Н или С1 -С6алкил;
К30 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, 8Н, галоген, амино, моноалкиламино, диалкиламино или С3С6циклоалкил;
К3 представляет собой галоген, арилалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкил, -ОС(О)КН(СН2)парил, арилалкокси, -ОС(О)Ы(алкил)(СН2)парил, арилокси, арилтио, тиоалкокси, арилтиоалкокси, алкенил, -ΝΚ6Κ7, МК6К7-(С1-С6)алкил- или алкил, где арильная часть арилалкоксикарбонила, арилоксикарбонила, арилалкила, -ОС(О)КН(СН2)парила, арилалкокси, -ОС(О)Ы(алкил)(СН2)парила и арилтиоалкокси является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, алкокси, алкил, галогеналкил или галогеналкокси, где п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; или
К4 представляет собой Н, алкил, замещенный одной группой, выбранной из С02Н, -С02-(С1С6)алкила, -С(0)ККК, -Ν(Κ30)^0)ΝΚΚ, -Ы(К30)С(О)-(С1-С6)алкокси или -ΝΚ6Κ7, арилалкокси, арилалкил, гидроксиалкил, галогеналкил, алкокси, алкоксиалкил или алкоксиалкокси, где арильная часть арилалкокси и арилалкила является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, алкокси, алкил, нитро, галогеналкил или галогеналкокси; и
К5 представляет собой арилалкил, алкил, арил, алкокси, гетероциклоалкилалкил, гетероарилалкил, арилтиоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждая из вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, арилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, С02Н, СЫ, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, К6К7Ы-(С1-С6)алкил-, -С(0)ЫК6К7, амидино, галогеналкил или галогеналкокси.
Вариант А160. Соединения, соответствующие варианту А154, где
К1 представляет собой галоген, (С1-С6)алканоил, фенил(С1-С6)алканоил, нафтил(С1-С6)алканоил, нафтил(С1-С6)алкил, фенил(С1-С6)алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил или карбоксальдегид, где фенильные и нафтильные части являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, СМ, СЕ3, 0СЕ3 или С02Н;
где алкильные части вышеуказанных групп является незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, метокси или этокси;
К2 представляет собой фенилалкокси, арилокси, фенилокси(С1-С6)алкил, ОН, галоген, фенилтиоалкокси, алкокси, алкил, алкоксиалкокси, -ОС(О)КН(СН3)пфенил, -ОС(О)Н(алкил)(СН2)пфенил, пиридил, пиримидил, пиридазил, пиразолил или тиенил, где п равно 0, 1, 2, 3 или 4 и вышеуказанные группы являются незамещенными или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-И(К)-С02К30, галоген(С1-С4)алкил или тиенил;
К3 представляет собой галоген, фенилалкоксикарбонил, фенилоксикарбонил, фенил(С1-С6)алкил, фенилалкокси, фенилокси, фенилтио, тиоалкокси, арилтиоалкокси, (С2-С6)алкенил, -ΝΚ6Κ7, ΝΚΚ7-(ΟιС6)алкил- или алкил, где фенильная, нафтильная и арильная части арилалкоксикарбонила, арилоксикарбонила, арилалкила, -ОС(0)КН(СН2)парила, арилтиоалкокси, арилалкокси и -ОС(0)Н(алкил)(СН2)парила являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, алкокси, алкил, СЕ3 или 0СЕ3, где п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; или
К4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, замещенный одной группой, которая представляет собой С02Н, -С02-(С1-С6)алкил, -С(0)ИКК, -Ν(Κ30)^0)ΝΚΚ, -И(К30)С(О)-(С1-С6)алкокси или -ΝΚ6Κ7, фенилалкокси, фенил(С1-С6)алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, алкоксиалкил или алкоксиалкокси, где
- 43 008008 фенильная часть вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, алкокси, алкил, нитро, СР3 или ОСР3; и
Κ5 представляет собой фенил(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, фенил, нафтил, пиридил, (С1-С6)алкокси, пиперидинил(С1-С6)алкил, пиррол(С1-С6)алкил, имидазолидинил(С1-С6)алкил, пиразолил(С1-С6)алкил, имидазолил(С1-С6)алкил, тетрагидропиридинил(С1-С6)алкил, тиенил(С1-С6)алкил, фенилтио(С1-С6)алкил или пиридил(С1-С6)алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой (С1-С4)алкил, фтор, хлор, бром, (С1-С4)алкокси, фенил(С1С4)алкокси, тио(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, фенил(С1-С4)алкоксикарбонил, СО2Н, ΟΝ, амидинооксим, -ΝΚ6Κ7, NΚ6Κ7(С1-С6)алкил-, -С(Θ)NΚ6Κ-. амидино, СР3, СР2СР3, ОСР3 или ОСР3СР3.
Вариант А161. Соединения, соответствующие варианту А160, где
Κ1 представляет собой галоген, (С1-С4)алканоил, фенил(С1-С4)алканоил, бензил, фенетил, фенпропил, гидроксиалкил или карбоксальдегид, где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, ΌΝ, СР3, ОСР3 или СО2Н;
где алкильная часть вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, метокси или этокси;
Κ2 представляет собой бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси, фенбутилокси, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил, ОН, галоген, фенилтиоалкокси, алкокси, алкил, алкоксиалкокси, где η равно 0, 1, 2, 3 или 4 и где вышеуказанные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-N(Κ)-СΘ2Κ30, галоген(С1-С4)алкил или тиенил;
Κ3 представляет собой галоген, фенилалкоксикарбонил, фенилоксикарбонил, фенил(С1-С6)алкил, фенилалкокси, фенилокси, фенилтио, тиоалкокси, фенилтиоалкокси, (С2-С6)алкенил, -ΝΚ6Κ7, ΝΚ^ΚΝ^С6)алкил- или алкил, где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, алкокси, (С1-С4)алкил, СР3 или ОСР3;
Κ4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, замещенный одной группой, которая представляет собой СО2Н, -СО2-(С1-С6)алкил, ^^ΝΙΚη, -N(Κзο)С(Θ)NΚΚ, -N(Κзο)С(Θ)-(С1-С6)алкокси или -ад, фенилалкокси, бензил, фенетил, гидроксиалкил, галогеналкил, алкоксиалкил или алкоксиалкокси, где фенильная часть вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил, нитро, СР3 или ОСР3; и
Κ5 представляет собой бензил, фенетил, фенпропил, фенбутил(С1-С6)алкил, фенил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой (С1-С4)алкил, фтор, хлор, бром, (С1-С4)алкокси, фенил(С1-С4)алкокси, тио(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, СО2Н, СИ, амидинооксим, -ΝΚ6Κ7, NΚ6Κ7(С1-С6)алкил-, -С(Θ)NΚ6Κ-. амидино, СР3 или ОСР3.
Вариант А162. Соединения, соответствующие варианту А161, где
Κ1 представляет собой бром, фенил(С1-С6)алканоил, бензил, фенетил, фенпропил, гидроксиалкил или карбоксальдегид, где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, СЖ, СР3, ОСР3 или СО2Н;
Κ2 представляет собой бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси, фенбутилокси, фенилокси, фенилокси(С1-С6)алкил, ОН, галоген или фенилтиоалкокси, где η равно 0, 1, 2, 3 или 4 и где вышеуказанные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-N(η)-СΘ2Κ30, галоген(С1-С4)алкил или тиенил;
Κ3 представляет собой бром, фенилалкоксикарбонил, фенилоксикарбонил, фенил(С1-С6)алкил, фенилалкокси, фенилокси, фенилтио, тиоалкокси, фенилтиоалкокси, (С2-С6)алкенил, -ΝΚ6Κ7, ΝΚ6Κ.7-(6ιС6)алкил- или алкил, где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, алкокси, (С1-С4)алкил, СР3 или ОСР3;
Κ4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, замещенный одной группой, которая представляет собой СО2Н, -СО2-(С1-С6)алкил, -С(Θ)NΚη, -\(Κ; )С(Θ)\ΚΚ. -N(ηзο)С(Θ)-(С1-С6)алкокси или ад, фенилалкокси, бензил или фенетил, где фенильная часть вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил, нитро, СР3 или ОСР3; и
- 44 008008
Κ5 представляет собой бензил, фенетил, фенпропил, (С1-С6)алкил, фенил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой (С1-С4)алкил, фтор, хлор, бром, (С1-С4)алкокси, СО2Н, СН, амидинооксим, амидино, СР3, ОСР3, -ΝΚ6Κ7, МВ6В7(С1-С6)алкил- или -С(О)МВ6В7, где
К6 и К7 независимо представляют собой водород, ОН, С1-С4алкокси, С1-С6алканоил или С1-С6алкил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, ΝΉ2, С3-С6циклоалкил или галоген; или
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А163. Соединения формулы
Кб или его фармацевтически приемлемые соли, где
Κ1 представляет собой Н, галоген, алкил, карбоксальдегид, гидроксиалкил, арилалкокси, арилалкил, ΟΝ, алканоил, алкокси, алкоксиалкил или арилалканоил, где арильная часть арилалкокси, арилалкила и арилалканоила является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, СN, галогеналкил, галогеналкокси или СО2Н, и где алкильная часть алкильной, гидроксиалкильной, арилалкокси, арилалкильной, алканоильной, алкокси, алкоксиалкильной и арилалканоильной групп является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, метокси, этокси или спироциклопропил;
К2 представляет собой Н, арилтио, -ОС(О)МН(СН2)парил, арилалкил, -ОЦО^алкилХСНЩарил или арилтиоалкокси, где п равно 1, 2, 3, 4 или 5; где указанные арильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(Щ-С^алкил-ИЩУСОЩ^, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3;
Κ в каждом случае независимо представляет собой Н или С1 -С6алкил;
Κ30 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, 8Н, галоген, амино, моноалкиламино, диалкиламино или С3С6циклоалкил;
К3 представляет собой галоген, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкил, -ОС(О)МН(СН2)парил, арилалкокси, -ОС^ЩалкилХСНЩарил, арилокси, арилтио, тиоалкокси, арилтиоалкокси, алкенил, -ΝΚ.^, МВ6В7-(С1-С6)алкил- или алкил, где арильная часть арилалкоксикарбонила, арилоксикарбонила, арилалкила, -ОС(О)МН(СН2)парила, арилалкокси, -ОС^ЩалкилХСНЩарила и арилтиоалкокси является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, алкокси, алкил, галогеналкил или галогеналкокси, где п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; или
К4 представляет собой Н, алкил, замещенный одной группой, которая представляет собой СО2Н, -СО2-(С1-С6)алкил, -С(О)МВВ, -МЩхСХОЩЯВ -МЮхСХОНО-СЦалкокси или -ΝΚ6Κ7, арилалкокси, арилалкил, гидроксиалкил, галогеналкил, алкокси, алкоксиалкил или алкоксиалкокси, где арильная часть арилалкокси и арилалкила является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, алкокси, алкил, нитро, галогеналкил или галогеналкокси; и
К5 представляет собой арилалкил, алкил, арил, алкокси, гетероциклоалкилалкил, гетероарилалкил, арилтиоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждая из вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, арилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, СО2Н, С^ амидинооксим, -ΝΚ^, Β6Β7N-(С1-С6)алкил-, -С(О)МВ6В7, амидино, галогеналкил или галогеналкокси.
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1-С6алкокси или фенилС1-С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, 8Н, ΝΉ2, МН(алкил), ЩалкилХалкил), -О-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3; или
- 45 008008
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А168. Соединения, соответствующие варианту А163, где
К5 представляет собой бензил, фенетил, фенпропил, фенбутил, алкил, фенил, алкокси, пиридил(С1С6)алкил, фенил(С1-С6)тиоалкил, пирролил, пирролил(С1-С6)алкил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой (С1С6)алкил, галоген, (С1-С6)алкокси, фенил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)тиоалкокси, алкоксикарбонил, СО2Н, СН амидинооксим, амидино, СР3 или ОСР3.
Вариант А169. Соединения, соответствующие варианту А163, где
К1 представляет собой Н, С1, Вг, (С1-С6)алкил, карбоксальдегид, гидрокси(С1-С6)алкил, где алкильная часть вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, метокси или этокси;
К2 представляет собой Н, фенилтио, -ОС(О)NН(СН3)ηфенил, фенилалкил, -ОС(О)Налкил) (СН2)пфенил или фенилтио(С1-С6)алкокси, где п равно 1, 2, 3 или 4 и где арильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(Ц-СДалкил-НКРСО^ад, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3;
К3 представляет собой бром, алкоксикарбонил, фенилалкоксикарбонил, фенилоксикарбонил, фенилалкил, фенилалкокси, фенилокси, фенилтио, тиоалкокси, фенилтиоалкокси, алкенил, -NΚ6Κ7 или алкил, где фенильная часть вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил, галоген(С1-С4)алкил или галоген(С1 -С4)алкокси;
где п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
К4 представляет собой Н, алкил, замещенный одной группой, которая представляет собой СО2Н, -СО2-(С1-С6)алкил, -С(О)NΚΚ, -N(Κ30)С(О)NΚΚ, -НК^С^НЦ-СДалкокси или -NΚ6Κ7, фенилалкокси, фенилалкил, гидроксиалкил, галогеналкил, алкокси, алкоксиалкил или где фенильная часть фенилалкокси и фенилалкила является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, алкокси, алкил, нитро, галогеналкил или галогеналкокси;
К5 представляет собой бензил, фенетил, фенпропил, фенбутил, алкил, фенил, фенил(С1С6)тиоалкил, пирролил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой (С1-С6)алкил, галоген, (С1-С6)алкокси, бензилокси, (С1-С6)тиоалкокси, алкоксикарбонил, СО2Н, СН амидинооксим, амидино, СР3 или ОСР3;
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой водород, ОН, С1-С4алкокси, С1С6алканоил или С1-С6алкил, где каждый из них необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, ΝΗ, С3-С6циклоалкил или галоген; или
К6, К7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Вариант А170. Соединения, соответствующие варианту 1
*5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1 представляет собой Н, галоген, алкил, карбоксальдегид, гидроксиалкил, арилалкокси, арилалкил, ΌΝ, алканоил, алкокси, алкоксиалкил или арилалканоил, где арильная часть арилалкокси, арилалкила и арилалканоила является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, ΌΝ, галогеналкил, галогеналкокси или СО2Н, и где алкильная часть алкильной, гидроксиалкильной, арилалкокси, арилалкильной, алканоильной, алкокси, алкоксиалкильной и арилалканоильной групп является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, метокси, этокси или спироциклопропил;
К2 представляет собой арилалкокси, арилокси, арилоксиалкил, ОН, галоген, арилтиоалкокси, алкокси, -ОС(О)NН(СН2)ηарил, арилалкил, -ОС^НалкилХСН^арил, алкил, алкоксиалкокси, диалкиламино или СО2Н, где п представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
- 46 008008 арильная часть арилалкокси, арилокси, арилтиоалкокси, -ΟС(Ο)NΗ(СН2)ηарила и -ОС(О)Малкил) (СН2)парила, или гетероарильной и гетероциклоалкильной групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-N(Κ)-СΟ2Κ30, галогеналкил, гетероарил, гетероарилалкил, -ΝΚ6Κ7, NΚ6Κ7-(С1-С6)алкил-, -ΟС(Ο)NΚ6Κ7, где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, (С1-С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1-С6алкокси или фенилС1-С6алканоил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, пиперидинилС1-С6алкил, морфолинилС1-С6алкил, пиперазинилС1-С6алкил, ОН, 8Н, Ν ЯН^кил), N(алкил)(алкил), -О-С1-С4алканоил, С1-С4алкил, СР3 или ОСР3; или
Κ6, Κ7 и атом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил или галоген.
Κ в каждом случае независимо представляет собой Н или С1 -С6алкил;
Κ30 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой ОН, 8Н, галоген, амино, моноалкиламино, диалкиламино или С3С6циклоалкил;
Κ3 представляет собой галоген, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкил, -ОС(Ο)NΗ(СН2)ηарил, арилалкокси, -ОаО^алкилХСНШарил, арилокси, арилтио, тиоалкокси, арилтиоалкокси, алкенил, -NΚ6Κ7-С1-С6алкил-, -ΝΚ6Κ7 или алкил, где арильная часть арилалкоксикарбонила, арилоксикарбонила, арилалкила, -ОС(Ο)NΗ(СН2)парила, арилалкокси, -ОСХО^алкилХСШХарила и арилтиоалкокси является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, алкокси, алкил, галогеналкил или галогеналкокси, где п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; или
Κ4 представляет собой Н, алкил, замещенный одной группой, которая представляет собой СО2Н, -СО2-(С1-С6)алкил, ^^ΝΚΚ, -Ν^^^ΝΗΚ, -N(Κ30)С(Ο)-(С1-С6)алкокси или -ΝΚ6Κ7, арилалкокси, арилалкил, гидроксиалкил, галогеналкил, алкокси, алкоксиалкил или алкоксиалкокси, где арильная часть арилалкокси и арилалкила является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидрокси, алкокси, алкил, нитро, галогеналкил или галогеналкокси; и
Κ5 представляет собой арил, гетероциклоалкилалкил, гетероарилалкил, арилтиоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждая из вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой алкил, галоген, алкокси, арилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, СО2Н, ΟΝ, амидинооксим, -ΝΚ8Κ9, Κ6Κ7N-(С1-С6)алкил-, -С(Ο)NΚ6Κ7, амидино, галогеналкил или галогеналкокси.
Вариант А173. Соединения, соответствующие варианту А170, где
Κ1 представляет собой Н, галоген, алкил, карбоксальдегид, гидроксиалкил, бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси, бензил, фенетил, фенпропил, ΟΝ, алканоил, алкокси, фенил-С(О)-, фенил-СН2СОили фенил-СН2СН2С(О), где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, ΟΝ, СР3, ОСР3; или СО2Н;
где вышеуказанные алкильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, метокси или этокси;
Κ2 представляет собой бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси, фенилокси, фенилокси(С1С6)алкил, ОН, галоген, фенилтиоалкокси, алкил, алкокси, -ОС(Ο)NΗ(СН2)ηфенил, -ОС(О)Малкил) (СН2)пфенил, диалкиламино или СО2Н, где п представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и где вышеуказанные арильные группы являются незамещенными или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, -(С1-С6)алкил-N(Κ)-СΟ2Κ30, СР3, пиридил, тиенил, -ΝΚ6Κ7 или NΚ6Κ7-(С1-С6)алкил-, где
Κ6 и Κ7 в каждом случае независимо представляют собой Н, алкил, алканоил, бензил или фенилС(О), где фенильная часть вышеуказанной группы являются незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, ОН, С3-С6циклоалкил, алкокси, алкил, СР3 или ОСР3;
Κ3 представляет собой галоген, алкоксикарбонил, фенилалкоксикарбонил, фенилоксикарбонил, фенилалкил, -ОС(Ο)NΗ(СН2)ηфенил, фенилалкокси, -ОС(О)N(алкил)(СН2)пфенил, фенилокси, фенилтио, тиоалкокси, фенилтиоалкокси, алкенил, -ΝΚ6Κ7 или алкил, где
- 47 008008 фенильная часть вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. алкокси. алкил. галогеналкил или галогеналкокси.
где п равно 0. 1. 2. 3 или 4; или
К4 представляет собой Н. алкил. замещенный одной группой. которая представляет собой СО2Н. -СО2-(С1-С6)алкил. -С(О)NКК. -N(К30)С(О)NКК. -N(К30)С(О)-(С1-Сб)алкокси или -ΝΚ^. фенилалкокси. фенилалкил. гидроксиалкил. галогеналкил. алкокси. алкоксиалкил или алкоксиалкокси. где фенильная часть вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. гидрокси. алкокси. алкил. нитро. галогеналкил или галогеналкокси; и
К5 представляет собой фенил. нафтил. пирролилалкил. пиперидиналкил. пиридиналкил. пиримидиналкил. фенилтиоалкил. пирролил. пиперидинил. пиридил или тиенилалкил. каждый из которых является незамещенным или замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой алкил. галоген. алкокси. фенилалкокси. тиоалкокси. алкоксикарбонил. фенилалкоксикарбонил. СО2Н. СИ амидинооксим. -NК8К7. NКбК7-(С1-Сбалкил)-. С(О)NК6К7. амидино. галогеналкил или галогеналкокси.
Вариант А174. Соединения. соответствующие варианту А173. где
К1 представляет собой Н. галоген. алкил. карбоксальдегид. гидроксиалкил. бензилокси. фенетилокси. бензил. фенетил. СИ (С1-С6)алканоил. алкокси. фенил-С(О)- или фенил-СН2С(О)-.
где вьшеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. С1-С4алкил. С1-С4алкокси. нитро. СИ СР3. ОСР3 или СО2Н;
К2 представляет собой бензилокси. фенетилокси. фенпропилокси. фенилокси(С1-С6)алкил. галоген. фенил(С1-С4)тиоалкокси. -ОС(О)NΗ(СН2)ηфенил. -О^О^алкилХСН^фенил или диалкиламино. где п представляет собой 0. 1. 2. 3 или 4;
где вышеуказанные фенильные группы являются незамещенными или замещены 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. СР3. -ΝΚ^ или NК6К7-(С1-Сб)алкил-. где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н. (С1-С6)алкил. ацетил. бензил или фенил-С(О)-. где фенильная часть вышеуказанной группы является незамещенной или замещена 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. ОН. С3-С6циклоалкил. алкокси. алкил. СР3 или ОСР3;
К3 представляет собой галоген. алкоксикарбонил. фенилалкоксикарбонил. фенилоксикарбонил. фенилалкил. фенилалкокси. фенилокси. фенилтио. тиоалкокси. фенилтиоалкокси. алкенил. -Ν^^ или алкил. где фенильная часть вышеуказанных групп является незамещенной или замещена 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. алкокси. алкил. галогеналкил или галогеналкокси.
где п равно 0. 1. 2. 3 или 4; или
К4 представляет собой Н. алкил. замещенный одной группой. которая представляет собой СО2Н. -СО2-(С1-С6)алкил. -С(О)NКК. -N(К30)С(О)NКК. -N(К30)С(О)-(С1-Сб)алкокси или -ΝΚ^. фенилалкокси. фенилалкил. гидроксиалкил. галогеналкил. алкокси. алкоксиалкил или алкоксиалкокси. где фенильная часть указанных выше групп является незамещенной или замещена 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. гидрокси. алкокси. алкил. нитро. галогеналкил или галогеналкокси; и
К5 представляет собой фенил. фенил(С1-С6)тиоалкил. пиридил. или тиенил(С1-С4)алкил. каждый из которых является незамещенным или замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой (С1-С4)алкил. фтор. хлор. бром. (С1-С4)алкокси. СИ амидинооксим. амидино. СР3 или ОСР3.
Вариант А175. Соединения. соответствующие варианту А174. где
К5 замещен по крайней мере одной группой. выбранной из фтора. хлора. брома и метила.
В другом аспекте. настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям. содержащим по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель. растворитель. адъювант или эксципиент и соединение формулы I. относящееся к варианту А66 или варианту А154.
Настоящее изобретение. кроме того. относится к фармацевтическим композициям. содержащим по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель. растворитель. адъювант или эксципиент и соединение. соответствующее любому из предыдущих вариантов.
Как указывалось выше. настоящее изобретение относится к способам лечения ΤΝΕ-опосредуемого расстройства. расстройства. опосредуемого киназой р38. воспаления и/или артирита у индивидуума. где указанный способ предусматривает лечение указанного индивидуума. имеющего такое расстройство или состояние или восприимчивого к такому расстройству или состоянию. терапевтически эффективным количеством соединения формулы I или соединения варианта А1.
Более конкретно. настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения воспаления. артрита. ревматоидного артрита. спондилоартропатии. подагрического артрита. остеоартрита. системной красной волчанки. ювенильного артрита и других артритных состояний; воспаления нервной ткани; аллергии. ТЪ2-опосредованных заболеваний; болей. невралгии; лихорадки; легочных расстройств. воспаления легких. респираторного дистресс-синдрома взрослых. саркоидоза легких. астмы. силикоза.
- 48 008008 хронического воспалительного заболевания легких и хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ); сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, инфаркта миокарда (включая показания после инфаркта миокарда), тромбоза, застойной сердечной недостаточности, реперфузионного поражения сердца, а также осложнений, ассоциированных с гипертензией и/или сердечной недостаточностью, таких как повреждения сосудов органов, рестеноз; кардиомиопатии; инсульта, включая ишемический и гемморагический инсульт; реперфузионного поражения; реперфузионного поражения почек; ишемии, включая инсульт, ишемию головного мозга и ишемию, ассоциированную с искусственным коронарным шунтированием; травм нервной системы и травм головного мозга, включая закрытые травмы головы; отека головного мозга; нейродегенеративных расстройств; заболеваний печени и нефрита; расстройств желудочно-кишечного тракта, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, гастрита, синдрома раздражения кишечника, язвенного колита, язвенных болезней, язвы желудка; глазных болезней, ретинита, ретинопатии, увеита, аномальной чувствительности к свету, острого повреждения глазной ткани и травм глаза, таких как посттравматическая глаукома, травматическая невропатия глаза и окклюзия артерий сетчатки (СΚАО); периодонтита; офтальмопатологических состояний, ретинита, ретинопатии (включая диабетическую ретинопатию), увеита, аномальной чувствительности к свету, атрофии глазного нерва, не связанной с глаукомой, и возрастной дегенерации желтого пятна (ΑΚΜΌ) (включая атрофическую форму ΑΚΜΌ), отторжения трансплантата роговицы, неоваскуляризации глаза, неоваскуляризации сетчатки, неоваскуляризации, ассоциированной с повреждением или инфекцией глаза, ретролентальной фиброплазии, неоваскулярной глаукомы; глаукомы, включая первичную открытоугольную глаукому (РОАС), ювенильную первичную открытоугольную глаукому, закрытоугольную глаукому, псевдоэксфолиативную глаукому, ишемическую невропатию передней части глаза (ΑΙΌΝ), повышение внутриглазного давления, синдром Рейтера, глаукому с нормальным внутриглазным давлением, неоваскулярную глаукому, глаукому, вызванную воспалительным заболеванием глаз и индуцированную кортикостероидами; диабета; диабетической нефропатии, кожных болезней, псориаза, экземы, ожогов, дерматита, образования келлоида, образования рубцовой ткани; ангиогенных расстройств; вирусных и бактериальных инфекций, сепсиса, септического шока, сепсиса, вызываемого грамотрицательными бактериями, малярии, менингита, ВИЧ-инфекций, инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, кахексии, вызываемой инфекцией или злокачественной опухолью, кахексии, вызываемой синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД, СПИД-ассоцированного комплекса (ΑΚ0), пневмонии, заболевания, вызываемого герпесвирусом; миалгии, вызываемой инфекциями; гриппа; эндотоксического шока; синдрома токсического шока, аутоиммунного заболевания, реакции трансплантат против хозяина и отторжения аллотрансплантата; заболеваний, ассоциированных с костной резорбцией, остеопороза; рассеянного склероза; расстройства репродуктивной системы у женщин, эндометриоза; гемангиомы, гемангиомы у детей, ангиофибромы носоглотки, бессосудистого некроза кости; доброкачественных и злокачественных опухолей/новообразований, рака, рака толстой и прямой кишки, рака головного мозга, рака кости, эпителиально-клеточных опухолей (эпителиальной карциномы), базально-клеточной карциномы, аденокарциномы, рака желудочно-кишечного тракта, рака губ, рака ротовой полости, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака желудка, рака толстой кишки, рака печени, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака шейки матки, рака легких, рака молочной железы, рака кожи, плоско-клеточного и/или базально-клеточного рака, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы и других известных раковых заболеваний, которые поражают эпителиальные клетки организма; лейкоза; лимфомы; системной красной волчанки (СКВ); ангиогенеза, включая опухолевый ангиогенез; метастазов; расстройств центральной нервной системы, расстройств центральной нервной системы с воспалительным или апопоптотическим компонентом, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, поражения спинного мозга и периферической невропатии; и В-клеточной лимфомы собак. Соединения настоящего изобретения могут быть также полезны для предупреждения продуцирования или экспрессии циклооксигеназы-2 или активности циклооксигеназы-2.
В этом своем аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения опосредуемого киназой р38 расстройства или ΤΝΓ-альфа-опосредуемого расстройства, где указанные способы предусматривают введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений, соответствующих варианту 1, и, по крайней мере, одного фармацевтически приемлемого носителя, адъюванта, растворителя или эксципиента.
Репрезентативными соединениями настоящего изобретения являются
1-бензил-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-диметилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1 -(4-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
4- бром-2-(2,6-дихлорфенил)-5-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридазин-3(1Н)-он;
3-бром-1 -(2,6-дихлорфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
- 49 008008 бой
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(3-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-бром-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-метокси-6-метилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3 -илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1 -(2,6-дихлорфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1 -(4-метилфенил)пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1 -(4-хлорбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(3-метоксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
4- {[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойная кислота;
4-(бензилокси)-3-бром-1 -(2-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1 -(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-[4-(метилтио)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-хлорпиридин-2(1Н)-он;
4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-Х'-гидроксибензолкарбоксимидамид; метил 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}бензоат;
3-бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-1 -(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1-(3 -фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси] пиридин-2(1Н)-он;
4- {[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
4-(бензилокси)-3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-6-метипиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1 -(4-бромбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4-{[3 -бром-4-[(4-фторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}бензонитрил;
1-(3 -фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]-3 -иодпиридин-2(1Н)-он;
4-бром-2-(2,6-дихлорфенил)-5-{[2-(гидроксиметил)бензил]окси}пиридазин-3(2Н)он;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(2,4-дифторбензил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Вариант 57. Соединения, соответствующие варианту 1 или варианту А1, которые представляют со3-бром-4-[(4-хлорбензил)окси]-1 -(4-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3 -бром-4-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1-(4-фторбензил)-4-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-хлорбензил)окси] - 1-[2-(фенилтио)этил]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-хлорбензил)окси]-1 -(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-гидрокси-1 -(4-гидроксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -(пиперидин-3 -илметил)пиридин-2(1Н)-она;
3-бром-1 -(4-метоксибензил)-4-феноксипиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-2-оксо-4-фенокси-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
3-бром-4-[(4-хлорбензил)окси]-1 -(4-метоксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(3 -фенилпропил)пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-1-[4-(бензилокси)бензил]-3 -бромпиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[2-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[3 -(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -(пиперидин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-она;
1-бензил-3-бром-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[(2,6-дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3-бром-4-[(2,6-дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3 -бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3 -бром-4-[(2-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-этилпиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-1-(4-бромбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1-(4-метилбензил)-4-[(4-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
метил 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
4- (бензилокси)-3-бром-1 -(2-тиен-3-илэтил)пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-(2-тиен-2-илэтил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
- 50 008008 бой
3- бром-1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-1-(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-1-(2-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
гидробромид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -метилпиридин-2(1Н)-она;
4-(бензилокси)-3-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -хлорбензил)-4-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1 -(3 -хлорбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-1-(4-хлорбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[(4-трифторметокси)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-(4-трет-бутилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3,5-дибром-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-[(4-трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[(2-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-(2-бромбензил)-3-[(2-бромбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
метил 5-хлор-1 -(4-хлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат;
3- бензил-4-гидрокси-1 -(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
5- бром-1 -(2-хлор-6-фторбензил)-3 -метилпиридин-2(1Н)-он;
1-(2-бромбензил)-3-[(2-бромбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
1-бензил-4-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
1-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбальдегид;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-1-(4-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3,5-дибромпиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[4-(метилтио)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1 -(4-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-хлорпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3 -бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамат;
1-бензил-3 -бром-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3 -бром-4-(3 -фенилпропил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3-метил-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3 -метил-4-(3-фенилпропил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилтио)-3-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилтио)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметансульфонат;
3-ацетил-4-гидрокси-6-метил-1-[хлор] фенилпиридин-2(1Н)-он;
6- (бензилокси)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбонитрил;
3-бензоил-6-(бензилокси)-1 -метилпиридин-2(1Н)-он;
3- бензил-6-(бензилокси)-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилтио)пиридин-2(1Н)-он;
4- амино-1-бензилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамат;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Вариант 58. Соединения, соответствующие варианту 1 или варианту А1, которые представляют со4-(бензилокси)-1-(4-метилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
метил 4-{[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
метил 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
4-{[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
4-(бензилокси)-1-(4-трет-бутилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-1-[4-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[4-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[3 -(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[2-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
- 51 008008 бой
4-(бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[4-(трифторметокси)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил-4-бромбензолсульфонат;
1-бензил-3 -бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил-4-бромбензолсульфонат;
1-бензил-3 -бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[2,6-(дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
4-[(2,6-дихлорбензил)окси]пиридин-1-оксид;
1-бензил-3-бром-4-[2,6-(дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3-бром-4-[(4-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[бензилтио]-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-иодпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-винилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-этилпиридин-2(1Н)-он;
3-ацетил-4-(бензилокси)-1-(2-хлорфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-ацетил-1-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3 -бром-4-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3 -бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфонат;
1-бензил-3-бром-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1-(3-фторбензил)-6-метил-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3-фторбензил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3-фторбензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфонат;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-6-метил-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
3- ацетил-1 -(2,6-дихлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-(2,6-дихлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-1-(2,6-дихлорфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3-фторбензил)-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфонат;
3- бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-этинил-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-1-(3 -фторбензил)-3 -иодпиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензиламино)-3 -бром-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
1-(3 -фторбензил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
4-(бензиламино)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Вариант 59. Соединения, соответствующие варианту 1 или варианту А1, которые представляют со3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3 -илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(2,6-дихлорфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-1 -(3-метоксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-1 -(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1-(3 -фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси] пиридин-2(1Н)-он;
4- {[3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
1-(3-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]-3-иодпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1-(2,4-дифторбензил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(3-метилбензил)окси]пиперидин-2-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-метокси-6-метилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
или их фармацевтически приемлемая соль.
- 52 008008
Вариант 60. Соединения, соответствующие варианту 1, которые представляют собой
1-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-6-метилпиридин2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[1-(Н-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]индолин-1-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[1 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил] пиридин-2(1Н)-он;
1-(1-ацетил-1Н-индол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он; 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-1Н-индол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1Н-индол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[1-(Н-метилглицил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-2(1Н)он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-1Н-индол-5-ил]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1Н-индол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
5-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-1Н-индол-1 -карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[1 -(метилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-2(1Н)он;
1-(2-ацетил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-
5- ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[2-(Н-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3 -гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
5- [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-
2-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]пиридин-2(1Н)-он;
1-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-гликолоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[2-(Н-метилглицил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3 -гидроксипропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
6- [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
6- ил]пиридин-2(1Н)-он;
- 53 008008
1-(2-ацетил-1Н-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-гликолоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[2-(Ы-метилглицил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 ил]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3 -гидроксипропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
7-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
7-ил]пиридин-2(1Н)-он;
1-(1 -ацетил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-1Н-бензимидазол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[1-(Ы-метилглицил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3-гидроксипропаноил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
5-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-1Н-бензимидазол-1 карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[1-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-5ил]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-1 -(1,3-диацетил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
1-(3-ацетил-1-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
1-(3-ацетил(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-[3 -ацетил-1 -(Ы-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3 -хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-[3 -ацетил-1 -(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-(3-ацетил-1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-ацетил-5-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] -2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
1-(1 -ацетил-3 -гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(1,3-дигликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-гликолоил-1 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-гликолоил-1 -(Ы-метилглицил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-гликолоил-1-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-гликолоил-1-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-гликолоил-1-(3-гидроксибутаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-гликолоил-1 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
- 54 008008
1-[1-ацетил-3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2.4дифторбензил)окси]-6 -метилпиридин-2(1 Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[1-гликолоил-3 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2.3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-[1.3-бис(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2.4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1-(N-метилглицил)-2.3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1-(3-гидроксипропаноил)-
2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[3-(2-гидрокси-2-пропаноил)-1-(метилсульфонил)-2.3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-[1 -ацетил-3 -(N-метилглицил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3 -хлор-4-[(2.4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-3 -(Ы-метилглицил)-2.3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3-(N-метилглицил)-2.3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-[1.3-бис(Ы-метилглицил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-
6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-1-(N-метилглицил)-2.3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-3-(N-метилглицил)-2.3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(Ы-метилглицил)-2.3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[3-Щ-метилглицил)-1-(метилсульфонил)-2.3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]пиридин-2(1Н)-он;
1-[1 -ацетил-3 -(3-гидроксипропаноил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2.4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[1-гликолоил-3-(3-гидроксипропаноил)-2.3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3-(3-гидроксипропаноил)-
2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3 -гидроксипропаноил)-1-(N-метилглицил)-2.3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-[1.3-бис(3-гидроксипропаноил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2.4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-3-(3 -гидроксипропаноил)-
2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3-гидроксипропаноил)-
2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3-гидроксипропаноил)-1-(метилсульфонил)-2.3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-[1-ацетил-3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2.4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[1-гликолоил-3 -(3-гидрокси-3 -метилбутаноил)-2.3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)- 1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1-(N-метилглицил)-2.3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1-(3 -гидроксипропаноил)-
2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-[1.3-бис(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2.4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
- 55 008008
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-ацетил-6-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] -2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
6-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-гликолоил-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
6-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
6-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(Ы-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
6-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(3 -гидроксипропаноил)-
2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
6-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(3 -гидрокси-3метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
5- [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-1Н-бензимидазол-1,3(2Н)дикарбоксамид;
6- [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
1-[1 -ацетил-3 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-3 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[1-(№метилглицил)-3-(метилсульфонил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3-гидроксипропаноил)-3-(метилсульфонил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
1-[1,3-бис(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-[3-ацетил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-(1-ацетил-1Н-пиррол-3 -ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-1Н-пиррол-3 -ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1Н-пиррол-3 -ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[1-(№метилглицил)-1Н-пиррол-3 -ил]пиридин-2(1Н)он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-1Н-пиррол-3 -ил]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1Н-пиррол-3 -ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-[2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-1Н-пиррол-1-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[1 -(метилсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]пиридин-2(1Н)он;
1-(1-ацетил-1Н-имидазол-4-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-1Н-имидазол-4-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1Н-имидазол-4-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[1-(№метилглицил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-1Н-имидазол-4-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1Н-имидазол-4-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-[2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[1-(метилсульфонил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин2(1Н)-он;
- 56 008008
1-(1 -ацетил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-1Н-пиразол-4-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1Н-пиразол-4-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[1-(М-метилглицил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2(1Н)он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1Н-пиразол-4-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
4- [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-1Н-пиразол-1 карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[1 -(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-изохинолин-7-ил-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(изохинолин-6-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро-1Н-индол-2он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
1-[(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(1 -гликолоил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]пиридин2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(М-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}индолин-1-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
1-[(2-ацетил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(2-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]пиридин2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[2-(М-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[2-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-
2-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[2-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-Ш-изоиндол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
1-[(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(2-гликолоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6 -ил] метил } пиридин-2(1 Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(М-метилглицил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[2-(3-гидроксипропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
- 57 008008
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6 -ил] метил } пиридин-2(1 Н)-он;
6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
1-[(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(2-гликолоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(N-метилглицил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[2-(3-гидроксипропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[2-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
1-[(1-ацетил-2,3 -дигидро -1Н-бензимидазол-5 -ил)метил]-3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(1 -гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
1-[(3-ацетил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-1-[(1,3-диацетил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)метил]-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-{[3-ацетил-1-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-{[3-ацетил-1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-
4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-{ [3-ацетил-1 -(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-{[3-ацетил-1-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-{[3-ацетил-1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-ацетил-5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
1-{[3-ацетил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(3 -гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
1-[(1-ацетил-3-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
- 58 008008
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(1,3-дигликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[3 -гликолоил-1 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[3 -гликолоил-1 -(К-метилглицил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[3 -гликолоил-1 -(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[3 -гликолоил-1 -(3-гидрокси-3 -метилбутаноил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-2,3-дигидро-
Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[3 -гликолоил-1 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
1-{[1 -ацетил-3 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-
4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[1 -дигликолоил-3 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
1-{[ 1,3-бис(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}3-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1 -(К-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1 -(3 -гидроксипропаноил)-
2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(К-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил] метил } пиридин-2(1 Н)-он;
1-{[1 -ацетил-3 -(К-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[1 -гликолоил-3 -(К-метилглицил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3 -(К-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
1-{[ 1,3-бис(К-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидроксипропаноил)-3-(К-метилглицил)-1,2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-3-(N-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(К-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3 -(К-метилглицил)-1 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
1-{[1-ацетил-3-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[1 -дигликолоил-3 -(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3 -(3 -гидроксипропаноил)-
2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидроксипропаноил)-1-(К-метилглицил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
1-{[1,3-бис(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
- 59 008008
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-3-(3-гидроксипропаноил)-
2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)-
2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидроксипропаноил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
1-{[1-ацетил-3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[1 -дигликолоил-3 -(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1 -(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1-(N-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1 -(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
1-{[ 1,3-бис(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1-(3-гидроксипропаноил)-
2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
3-ацетил-6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(N-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
6-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)-
2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
6-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1Н-бензимидазол-1,3(2Н)дикарбоксамид;
6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил] метил } пиридин-2(1 Н)-он;
1-{[1 -ацетил-3 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[1 -дигликолоил-3 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(N-метилглицил)-3 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидроксипропаноил)-3-(метилсульфонил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-3 -(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
1-{[1,3-бис(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он;
- 60 008008
1-ацетил-5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он;
5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-1,3-дигидро2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(N-метилглицил)-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидроксипропаноил)-
1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(метилсульфонил)-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
1-ацетил-6-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он;
1,3-диацетил-5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро-
2Н-бензимидазол-2-он;
3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(Nметилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3гидроксипропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] метил}-1-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
3-ацетил-5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] метил}-1(метилсульфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
6- { [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-1,3-дигидро-
2Н-бензимидазол-2-он;
1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1,3-дигликолоил-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1 -(2-гидрокси-
2- метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1-(Nметилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1 -(3гидроксипропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1 -(3-гидрокси-
3- метилбутаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1(метилсульфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-3 -(2-гидрокси2-метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1,3-бис(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1-(N-метилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
- 61 008008
5-{[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1-(3-гидроксипропаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2-оксо-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
5- {[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1 -(метилсульфонил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
6- {[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(N-метилглицил)-1.3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 ^Ю-ил^ешл^-^метилглицил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-3 -(Νметилглицил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-3-(N-метилглицил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1.3-бис(N-метилглицил)-
1.3- дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{ [3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидроксипропаноил)3-(N-метилглицил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-3-(N-метилглицил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(N-метилглицил)-2-оксо-
2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
5- { [3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(N-метилглицил)-1(метилсульфонил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
6- { [3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидроксипропаноил)-
1.3- дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3гидроксипропаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-3 -(3гидроксипропаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-3-(3-гидроксипропаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)-
1- (N-метилглицил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1.3-бис(3 -гидроксипропаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{ [3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-3-(3 -гидроксипропаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)-
2- оксо-2.3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
5- {[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)1-(метилсульфонил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
6- {[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-3 -(3-гидрокси-
3- метилбутаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-1-(N-метилглицил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-1-(3 -гидроксипропаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1.3-бис(3 -гидрокси-3 метилбутаноил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-2-оксо-2.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-1-(метилсульфонил)-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
- 62 008008
6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
3-ацетил-6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(N-метилглицил)-2-оксо-
2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)-
2- оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
6-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2-оксо-1Н-бензимидазол-
1,3(2Н)-дикарбоксамид;
6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(метилсульфонил)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
6-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(метилсулфонил)-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3(метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-3(метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-3 -(метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(N-метилглицил)-3(метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидроксипропаноил)-
3- (метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-3-(метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(метилсулфонил)-2-оксо-
2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1,3-бис(метилсулфонил)-
1.3- дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
3-бензил-4-гидрокси-1 -(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбальдегид;
1-бензил-4-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
метил 5-хлор-1 -(4-хлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат;
5-бром-1 -(2-хлор-6-фторбензил)-3 -метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(2,6-дихлорфенил)-4-[(4-фторфенил)этинил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1 -(2,6-дихлорфенил)-4-[(4-фторфенил)этинил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
метил 3-хлор-4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат;
4- [(2,4-дифторбензил)окси]-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил;
4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
3- [4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензальдегид;
4- [(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2,6-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
3- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензойная кислота;
4- [(2,4-дифторбензил)окси]-1-[4-(диметиламино)-2,6-дифторфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{2,6-дифтор-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]фенил}-6метилпиридин-2(1Н)-он;
метил 3-[бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат;
3- [4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойная кислота;
4- [(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1-{[5-(хлорметил)пиразин-2-ил]метил}-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)он;
1-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-иметилпиридин-2(1Н)-он;
4- [(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
- 63 008008
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[4-(гидроксиметил)-2-метоксифенил]-6-метилпиридин-2(1Н)он;
метил 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензоат; 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил} пиридин-2(1Н)-он;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-[2-(диметиламино)этил]бензамид;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-(2-метоксиэтил) бензамид;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-[2(диметиламино)этил]-N-метилбензамид;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-Nметилбензамид;
3- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-(2-метоксиэтил)-Nметилбензамид;
4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензамид;
метил 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-фторбензоат;
4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбензойная кислота;
1-[4-бром-2-метилфенил] -4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-[(1-ацетил-1Н-индол-5-ил)метил]-3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он; 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он; метил 2-({[3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-3,5дифторбензилкарбамат;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-6-метилпиридин2(1Н)-он;
4- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N,Nдиметилбензамид;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-Nметилбензамид;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{4-[(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил] бензил}пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он; 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-2(1Н)-ил]-N-метилбензамид;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-6-метилпиридин2(1Н)-он;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-(2-метоксиэтил)-4метилбензамид;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N,4-диметилбензамид;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N,N,4-триметилбензамид;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-метил-5-(морфолил-4-илкарбонил)фенил]пиридин2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(1 -гидрокси-1-метилэтил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
1-(2-бромбензил)-3-[(2-бромбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(4-метоксибензил)-4-феноксипиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-2-оксо-4-фенокси-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -диметиламиноэтилбензил)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
N-{3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил}-2гидроксиацетамид;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-[4-(пиперидин-1-карбонил)бензил]- 1Н-пиридин-2-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензилокси)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-[(этоксиамино)метил]пиридин2(1Н)-он;
4- [3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил]-Nизопропилбензамид;
гидрохлорид N-(3-аминопропил)-4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил] метил } бензамида;
3- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N,4-диметилбензамид;
4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-N,N-бис(2гидроксиэтил)бензамид;
3- бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-1Н-пиридин-2-он;
4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-N-гидроксибензамид;
- 64 008008
4-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-N-метилбензамид;
4-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-N-(2-диметиламиноэтил)бензамид;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(1Н-индазол-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)бензил]-1Нпиридин-2-он;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензальдегид;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(4-диметиламинометилбензил)-б-метил-1Н-пиридин-2-он;
3- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-К-(2-метоксиэтил)-4метилбензамид;
гидрохлорид 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси] - 1-[2-(диметиламино)-4,б-дифторфенил]-бметилпиридин-2(1Н)-она;
гидрохлорид N-(2-аминоэтил)-4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил] метил } бензамида;
4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-К-(2гидроксиэтил)бензамид;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(4-гидроксиметилбензил)-б-метил-1Н-пиридин-2-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2,б-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-бметилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(диметиламино)-4,б-дифторфенил]-б-метилпиридин-2(1Н)он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2,б-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-бметилпиперидин-2(1Н)-он;
4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пирндин-1-илметил]-N-(2метоксиэтил)бензамид;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-{4-[(2-гидроксиэтиламино)метил]бензил}-б-метил-1Н-пиридин-
2-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,б-дифторфенил)-б-[(диметиламино)метил]пиридин-2(1Н)он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1-[2-метил-5-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин2(1Н)-он;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-1-(4-метиламинометилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
3- бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-1-[4-(морфолин-4-карбонил)бензил]- 1Н-пиридин-2-он;
N-(2-аминоэтил)-3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензамид;
гидрохлорид N-(3-аминопропил)-3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил]бензамида;
4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-N-(2-метоксиэтил)-Nметилбензамид;
1-(4-аминометилбензил)-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-1Н-пиридин-2-он;
гидрохлорид 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1-[4-(пиперазин-1 -илкарбонил)бензил]пиридин-2(1Н)-она;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[4-(изопропиламинометил)бензил]-б-метил-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,б-диметилфенил)-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{3-[(2-гидроксиэтиламино)метил]бензил}-б-метил-1Нпиридин-2-он;
1-(4-аминоэтилбензил)-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(4-гидроксибензил)-б-метил-1Н-пиридин-2-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2,б-дифторфенил]-б-[(диметиламино)метил]пиридин-2(1Н)он;
N-{3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил}ацетамид;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензилокси)окси]-1-(2,б-дифтор-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]фенил)-бметилпиридин-2(1Н)-он;
этил 3-[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]бензоат;
трифторацетат 1-[3-(аминометил)бензил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она;
1-(3-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}бензил)-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-1Нпиридин-1-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(изопропиламинометил)бензил]-б-метил-1Н-пиридин-2-он;
трет-бутиловый эфир {3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил} карбаминовой кислоты;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензамид;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[4-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)бензил]-б-метил-1Н-пиридин-2он;
- б5 008008
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -диметиламинометилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1 -(3-пиперидин-1-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-6-{ [(2-метоксиэтил)амино] метил}пиридин-2(1Н)-он;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-метилбензамид;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{2,4-дифтор-6-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]фенил}-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1 -(3-морфолин-4-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-1 -(2,6-дифторбензилокси)-6-метил-4-[(2,4,6-трифторбензил)окси]-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-1 -(2,6-диметилфенил)-6-метил-4-[(2,4,6-трифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1- (4-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}бензил)-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1Нпиридин-2-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)он;
4- бензилокси-3 -бром-1 -(4-фторбензил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамид;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы,Ы,4-триметилбензамид;
3- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-изопропилбензамид;
4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамид;
3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензонитрил;
3- бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1 -(3-пиперазин-1-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
4- [3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил]-Ы-(2-гидроксиэтил)Ν-метилбензамид;
метил 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-хлорбензоат;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-[3-(морфолин-4-карбонил)бензил]- 1Н-пиридин-2-он;
3-[3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил] -Ν,Ν-6πο(2гидроксиэтил)бензамид;
метиловый эфир 4-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] бензойной кислоты;
3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-И-гидроксибензамид;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -гидроксиметилбензил)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -фторбензил)-1Н-пиридин-2-он;
N-{3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил} метансульфонамид;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-[3-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
гидрохлорид N-(3-аминопропил)-3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил] метил } бензамида;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(3-метиламинометилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5дихлорбензолсульфонамид;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[4-(диметиламино)-2,6-дифторфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)он;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1 -(4-пиперидин-1-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
гидрохлорид N-(2-аминоэтил)-3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил] метил } бензамида;
3-бром-1-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил] -4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-1-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил] -4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-И-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамид;
2- {3-[3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] фенил}ацетамид;
гидрохлорид 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[3 -(пиперазин-1 -илкарбонил)бензил] пиридин-2(1Н)-она;
3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
метиловый эфир 4-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензойной кислоты;
1-(3-аминометил-2-фторбензил)-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
- 66 008008
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-(морфолин-4-илметил)пиридин-2(1Н)он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-(4-фторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
трифторацетат 1-[3-(аминометил)бензил]-3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она; трифторацетат 1-[3-(2-аминоэтил)бензил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она;
1-[3-(аминометил)бензил]-3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н )-ил]-Ν-(2гидроксиэтил)бензамид;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(4-метоксибензил)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-Х,Хдиметилбензамид;
3- бром-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)-4-[(2,4,6-трифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамид;
3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-Х-метилбензамид;
метиловый эфир { 3 -[3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил] бензил}карбаминовой кислоты;
3- бром-4-[(2,6-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-диметилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензонитрил;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-бром-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-бензилокси-3 -бром-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-бром-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1Н-пиридин-2-он; {3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]фенил}ацетонитрил;
3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил |-Ν-(2гидроксиэтил)бензамид;
3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -фторбензил)-1Н-пиридин-2-он;
1-аллил-3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[4-(изопропиламинометил)бензил]-1Н-пиридин-2-он;
метил 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензоат;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1 -4-(пиперазин-1-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-трифторфенил)-6-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2н-пиридин-1-илметил]-Х,Х-диметилбензамид;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(3-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(3-метилбензилокси)пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(3-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
трифторацетат 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(изохинолин-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамид;
трифторацетат 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-({5-[(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил]пиразин-2-ил}метил)пиридин-2(1Н)-она;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-аллил-3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-(метил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-метокси-6-метилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамид;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-иметил- 1-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензойная кислота;
3- бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1 -(4-морфолин-4-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
4- (2,4-дифторбензилокси)-1 -(3 -фторбензил)-3-иод-1Н-пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х-гидроксибензамид;
3-бром-4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-4-[(2,6-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-(4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензонитрил;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[3 -(пирролидин-1 -илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
- 67 008008
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-(4-метилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-{[3-хлор-4-[(2,4-фторбензил)амино]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил; 3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-Nизопропилбензамид;
3-бром-1 -(4-бром-2,6-дихлорфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он; 3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3 -илметил)пиридин-2(1Н)-он; 3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-(4-хлорбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4-бензилокси-3 -бром-1 -(4-хлорбензил)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(2,6-дихлорфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1-(4-фторбензил)-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
метил 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат;
4- (4-бензилокси-3 -бром-2-оксо-1Н-пиридин-1-илметил)бензойная кислота; 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойная кислота;
3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-(2-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дихлорфенил)-6-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он; гидрохлорид N-(2-аминоэтил)-4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)- ил]бензамида;
4- (бензилокси)-3-бром-1-(4-метилсульфанилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
1-бензил-4-бензилокси-3 -хлор-1Н-пиридин-2-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-[4-(метилтио)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-хлорпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-6-метилпиридин2(1Н)-он;
3-бром-1 -(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он; 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[3 -(изопропиламинометил)бензил]-1Н-пиридин-2-он;
3- [3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-2-фторбензамид;
5- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N-(2,3дигидроксипропил)пиразин-2-карбоксамид;
этиловый эфир { 3 -[3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] фенил} уксусной кислоты;
4- (4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-N-гидроксибензамидин; 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N'-гидроксибензолкарбоксимидамид;
этил 5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2карбоксилат;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -метоксибензил)-1Н-пиридин-2-он; 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он; 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(3-метоксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
метиловый эфир 4-(4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензойной кислоты; 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(4-диметиламинометилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
3- хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -метансульфонилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
метиловый эфир 4-(4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензойной кислоты; метил 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
этил 5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2карбоксилат;
4- {[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил; 4-(4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензонитрил;
трет-бутиловый эфир {3 -[3 -бром-4-(4-фторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил} карбаминовой кислоты;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(1 -гидрокси-1-метилэтил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-(3 -аминометилбензил)-4-бензилокси-3 -бром-1Н-пиридин-2-он;
3- бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1 -(4-бромбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4-бензилокси-3 -бром-1 -(4-бромбензил)-1Н-пиридин-2-он;
- 68 008008
5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2карбальдегид;
3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-6-метилпиридин2(1Н)-он;
4- (4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензамид;
гидрохлорид 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[3-(пиперазин-1-илкарбонил)фенил] пиридин-2(1Н)-она;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[3 -(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
метиловый эфир 3-(4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензойной кислоты;
3-бром-1-(3-фторбензил)-4-{[2-(гидроксиметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(2-гидроксиметилбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
1-бензо [1,3] диоксол-5-илметил-3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-[(2,6-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-1 -(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-1 -(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-(3 -хлорбензилокси)-1-(3 -фторбензил)-1Н-пиридин-2-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1 -(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4-бензилокси-3-бром-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-[3-(пиперидин-1-карбонил)бензил]-1Н-пиридин-2-он;
3- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N,N-диметилбензамид;
метиловый эфир 3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-2-фторбензойной кислоты;
1-(3 -фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]-3 -иодпиридин-2(1Н)-он;
1-(3-фторбензил)-4-(4-фторбензилокси)-3-иод-1Н-пиридин-2-он;
гидрохлорид Н-(3-аминопропил)-4-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил]бензамида,
4- {[3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
4- [3-бром-4-(4-фторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензонитрил;
3- бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(2,3,4-трифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
5- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-Н-(2гидроксиэтил)-И-метилпиразин-2-карбоксамид;
4- (4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензонитрил;
3-бром-1 -(2,4-дифторбензил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1 -(2,4-дифторбензил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Н-(2гидроксиэтил)бензамид;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-бензилокси-3 -бром-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-1 -(циклопропилметил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-(4-аминометилбензил)-4-бензилокси-3 -бром-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-1 -(4-фторфенил)-4-[(4-фторбензил)амино]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
метиловый эфир 3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] бензойной кислоты;
5- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N,Nдиметилпиразин-2-карбоксамид;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-диметилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-1-(4-бромбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-гидрокси-1-(4-гидроксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-[2-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -(пиперидин-3 -илметил)пиридин-2(1Н)-она,
1-бензил-3 -бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамат;
4-(бензиламино)-1 -(3 -фторбензил)-6-метил-3-нитропиридин-2(1Н)-он;
- 69 008008 трет-бутил 4-[3 -бром-1 -(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат; этил[4-(бензилокси)-3 -бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]ацетат;
Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензолсульфонамид;
3- бром-4-[(4-трет-бутилбензил)окси]- 1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-1 -фенилметансульфонамид;
1-(бифенил-2-илметил)-3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
4- (бифенил-2-илметокси)-3 -бром-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторфенил)амино]-1-(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4- анилино-3-бром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
метил 4-{[3-бром-1-(3 -фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]амино }бензоат;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1 -ил]пиридин-2(1Н)-он; трифторацетат 3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2(1Н)-он;
Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-2,5-дифторбензамид;
Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-2,4-дифторбензамид;
3-бром-1 -(циклохлорметил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3- [4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] пропановая кислота;
Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-N'-( 1,2-дифторфенил)мочевина;
3- [4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] пропанамид;
4- (бензилокси)-3-бром-1-(3 -морфолин-4-ил-3-оксопропил)пиридин-2(1Н)-он;
гидрохлорид N-(3-аминопропил)-3-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропанамида, гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -(3-оксо-3 -пиперазин-1-илпропил)пиридин-2(1Н)-она; 4-(бензилокси)-3-бром-1 -(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-{[(4-фтор-2-трифторметил)бензил]амино }пиридин-2(1Н)-он; гидрохлорид N-(2-аминоэтил)-3-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропанамида;
[3 -бром-4-(2,4-дифторбензил)окси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусная кислота;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
4- [(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
метил 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-карбоксилат;
1- аллил-3 -(2,4-дифторбензил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он; 4-(бензилокси)-1-(2,2-диэтоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он;
метил-N-ацетил-3-[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]аланилат; бензил-N-ацетил-3-[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]аланилат;
бензил-N-[(бензилокси)карбонил]-3-[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]аланилат;
4- (бензилокси)-1-(2-оксопропил)пиридин-2(1Н)-он;
5- {[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-5-метилимидазолидин-2,4-дион; этил[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]ацетат;
2- [4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]ацетамид;
1-бензил-4-(бензилокси)-3,5-дибромпиридин-2(1Н)-он; 4-(бензилокси)-1-этилпиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-1-(4-трет-бутилбензил)пиридин-2(1Н)-он; 4-{[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
трет-бутил 3-{[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиперидин-1 -карбоксилат; 1,3-дибензил-4-гидрокси-6-метилпиридин-3(1Н)-он;
1-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидроксипиридин-4-илметансульфонат;
4-(бензилокси)-1-(4-бромбензил)пиридин-2(1Н)-он; 4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[2-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-( 1-нафтилметокси)пиридин-2(1Н)-он; 1-бензил-4-(бензилтио)-3,5-дибромпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[(2,6-дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3-[(бензиламино)метил]-4-(бензилокси)пиридин-2(1Н)-он; 1-бензил-4-(бензилокси)-3-{[(2-циклогексилэтил)амино]метил}пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилтио)-5-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3 -бром-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметансульфонат; 1-бензил-3-бром-6-метил-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил-4-бромбензолсульфонат; 1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3-бром-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил-4-бромбензолсульфонат; 4-фенокси-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-феноксипиридин-2(1Н)-он;
1-(4-метоксибензил)-4-феноксипиридин-2(1Н)-он;
- 70 008008 гидрохлорид 3-бром-4-гидрокси-1-(4-гидроксибензил)пиридин-2(1Н)-она;
4-(бензилокси)-3-бром-1-(пиперидин-3 -илметил)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[(2,6-дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3,5-дибромпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1-(3-фторбензил)-4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
1-бензил-4-(бензилокси)пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилтио)пиридин-2(1Н)-он;
метил 4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]бензоат; бензил(5-нитро-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил)ацетат;
этил 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксо-2Н-1,2'-бипиридин-5'-карбоксилат;
4- (бензилокси)-1-(4-метилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил]метилкарбамат;
4-(бензилокси)-1-(4-хлорбензил)пиридин-2(1Н)-он;
метил (2Е)-4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бут-2-еноат;
4-(бензилокси)-1-(2-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
трет-бутил 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилат;
4-(бензилокси)-1-(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-6-метилпиридин2(1Н)-он;
1-бензил-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- ({[3 -бром-1-(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)бензонитрил;
1-бензил-4-(бензилокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
оксим 5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбальдегида;
1-бензил-4-(бензилтио)-3-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[(4-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3,5-дибром-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1- бензил-4-(бензилокси)-3,5-дибром-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1 -(3-фторфенил)-4-(1 -фенилэтокси)пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-1-[4-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
2- ({[3-бром-2-оксо-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5фторбензонитрил;
5- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбонитрил;
4- (бензилокси)-1-(3 -фторбензил)-3 -(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-5-оксиран-2-илпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
5- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбальдегид;
трет-бутил 3-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилат;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-6-метил-5-винилпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-хлорбензил)окси]-1-[2-(фенилтио)этил]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-(4-хлорбензилокси)-1-(2-фенилсульфанилэтил)-1Н-пиридин-2-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-2(1Н)-он;
4- [(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
трифторацетат 4-{[2-(аминоэтил)-4-фторбензил]окси}-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она;
4-(бензилокси)-1-(4-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4-бензилокси-3 -бром-1 -метансульфонил-1Н-пиридин-2-он;
трет-бутил 4-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-винилпиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-1-[4-(метилтио)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(2-метил-4-метиламинопиримидин-5-илметил)-1Н-пиридин-2он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3-бром-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3-бром-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-он;
4- [(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
- 71 008008
4-(бензилокси)-1-[4-(метилсульфонил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
4-фенокси-1Н-пиридин-2-он;
1-бензил-4-[(2-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
метил 4-{[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-(3-фторбензил)-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -(пиперидин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-она;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пиридин-2(1Н)-он;
гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -пиперидин-4-илпиридин-2(1Н)-она;
4- бензилокси-1-дифторметил-1Н-пиридин-2-он;
4- бензилокси-3 -бром-1 -(2-хлорфенил)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-6-метил-1-пиридин-3 -илметил-4-[(пиридин-3-илметил)амино]-1Н-пиридин-2-он;
(2,4-дифторфенил)амид 1-(3,4-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(2,4-дифторфенил)амид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(2,4-дифторфенил)амид 5-хлор-1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
метилфениламид 5-хлор-1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты; бензиламид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(3 -диметиламинопропил)амид 1 -(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
М-[5-ацетил-1-(4-хлорбензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]-4-хлорбензамид;
М'-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)гидразид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
М-аллил-2-[(1-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбонил]гидразинкарботиоамид;
1-бензил-5-[5-(3,4-дигидробензилсульфанил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он;
М'-{[(1-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбонил]окси}пиридин-4-карбоксиимидамид;
3-трифторметилбензиламид 1 -(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтил)амид 1-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
5- [4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-1 -(3,4-дихлорбензил)-1Н-пиридин-2-он;
бензиламид 5-хлор-1 -(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
1- (4-хлорбензил)-5-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1Н-пиридин-2-он;
2- хлор-И-[1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-5-трифторметил-1,6-дигидропиридин-3 -ил]-4фторбензиламид;
Ν-[1 -(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-5-трифторметил-1,6-дигидропиридин-3-ил]-4изопропоксибензиламид;
(4-трифторметоксифенил)амид 1 -(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(3 -трифторметилфенил)амид 5-хлор-1 -(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбоновой кислоты;
(4-хлорфенил)амид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(2-диметиаминоэтил)амид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
5-метил-1-фенил-1Н-пиридин-2-он;
3- бром-1 -(3-фторбензил)-4-(3 -метоксифенил)-1Н-пиридин-2-он;
3- бром-1 -(3-фторбензил)-4-(3 -изопропилфенил)-1Н-пиридин-2-он;
3'-бром-1'-(3-фторбензил)-6-метокси-1 'Н-[3,4']бипиридинил-2'-он;
4- бензо [1,3] диоксол-5-ил-3-бром-1 -(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-тиофен-3 -ил-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-нафталин-2-ил-1Н-пиридин-2-он;
3- бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(4-фторфенил)-1Н-пиридин-2-он;
1-бензолсульфонил-4-бензилокси-3 -бром-1Н-пиридин-2-он;
4- [3-амино-1-(2,4-дифторфенил)пропокси]-3 -бром-6-метил-1-пиридин-3-илметил-1Н-пиридин-2-он;
1- (4-бром-2,6-дифторфенил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
2- [1-(4-амино-2-метилпиримидин-5-илметил)-3-бром-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илоксиметил]-5-фторбензонитрил;
4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-(2,4,6-трифторфенил)-1Н-пиридин-2-он;
1-(2-хлор-4-гидроксифенил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
- 72 008008 метиловый эфир 3-[4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]бензойной кислоты;
3-бром-1-(2.6-дифторфенил)-4-метокси-6-метил-5-винил-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-1-(2.6-дифторфенил)-4-метокси-6-метил-5-стирил-1Н-пиридин-2-он;
1-(2.6-дифторфенил)-4-метокси-6-метил-5-фенетил-1Н-пиридин-2-он;
3- бром-1 -(2.6-дифторфенил)-4-метокси-6-метил-5-фенетил-1Н-пиридин-2-он;
1- (1Н-индазол-5-ил)-4-(1Н-индазол-5-иламино)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
5- бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-1-(2.6-дифторфенил)-2-[2-(2.4-дифторфенил)этил]-6-оксо-1.6дигидропиридин-3-карбальдегид;
4- [3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]пиримидин-2-карбонитрил;
3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-[1.2']бипиридинил-5'-карбоновая кислота;
3-бром-4-(5-карбоксипиридин-2-илокси)-6-метил-2-оксо-2Н-[1.2']бипиридинил-5'-карбоновая кислота;
3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6.6'-диметил-2-оксо-2Н-[1.2']бипиридинил-3'-карбонитрил; метиламид 3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-диметил-2-оксо-2Н-[1.2']бипиридинил-5'карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтил)амид 3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-[1.2']бипиридинил-5'карбоновой кислоты;
(2-метоксиэтил)амид 3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-[1.2']бипиридинил-5'карбоновой кислоты;
3-бром-1-(2.6-дифторфенил)-4-метокси-6-метил-5-(4-метилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-[(2.4-дифторфенил)окси]-1-(2.6-дифторфенил)-5-(1.2-дигидрокси-2-фенилэтил)-6метилпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-5'-(1 -гидрокси-1-метилэтил)-6-метил-2Н-1.2'-бипиридин-5'-он;
4- бензилокси-1Н-пиридин-2-он;
4-бензилокси-3 -метил-1Н-пиридин-2-он;
2- оксо-6-фенетил-1.2-дигидропиридин-3 -карбонитрил;
2- оксо-6-фенил-1.2-дигидропиридин-3-карбонитрил;
6- оксо-1.6-дигидро [2.3']бипиридинил-5'-карбонитрил;
6-оксо-1.6-дигидро [2.3']бипиридинил-5'-карбоновая кислота;
3- {[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензамид;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(4-метоксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -хлорбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(3.4-дифторбензил)окси]-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил-4-метилбензойная кислота;
3-бром-1 -(3 -хлорбензил)-4-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -хлорбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
трифторацетат 4-{[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)амино]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензонитрила;
3- бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразин-2-ил]метил}-6метилпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензиламино)-3 -бром-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
2- {[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил; трифторацетат 3 -бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]- 1-[2-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6- метилпиридин-1(2Н)-она;
4-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксо-2Н-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ыметилбензамид;
1-[2-(аминометил)бензил]-3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1 -(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-[2-(аминометил)бензил]-3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[3 -(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
1-бензил-3 -бром-4-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
4- [(2.4-дифторбензил)окси]-1-(3 -фторбензил)-3 -метилпиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-1-[4-(бензилокси)бензил]-3 -бромпиридин-2(1Н)-он;
4-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-гидроксибензамид;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[4-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(циклопропилметил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1- бензил-3 -бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
2- {[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
- 73 008008 трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-({5-[(метиламино)метил]пиразин-2ил}метил)пиридин-2(1Н)-она;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(2-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
метил 3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
3- бром-1 -(3 -фторбензил)-6-метил-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
1- бензил-3-бром-4-[(4-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-1-(3 -фторбензил)-3 -иодпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-1-(3 -фторбензил)-3 -иодпиридин-2(1Н)-он;
3-{[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1 (2Н)-ил]метил}бензойная кислота
3- бром-4-[(4-фторбензил)окси] - 1-[2-(гидроксиметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
трифторацетат (соль) 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино] метил}пиразин-2-ил)метил]-6-метилпиридин-2(1Н)-она;
4- (бензилокси)-3-бром-1-[(6-фторпиридин-3 -ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-хлорбензил)окси]-1 -(4-фторбензил)пиридин-2(1Н) -он;
3- бром-4-[(4-хлор-2-фторбензил)амино]-1-(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-этилпиридин-2(1Н)-он;
2- (2-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}фенил)ацетамид;
1- бензил-3 -бром-4-[(2-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он; метил-2-{[3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
3- бром-1 -(2,6-дихлорфенил)-4-[2-(4-фторфенил)этил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
гидрохлорид 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{5-[(изопропиламино)метил]-2-метилфенил}-6метилпиридин-2(1Н)-она;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}-N'метилмочевина;
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1-(3-фторбензил)-4-[(3-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-[2-(2-тиенил)этил]пиридин-2(1Н)-он;
трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(2,6-диметилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)она;
3-бром-4-[(4-хлорбензил)окси]-1 -(4-метоксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1-(4-хлорбензил)-4-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(3,5-дибром-2,6-дифтор-4-гидроксифенил)]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-[4-(трифторметокси)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
Ν'-{3-[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2^-^^^^)^^диметилмочевина;
3- бром-4-[(4-фторбензил)окси] - 1-[4-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
2- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензамид;
N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}морфолин-4карбоксамид;
N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бензил}метансульфонамид;
4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-И-изопропилбензамид;
4-(аллиламино)-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он; (4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}фенил)уксусная кислота;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-иодпиридин-2(1Н)-он;
1-(бифенил-4-илметил)-3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензойная кислота;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[2-(3-тиенил)этил]пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(4-фторбензил)окси] -1-[3 -(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1 ;2-дигидропиридин-4-ил]-4-фторбензамид;
метил 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензилкарбамат;
1-бензил-4-(бензилтио)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1-(4-трет-бутилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}-2метоксиацетамид;
- 74 008008 трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-({5-[(диметиламино)метил]пиразин-2-ил} метил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она;
гидрохлорид 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[4-(пиперазин-1-илкарбонил)фенил] пиридин-2(1Н)-она;
4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N,N-бис(2-гидроксиэтил)бензамид;
гидрохлорид 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-6метилпиридин-2(1Н)-она;
1-бензил-3 -бром-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
1- (3-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]-3-метилпиридин-2(1Н)-он;
трифторацетат 4-(бензилокси)-1-(пиперидин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-она;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
4- (бензилокси)-1-(3 -фторбензил)-3 -метилпиридин-2(1Н)-он;
гидрохлорид №-{3-[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил} глицинамида;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
Ν-[3 -бром-1-(3 -фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил] -2,6-дифторбензамид;
2- {[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
5- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N-метилпиразин-
2-карбоксамид;
3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензойная кислота;
3-бром-1-(3-фторбензил)-4-[(3-фторбензил)амино]пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1-(3 -фторбензил)-4-[(3-метоксибензил)окси] пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-1 -(4-трет-бутилбензил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}ацетамид;
2- ({3-[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]бензил}амино)-2оксоэтилацетат;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-метилпиридин-2(1Н)-он;
N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}мочевина;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-этилпиридин-2(1Н)-он;
N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}-2гидроксиацетамид;
3- бром-4-[(4-хлорбензил)окси]-1 -(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1 -(3 -хлорбензил)-4-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1- [3-(аминометил)фенил]-3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
2- {[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензамид;
1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
1-[2-(аминометил)бензил]-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
метил 3-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]пропаноат;
1-бензил-4-(бензилокси)-3-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- (аллиламино)-1-(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N,N-диметилбензамид; {4-[({4-(бензилокси)-3 -бром-1-[4-(карбоксиметил)бензил] - 1,2-дигидропиридин-2- ил}окси)метил] фенил }уксусная кислота;
4-(бензилокси)-3-бром-1-[3-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-этинил-1 -(3-фторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{3-[(диметиламино)метил]фенил}-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4- (бензилокси)-3-бром-1 -метилпиридин-2(1Н)-он;
1-бензил-3-бром-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
4-(бензилокси)-3-бром-1 -метилпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1 -(3-фторбензил)-4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-он;
4- (бензиламино)-3 -бром-1 -(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(4-метоксибензил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
гидробромид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -метилпиридин-2(1Н)-она;
4- (бензилокси)-3-бром-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
5- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновая кислота;
- 75 008008
1-бензил-3-бром-4-[(2,б-дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
3- [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2-метилбензойная кислота;
4- [4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензойная кислота;
трифторацетат этил Ν-(5-{ [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил] метил }-2-метилпиримидин-4-ил) глицината;
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,б-дифторфенил)-б-метил-5-[(Е)-2-фенилвинил]пиридин2(1Н)-он;
3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-{[3-(трифторметил)бензил]амино }пиридин-2(1Н)-он;
3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(3 -фенилпропил)пиридин-2(1Н)-он;
3- бром-1 -(4-трет-бутилбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
4- (аллиламино)-3-бром-1-(2,б-дифторфенил)-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
1-циклогексил-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-3,б-диметилпиридин-2(1Н)-он;
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,б-дифторфенил)-5-(гидроксиметил)-б-метилпиридин-2(1Н)он;
1-бензил-4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
4- [(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1-проп-2-ин-1 -илпиридин-2(1Н)-он;
этил 3-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноат; 1-бензил-4-(бензилокси)-3-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он;
3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1Н-пиридин-2-он; 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(5-гидроксиметилпиразин-2-илметил)-б-метил-1Н-пиридин-2он;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил)-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[1-(2-гидроксиацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил]-бметил-1Н-пиридин-2-он;
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-1-(1Н-пиразол-3-илметил)-1Н-пиридин-2-он; 3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]-4,N-диметилбензамид; 3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]-4-диметилбензамид;
3- [3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]-4-фтор-N-метилбензамид;
4- хлор-3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]-N-метилбензамид;
3- [3 -хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -ил]-4-фторбензамид;
4- [3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]-3,N-диметилбензамид;
3- хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[4-(1,2-дигидроксиэтил)-2-метилфенил]-б-метил-1Н-пиридин-2он;
N-{4-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]фенил}-2гидроксиацетамид;
4- [3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензиламид 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты;
N-{4-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил}-2гидроксиацетамид;
N-{4-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]фенил}ацетамид; этиловый эфир { 2-[3 -бром-1 -(2,б-дифторфенил)-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илоксиметил]-5-фторбензил}карбаминовой кислоты;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Вышеуказанные названия даны с использованием программы СйетЭгает И11га уегыоп б.0.2, которая была разработана СатЬ^^άдеδοй.сοт, Сатйпйде, МА; или с использованием программы АСЭ №терго уегыоп 5.09, которая была разработана АСЭ1аЬ5.сот.
Определения
Используемый в данном описании термин алкенил означает прямой или разветвленный углеводород с определенным числом атомов углерода, содержащий по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примерами алкенила являются винил, аллил и 2-метил-3-гептен.
Термин алкокси означает алкил, присоединенный к основной части молекулы через кислородный мостик. Примерами алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
Термин тиоалкокси означает алкил, присоединенный к основной части молекулы через атом серы. Примерами тиоалкоксигрупп являются, например, тиометокси, тиоэтокси, тиопропокси и тиоизопропокси.
Используемый термин алкил означает алкильные группы с определенным числом атомов углерода. Алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Примерами алкила являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил и т.п. СхСуалкил означает алкильную группу с определенным числом атомов углерода. Так, например, С1С4алкил означает все алкильные группы, которые включают по крайней мере один и не более чем четыре атома углерода. Этот термин также включает подгруппы, такие как, например, С2-С3алкил или С1С3алкил.
- 7б 008008
Термин арил означает систему ароматических углеводородных колец, содержащую по крайней мере одно ароматическое кольцо. Такое ароматическое кольцо может быть, но необязательно, конденсированным или иначе связанным с другими ароматическими углеводородными кольцами или с неароматическими углеводородными кольцами. Примерами арильных групп являются, например, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, инданил и бифенил. Предпочтительными примерами арильных групп являются фенил и нафтил. Наиболее предпочтительной арильной группой является фенил. Используемые арильные группы являются незамещенными, либо они могут быть замещены различными группами, определенными выше, в одном или нескольких замещаемых положениях. Например, указанные арильные группы могут быть, но необязательно, замещены такими группами, как С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-С6)алкиламино, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1С6галогеналкил, С1-С6галогеналкокси, амино (С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил.
Термин арилалкил означает арильную группу, определенную выше и присоединенную к основной части молекулы через алкильную группу, определенную выше. Предпочтительными арилалкильными группами являются бензил, фенетил, фенпропил и фенбутил. Более предпочтительными арилалкильными группами являются бензил и фенетил. Наиболее предпочтительной арильной группой является бензил. Арильные части этих групп являются незамещенными или замещены, как указано, различными группами в одном или нескольких положениях. Например, указанные арильные группы могут быть, но необязательно, замещены такими группами, как С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-С6)алкиламино, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6галогеналкил, С1С6галогеналкокси, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил.
Термин арилалкокси означает арильную группу, определенную выше и присоединенную к основной части молекулы через алкоксигруппу, определенную выше. Предпочтительными арилалкоксигруппами являются бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси и фенбутилокси. Наиболее предпочтительной арилалкоксигруппой является бензилокси.
Термин циклоалкил означает циклический С3-С8углеводород. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Более предпочтительной циклоалкильной группой является циклопропил.
Используемый термин циклоалкилалкил означает циклическую С3-С8циклоалкильную группу, присоединенную к основной части молекулы через алкильную группу, определенную выше. Примерами циклоалкилалкильных групп являются циклопропилметил и циклопентилэтил.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод.
Термин гетероциклоалкил означает систему неароматических углеводородных колец, содержащую по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный неароматический гетероцикл присоединен к ядру молекулы. Такое гетероциклоалкильное кольцо может быть, но необязательно, конденсированным или иначе связанным с другими гетероциклоалкильными кольцами, ароматическими гетероциклами, ароматическими углеводородами и/или неароматическими углеводородными кольцами. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы имеют от 3 до 7 членов. Примерами гетероциклоалкильных групп являются, например, пиперазин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, морфолин, пиперидин, тетрагидрофуран, пирролидин и пиразол. Предпочтительными гетероциклоалкильными группами являются пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и пирролидинил. Используемые гетероциклоалкильные группы являются незамещенными или они могут быть замещены различными группами, определенными выше, в одном или нескольких замещаемых положениях. Например, указанные гетероциклоалкильные группы могут быть, но необязательно, замещены такими группами, как С1С6алкил, С1-С6алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-С6)алкиламин, С2С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6галогеналкил, С1-С6галогеналкокси, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1С6)алкиламино(С1-С6)алкил.
Термин гетероарил означает систему ароматических колец, содержащую по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Такое гетероарильное кольцо может быть, но необязательно, конденсированным или иначе связанным с одним или несколькими гетероарильными кольцами, ароматическими или неароматическими углеводородными кольцами или с гетероциклоалкильными кольцами. Примерами гетероарильных групп являются пиридин, фуран, тиофен, 5,6,7,8тетрагидроизохинолин и пиримидин. Предпочтительными примерами гетероарильных групп являются тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, индолил, пиразолил и бензопиразолил. Предпочтительной гетероарильной группой является пиридил. Используемые гетероарильные группы являются незамещенными, либо они могут быть замещены различными группами, определенными выше, в одном или в нескольких замещаемых положениях. Например, указанные гетероарильные группы могут быть, но необязательно, замещены такими группами, как С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-С6)алкиламин, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6галогеналкил, С1-С6галогеналкокси, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил.
- 77 008008
Термин гетероарилалкил означает гетероарильную группу, определенную выше и присоединенную к основной части молекулы через алкильную группу, определенную выше. Предпочтительными гетероарилалкильными группами являются пиразолметил, пиразолэтил, пиридилметил, пиридилэтил, тиазолметил, тиазолэтил, имидазолметил, имидазолэтил, тиенилметил, тиенилэтил, фуранилметил, фуранилэтил, изоксазолметил, изоксазолэтил, пиразинметил и пиразинэтил. Более предпочтительными гетероарилалкильными группами являются пиридилметил и пиридилэтил. Гетероарильные части этих групп являются незамещенными, либо они могут быть замещены различными группами, определенными выше, в одном или нескольких замещаемых положениях. Например, указанные гетероарильные группы могут быть, но необязательно, замещены такими группами, как С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-С6)алкиламино, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6галогеналкил, С1-С6галогеналкокси, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил.
Если два или несколько одинаковых заместителей находятся у одного и того же атома, например, ди(С1-С6)алкиламино, то в данном случае, подразумевается, что обе эти группы, по своей природе, не зависят друг от друга.
Используемый термин р38-опосредованное расстройство означает любое расстройство и все расстройства и патологические состояния, в патогенезе которых участвует киназа р38, либо путем непосредственного воздействия, либо путем воздействия на другие высвобождаемые факторы, например, такие факторы, но, не ограничиваясь ими, как 1Ь-1, 1Ь-6 или 1Ь-8. Патологическое состояние, при котором, например, главным компонентом является 1Ь-1, который продуцируется и функционирует под действием р38, или который секретируется под действием р38, должно рассматривается как заболевание, опосредуемое р38.
ΤΝΕ-бета по своей структуре является близкородственным ΤΝΕ-альфа (также известному как кахектин), а поскольку каждый из них индуцирует аналогичные биологические ответы и связывается с тем же самым клеточным рецептором, то синтез как ΤNР-альфа, так ΤΝΤ-бета ингибируется соединениями настоящего изобретения, и, таким образом, в настоящем описании эти факторы имеют общее название ΤΝΤ, если это не оговорено особо.
Нетоксичными фармацевтически приемлемыми солями являются, но не ограничиваются ими, соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, серная, фосфорная, дифосфорная, бромистоводородная и азотная кислоты, или соли органических кислот, таких как муравьиная, лимонная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, уксусная, молочная, метансульфоновая, птолуолсульфоновая, 2-гидроксиэтилсульфоновая, салициловая и стеариновая кислоты. Аналогичным образом, фармацевтически приемлемыми катионами являются, но не ограничиваются ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Специалистам в данной области известен широкий ряд нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода, и поэтому такие соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Такими соединениями могут быть, например, рацематы, хиральные нерацемические соединения или диастереомеры. В этих случаях, отдельные энантиомеры, то есть, оптически активные формы могут быть получены путем асимметрического синтеза или путем разделения рацематов. Разделение рацематов может быть осуществлено, например, стандартными методами, такими как кристаллизация в присутствии растворителя, хроматография с использованием, например, хиральной ВЭЖХ-колонки; либо дериватизация рацемической смеси растворителем с получением диастереомеров, с последующим разделением диастереомеров хроматографией или селективной кристаллизацией и удалением растворителя с получением исходного соединения в энантиомерно-обогащенной форме. Для повышения энантиомерной чистоты соединения любую из вышеуказанных процедур можно повторить.
Соединения настоящего изобретения могут существовать как атропизомеры, то есть, хиральные ротационные изомеры. Настоящее изобретение относится к рацемической смеси таких изомеров или к отделенным атропизомерам. Ниже, в общих чертах, проиллюстрировано соединение (Ζ), которое может существовать в виде атропизомеров, а именно, в виде двух возможных атропизомеров (А) и (В). На этой иллюстрации также показан каждый из атропизомеров (А) и (В) в проекции Фишера. На этой иллюстрации Κ1, Κ2 и Κ4 имеют такие же значения, как и значения для формулы I, Κρ' представляет собой заместитель, определенный для Κ5, и Κρ представляет собой не водородный заместитель, определенный для Κ5.
- 78 008008
Если описываемые соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, то, при этом, подразумевается, если не оговорено особо, что эти соединения присутствуют в цис-, транс-, Ζ- и Е-конфигурациях. Аналогичным образом, все таутомерные формы также входят в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы общей формулы I могут быть введены перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или с помощью аэрозоля, либо ректально в виде разовых лекарственных препаратов, содержащих стандартные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Используемый термин парентеральное введение означает чрезкожную, подкожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную или интратекальную инъекцию или вливание и т.п. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Одно или несколько соединений общей формулы I могут присутствовать в комбинации с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями, и/или адъювантами, и, если это необходимо, с другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, могут присутствовать в форме, подходящей для перорального введения, например, в виде таблеток, пастилок, лекарственных лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, жестких или мягких капсул, сиропов или эликсиров.
Для перорального введения, указанная фармацевтическая композиция может присутствовать, например, в форме таблеток, жестких или мягких капсул, пастилок, расфасованных порошков, суспензий или жидкостей. Фармацевтическую композицию, предпочтительно, изготавливают в виде стандартного лекарственного средства, содержащего конкретное количество активного ингредиента. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки или капсулы.
Композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены любым известным способом приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, отдушек, красителей и консервантов для придания им приятного внешнего вида и хороших органолептических свойств. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подходящими для изготовления таблеток. Такими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или аравийская камедь, и замасливатели, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть изготовлены без покрытия, либо на них могут быть нанесены покрытия известными методами. В некоторых случаях, такие покрытия, которые могут быть получены известными методами, способствуют замедлению дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечивают пролонгированное действие в течение длительного промежутка времени. Для этих целей может быть, например, использовано вещество для пролонгированного действия, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Композиции для перорального введения могут быть также приготовлены в виде жестких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или с масляной средой, такой как, например, арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.
- 79 008008
Композиции для перорального введения могут быть также изготовлены в виде пастилок.
Водные суспензии содержат активный ингредиент в смеси с эксципиентами, подходящими для приготовления водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, которыми могут быть природные фосфатиды, например, лецитин или продукты конденсации алкиленоксида и жирных кислот, например, полиоксиэтиленстеарат, продукты конденсации этиленоксида и длинноцепочечных алифатических спиртов, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида и неполных сложных эфиров, образованных жирными кислотами и гекситом, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида и неполных эфиров, образованных жирными кислотами и ангидридами гексита, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов, и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или в кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания пероральным препаратам приятных вкусовых качеств в них могут быть добавлены подсластители и ароматизаторы. Такие композиции могут сохраняться длительное время благодаря добавлению антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим агентом или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящими диспергирующими или смачивающими агентами, или суспендирующими агентами являются, например, вещества, приведенные выше. Могут также присутствовать и другие эксципиенты, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть также изготовлены в форме эмульсий типа масло в воде. Масляной фазой может быть растительное масло, или минеральное масло, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть природные смолы, например, аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, образованные жирными кислотами и ангидридами гексита, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров и этиленоксида, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, такими как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, глюкоза или сахароза. Такие композиции могут также содержать мягчители, консерванты, ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде стерильных водных или маслянистых суспензий для инъекций. Такая суспензия может быть изготовлена известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, приведенных выше. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор для инъекции или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В качестве подходящих носителей и растворителей могут быть использованы вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют жирные масла. Для этих целей может быть использована любая смесь жирных масел, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций могут быть также использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения общей формулы I могут быть также введены в форме суппозиториев, например, путем ректального введения лекарственного средства. Такие композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах и жидким при ректальной температуре, и поэтому в прямой кишке он расплавляется с высвобождением лекарственного средства. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения общей формулы I могут быть введены парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от используемого носителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. Предпочтительно, чтобы в этом носителе были растворены адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферирующие агенты.
Активный ингредиент может быть также введен путем инъекции (внутривенно, внутримышечно, подкожно или путем впрыскивания) в виде композиции, в которой в качестве подходящего носителя могут быть использованы, например, физиологический раствор, декстроза или вода. Если это необходимо, то рН данной композиции может быть скорректирован с использованием подходящей кислоты, основа
- 80 008008 ния или буфера. В данную композицию могут быть также включены подходящие наполнители, диспергирующие агенты, смачивающие агенты или суспендирующие агенты, включая маннит и ПЭГ 400. Подходящая парентеральная композиция может также содержать соединение, приготовленное в виде стерильного твердого вещества, включая лиофилизованный порошок, в сосудах для инъекций. Для растворения соединения перед инъекций может быть добавлен водный раствор.
Для лечения глазных болезней или других заболеваний местного характера, например, полости рта и кожи, данные композиции, предпочтительно, используют в виде геля, спрея, мази или крема, либо в виде суппозитория, содержащего активные ингредиенты, общее количество которых составляет, например, 0,075-30 мас.%, предпочтительно 0,2-20 мас.% и более предпочтительно 0,4-15 мас.%. В случае использования мазей, активные ингредиенты могут быть смешаны с парафиновой основой, либо с масляной основой, смешивающейся с водой.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть приготовлены в виде крема с использованием основы для крема типа масло в воде. По желанию, водная фаза основы для крема может включать 30 мас.%, многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Композиция для местного применения, если это необходимо, может, включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примерами таких усилителей проницаемости кожи являются диметилсульфоксид и родственные аналоги. Соединения настоящего изобретения могут быть также введены с помощью устройства для чрезкожного применения. Для местного применения предпочтительно использовать пластырь в виде резервуара или пористой мембраны, либо в виде твердой основы. В любом случае, активный ингредиент может непрерывно доставляться из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного агента адгезив, который контактирует с кожей или слизистой реципиента. Если активный агент абсорбируется через кожу, то, в этом случае, через кожу реципиента будет проходить регулируемый и предварительно определенный поток активного агента. В случае микрокапсул, инкапсулирующий агент может также служить в качестве мембраны. Чрезкожный пластырь может включать соединение в подходящей системе растворителей с адгезивной системой, такой как акриловая эмульсия и полиэфирный пластырь. Масляная фаза эмульсий настоящего изобретения может быть изготовлена из известных ингредиентов известными методами. Эта фаза может содержать только эмульгатор, либо она может содержать смесь по крайней мере одного эмульгатора вместе с жиром или маслом, либо вместе и с тем, и с другим. При этом предпочтительно, чтобы гидрофильный эмульгатор был включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Предпочтительно, также, чтобы масляная фаза содержала и масло, и жир. Эмульгаторы, взятые вместе со стабилизаторами или без них, образуют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую масляную основу, которая представляет собой масляную дисперсную фазу препаратов в виде крема. Эмульгаторами или стабилизаторами эмульсии, подходящими для использования в композициях настоящего изобретения, являются твин 60, спан 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лауратсульфат натрия и т.п. Выбор подходящих масел или жиров для данной композиции зависит от желаемых косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, обычно, используемых в фармацевтических эмульсионных композициях, является очень низкой. Поэтому, во избежание вытекания из тюбика или других емкостей, крем, предпочтительно, должен представлять собой нежирный некрасящий и смываемый продукт подходящей консистенции. При этом, могут быть использованы моно- или двухосновные алкиловые эфиры с прямой и разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосовой фракции, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью. Эти эфиры могут быть использованы как отдельно, так и в комбинации, в зависимости от желаемых свойств композиции. Альтернативно, могут быть использованы липиды с высокой температурой плавления, такие как белый полутвердый парафин и/или вазелиновое масло или другие минеральные масла.
Композициями, подходящими для местного применения, например, для лечения глаз, являются глазные капли, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, в частности, в водном растворителе, подходящем для данных активных ингредиентов. Противовоспалительные активные ингредиенты, предпочтительно, присутствуют в концентрации 0,5-20%, более предпочтительно 0,5-10%, и особенно предпочтительно, в концентрации примерно 1,5 мас.%. Для использования в терапевтических целях активные соединения комбинации настоящего изобретения обычно объединяют с одним или несколькими адъювантами, подходящими для данного способа введения. При пероральном введении, соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислоты, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем, для удобства введения, из них могут быть изготовлены таблетки или капсулы. Поскольку активное соединение может быть диспергировано в гидроксипропилметилцеллюлозе, то такие капсулы или таблетки могут содержать композицию с регулируемым высвобождением. Ком
- 81 008008 позиции для парентерального введения могут быть изготовлены в виде водных или безводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул, содержащих один или несколько приведенных выше носителей или разбавителей, используемых в композициях для перорального введения. Эти соединения могут быть растворены в воде, в полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или в различных буферах. В фармацевтической области известны и широко используются и другие адъюванты, и способы введения.
Количество вводимых терапевтически активных соединений и режимы введения доз для лечения патологических состояний с использованием указанных соединений и/или композиций настоящего изобретения зависит от различных факторов, включая возраст, массу, пол и состояние здоровья индивидуума, а также тяжесть воспалительного заболевания или ассоциированного с воспалением расстройства, способ и частота введения, а также конкретно используемое соединение, и поэтому такое количество и режим введения могут широко варьироваться. Фармацевтические композиции могут содержать активные ингредиенты в количестве примерно от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно примерно от 7,0 до 350 мг. При необходимости, суточная доза может составлять примерно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно примерно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно примерно от 0,5 до 30 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена от одного до четырех раз в день. В случае кожных заболеваний препарат местного применения, содержащий соединения настоящего изобретения, предпочтительно, наносить на пораженный участок кожи от двух до четырех раз в день.
Однако следует отметить, что конкретная доза для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретно используемого соединения, возраст, массу тела, состояние здоровья, пол и режим питания пациента, а также от времени введения, способа введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого лечению.
Для введения животным данная композиция может быть также добавлена в пищу или в воду для питья. Может оказаться удобным приготавливать композиции для введения в пищу и воду для питья так, чтобы животное потребляло терапевтически эффективное количество данной композиции вместе с кормом. Кроме того, может также оказаться желательным использовать композицию настоящего изобретения в качестве премикса для добавления в корм или воду для питья.
Все статьи и работы, включая патенты, введены в настоящее описание посредством ссылки.
Кроме того, настоящее изобретение проиллюстрировано в следующих примерах, где описанные в них методики не должны рассматриваться как ограничение объема или существа изобретения.
Исходные вещества и различные промежуточные соединения могут быть получены из коммерчески доступных источников, либо они могут быть получены с использованием коммерчески доступных соединений, либо с применением хорошо известных методов синтеза.
Названия соединений в настоящей заявке даны с использованием программы АСИ Хате рго уетзюп 5.09 или программы С11етЭга\\· ИНта уегаоп 6.0.2.
Общие методики синтеза
Репрезентативные методики получения соединений настоящего изобретения представлены на приведенных ниже схемах. Исходные вещества могут быть закуплены или получены известными в данной области способами. Аналогичным образом, различные промежуточные соединения могут быть получены, используя известные в данной области способы. Исходные вещества могут варьироваться, и для получения соединений настоящего изобретения могут быть использованы дополнительные стадии, как продемонстрировано в описанных ниже примерах. Кроме того, для осуществления вышеописанных превращений могут быть использованы различные растворители и реагенты. Для осуществления вышеуказанных реакций может оказаться необходимой защита реакционноспособных групп. В основном, необходимость в использовании защитных групп, а также условия, требуемые для введения и удаления таких групп, будет очевидной для каждого специалиста в области органического синтеза. При использовании защитной группы обычно требуется снятие защиты. Подходящие защитные группы, а также методы осуществления и снятия такой защиты описаны, например, в РгсЛесОуе Отоирз ш Огдашс 8уп1Ъе818, Отеепе & ^и18, и хорошо известны в данной области.
- 82 008008
На1 = галоген
С1 ОВп
- д Βη°Ύ^
‘Ν© Ν© V
О
(Й) (ш) (IV)
Ζ = алкил, арил,арилалкил, водород, гетероарилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил,гетероарил, гетероциклоалкил, -С(О)МН(СН2)парил, -С(О)Х(алкил)(СН2)парил
На этой схеме К5 является таким, как определено выше.
Альтернативно, соединения настоящего изобретения могут быть получены способом, приведенным на схеме 2.
На схеме 2 С) в каждом случае независимо представляет собой алкил, галоген, алкокси, арилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, СО2Н, ΟΝ, амидинооксим, -КкбКд, \К,,К7 алкил-, амидино, галогеналкил или галогеналкокси; и η равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
Альтернативно, соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с методиками, приведенными на схемах 3-25. На схемах 3-25 заместители X, X', К, К' и К на таких группах, как арил, гетероарил, амин и алкил, имеют те же самые значения, которые указаны выше для заместителей указанных групп.
- 83 008008
Схема 4
1)
Основание
2) 2 ец. АсгО/ 3 ед.КгСОз
3) ТНР двуокись кремния
4) N03 или ΝΒ3
Схема 5
- 84008008
(СЕзЗ^гк®
Е13М,СН2С12
НЛ ·/*
- «эи ν
ОМЕ/ΟΙΑϋ (1.1 водн.) ΡΡΗο (смола) 1.1 водн.)
РЮ2
Н2,10 Ρ5Ι мин, КТ
ЕЮАс/ ЕЮН
Схема 9
- 85 008008
ОН о-дихлорбензол
160°С
··
Схема 11
ВвИНа
Татупл, кип. с обр. хал., добавление ТРА (кат)
диоксан, кип. с обр. хат., добавление М5А (1Ό водн.)
Схема
ДОН]
Схема
толуол, КИП. С обр. ХОЛ., добавление ΊΤΑ (кат)
О
1) ΝβΟΗ, МеОН/ Диоксан
2) НоВ1, θ—С01
ΗΝΚΉ“, ОМЕ о- Полиамин φ-ΝΟΟ
- 86 008008
4Л/НС1
Диоксан
и ОМЕ/ТНР По
2) Η2ΝΝΗ2, диоксан
Схема 15
к.
БРРА Ί
Ε13Ν Оч
АсСМ/Г-ВиОН (1:1)
кип. с обр. ХОЛ.
- 87 008008
- 88 008008
НЛРб/МеОН
РРКСН2Вг
Η002ΝΗ4/Ρά/ΜβΟΗ
КРЬСН2Вг
Ме2СО/ 60С
ΝΒ5, бензоилпероксид,
ΝΗΚΉ
Основание
МеО2С
МеОН, Н
К2СОзЛЭМР, 11 ОС
- 89 008008
2. 0М80,110 С (если это необходимо для удаления группы Вос)
1. ВгСНгАгЯ, ΝβΗ, ТНР
К2СО3/ОМР
Настоящее изобретение проиллюстрировано в следующих примерах, где описанные в них методики не должны рассматриваться как ограничение объема или существа изобретения. Каждому специалисту в данной области известно, что исходные вещества могут варьироваться, и для получения соединений настоящего изобретения могут быть использованы дополнительные стадии, как продемонстрировано в описанных ниже примерах. Для каждого специалиста в данной области очевидно, что для осуществления вышеописанных превращений могут быть использованы различные растворители и реагенты. Для осуществления вышеуказанных реакций может оказаться необходимой защита реакционноспособных групп. В основном, необходимость в использовании защитных групп, а также условий, требуемых для введения и удаления таких групп, будет очевидной для каждого специалиста в области органического синтеза. При использовании защитной группы обычно требуется снятие защиты. Подходящие защитные группы, а также методы осуществления и снятия такой защиты описаны, например, в Ргсйесйуе Огоирк ш Огдашс 8уиШе818, Огееие & Ж1К и хорошо известны в данной области.
Если не оговорено особо, то все реагенты и растворители являются стандартными коммерческими очищенными продуктами и используются без дополнительной очистки. Для каждого специалиста в данной области очевидно, что все реакции проводят в соответствующей атмосфере, например, в воздухе, в атмосфере азота, водорода, аргона и т.п.
Примеры
Пример 1. 4-(Бензилокси)-1-(4-метилбензил)пиридин-2(1Н)-он.
4-Бензилокси-2(1Н)пиридон (3,0 г, 0,015 моль), 4-метилбензилбромид (3,15 г, 0,17 моль) и карбонат калия (3,0 г, 0,022 моль) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Содержимое оставляли для охлаждения, разбавляли водой и твердое вещество (5,52 г) фильтровали. РАВНВМ8 т/ζ 306,1494 (М+Н, для С20Н20КО2
- 90 008008 вычислено: 306,1494). 1Н ЯМР (СВС13/300 МГц): 7,50-7,40 (м, 5Н), 7,20-7,05 (м, 5Н), 6,07-6,00 (м, 1Н), 5,95-5,90 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Анализ. Вычислено для С20Н19ХО2: С, 78,66; Н, 6,27; Ν, 4,59. Найдено: С, 78,54; Н, 6,38; Ν, 4,58. Пример 2. 4-(Бензилокси)-3 -бром-1 -(4-метилбензил)пиридин-2(1 Н)-он.
Соединение, полученное как описано в примере 1 (2,1 г, 0,007 моль), и ацетат натрия (738 мг, 0,009 моль) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) охлаждали до 15°С. Затем по каплям добавляли бром (0,412 мл, 0,008) в ледяной уксусной кислоте (5 мл). Содержимое перемешивали 2 ч с доведением до комнатной температуры. Затем добавляли воду (200 мл) и светло-желтое твердое вещество фильтровали. Т.пл. 150,4-151,2°С. ГЛВНВМЗ т/ζ 384,0599 (М+Н, для С^Н^Вг^ вычислено: 384,0601). !Н ЯМР (СВС13/300 МГц) δ: 7,42-7,30 (м, 5Н), 7,22-7,08 (м, 5Н), 6,02 (д, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Анализ. Вычислено для С^Н^В^Оу С, 62,51; Н, 4,72; Ν, 3,65. Найдено: С, 62,11; Н, 4,48; Ν 3,54. Примеры 3-10.
Соединения примеров 3-10 получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной выше в примере 1. Соединения, где Κι=Βγ, получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной выше в примере 2.
Пример №. К1 В2 МФ М+Н т/ζ вычислено ЕАВНКМЗ т/ζ
Пример 3 -Н 4-Вг СхдНббВзгЫОз 370,0428 370,0443
Пример 4 -Вг 4-Вг 447,9522 447,9548
Пример 5 -Н 4-С1 Сх 9¾ б С1ΝΟ2 326,0948 326,0893
Пример 6 -Вг 4-С1 С19Н15ВгС1ЫО2 404,0053 404,0035
Пример 7 -Н 3-Р с19н16еыо2 310,1243 310,1226
Пример 8 -Вг 3-Е
Пример 9 -Н 2-Е с19н16гыо2 310,1231 310,1243
Пример 10 -Вг 2-Е С]_дН15В1ГРЫО2 388,0348 388,0373
- 91 008008
ЯМР-характеризация соединений примеров 3-10
Пример № ЯМР-данные
Пример 3 ХН ЯМР (СОС13/300 Мгц) δ: 7,43 (д, 2Н); 7,40-7,33 (м, ЗН); 7,207,07 (м, ЗН); 6,04-6,01 (м, 1Н); 6,00-5,92 (м, 1Н); 5,03 (с, 2Н); 4,98 (с, 2Н).
Пример 4 ХН ЯМР (СОС13/300 Мгц) δ: 7,50-7,15 (м, 10Н) ; 6,06 (д, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н)
Пример 5 ХН ЯМР (СОС13/300 Мгц) δ: 7,40-7,32 (м, 5Н) ; 7,24 (АВ квартет, 4Н); 7,10 (Д, 1Н); 6,03-6,00 (м, 1Н); 5,98-5,92 (м, 1Н), 5,03 (с, 2Н); 4,99 (с, 2Н)
Пример 6 ХН ЯМР (СОС13/300 Мгц) δ: 7,43-7,20 (м, 10Н) ; 6,08 (д, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н); 5,10 (с, 2Н)
Пример 7 ХН ЯМР (СОС13/300 Мгц) δ: 7,45-7,25 (м, 5Н) ; 7,12 (д, 1Н) ; 7,076,93 (м, 4Н); 6,04-6,02 (м, 1Н); 6,00-5,94 (м, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 5,00 (с, 2Н)
Пример 8 ХН ЯМР (СОС13/300 Мгц) δ: 7,43-7,25 (м, 6Н) ; 7,21 (д, 1Н) ; 7,106,93 (м, ЗН); 6,08 (д, 1Н); 5,22 (с, 2Н); 5,12 (с, 2Н)
Пример 9 ХН ЯМР (СЛС13/ЗОО Мгц) δ: 7,43-7,00 (м, ЮН) ; 6,01-3,92 (м, 2Н) ; 5,10 (с, 2Н); 4,99 (с, 2Н)
Пример 10 ХН ЯМР (СОС13/300 Мгц) δ: 7,52 (д из т, 1Н) ; 7,44-7,26 (м, 7Н) ; 7,15-7,00 (м, 2Н); 6,03 (д, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 5,15 (с, 2Н)
Пример 11. 4-(Бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он.
Н
Соединение примера 11 получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2. 'Н ЯМР (СОС13/300 МГц) δ: 7,50-7,30 (м, 6Н), 6,20 (д, 1Н), 5,24 (с, 2Н).
Анализ. Вычислено для С12Η10Β^NΟ2 (0,3Н2О): С, 50,48; Н, 3,74; Ν, 4,91. Найдено: С, 50,79; Н, 3,41; Ν, 4,82.
Примеры 12-19.
Соединения примеров 12-19 получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной выше в примере 1. Соединения, где Κι=Βγ, получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной выше в примере 2.________________________________________________________________________________
Пример № Κι к2 МФ М-Н вычислено РАЕНКМЗ τη/ζ
Пример 12 -Вг 4- бензилокси С26Н22ВгЫО3 476,0861 476,0854
Пример 13 -Н 4-СО2Ме С21Н19ЫО4 350,1392 350,1391
Пример 14 -Вг 4-СО2Ме С21Н18ВгЫО4 428,0497 428,0480
Пример 15 -Вг 4-СО2Н С20Н16ВгМО4 414,0341 414,0360
Пример 16 -Н 4-СЫ С2оН16Ы2О2 317,1290 317,1270
Пример 17 -Вг 4-СЫ С2оН15ВЗГЫ202 395,0395 395,0376
Пример 18 -Н 4 -тБутил ^23^25^θ2 348,1964 348,1949
Пример 19 -Вг 4-тБутил 426,1069 426,1023
- 92 008008
ЯМР-характеризация соединений примеров 12-19
Пример № ЯМР-данные
Пример 12 1Н ЯМР (СЦС13/ЗОО Мгц): 7,45-7,15 (м, 13Н); 6,92 (д, 2Н); 6,01 (д, 1Н); 5,20 (с, 2Н); 5,08 (с, 2Н); 5,03 (с, 2Н)
Пример 13 ХН ЯМР (СЦС13/ЗОО Мгц) : 8,00 (д, 2Н) ; 7,40-7,25 (м, 7Н) ; 7,10 (д, 1Н); 6,03-6,01 (м, 1Н) ; 6,00-5,93 (м, 1Н); 5,12, (с, 2Н); 5,00 (с, 2Н); 3,95 (с, ЗН)
Пример 14 ХН ЯМР (СЦС13/300 Мгц) : 8,00 (д, 2Н) ; 7,42-7,31 (м, 7Н) ; 7,23 (д, 1Н); 6,08 (д, 1Н); 5,22 (д, 2Н); 5,20 (с, 2Н); 3,95 (с, ЗН)
Пример 15 ХН ЯМР (СЦС13/ЗОО Мгц) : 8,00-7,80 (м, ЗН); 7,53-7,27 (м, 7Н) ; 6,50 (д, 1Н); 5,32 (с, 2Н); 5,20 (с, 2Н)
Пример 16 ХН ЯМР (СРС13/300 Мгц) δ: 7,60 (д, 2Н) ; 7,42-7,30 (м, 7Н) ; 7,13 (д, 1Н); 6,05-5,98 (м, 2Н); 5,11 (с, 2Н); 5,00 (с, 2Н)
Пример 17 ХН ЯМР (СЦС13/300 Мгц) δ: 7,61 (д, 2Н) ; 7,48-7,30 (м, 6Н) ; 7,23 (д, 2Н); 6,12 (д, 1Н); 5,22 (с, 2Н); 5,20 (с, 2Н)
Пример 18 ХН ЯМР (СЦС13/ЗОО Мгц) δ: 7,40-7,28 (м, 7Н); 7,20 (д, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 6,02 (д, 1Н); 5,97-5,90 (м, 1Н); 5,02 (д, 2Н); 4,98 (д, 2Н)
Пример 19 ‘Ή ЯМР (СЦС1з/300 Мгц) δ: 7,43-7,20 (м, ЮН); 6,02 (д, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н); 5,10 (с, 2Н); 1,30 (с, 9Н)
Пример 20. 4-(Бензилокси)-3-бром-1-этилпиридин-2(1Н)-он
К 4-бензилокси-2(1Н)пиридону (1,0 г, 0,005 моль) и карбонату калия (1,0 г, 0,007 моль) в ДМФА (10 мл) добавляли бромэтан (0,82 мл, 0,011 моль). Содержимое нагревали при 75°С в течение ночи. Содержимое оставляли для охлаждения и распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАе-слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением воскообразного твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси ЕЮАс/гексан и получали белое твердое вещество (720 мг). К белому твердому веществу (700 мг, 0,003 моль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) по каплям добавляли бром (0,17 мл, 0,00325 моль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) при 15°С. Содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и желтое твердое вещество (1,1 г) фильтровали. Твердое вещество распределяли между ЕЮАс и 2,5 н. гидроксидом натрия. ЕЮАе-слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла (710 мг), которое отверждалось. РАБПКМ8 т/ζ 310,0267 (М+Н, для С |4Ι Ι|5ΒτΝ()4 вычислено: 310,0263). 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) δ: 7,45-7,30 (м, 6Н), 7,22 (д, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,00 (кв, 2Н), 1,32 (т, 3Η).
Анализ. Вычислено для С14Н14ВгКО2: С, 54,56; Н, 4,58; Ν, 4,55. Найдено: С, 54,21; Н, 4,38; Ν, 4,43.
Пример 21. 3-Бром-4-гидрокси-1-(4-гидроксибензил)пиридин-2(1Н)-он.
Продукт примера 12 (120 мг, 0,25 ммоль) и 10% палладия на угле (30 мг) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) встряхивали в атмосфере водорода при давлении в 55 фунт/кв.дюйм (379,2 кПа) в течение 4 ч. Содержимое фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением масла. РАВПКМ8 т/ζ 295,9952 (М+Н, для С^цВтЮ;, вычислено: 295,9922). 1Н ЯМР (ДМСО-,6/300 МГц) δ: 11,40 (шир.с, 1Н), 9,40 (шир.с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,02 (д, 1Н), 4,93 (с, 2Н).
Анализ. Вычислено для ^Η^ΒτΝ^ (1,411+)): С, 44,85; Н, 4,02; Ν, 4,36. Найдено: С, 45,07; Н, 4,10; Ν, 4,35.
Пример 22. Гидробромид 4-(бензилокси)-3-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-она.
- 93 008008
К 4-бензилокси-2(1Н)пиридону (1.0 г. 0.005 моль) и карбонату калия (760 мг. 0.0055 моль) в ДМФА (10 мл) добавляли метилиодид (0.342 мл. 0.0055 моль). Содержимое перемешивали в течение ночи. Содержимое распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой сушили над МдЗО4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества (960 мг).
К белому твердому веществу (332 мг. 0.0015 моль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) по каплям добавляли бром (256 мг. 0.0016 моль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) при 15°С. Содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и нужное белое твердое вещество (262 мг. выход 59 %) фильтровали. Т.пл. 105.5-105.6°С. ЕАВНКМС т/ζ 296.0097 (М+Н. для С13Н13ВгХО2 вычислено: 296.0110). 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) δ: 7.45-7.30 (м. 6Н). 7.22 (д. 1Н). 6.07 (д. 1Н). 5.20 (с. 2Н). 4.00 (кв. 2Н). 1.32 (т. 3Н).
Анализ. Вычислено для С13Н12В1ЪЮ2 (НВг. 0.3Н2О): С. 41.04; Н. 3.60; Ν. 3.68. Найдено: С. 41.00; Н. 3.87; Ν. 3.52.
Пример 23. 4-(Бензилокси)-3-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он.
I *
Продукт примера 22 распределяли между ЕЮАс и 2.5н. гидроксидом натрия. ЕЮАс-слой сушили над МдЗО4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением красного масла. которое отверждалось. ЕАВНКМС т/ζ 294.0112 (М+Н. для С13Н13В1ЪЮ2 вычислено: 294.0130). 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц): 7.45-7.30 (м. 6Н). 7.22 (д. 1Н). 6.07 (д. 1Н). 5.20 (с. 2Н). 4.00 (кв. 2Н). 1.32 (т. 3Н).
Анализ. Вычислено для С13Н12В1ЪЮ2: С. 53.08; Н. 4.11; Ν. 4.76. Найдено: С. 53.06; Н. 4.20; Ν. 4.74.
Пример 24. 4-{[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-Ы'-гидроксибензолкарбоксимидамид.
Продукт примера 17 (500 мг. 0.00127 моль). гидрохлорид гидроксиламина (90 мг. 0.0013 моль) и бикарбонат натрия (109 мг) кипятили с обратным холодильником в этаноле (15 мл) в течение ночи. Содержимое оставляли для охлаждения. твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением нужного продукта в виде белого твердого вещества. 447 мг (выход 82%). Т.пл. 210.2-212.2°С. ЕАВНКМС т/ζ 428.0634 (М+Н. для вычислено: 428.0610). 1Н ЯМР (ДМСО-д6/300 МГц): 9.66 (с. 1Н).
7.98 (д. 1Н). 7.65 (д. 2Н). 7.55-7.35 (м. 5Н). 7.30 (д. 2Н). 6.54 (д. 1Н). 5.82 (с. 2Н). 5.35 (с. 2Н). 5.17 (с. 2Н).
Анализ. Вычислено для С20Н18В1Ы3О3: С. 56.09; Н. 4.24; Ν. 9.81. Найдено: С. 55.92; Н. 4.01; Ν. 9.52.
Пример 25. Гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1-(пиперидин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-она.
К продукту примера 11 (924 мг. 0.0033 моль) в ДМФА (5 мл) по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1М в ТГФ. 3.6 мл). Содержимое перемешивали один час и затем по каплям добавляли раствор трет-бутилового эфира 4-метансульфонилоксиметил-1-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1.ЬаЬе11ей Сотрб. КаШорйагт. 38(7). 1996. 595-606) (1.0 г. 0.0036 моль) в ДМФА (5 мл). Содержимое нагревали при 75°С в течение ночи. Содержимое оставляли для охлаждения и выливали в воду (100 мл). Твердое вещество фильтровали и перекристаллизовывали из ЕЮАс с получением белых кристаллов (546 мг). Белые кристаллы кипятили с обратным холодильником в смеси 4н. НС1/диоксан (10 мл) в течение 3 ч. оставляли для охлаждения и фильтровали с получением нужного продукта в виде белого твердого вещества. 415 мг (выход 30%). Т.пл. 207.9°С. ЕАВНКМС т/ζ 377.0852 (М+Н. для С18Н23ВгСШ2О2 вычислено: 377.0865). 1Н ЯМР (ДМСО-й6/300 МГц) δ: 8.90 (шир. 1Н). 8.64 (шир. 1Н). 7.80 (д. 1Н). 7.50-7.30 (м. 5Н). 6.48 (д. 1Н). 5.30 (с. 2Н). 3.83 (д. 2Н). 3.20 (д. 2Н). 2.88-2.64 (м. 2Н). 2.10-1.90 (м. 1Н). 1.60 (д. 2Н). 1.50-1.40 (м. 2Н).
- 94 008008
Анализ. Вычислено для С18Н22ВгС1Х2О2 (0,3Н2О): С, 51,58; Н, 5,43; Х, 6,68. Найдено: С, 51,59; Н, 5,42; Х, 6,81.
Пример 26. 4-(Бензилокси)-1-(4-(трифторметил)бензил)пиридин-2(1Н)-он.
Соединение примера 26 получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1. РАВНКМС т/ζ 360,1213 (М+Н, для С20НПР3ХО2 вычислено: 360,1211) 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) δ: 7,60 (д, 2Н), 7,417,30 (м, 7Н), 7,13 (д, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1Н), 6,00-5,95 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н).
Анализ. Вычислено для С20Н16Р3ХО2: С, 66,85; Н, 4,49; Х, 3,90. Найдено: С, 66,64; Н, 4,26; Х, 3,93.
Пример 27. 4-(Бензилокси)-3-бром-1-[4-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он.
Соединение примера 27 получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2. РАВНКМС т/ζ 438,0308 (М+Н, для СсНпВгЪХОг вычислено: 438,0316). 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) δ: 7,65-7,20 (м, 10Н), 6,13-6,03 (м, 1Н), 5,30-5,13 (м, 4Н).
Анализ. Вычислено для С^^ВгР^ХОу С, 54,81; Н, 3,45; Ν, 3,20. Найдено: С, 54,69; Н, 3,34; Ν, 3,19. Пример 28. Гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1-(пиперидин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-она.
К продукту примера 11 (3,1 г, 0,011 моль) в ДМФА (20 мл) по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1М в ТГФ, 12 мл). Содержимое перемешивали один час и затем по каплям добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-метансульфонилоксиметил-1-пиперидин-1-карбоновой кислоты (Вюогд. Мей. СИет. Ьей., 8(13), 1998, 1595-1600) (4,2 г, 0,015 моль) в ДМФА (5 мл). Содержимое нагревали при 75°С в течение ночи. Содержимое оставляли для охлаждения, выливали в воду (100 мл) и твердое вещество фильтровали. Затем твердое вещество перемешивали в смеси 4н. НС1/диоксан (15 мл) в течение 3 ч и фильтровали с получением нужного продукта в виде белого твердого вещества, 752 мг (выход 18%). Т.пл. 138,1-139,2°С. РАВНКМС т/ζ 377,0859 (М+Н, для С18Н22ВгХ2О2 вычислено: 377,0865). 1Н ЯМР (ДМСО-й6/300 МГц): 9,50-9,10 (шир, 2Н), 8,00 (д, 1Н), 7,50-7,30 (м, 5Н), 6,93 (д, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,30-3,90 (м, 3Н), 3,40-3,10 (м, 3Н), 2,80-2,50 (м, 3Н), 2,40-2,00 (м, 1Н), 1,90-1,60 (м, 4Н), 1,40-1,10 (м, 1Н).
Анализ. Вычислено для С18Н21ВгХ2О2 (2НС1, 0,25Н2О): С, 47,55; Н, 5,21; Х, 6,16. Найдено: С, 47,48; Н, 5,46; Ν, 6,27.
Пример 29. 4-(Бензилокси)-3 -бром-1 -(2-тиен-3-илэтил)пиридин-2(1Н)-она.
К продукту примера 11 (500 г, 0,0018 моль) в ДМФА (5 мл) по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1М в ТГФ, 2 мл). Содержимое перемешивали один час и затем по каплям добавляли раствор 2-тиофен-3-илэтилового эфира метансульфоновой кислоты (ТА.С.8. 109(6), 1987,
- 95 008008
1858-1859) (412 г. 0.002 моль) в ДМФА (5 мл). Содержимое нагревали при 75°С в течение ночи. Содержимое оставляли для охлаждения. выливали в воду (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс. затем сушили над Мд8О4. фильтровали. концентрировали в вакууме. получая светло-желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле. элюируя смесью 50% ЕЮАс/гексан. получая нужное соединение в виде белого твердого вещества. 199 мг (выход 28%). Т.пл. 134.0-134.3°С. РАΒΗКМС т/ζ 390.0144 (М+Н. для С^^^^ вычислено: 390.0163). 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц): 7.43-7.20 (м. 6Н). 6.92-6.80 (м. 3Η). 5.90 (д. 1Н). 5.20 (с. 2Н). 4.13 (т. 2Н). 3.10 (т. 2Н).
Анализ. Вычислено для С^ШгЕЮ^: С. 55.39; Н. 4.13; Ν. 3.59. Найдено: С. 55.21; Н. 3.87; Ν. 3.52.
Пример 30. 4-(Бензилокси)-3 -бром-1 -(2-тиен-2-илэтил)пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали. в основном. в соответствии с методикой. описанной в примере 29. Т.пл. 128.0-129.5°С. РАΒΗКМС т/ζ 390.0160 (М+Н. для С18Η1-В^NО28 вычислено: 390.0163). 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) δ: 7.48-7.30 (м. 5Н). 7.12 (д. 1Н). 6.95-6.80 (м. 2Н). 6.75-6.68 (м 1Н). 5.95 (д. 1Н). 5.20 (с. 2Н). 4.16 (т. 2Н). 3.30 (т. 2Н).
Анализ. Вычислено для С18Η1бВ^NО28: С. 55.39; Н. 4.13; Ν. 3.59. Найдено: С. 55.06; Н. 4.01; Ν. 3.56.
Пример 31. 4-(Бензилокси)-3-бром-1-[3-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он.
РЭС
К продукту примера 11 (500 г. 0.0018 моль) в ДМФА (5 мл) по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1М в ТГФ. 2 мл). Содержимое перемешивали один час и затем по каплям добавляли раствор 3-трифторметилбензилбромида (478 мг. 0.002 моль) в ДМФА (5 мл). Содержимое нагревали при 75°С в течение 2 ч. Содержимое оставляли для охлаждения. выливали в воду (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс. затем сушили над Мд8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. РАΒΗКМС т/ζ 438.0301 (М+Н. для С20Η16В^Р3NО2 вычислено: 438.0316). 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц): 7.60-7.20 (м. 10Н). 6.10 (д. 1Н). 5.14 (с. 2Н). 5.20 (с. 2Н).
Анализ. Вычислено для С^^ВгР^Оу С. 54.81; Н. 3.45; Ν. 3.20. Найдено: С. 54.81; Н. 3.36; Ν. 3.13.
Пример 32. 4-(Бензилокси)-3-бром-1-[2-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он.
Соединение примера 32 получали в соответствии с методикой. описанной в примере 31.
РАВЖМС т/ζ 438.0280 (М+Н. для С^Ш^ЕО вычислено: 438.0316). 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) δ: 7.68 (д. 1Н). 7.55-7.20 (м. 8Н). 7.15 (д. 1Н). 6.10 (д. 1Н). 5.40 (с. 2Н). 5.13 (с. 2Н).
Анализ. Вычислено для С^^ВгР^Оу С. 54.81; Н. 3.45; Ν. 3.20. Найдено: С. 54.48; Н. 3.36; Ν. 3.17.
Пример 33. 4-(Бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)бензил]пиридин-2(1Н)-он.
Соединение примера 33 получали в соответствии с методикой. описанной в примере 1.
- 96 008008
ЕЛВНКМС т/ζ 376,1158 (М+Н, для С20Н17Е3К03 вычислено: 376,1161). Ί1 ЯМР (СПС13/300 МГц) δ: 7,40-7,05 (м, 10Н), 6,05-5,95 (м, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н).
Анализ. Вычислено для С20Н16Е3]\Ю3: С, 64,00; Н, 4,30; Ν, 3,73. Найдено: С, 63,97; Н, 4,26; Ν, 3,57.
Пример 34. 4-(Бензилокси)-3-бром-1-[4-(трифторметокси)бензил]пиридин-2(1Н)-он.
Соединение примера 34 получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2.
ГЛБНКМС т/ζ 454,0240 (М+Н, для С20Н16ВгЕ3]\Ю3 вычислено: 454,0266). !Н ЯМР (СПС13/300 МГц) δ: 7,45-7,10 (м, 10Н), 6,08 (д, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н).
Анализ. Вычислено для С20Н15ВгЕ3К03: С, 52,88; Н, 3,33; Ν, 3,08. Найдено: С, 52,53; Н, 3,09; Ν, 2,92. Пример 35. 1-Бензил-4-(бензилокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-бензил-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (0,2 моль, 25,2 г) и бензиламин (0,2 моль, 21,4 г) добавляли в воду (800 мл) и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры светло-коричневое твердое вещество отфильтровывали (33,4 г, 77%). 1Н ЯМР (ДМСО-а6/300 МГц) δ: 10,5 (с, 1Н), 7,4-7,1 (м, 5Н), 5,8-5,6 (м, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 5,1 (с, 2Н), 2,2 (с, 3Н).
Е8НКМ8 т/ζ 216,100 (М+Н, для С12Н13]\Ю2 вычислено: 216,102).
Стадия 2. Получение 1-бензил-4-(бензилокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
1-Бензил-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (10 ммоль, 2,15 г), дихлорметан (100 мл), бензилбромид (11 ммоль, 1,88 г), гидроксид натрия (2,5 н, 20 ммоль, 8 мл) и хлорид бензилтриэтиламмония (0,5 г) интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли хлористоводородную кислоту (1н.) до тех пор, пока смесь не приобретала кислотную реакцию, на что указывала индикаторная бумага для определения рН. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:2). Соответствующие фракции концентрировали и получали прозрачное масло (1,3 г, 43%). Ή ЯМР (ДМС0-а6/300 МГц) δ: 7,4-7,1 (м, 10Н), 6,0-5,9 (м, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 5,1 (с, 2Н), 2,2 (с, 3Н).
Е8НКМ8 т/ζ 306,147 (М+Н, для С;Н\0; вычислено: 306,149).
Пример 36. 1-Бензил-4-(бензилокси)-3-бром-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
- 97 008008
Продукт примера 35, 1-бензил-4-(бензилокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-он (4,2 ммоль, 1,3 г), уксусную кислоту (50 мл) и ацетат натрия (5,0 мл, 0,41 г) перемешивали при комнатной температуре. Затем, перемешивая, по каплям добавляли бром (4,2 ммоль, 0,67 г). Через 1/2 ч добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния и концентрирования, смесь очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:2). Соответствующие фракции концентрировали и получали светлое масло (1,0 г, 62%). 1Н ЯМР (ДМСО-д6/300 МГц) 7,4-7,0 (м, 10Н), 6,5 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 2,2 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 384,057 (М+Н, для Ο20Н'8NО2В^ вычислено: 384,060).
Пример 37. 1-Бензил-4-(бензилокси)-3,5-дибром-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Продукт примера 35, 1-бензил-4-(бензилокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-он (4,2 ммоль, 1,3 г), уксусную кислоту (50 мл) и ацетат натрия (5,0 мл, 0,41 г) перемешивали при комнатной температуре. Затем, перемешивая, по каплям добавляли бром (4,2 ммоль, 0,67 г). Через 1/2 ч добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния и концентрирования, смесь очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:2). Соответствующие фракции концентрировали и получали белое твердое вещество (0,3 г, 15%).
!Н ЯМР (ДМСО-д6/300 МГц) 7,5-7,0 (м, 10Н), 5,42 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н). Е8НВМ8 т/ζ 463,966 (М+Н, для СЩиПОЩц вычислено: 463,968).
Пример 38. 1-Бензил-4-[(3 -хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил-4-бромбензолсульфоната.
1-Бензил-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (примера 35) (10 ммоль, 2,15 г), Ν',Ν'диметилформамид (30 мл), карбонат калия (20 ммоль, 2,76 г) и 4-бромбензолсульфонилхлорид (10 ммоль, 2,55 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли хлористоводородную кислоту (1н.) до тех пор, пока смесь не приобретала кислотную реакцию, на что указывала индикаторная бумага для определения рН. Затем добавляли насыщенный раствор соли (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. После концентрирования продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:2). Соответствующие фракции концентрировали и получали прозрачное масло, которое отверждалось после стояния в течение нескольких дней с образованием белого твердого вещества (3,3 г, 76%). 1Н ЯМР (ДМСО-д6/400 МГц) 7,9 (м, 4Н), 7,32-7,00 (м, 5Н), 7,3 (м, 1Н), 6,12 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,02 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 2,2 (с, 3Н). Е8НВМ8 т/ζ 436,002 (М+Н, для СЩ^ОдЗВг вычислено: 436,004).
Стадия 2. Получение 1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
- 98 008008
1-Бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил-4-бромбензолсульфанат (3,0 ммоль, 1,3 г), Ν,Ν'диметилформамид (30 мл), 3-хлорбензиловый спирт (3,0 ммоль, 0,43 г) и гидроксид натрия (60%, 2,3 ммоль, 0,13 г) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем добавляли хлористо-водородную кислоту (1н, 10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния и концентрирования смесь очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1) с получением светло-желтого масла. (14,3 г, 64%). 1Н ЯМР (ДМСО-66/300 МГц) δ: 7,4-7,0 (м, 10Н), 6,0-5,8 (м, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 5,0 (с, 2Н), 2,1 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 340,110 (М+Н, для С^Н^О^ вычислено: 340,110).
Пример 39. 1-Бензил-3-бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Продукт примера 38 (8С-83316), 1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (0,91 ммоль, 310 г), уксусную кислоту (20 мл) и ацетат натрия (0,91 ммоль, 80 мг) перемешивали при комнатной температуре с добавлением брома (0,91 ммоль, 145 мг). После перемешивания в течение одного часа смесь концентрировали, растворяли в этилацетате и последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли и водой. После сушки над сульфатом магния и концентрирования продукт перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран/гексан с получением белого твердого вещества (240 мг, 63%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6/300 МГц) 7,6-7,0 (м, 10Н), 6,5 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 2,3 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 420,019 (М+Н, для С^НЖО^га вычислено: 420,019).
Указанное в заголовке соединение, в основном, получали в соответствии с методикой, описанной в пункте 1. Т.пл. 151,6-152,0°С. 1Н ЯМР (С0С13/300 МГц) δ: 7,31 (м, 8Н), 7,12 (д, 1Н, 1=7,45 Гц), 6,13 (д, 1Н, 1=2,42 Гц), 5,90 (дд, 1Н, 1=2,62 Гц), 5,22 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 360,0551 (М+Н для С19Н15С12NО2 вычислено: 360,0558).
Пример 41. 1-Бензил-3-бром-4-[2,6-(дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он.
- 99 008008
1-Бензил-4-[2,6-(дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он (0,400 г, 1,11 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл). Добавляли ацетат натрия (0,091 г, 1,11 ммоль) и смесь охлаждали до 15°С. Затем шприцем добавляли бром (0,195 г, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли воду (15 мл) и смесь переносили в делительную воронку. Добавляли этилацетат (50 мл) и слои разделяли. Органическую фазу промывали водным №НСО3 (2x25 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭС13/300 МГц) δ: 7,34 (м, 9Н), 6,24 (д, 1Н, 1=7,65 Гц), 5,37 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 439,9646 (М+Н для С19Н14Β^С12NО2 вычислено: 439,9641).
Пример 42. 1-Бензил-4-[(2-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Т.пл. 124,6-125,0°С. 1Н ЯМР (СНС13/300 МГц) δ: 7,36 (м, 9Н), 7,14 (д, 1Н, 1=7,65 Гц), 6,04 (д, 1Н, 1=2,62 Гц), 5,98 (д, 1Н, 1=2,82 Гц), 5,10 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 326,0950 (М+Н для С19Н16С1NО2 вычислено: 326,0948).
Анализ. Вычислено для С^Н^СШО^ С, 70,05; Н, 4,95; Ν, 4,30; С1, 10,88. Найдено: С, 69,87; Н, 4,74; Ν, 4,42, С1, 11,08.
Пример 43. 1-Бензил-3-бром-4-[(2-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2. Т.пл. 143,3-145,5°С. 1Н ЯМР (СНС13/300 МГц) δ: 7,63 (д, 2Н, 1=1,81 Гц), 7,44 (м, 9Н), 6,06 (д, 1Н, 1=7,65 Гц), 5,29 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 406,0036 (М+Н, для С19Н15Β^С1NО2 вычислено: 406,0032).
Анализ. Вычислено для С^Н^СЕВ^О^ С, 56,39; Н, 3,74; Ν, 3,46; С1, 8,76. Найдено: С, 56,01; Н, 3,38; Ν, 3,36, С1, 9,01.
Пример 44. 1-Бензил-3 -бром-4-[(4-метилбензил)окси] пиридин-2(1 Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2. Т.пл. 149,0-149,7°С. 1Н ЯМР (СНС13/300 МГц) δ: 7,25 (м, 10Н), 6,04 (д, 1Н, 1=7,65 Гц), 5,17 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 386,0583 (М+Н, для С2οН18Β^NО2 вычислено: 386,0581).
- 100 008008
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Т.пл. 95,5-95,7°С. 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) δ: 7,34 (м, 9Н), 7,13 (д, 1Н, 1=7,45 Гц), 5,96 (м, 1Н), 5,95 (д, 1Н, 1=7,45 Гц), 5,09 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 326,0977 (М+Н, для С19Н16С1NО2 вычислено: 326,0948).
Пример 46. 1-Бензил-4-[бензилтио]-3-бромпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2. Т.пл. 180,6-182,1°С. 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) δ: 7,33 (м, 10Н), 7,14 (д, 1Н, 1=7,45 Гц), 6,08 (д, 1Н, 1=7,45 Гц), 5,13 (с, 2Н), 4,15 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 386,0211 (М+Н, для С19Н16Β^NО8 вычислено: 386,0214).
Пример 47. 1-Бензил-3 -бром-4-{ [2-(трифторметил)бензил] окси } пиридин-2( 1 Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2. Т.пл. 133,2-133,5°С. 1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) δ: 7,81 (д, 1Н, 1=7,65 Гц), 7,68 (д, 1Н, 1=20 7,65 Гц), 7,61 (т, 1Н, 1=7,65 Гц), 7,38 (м, 7Н), 6,01 (д, 1Н, 1=7,85 Гц), 5,39 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 438,0313 (М+Н, для С2οН15Β^Р3NО2 вычислено: 403,0316).
Пример 48. 1-Бензил-4-(бензилокси)-3-иодпиридин-2(1Н)-он.
Смесь N,О-дибензил-2-пиридона (2,0 г, 6,87 ммоль), Ν-иодсукцинимида (1,7 г), дихлоруксусной кислоты (0,15 мл) в ацетонитриле (40,0 мл) нагревали при 65°С в атмосфере аргона в течение 3,5 ч при постоянном перемешивании. Затем реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали флэш
- 101 008008 хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан, 1:1 об./об., получая указанное в заголовке соединение, 2,3 г (80%) в виде хлопьеобразного белого твердого вещества. 1Н ЯМР (С0С13/300 МГц) δ: 7,4-7,2 (м, Н), 7,19 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 5,95 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,2 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н); ЕК-МС ш/7=418 (МН+); НК-МС т/ζ вычислено для С19Н17NО2 418,0304. Найдено 418,0277.
Пример 49. 1-Бензил-4-(бензилокси)-3-винилпиридин-2(1Н)-он.
Раствор 1-бензил-4-(бензилокси)-3-иодпиридин-2(1Н)-она (1,9 г, 4,56 ммоль) и винилтрибутил олова (2,5 мл) в ацетонитриле (20,0 мл), содержащем ДМФА (2,0 мл), дегазировали в условиях низкого вакуума и продували аргоном. Затем добавляли РйС12(РРй3)3 (0,3 г) и смесь нагревали при 65°С в атмосфере аргона в течение 4 ч при перемешивании. Растворители отгоняли в вакууме, остаток растирали с ЕЮАс и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле с использованием 25% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение (0,75 г, 50%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (СПС13) δ: 7,4-7,2 (м, 10Н), 7,14 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,05 (дд, 1Н, 1=12,0 Гц), 6,47 (дд, 1Н, 1=2,8 Гц), 6,07 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,4 (дд, 1Н, 1=2,8 Гц), 5,13 (с, 4Н); ЕК-МС тЪ=418 (МН+); ЕК-МС т^=318 (МН+); НК-МС т/ζ вычислено для СгЩг^Ог 318,1494, найдено 318,1480.
Пример 50. 1-Бензил-4-(бензилокси)-3-этилпиридин-2(1Н)-он.
К раствору 1-бензил-4-(бензилокси)-3-винилпиридин-2(1Н)-она (0,5 г, 1,6 ммоль) в ЕЮН (10 мл) и ЕЮАс (10,0 мл) добавляли Рб/С (10%, 0,25 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 30 фунт/кв.дюйм (206,8 кПа) в течение 16 ч. Катализатор удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали досуха и полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение (0,32 г, 64%) в виде светложелтого порошка. 1Н ЯМР (СП3ОП) δ: 7,52 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,39-7,2 (м, 10Н), 6,41 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,18 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 2,58 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,03 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), ЕК-МС т^=320 (МН+); НК-МС т/ζ вычислено для Сг^гг^Ог 320,1651, найдено 320,1648.
Пример 51. 3-Ацетил-4-(бензилокси)-1-(2-хлорфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Смесь 2-хлорфенилизоцианата (3,0 г, 19,53 ммоль) и дикетена (3,3 г, 39,28 ммоль) в толуоле (10,0 мл), содержащем триэтиламин (0,05 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере
- 102 008008 аргона. Толуол отгоняли в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 25% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение (0,85 г, см. Ηеΐе^осус1е8 27 (9), 20б3, 1988) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СО3ОП) δ:
Стадия В. Получение 3-ацетнл-4-(бензнлоксн)-1-(2-хлорфеннл)-б-метнлпнрнднн-2(1Н)-он.
К раствору 3-ацетнл-1-(2-хлорфеннл)-4-гндроксн-б-метнлпнрнднн-2(1Н)-она (0,5б г, 2,02 ммоль) в
вали при комнатной температуре в течение 3 ч и при б5°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между 5% лимонной кислотой (25 мл) и ЕЮАс (50,0 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (Nа2δΟ4), фильтровали и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 50% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение (0,58 г, 75%) в виде светло-желтого аморфного вещества. 1Н ЯМР (СО3ОП) δ: 7,б5-7,3 (м, 9Н), б,5 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н),
2,42 (с, 3Η) и 2,01 (с, 3Η); ЕК-МС т//=3б8 (МН+); ΗΚ-МС т/ζ вычислено для СзЙ^О^ 3б8,10б0, найдено 3б8,1053.
Пример 52. 1-Бензнл-3-бром-4-(2-фенилэτил)пиридин-2(1Н)-он.
ВгО' N
Стадия А. Получение 1-бензил-3-бром-4-гидроксипирндин-2(1Н)-она.
ОН
Суспензию N-бензил-4-гидрокси-2-пнрндона (0,75 г, 3,7 ммоль), ΝΒδ (0,7 г, 1,05 ммоль) в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. Затем суспензию разбавляли дихлорметаном (25 мл), охлаждали и фильтровали. Твердые вещества промывали дихлорметаном и сушили в вакууме. Фильтрат и промывные фракции объединяли и промывали водой, затем сушили (Nа2δΟ4), фильтровали и концентрировали досуха. Полученный остаток промывали ЕЮАс и сушили в вакууме с получением 0,б5 г объединенной массы указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. 1Н ЯМР (СО3ОП) δ: 7,54 (д, 1Н, >7,б Гц), 7,27 (м, 5Н), б,12 (д, 1Н, >7,б Гц), 5,15 (с, 2Н); ЕСМС: т^=280 (ΜΗ+).
Стадия В. Получение 1-бензил-3-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфоната.
К холодной (-30°С) суспензии 1-бензил-3-бром-4-гидроксипиридина-2(1Н)-она (0,78 г, 2,8 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли триэтиламин (0,б мл, 4,28 ммоль), затем добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,7 мл, 4,17 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -30°С в атмосфере аргона в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (50 мл) и продукты экстрагировали дихлорметаном (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x20 мл), сушили (Nа2δΟ4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток сушили в вакууме и получали нужный трифторсульфонат (1,0 г) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (СО3ОП) δ: 7,35 (м, бН), б,2б (д, 1Н, 1=8,0 Гц); 19Г-ЯМР (СЭС13) δ: -73,73 м.д.; ЕС-МС: т^=412 (ΜΗ+).
Стадия С. Получение 1-бензил-3-бром-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-она.
- 103 008008
К раствору 1-бензил-3-бром-2-оксо-1,2-дигидродпиридин-4-илтрифторметансульфоната (1,0 г) в ДМФА (5,0 мл) добавляли фенилацетилен (0,4 мл) и смесь дегазировали в низком вакууме. Реакционную колбу продували аргоном и затем добавляли диизопропилэтиламин (0,53 мл) и РйС12(РРй3)3 (0,35 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и нагревали при 65°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Темную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между Е1ОЛе (50 мл) и 5% водной лимонной кислотой (25 мл). Органические экстракты промывали водой, сушили ^а28О4), фильтровали и концентрировали досуха. Полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 25% Е1ОЛе в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении. 1Н ЯМР (СЭС13) δ: 7,57 (м, 2Н), 7,38 (м, 8Н), 7,21 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 6,25 (д, 1Н, 1=6,8 Гц) и 5,16 (д, 2Н). ЕС-МС: т^=364 (МН+); НК-МС т/ζ (МН+) вычислено для С^^^ОВг 364,0337, найдено 364,0337.
Стадия Ό. Получение 1-бензил-3-бром-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-она.
Смесь 1-бензил-3-бром-4-(фенилэтенил)пиридин-2(1Н)-она (0,3 г) и оксида платины (0,05 г) в смеси растворителей Е1ОЛе (10,0 мл) и Е1ОН (10,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода при давлении 15 фунт/кв.дюйм (103,4 кПа) в колбе Фишера-Портера в течение 45 мин. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 25% Е1ОЛе в гексане. Соответствующие фракции (визуализированные под УФ-лампой) объединяли и концентрировали при пониженном давлении. 1Н ЯМР (СП3ОЭ) δ: 7,56 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 7,31-7,17 (м, 10Н), 6,24 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 5,19 (с, 2Н), 2,96 (м, 2Н) и 2,91 (м, 2Н); ЕС-МС т^=368 (МН-); НК-МС т/ζ (МН-) вычислено для СГ-НиХОВг 368,0650, найдено 368,0630.
Пример 53. 3-Бром-1-(3-фторбензил)-6-метил-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной в примере 52. 1Н ЯМР (СП3ОП) δ: 7,35 (м, 1Н), 7,31-7,16 (м, 5Н), 6,99 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 2,94 (м, 4Н) и 2,24 (С, 3Н); 19Р-НМР (СП3ОП) δ: -115,01 (м) ; ЕС-МС, ш/х=400 (МН+); НК-МС т/ζ вычислено для С21Н20№ОВгР 400,0712, найдено 400,0695.
Пример 54. 4-(Бензилокси)-3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия А. Получение 3-ацетил-1-(2,6-дихлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
- 104 008008
Смесь 2,6-дихлорфенилизоцианата (4,8 г, 0,25 моль) и дикетена (4,3 г, 0,05 ммоль) в толуоле (15,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере аргона. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (1:3 об./об.). Соответствующие фракции, мониторинг которых проводили с помощью Е8МС-спектрометрии (МН+ т^=312), объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Затем полученное желтое твердое вещество (2,3 г) очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси ацетонитрил/вода (45 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции, мониторинг которых проводили с помощью Е8МС-спектрометрии (МН+ т^=312), объединяли и концентрировали до половины объема. Выделенное твердое вещество экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали водой, сушили ^а^ОД фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,77 г) в виде светло-желтого порошка. 1Н ЯМР (СЭзОЭ) δ: 7,62 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 2,59 (с, 3Н) и 1,96 (с, 3Н); ЕС-МС т^=312 (МН+); НЕМС, т/ζ вычислено для С14Н12ХО3С12 312,0189, найдено 312,0214.
Стадия В. Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 3-ацетил-1-(2,6-дихлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,7 г, 0,002 ммоль) в н-бутаноле (3,0 мл), содержащем серную кислоту (1,5 мл), нагревали при 120°С в течение 4 ч. Темную реакционную смесь охлаждали, добавляли воду со льдом (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (Ха^ОД фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 25% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение (0,14 г) в виде светло-желтого порошка. 1Н ЯМР (СЭЮЭ) δ: 7,6 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 6,10 (дд, 1Н), 5,78 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 1,91 (с, 3Н); ЕС-МС т^=270 (МН+); НВ-МС, т/ζ вычислено для С12Н10ХΟ2С12 270,0083, найдено 270,0103.
Стадия С. Получение 4-(бензилокси)-1-(2,6-дихлорфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 1-(2,6-дихлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,125 г, 0,46 ммоль) и бензилбромида (0,1 мл) в ДМФА (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10,0 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (^а^ОД фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 25% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение (0,11 г) в виде светло-желтого сиропа. 1Н ЯМР (СП3ОП) δ: 7,61 (м, 2Н), 7,55-7,3 (м, 6Н), 6,23 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,01 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,12 (с, 2Н) и 1,93 (с, 3Н) ; ЕС-МС т^=360 (МН+) ; НВ-МС, т/ζ вычислено для С19Н16ХΟ2С12, 360,0553, найдено 360,0569.
Стадия Ό. Получение 4-(бензилокси)-3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 4-(бензилокси)-1-(2,6-дихлорфенил)-6-метилпиридин-2(1 Н)-она (0,1 г, 0,278 ммоль) и Νбромсукцинимида (0,055 г, 0,3 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревали при 60°С в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли дихлоэтаном (15 мл), промывали водой, сушили ^а^ОД фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. 1Н ЯМР (СП3ОЭ) δ: 7,64 (м, 2Н), 7,55 (м, 3Н), 7,38 (м, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н) и 2,00 (с, 3Н); ЕС-МС т/г=439 (МН+); НВ-МС, т/ζ вычислено для С19Н16ХΟ2С12В^, 439,9635, найдено 439,9669.
Пример 55. 3-Бром-1-(3 -фторбензил)-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1 Н)-он.
- 105 008008
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной в примере 52. 1Н ЯМР (СП3ОП) δ: 7,58 (д, 1Н, >6,8 Гц), 7,4-7,0 (м, 9Н), 6,26 (д, 1Н, >6,8 Гц), 5,19 (с, 2Н), 2,97 (м, 2Н) и 2,90 (м, 2Н); ЕС-МС т^=386 (МН+); НК-МС, т/ζ вычислено для СгоН^ОЕВг, 386,0550, найдено 386,0585.
Пример 56. 1-Бензил-3-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамат.
О
Стадия А. Получение 1-бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамат.
О
К охлажденному раствору 1-бензил-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (0,375 г, 1,86 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,206 г, 2,04 ммоль) и затем N-метил-Nфенилкарбамоилхлорид (0,379 г, 2,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 30 мин и затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Контроль над реакцией осуществляли с помощью ТСХ (5% метанол в дихлорметане). Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток промывали 10% лимонной кислотой и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты объединяли, промывали водой, сушили над безводным Nа28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желтого сиропа. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель) с использованием 5% МеОН в СН2С12, получая нужный продукт (0,382 г, 61%) в виде белого полутвердого вещества. МС и 1Н-ЯМР соответствовали нужной структуре. 1Н ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ: 7,8 (д, 1Н), 7,39 (м, 10Н), 6,19 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 3,29 (с, 3Н); НК-МС (ЕС) т/ζ вычислено для С^Н^Оа (МН+)=335,1396, найдено 335,1418.
Стадия В. Получение 1-бензил-3-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамат.
К раствору 1-бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамата (0,38 г, 1,13 ммоль) в безводном СН2С12 (7 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8, 0,24 г, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией (силикагель) с использованием ЕЮАс/гексана (1:1 об./об.). Соответствующие фракции собирали в соответствии с Е8-МС (М+Н 413) и концентрировали. С помощью аналитической ВЭЖХ в высушенном продукте обнаружили 14% дибромированного соединения. Соединения разделяли хроматографией с обращенной фазой с использованием 10-90% ацетонитрила в воде, 30 мин, градиента, при объемном расходе мл/мин, получая (после лиофилизации) соль нужного соединения. Соль разбавляли в ЕЮАс и промывали
- 106 008008 №НСО3. Органические экстракты сушили над безводным Να28Θ4, фильтровали и концентрировали с получением нужного соединения (0,271 г, 57%) в виде бежевого твердого вещества. МС и 1Н-ЯМР соответствовали нужной структуре. 1Н ЯМР (б6-ДМСО, 4 00 МГц) δ: 7,83 (д, 1Н), 7,39 (м, 10Н), 6,48 (с, 1Н), 5,12 (с,2Н), 3,33 (с, 3Н); НК-МС (Е8) т/ζ вычислено для С20Н17О3Вг (МН+)=413,0495, найдено 413,0496.
Пример 57. 4-(Бензилокси)-3-этинил-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он.
О
Стадия А. Получение 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-иодпиридин-2(1Н)-она.
Реакционную смесь 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она (4,83 г, 15,6 моль) в безводном ацетонитриле (55 мл) и Ν-иодсукцинимиде (ΝΙ8, 3,86 г, 17,1 ммоль) нагревали при 65°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэшхроматографией (силикагель) с использованием ЕЮАс/гексана (1:1 об./об.). Соответствующие фракции собирали в соответствии с Е8-МС (М+Н 436) и промывали Να28Θ3 для удаления окрашенных примесей. Фракции концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (6,15 г, 90%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС и 1Н-ЯМР соответствовали нужной структуре. 1Н ЯМР (СВ3ОО, 400Гц) δ: 7,73 (д, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 7,39 (м, 4Н), 7,08 (м, 3Н), 6,39 (д, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н); НК-МС (Е8) т/ζ вычислено для С^Н^О^ (МН+)=436,0210, найдено 436,0196.
Стадия В. Получение 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2(1Н)она.
Раствор 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-иодпиридин-2(1Н)-она (2,01 г, 4,62 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл) дегазировали в атмосфере аргона. Затем добавляли триэтиламин (1,11 г, 11 ммоль) и смесь быстро дегазировали. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане в течение 15 мин, затем добавляли хлорид бистрифенилфосфинпалладия (0,34 г, 0,48 ммоль) и иодид меди (0,2 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 60°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Темно-коричневый остаток разбавляли СН2С12 (100 мл) и промывали водой. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Ж^О^ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Темно-коричневый остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель) с использованием 30% ЕЮАс в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением нужного продукта (1,34 г, 72%) в виде светло-желтого твердого вещества.
МС и 1Н-ЯМР соответствовали нужной структуре. 1Н ЯМР (СВ3ОО, 400 Гц) δ: 7,74 (д, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 7,35 (м, 4Н), 7,09 (м, 3Н), 6,46 (д, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 0,18 (с, 9Н); НК-МС (ЕС) т/ζ вычислено для С24Н24NО2Р8^ (МН+)=406,1638, найдено 406,1610.
Стадия С. Получение 4-(бензилокси)-3-этинил-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
К раствору 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2(1Н)-она (1,31 г,
3,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл) при 0°С добавляли фторид тетрабутиламмония (0,611 г,
- 107 008008
1,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Иа2804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель) с использованием ЕЮАс в гексане (1:1 об./об.). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением нужного продукта (0,779 г, 72%) в виде золо тистого твердого вещества.
МС и 2Н-ЯМР соответствовали нужной структуре. 2Н ЯМР (СО30П, 400Гц) δ: 7,73 (д, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,35 (м, 4Н), 7,09 (м, 3Н), 6,45 (д, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 3,78 (с, 1Н); НК-МС (Е8) т/ζ вычислено для С21Н16К02Е (МН+)=334,1243, найдено 334,1234.
Пример 58. 4-(Бензиламино)-3-бром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он.
Стадия А. Получение 1-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она.
В колбу Фишера-Портера добавляли раствор 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она (4,5 г, 14,56 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл). Раствор продували азотом и затем добавляли палладиевый катализатор (1,05 г). Колбу герметично закрывали и в системе создавали вакуум. Систему продували газообразным водородом (2x15 фунт/кв.дюйм, 103,4 кПа) и контролировали на утечку газа. В реакцию вводили водород (35 фунт/кв.дюйм 241,3 кПа) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. В системе создавали вакуум и продували азотом. Реакционную смесь фильтровали и катализатор осторожно промывали свежим этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
МС и Ή-ЯМР соответствовали нужной структуре. Ή ЯМР (СО30П, 400Гц) δ: 7,54 (д, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,06 (м, 3Н), 6,05 (дд, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н); НК-МС (Е8) т/ζ вычислено для С12Н10И02Е (МН+)=220,0774, найдено 220,0787.
Стадия В. Получение 4-(бензиламино)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
Реакционную смесь 1-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (1,005 г, 4,5 ммоль) в бензиламине (15 мл) кипятили с обратным холодильником (185°С) в атмосфере азота в течение 24 ч. Контроль над реакционной смесью осуществляли с помощью Е8-МС (МН+ 309). Растворитель удаляли перегонкой в вакууме с получением желтого остатка.
МС и Ή-ЯМР соответствовали нужной структуре. Ή ЯМР (СО30П, 400Гц) δ: 7,31 (м, 7Н), 7,03 (м, 3Н), 5,98 (дд, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н); НК-МС (Е8) т/ζ вычислено для С19Н17К20Е (МН+)=309,1403, найдено 309,1375.
Стадия С. Получение 4-(бензиламино)-3-бром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
К раствору 4-(бензиламино)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она (0,50 г, 1,62 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8, 0,30 г, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали флэшхроматографией (силикагель) с использованием ЕЮАс в гексане (1:1 об./об.). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали.
МС и Ή-ЯМР соответствовали нужной структуре. Ή ЯМР (СО30П, 400Гц) δ: 7,41 (д, 1Н), 7,31 (м, 6Н), 7,04 (м, 3Н), 5,99 (д, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н); НК-МС (Е8) т/ζ вычислено для ^^^ΕΒγ (МН+)=387,0508, найдено 387,0504.
Пример 59.
- 108 008008
3-бром-1-циклопропилметил-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-1-оксида.
К охлажденному льдом раствору гидрида натрия (1,9 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 45 ммоль) в ДМФА (39 ммоль) добавляли 4-фторбензиловый спирт (5,1 мл, 46 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, добавляли 4-хлорпиридин-1-оксид (5,0 г, 39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли 50% водным насыщенным раствором соли и экстрагировали СНС13 (7x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После растирания с Е32О получали 4-[(4фторбензил)окси]пиридин-1-оксид в виде не совсем белого твердого вещества (9,1 г, 90%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки или характеризации.
Стадия 2. Получение 4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она.
Раствор 4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-1-оксида (6,4 г, 29 ммоль) в уксусном ангидриде (97 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли смесью МеОН/вода (34 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. После растирания со смесью Е32О/гексан получали 4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-
2-он в виде коричневого твердого вещества (3,1 г, 48%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,22 (д, 3=8 Гц, 1Н), 7,09 (т, 3=7 Гц, 2Н), 6,03 (дд, 3=7,3 Гц, 1Н), 5,94 (д, 3=3 Гц, 1Н), 4,98 (с, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-бром-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она.
К охлажденному льдом раствору 4-(4-фторбензилокси)пиридин-2(1Н)-она (3,1 г, 14 ммоль) в АсОН (26 мл) добавляли раствор брома (0,79 мл, 15 ммоль) в АсОН (51 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и проводили очистку колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, Е32О/гексан, 1:1) с получением 3бром-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она в виде оранжевого твердого вещества (0,78 г, 48%): М8АРС1 т/ζ 298 [М+Н]+.
Стадия 4. Получение 3-бром-1-циклопропилметил-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она.
К раствору 3-бром-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она (0,25 г, 0,84 ммоль) в ДМФА (13 мл) добавляли К2СО3 (0,33 г, 1,7 ммоль) и циклопропилметилбромид (0,14 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли 50% водным насыщенным раствором соли и экстрагировали СНС13 (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, ЕЗОАс/гексан, 1:1) получали 3-бром-1-циклопропилметил-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он в виде желтого твердого вещества (0,12 г, 39%), т.пл. 139-141°С; 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,43-7,34 (м, 3Н), 7,07 (т, 3=9 Гц, 2Н), 6,06 (д, 3=6 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,82 (д, 3=9 Гц, 2Н), 1,26-1,23 (м, 1Н), 0,62-0,57 (м, 2Н), 0,400,36 (м, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 352,0368 (М+Н для С16Н16Β^ΓNО2 вычислено: 352,0343).
Примеры 60-69.
Соединения примеров 60-69 получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной выше в примере 59.
- 109 008008
Пример № н МФ. М+Н ш/ζ вычислено ЕЗНКМЗ, т/ζ
Пример 60 пиридин-4-илметил
Пример 61 пиридин-3 -илме тил С18Н14ВгРЫ2О2 489,0296 489,0281
Пример 62 4-тре т-бутилбензил 444,0969 444,0971
Пример 63 3-трифторметилбензил С20Н14ВгР4ЫО2 456,0217 456,0202
Пример 64 бифенил-2-илметил С25Н19ВгРЫО2. 464,0656 464,0656
Пример 65 4-метоксибензил 418,0449 418,0457
Пример 66 4-цианобензил С20Н14ВгРЫ2О2 413,0295 413,0287
Пример 67 4-трифторметилбензил С20Н14ВгР4Ы02 456,0217 456,0192
Пример 68 бифенил-4-илме тил СгэНхэВгРИОг 464,0656 464,0653
Пример 69 циклогексилметил 019Η2ιΒΓΡΝ02 394,0812 394,0797
ЯМР-характеризация соединений примеров 12-19
Пример № ЯМР-данные
Пример 60 ХН ЯМР (300 МГц, СТОС13) δ: 8,57 (дд, Ц=6, 3 Гц, 2Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,16 (д, 6=6 Гц, 2Н), 7,09 (т, 6=9 Гц, 2Н) , 6,12 (д, 6=6 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н)
Пример 61 ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 8,58-8,55 (м, 2Н), 7,75 (д, 6=6 Гц, 1Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 7,12-7,04 (м, 2Н), 5,17 (д, 6=6 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н) , 5,16 (с, 2Н)
Пример 62 ХН ЯМР (300 МГц, ΜβΟϋ) δ: 7,75 (д, 1Н, 6=9 Гц), 7,59 (т, 6=9 Гц, 2Н), 7,37 (д, 6=9 Гц, 2Н), 7,22 (д, 6=9 Гц, 2Н), 7,06-6,99 (м, 2Н), 6,52 (д, 6=9 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н) , 5,18 (с, 2Н), 1,28 (с, 9Н)
Пример 63 ХН ЯМР (300 МГц, СТОС13) δ: 7,58-7,37 (м, 5Н) , 7,29-7,26 (м, 2Н), 7,08 (т, 6=7 Гц, 2Н), 6,10 (д, 6=7 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н)
Пример 64 ХН ЯМР (300 МГц, СТОС13) δ: 7,42-7,27 (м, 11Н), 7,07 (т, 6=6 Гц, 2Н), 6,72 (д, 6=7 Гц, 1Н), 5,88 (д, 6=9 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н)
Пример 65 ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,38-7,36 (м, 2Н), 7,27-6,84 (м, ЗН) , 7,08 (с, 2Н), 6,86 (д, 3=1 Гц, 2Н), 6,01 (д, 6=6 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН)
Пример 66 ХН ЯМР (300 МГц, СТОС1з) δ: 7,64-7,61 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 4Н) , 7,27-7,25 (м, 1Н) , 7,12-7,06 (м, 2Н) , 6,11 (д, 6=6 Гц, 1Н), 5,19 (с, 4Н)
Пример 67 ХН ЯМР (300 МГц, СГОС13) δ: 7,59 (д, 6=6 Гц, 2Н), 7,43-7,37 (м, 4Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,08 (т, 6=6 Гц, 2Н), 6,08 (д, 6=9 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н)
Пример 68 ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,57-7,54 (м, 4Н), 7,45-7,34 (м, 7Н>, 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,08 (т, 6=9 Гц, 2Н), 6,06 (д, 6=6 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н)
Пример 69 ХН ЯМР (300 МГц, СТОС13) δ: 7,93 (д, 6=6 Гц, 1Н) , 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 7,09 (т, 6=9 Гц, 2Н), 6,50 (д, 6=6 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,14 (д, 6=6 Гц, 2Н), 1,90-1,74 (м, 5Н), 1,321,05 (м, 5Н) .
Пример 70.
О трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты.
{3-[3-бром-4-(4-фторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил}
Стадия 1. Получение 3-гидроксиметилбензонитрила.
К охлажденному льдом раствору 3-цианобензальдегида (5.0 г. 38 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ. 1:1 (90 мл) добавляли №ВИ4 (1.6 г. 42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакцион
- 110 008008 ную смесь разбавляли насыщенным раствором соли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и водный слой экстрагировали ЕьО (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-гидроксиметилбензонитрила (4,95 г, 98%) в виде прозрачного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки или характеризации.
Стадия 2. Получение 3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензонитрила.
К охлажденному льдом раствору 3-гидроксиметилбензонитрила (4,95 г, 37 ммоль) в СН2С12 (47 мл) добавляли имидазол (5,1 г, 74 ммоль), ОМАР (0,45 г, 3,7 ммоль) и ТВ8С1 (6,2 г, 41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали СН2С12 (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензонитрила (9,1 г, 99%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,51 (с, 1Н), 7,42 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 0,94 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).
Стадия 3. Получением 3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензиламина.
К охлажденному льдом раствору 3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензонитрила (4,5 г, 18 ммоль) в ТГФ (47 мл) добавляли ЫА1Н4 (27 мл, 1М раствора в ТГФ, 27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили водой (25 мл) и 15% №1ОН в воде (75 мл). Реакционную смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический раствор промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензиламина (1,4 г, 30%) в виде прозрачного масла. !Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,22-7,10 (м, 4Н), 4,57 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 0,84 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).
Стадия 4. Получение трет-бутилового эфира 3-(гидроксиметил)бензилкарбаминовой кислоты.
К раствору 3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензиламина (1,4 г, 5,5 ммоль) и ЕьО (1,5 мл, 11 ммоль) в СН2С12 (28 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,3 г, 5,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали СН2С12 (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэшхроматографией (диоксид кремния, СН2С12) получали трет-бутиловый эфир 3-(гидроксиметил) бензилкарбаминовой кислоты в виде желтого масла (1,4 г, 46%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСТ,) δ: 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,08-7,01 (м, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,04 (д, 1=6 Гц, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Стадия 5. Получение трет-бутилового эфира 3-(бромметил)бензилкарбаминовой кислоты.
К охлажденному льдом раствору трет-бутилового эфира 3-(гидроксиметилбензил)карбаминовой кислоты (0,7 г, 3,0 ммоль) и СВг4 (1,0 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляли РН3Р (0,81 г, 3,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент: Е1ОАс/гексан=5:95-15:85) получали трет-бутиловый эфир 3-(бромметил)бензилкарбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (0,42 г, 51%); 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ: 7,55 (с, 1Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 1,28 (с, 9Н).
Стадия 6. Получение трет-бутилового эфира {3-[3-бром-4-(4-фторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-
1-илметил]бензил}карбаминовой кислоты.
К раствору 3-бром-4-(4-фторбензилокси)пиридин-2(1Н)-она (стадии 3, синтеза примера 59) (0,2 г, 0,67 ммоль) в ДМФА (11 мл) добавляли К2СО3 (0,26 г, 1,3 ммоль) и трет-бутиловый эфир 3(бромметил)бензилкарбаминовой кислоты (0,23 г, 0,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 50% водным насыщенным раствором соли (24 мл) и экстрагировали СНС13 (4x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, ЕЮАс/гексан, 3:7) и перекристаллизации из МеОН получали трет-бутиловый эфир {3-[3-бром-4-(4-фторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1илметил]бензил}карбаминовой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (0,07 г, 20%), т.пл.136-138°С. !Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 7,08 (т, 1=9 Гц, 2Н), 6,04 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=6 Гц, 1Н), 1,44 (с, 9Н). Е8НВМ8 т/ζ 517,1124 (М+Н для С25Н2-В^РN2О4 вычислено: 517,1133).
Пример 71.
- 111 008008
1-(3 -аминометилбензил)-3 -бром-4-(4-фторбензилокси)-1 Н-пиридин-2-он.
К охлажденному льдом раствору !-[3-{Х-трет-бутоксикарбонил}аминометилбензил]-3-бром-4-(4фторбензилокси)пиридин-2(Ш)-она (пример 69) (0,05 г, 0,01 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли ТРА (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением !-(3-аминометилбензил)-3-бром-4-(4-фторбензилокси)-!Ή-пиридин-2-она в виде коричневато-желтого твердого вещества (ТРА-соль) (0,049 г, 100%): т.пл. 127-139°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОά5) δ: 8,13 (шир.с, 2Н), 7,94 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,27 (т, 1=8 Гц, 3Н), 6,53 (д, й=8 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,01 (д, й=6 Гц, 2Н), 3,39 (шир.с, 2Н). Анализ. Вычислено для Ο20Η17В^Р2Х2Ο2·!,!25 ТРА: С, 48,99; Н, 3,53; Х, 5,13. Найдено: С, 48,80; Н, 3,43; Х, 4,75. Е8НКМ8 т/ζ 417,0608 (М+Н для С20Н19ВгРХ2О2 вычислено: 417,0609).
Пример 72.
метил 2-[3-бром-4-(4-фторбензилокси)-2-оксо-2Ή-пиридин-!-илметил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 59 (0,36 г, 48%), т.пл. 161-165°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,98 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,51-7,26 (т, 6Н), 7,117,05 (т, 2Н), 6,05 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 446,0430 (М+Н для
3-бром-4-(4-фторбензилокси)-1-(2-гидроксиметилбензил)-1 Н-пиридин-2-он.
К охлажденному льдом раствору 3-бром-4-(4-фторбензилокси)-!-(2-гидроксиметилбензил)-!Ήпиридин-2-она (пример 72) (0,25 г, 0,56 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли ПВН4 (2,0М раствор в ТГФ, 0,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) δ: 7,82 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,41 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,29-7,21 (м, 4Н), 6,81 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,30-5,25 (м, 3Н), 5,18 (с, 2Н), 4,60 (д, 1=7 Гц, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 418,0437 (М+Н для С20Н18ВгРХО3 вычислено: 418,0449).
Пример 74.
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1- [(4-диметиламинометил )бензил]-1 Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 4-(2,4-дифторбензилокси)пиридин-1-оксид.
К охлажденному льдом раствору гидрида натрия (1,2 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 51 ммоль) в ДМФА (43 ммоль) добавляли 2,4-дифторбензиловый спирт (5,7 мл, 51 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, добавляли 4-хлорпиридин-!-оксид1 (5,5 г, 43 ммоль) и по- 112 008008 лученную смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли 50% водным насыщенным раствором соли и экстрагировали СНС13 (7x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. После растирания с Е!2О получали 4-(2,4-дифторбензилокси)пиридин-1-оксид в виде не совсем белого твердого вещества (9,1 г,
90%). Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 8,16-8,08 (м, 1Н), 7,47-7,36 (м, 1Н), 6,97-6,81 (м, 1Н), 5,09 (д, 1=8 Гц, 1Н).
Стадия 2. Получение 4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она.
Раствор 4-(2,4-дифторбензилокси)пиридин-1-оксида (13,4 г, 57 ммоль) в уксусном ангидриде (30 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли смесью МеОН/вода, 1:1 (60 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент: метиленхлорид метиленхлорид/метанол, 9:1) получали 4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он в виде светло-коричневого твердого вещества (4,2 г, 31%). Ή ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ: 7,43 (кв, 1=8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,91-6,87 (м, 2Н), 6,02 (дд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 5,97 (д, 1=2 Гц, 1Н), 5,03 (с, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она.
К охлажденному льдом раствору 4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она (0,75 г, 3,1 ммоль) в
шивали 10 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 3-бром-4-(2,4дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он в виде белого твердого вещества (1,0 г, 100%): Е8-М8 т/ζ 299 [М+Н]+.
Стадия 4. Получение 3-бром-1-(4-хлорметилбензил)-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она.
К раствору 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она (0,60 г, 2,5 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляли К2СО3 (0,70 г, 5,1 ммоль) и α,α'-дихлор-п-ксилол (0,53 г, 3,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором соли и экстрагировали СНС13 (4x100 мл). Объединенные органические экс-
трировали при пониженном давлении с получением 3-бром-1-(4-хлорметилбензил)-4-(2,4дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она в виде не совсем белого твердого вещества (0,49 г, 43%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,54 (видимый кв, 1=8 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (м, 5Н), 6,94 (тд, 1=8, 2Гц, 1Н), 6,85 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6,10 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н).
Стадия 5. Получение 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[(4-диметиламинометил)бензил]-1Нпиридин-2-она.
В герметично закрытый сосуд, содержащий 3-бром-1-(4-хлорметилбензил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он (0,49 г, 1,1 ммоль), добавляли раствор диметиламина (5,5 мл 2,0М раствора в ТГФ, 11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент: метиленхлорид метиленхлорид/метанол/аммиак, 92:7,2:0,8) получали 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1(4-диметиламинометилбензил)-1Н-пиридин-2-он в виде светло-желтого твердого вещества (0,23 г, 46%),
т.пл.111-113°С. Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ: 7,50-7,49 (т, 1Н), 7,26-7,22 (т, 5Н), 6,90-6,88 (т, 1Н), 6,826,78 (т, 1Н), 6,04 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 2,19 (с, 6Н). Е8НКМ8 т/ζ 463,0782 (М+Н для С22Н22ВгР2К2О2 вычислено: 463,0827).
Пример 75.
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[3 -(изопропиламинометил)бензил]-1 Н-пиридин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74 (0,06 г, 35%): т.пл. 109-110°С. Ή ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ: 7,54 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,33-7,20 (т, 5Н), 6,946,81 (т, 2Н), 6,10 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,88 (т, 1=6 Гц, 1Н), 1,13 (д, 1=6 Гц, 6Н). Е8НКМ8 т/ζ 477,0955 (М+Н, для С23Н24ВгР2К2О2 вычислено: 477,0984).
Пример 76.
- 113 008008
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1- [(3-диметиламинометил)бензил]-1 Н-пиридин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74 (0,06 г, 25%): т.пл. 103-107°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,52 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (т, 5Н), 6,94 (тд, 1=9, 3 Гц, 1Н), 6,84 (тд, 1=9, 3 Гц, 1Н), 6,08 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 2,24 (с, 6Н). Е8НЯМ8 т/ζ 463,0801 (М+Н, для С»Н»ВгЕ>\>О> вычислено: 463,0827).
Пример 77.
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[3-(метиламинометил)бензил]-1Н-пиридин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74 (0,05 г, 16%): т.пл. 107-111°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,55 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,31-7,19 (м, 5Н), 6,946,81 (м, 2Н), 6,09 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,45 (с, 1Н). Е8НЯМ8 т/ζ 449,0652 (М+Н, для С21Н20В^Р2N2О2 вычислено: 449,0671).
Пример 78.
трет-бутиловый эфир {3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил} карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 70, т.пл. 80-84°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,60-7,50 (м, 1Н), 7,33-7,21 (м, 5Н), 6,97-6,81 (м, 2Н), 6,10 (дд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 4,87 (шир.с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н). Е8НЯМ8 т/ζ 535,1019 (М+Н, для С^Н^ВгР^^д вычислено: 535,1039).
Пример 79.
1-[(3-аминометил)бензил]-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1 Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 1-[(3-аминометил)бензил]-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2 она.
К охлажденному льдом раствору трет-бутилового эфира {3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2оксо-2Н-пиридин-1-илметил] бензил} карбаминовой кислоты (пример 78) (0,05 г, 0,1 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли ТРА (2 мл) и реакционную смесь перемешивали 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-[(3-аминометил)бензил]-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2она в виде желтовато-коричневого твердого вещества (ТРА-соль) (0,049 г, 100%), т.пл. 80-84°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ: 8,15 (шир.с, 3Н), 7,97 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,79-7,60 (м, 1Н), 7,44-7,30 (м, 4Н), 7,207,15 (м, 1Н), 6,61 (д, 1=6Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО-66) δ: -74,56 (4,8Р), -109,63 (1Р), -113,61 (1Р). Е8НЯМ8 т/ζ 435,0540 (М+Н, для С^Вй^А вычислено: 435,0515).
- 114 008008
Пример 80.
3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1- [4-(изопропиламинометил)бензил]-1 Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она.
К раствору 4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она (стадия 2, пример 74) (1,4 г, 5,9 ммоль) в АсОН (25 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (0,95 г, 7,1 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ: 7,63-7,55 (м, 1Н), 7,45 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,07-7,00 (м, 2Н), 6,58 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,31 (д, 1=8 Гц, 1Н).
Стадия 2. Получение 3-хлор-1-(4-хлорметилбензил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она.
3-Хлор-1-(4-хлорметилбензил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он получали в соответствии с методикой получения 3-бром-1-(4-хлорметилбензил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она (стадия 3), в виде белого твердого вещества (0,24 г, 34%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,53 (видимый кв, 3=9 Гц, 1Н), 7,34 (видимый д. кв, 3=9 Гц, 1Н), 7,23 (д, 3=8 Гц, 1Н), 6,94 (тд, 3=10, 2 Гц, 1Н), 6,85 (тд, 3=10, 2 Гц, 1Н), 6,14 (д, 3=8 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[4-(изопропиламинометил)бензил]-1Нпиридин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74 (0,17 г, 69%), т.пл. 146-151°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,52 (видимый кв, 3=9 Гц, 1Н), 7,35-7,21 (м, 5Н), 6,94 (тд, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,85 (тд, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,18 (д, 3=8 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,98 (шир.с, 1Н), 1,20 (с, 6Н). Е8НКМ8 т/ζ 433,1481 (М+Н, для СЛ3 Β/ΊΙ/ΛΌ.- вычислено: 433,1489).
Пример 81.
3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[(3-метансульфонил)бензил]-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение (3-метансульфонил)фенилметанола.
К охлажденному льдом раствору (3-метансульфонил)бензойной кислоты (1,4 г, 7,1 ммоль) в смеси Ек2О/ТГФ, 2:1 (60 мл) добавляли Ь1Л1Н4 (8,5 мл 1М раствора в ТГФ, 8,5 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили водой (15 мл) и 15% №ОН в воде (35 мл). Реакционную смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический раствор промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент ЕЮАс/гексан, 1:23:1) получали 3-(метансульфонил)фенилметанол в виде прозрачного масла (0,56 г, 42%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,83 (д, 3=7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 3=7 Гц, 1Н), 7,53 (т, 3=7 Гц, 1Н), 4,78 (д, 3=6 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,61 (шир.с, 1Н).
Стадия 2. Получение 1-хлорметил-3-метансульфонилбензола.
Раствор (3-метансульфонил)фенилметанола (0,21 г, 1,1 ммоль) в тионилхлориде (3 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-хлорметил-3-метансульфонилбензола в виде желтого масла (0,23 г, 95%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ: 7,98 (с, 1Н), 7,90 (д, 3=8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 3=8 Гц, 1Н), 7,59 (т, 3=8 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,08 (с, 3Н).
Стадия 3. Получение 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[(3-метансульфонил)бензил]-1Н-пиридин-
2-она.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 80 (0,14 г, 78%): т.пл. 155-157°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ: 7,88 (д, 3=8 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,67 (д, 3=8 Гц, 1Н), 7,58-7,48 (м, 2Н), 7,31 (д, 3=8 Гц, 1Н), 6,95-6,83 (м, 2Н), 6,22 (д, 3=8 Гц, 1Н), 5,22 (с, 4Н), 3,08 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 440,0525 (М+Н для С20Н17С1Р^О48 вычислено: 440,0529).
Пример 82.
- 115 008008
3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-1-[(4-метансульфонил)бензил]-1Н-пиридин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой. описанной в примере 81 (0.08 г. 73%): т.пл. 223-225°С. 1Н ЯМР (300 МГц. СПС13) δ: 7.91 (д. 1=8 Гц. 2Н). 7.53-7.47 (м. 3Н). 7.307.26 (м. 1Н). 6.94-6.86 (м. 2Н). 6.22 (д. 1=8 Гц. 1Н). 5.23 (с. 4Н). 3.03 (с. 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 440.0512 (М+Н для С20Н17С1Е2№О48 вычислено: 440.0529).
Пример 83.
4-[3 -хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил] бензамид.
Стадия 1. Получение метил 4-[3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] бензоата.
Метил 4-[3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензоат получали в соответствии с методикой. описанной в примере 81. (1.14 г. 60%). 1Н ЯМР (300 МГц. СЭС13) δ: 8,01 (дд. 1=8. 2 Гц. 1Н). 7.52 (видимый кв. 1=8 Гц. 1н). 7.36 (д. 1=9 Гц. 2Н). 7.26-7.22 (м. 2Н). 6.94 (тд. 1=8. 2 Гц. 1Н). 6.85 (тд. 1=8. 2 Гц. 1Н). 6.16 (д. 1=9 Гц. 1Н). 5.21 (с. 4Н). 3.92 (с. 3Н).
Стадия 2. Получение 4-[3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамида.
Герметично закрытый сосуд. содержащий раствор метилового эфира 4-[3-хлор-4-(2.4дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] бензойной кислоты (0.25 г. 0.60 ммоль) и Ν43 (20 мл 7н. раствора в МеОН. 140 мл) нагревали при 75°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. После растирания со смесью Е12О/МеОН получали 4-[3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] бензамид в виде белого твердого вещества (0.14 г. 60%). т.пл. 235-238°С. 1Н ЯМР (500 МГц. ДМСО-б6) δ: 7.93 (д. 1=8 Гц. 2Н). 7.79 (д. 1=8 Гц. 2Н). 7.60 (видимый кв. 1=8 Гц. 1Н). 7.35-7.27 (м. 4Н). 7.20-7.10 (м. 1Н). 6.61 (д. 1=8 Гц. 1Н). 5.28 (с. 2Н). 5.14 (с. 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 405.0788 (М+Н для С20Н16С1Е2К2О3 вычислено: 405.0812).
Пример 84.
3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-1-изохинолин-5-илметил-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение изохинолин-5-илметанола.
К охлажденному льдом раствору изохинолин-5-карбальдегида2 (0.68 г. 4.3 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли NаВН4 (0.17 г. 4.6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором соли. растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический раствор промывали водой. затем насыщенным раствором соли. сушили (№28О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением изохинолин-
5-илметанола в виде коричневого твердого вещества (0.63 г. 93%). 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-б6) δ: 9.87 (с. 1Н). 8.82 (д. 1=6 Гц. 1Н). 8.57 (д. 1=6 Гц. 1Н). 8.47 (д. 1=9 Гц. 1Н). 8.30 (д. 1=6 Гц. 1Н). 7.95 (т. 1=9 Гц. 1Н). 5.34 (с. 2Н).
Стадия 2. Получение 5-бромметилизохинолина.
К раствору изохинолин-5-илметанола (0.63 г. 3.9 ммоль) в АсОН (3.3 мл) добавляли НВг (6.6 мл. 30 мас.%. раствор в АсОН. 24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок отделяли с получением гидробромидной соли 5-бромметилизохинолина в виде коричневого твердого вещества (1.1 г. 87%). 1Н ЯМР (300
- 116 008008
МГц, СОС13) δ: 9,22 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=б Гц, 1Н), 7,95-7,89 (м, 2Н), 7,7б (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=9, б Гц, 1Н), 5,1б (с, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-изохинолин-5-илметил-1Н-пиридин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 81 в виде ТРА-соли (0,13 г, 33%): т.пл. 235-238°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4б) δ: 9,55 (с, 1Н), 8,бб (д, 1=б Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=б Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,77 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,б5-7,б3 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 7,20-7,10 (м, 1Н), б,б8 (д, 1=8 Гц, 1Н) , 5,б7 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО-4б) δ: -74,79 (3Р), -109,43 (1Р), -113,б2 (1Р). ΡδΙΙΧΜδ т/ζ 413,08б8 (Μ+Η для С22Η16С1Р2N2Ο3 вычислено: 413,08б3).
Пример 85.
3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илметил)-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5илметил)-1 Н-пиридин-2-она.
К раствору 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-изохинолин-5-илметил-1Н-пиридин-2-она (пример 84) (0,14 г, 0,34 ммоль) в АсОН (1,3 мл) добавляли КаСИВ^ (0,09 г, 1,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли водой (10 мл) и 40% водным NаΟΗ (10 мл) и водный слой промывали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором соли, сушили (На^ОД, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент СΗ2С12/ΜеΟΗ/NΗ3, 98:1,8:0,2-88:10,8:1,2) получали 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-илметил)-1Н-пиридин-2-он в виде белого твердого вещества (0,13 г, 92%), т.пл. 180-184°С. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ: 7,б5-7,55 (м, 2Н), 7,1б-7,00 (м, 4Н), б,90-б,80 (м, 1Н), б,б0 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 4,0б (с, 2Н), 3,21 (т, 1=б Гц, 2Н), 2,82 (т, 1=б Гц, 2Н). ЕЗЖМЗ т/ζ 417,1173 (М+Н для вычислено: 417,117б).
Пример 8б.
3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(1 Н-индол-5-илметил)-1 Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение трет-бутилового эфира 5-(карбоксиметил)индол-1-карбаминовой кислоты.
К раствору метилиндол-5-карбоксилата (б,9 г, 39 ммоль) и Еΐ3N (б,0 мл, 43 ммоль) в СН2С12 (150 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (19 г, 8б ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12, промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (Nа2δΟ4), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, ЕЮАс/гексан, 3:7) получали трет-бутиловый эфир 5(карбоксиметил)индол-1-карбаминовой кислоты в виде светло-желтого масла (11 г, 100%); 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 8,29 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=3 Гц, 1Н), б,85 (д, 1=3 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Η), 1,б8 (с, 9Н).
Стадия 2. Получение трет-бутилового эфира 5-гидроксиметилиндол-1-карбаминовой кислоты.
К охлажденному до -78°С раствору трет-бутилового эфира 5-(карбоксиметил)индол-1карбаминовой кислоты (10,8 г, 39 ммоль) в ТГФ (180 мл) добавляли Э1ВАГ (127 мл 1М раствора в ТГФ, 127 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Реакцию гасили 1н. Ж1/МеОН, 1:1 (100 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, разбавляли СН2С12 (100 мл) и отделяли. Органический раствор промывали насыщенной сегнетовой солью, сушили (Nа2δΟ4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, ЕЮАс/гексан, 1:1) получали трет-бутиловый эфир 5-гидроксиметилиндол-1-карбаминовой кислоты в виде желтого масла (б,5 г, б8%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 8,07 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=б Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=9 Гц, 1Н), б,58 (д, 1=б Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 1,97 (с, 9Н).
Стадия 3. Получение трет-бутилового эфира 5-бромметилиндол-1-карбаминовой кислоты.
- 117 008008
К охлажденному льдом раствору трет-бутилового эфира 5-гидроксиметилиндол-1-карбаминовой кислоты (0,51 г, 2,1 ммоль) в смеси Е12О/СН2С12, 4:1 (4 мл) добавляли РВг3 (0,2 мл, 2,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли СН2С12, промывали насыщенным раствором NаНСО3 (3x10 мл), сушили (Να28ϋ4), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 5-бромметилиндол-1-карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,59 г, 93%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 8,07 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 1,67 (с, 9Н).
Стадия 4. Получение трет-бутилового эфира 5-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Нпиридин-1-илметил]индол-1-карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]индол-1карбаминовой кислоты получали в соответствии с методикой, описанной в примере 81, в виде не совсем белого твердого вещества (0,54 г, 67%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 8,10 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=3 Гц, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,94 (тд, 1=9, 2 Гц, 1Н), 6,84 (тд, 1=9, 2 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6,08 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,18 (с, 2н), 1,66 (с, 9Н).
Стадия 5. Получение 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(1Н-индол-5-илметил)-1Н-пиридин-2-она.
Колбу, содержащую трет-бутиловый эфир 5-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-
1-илметил]индол-1-карбаминовой кислоты (0,48 г, 0,96 ммоль) нагревали при 150°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка 250x21,20 мм, 10 мкм РЬепотепех 1.ипа С18(2)).
Растворитель А: 0,05% ТГА в НЮ/СНЮ^ 95:5; Растворитель В: 0,05% ТГА в ^^/¾^ 95:5.
Элюент: 30-95% В в течение 20 мин; объемный расход 20,0 мл/мин, УФ-детектор: 254 нм; время удерживания: 15,6 мин; получение 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(1Н-индол-5-илметил)-1Нпиридин-2-она в виде не совсем белого твердого вещества (0,14 г, 36%); т.пл. 152-153°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ: 11,11 (шир.с, 1Н), 7,91 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,61 (видимый кв, 1=8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,36-7,33 (м, 3Н), 7,16 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8 Гц, 1н), 6,40 (шир.с, 1Н),
5,28 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 401,0845 (М+Н для вычислено: 401,0863).
Пример 87.
1-(1-ацетил-1Н-индол-5-илметил)-3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он.
К раствору 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(1Н-индол-5-илметил)-1Н-пиридин-2-она (стадия 5, синтеза примера 86) (0,22 г, 0,57 ммоль) в СН3СN (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,06 мл, 0,58 ммоль) и Е!^ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 86°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между 1н. НС1 и ЕЮАс. Органический раствор отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Nа28ϋ4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ: 8,35 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,54 (с, 2Н), 7,31 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,01-6,99 (м, 2Н), 6,66 (д, 1=3 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=9 Гц, 1Н),
5,29 (с, 4Н), 2,63 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 443,0965 (М+Н для вычислено: 443,0969).
Пример 88.
3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил)-1Н-пиридин-2-он.
К раствору 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(1Н-индол-5-илметил)-1Н-пиридин-2-она (стадия 5, синтеза примера 86) (0,24 г, 0,60 ммоль) в АсОН (5 мл) добавляли NаСNΒН3 (0,06 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс и осадок отфильтровывали. После растирания с СН2С12 получали 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(2,3дигидро-1Н-индол-5-илметил)-1Н-пиридин-2-он в виде белого твердого вещества (0,2 г, 81%), т.пл. 137139°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,51 (видимый кв, 1=9 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,996,80 (м, 3Н), 6,57 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,08 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,83 (шир.с, 1Н), 3,55 (т, 1=9 Гц, 2Н), 2,99 (т, 1=9 Гц, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 403,1022 (М+Н для вычислено: 403,1019).
Соединения следующих примеров получали в соответствии с методиками, описанными в примере 74. Выходы и аналитические данные указанных в заголовке соединений представлены ниже.
- 118 008008
Примеры 89-101.
Соединения примеров 89-101 получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной выше в примере 74. Выход (В. %), молекулярная формула (МФ) и аналитические данные указанных соединений представлены ниже.
Пример № К В.% МФ М+Н вычислено ЕЗНКМЗ, т/ ζ
Пример 89 пиридин-3 -илметил 25 407,0202 407,0197
Пример 90 пиридин-4-илме тил 6 407,0202 407,0189
Пример 91 пиридин-2-илме тил 56 СхвНхзВгРгЫгОа 407,0201 407,0184
Пример 92 4- (трет-бутил)бензил 32 СгзНггВгРаНОг 462,0875 462,0863
Пример 93 3-метоксибензил 50 СгоНхбВгРгЫОз 436,0354 436,0959
Пример 94 бензо[1,3]диоксол-5илметил 35 ^20^14^^^2^04 450,0147 450,0136
Пример 95 2-фторбензил 42 Сх^ВгРзЫОг 424,0155 424,0143
т.пл. 179-182°С; 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,58-7,53 (м, 3Н), 7,33-7,26 (м, 1Н), 7,14-7,02 (м, 2Н), 6,96-6,82 (м, 2Н), 6,11 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ (М+Н вычислено).
Пример 96.
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(2,4-дифторбензил)-1 Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-пиридин-2-она.
К раствору 2,4-дигидроксипиридина (0,35 г, 3,2 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли К2СО3 (2,5 г, 13 ммоль) и 2,4-дифторбензилбромид (1,0 мл, 7,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором соли и экстрагировали СНС13 (4x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (Ν;ΐ28(.)|), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,54 (видимый кв, 1=8 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (м, 5Н), 6,94 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6,85 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6,10 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-пиридин-2-она.
К охлажденному льдом раствору 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-пиридин-2она (0,72 г, 2,0 ммоль) в АсОН (4,0 мл) добавляли раствор брома (0,11 мл, 2,2 ммоль) в АсОН (7,2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,63-7,45 (м, 2Н), 7,42 (д, 1=6 Гц, 1Н), 6,93-6,77 (м, 4Н), 6,12, (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), ЕКМ8 т/ζ М+Н 442.
Пример 97.
О {3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] фенил } ацетонитрил. Стадия 1. Получение метил 3-цианометилбензоата.
К охлажденному льдом раствору метил 3-бромметилбензоата (9,1 г, 40 ммоль) в СН3СN (108 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (17,3 г, 60 ммоль) и триметилсилилцианид (8,0 мл, 60 мл) и реак
- 119 008008 ционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент ЕЮАс/гексан, 1:1) получали метил 3цианометилбензоат в виде прозрачного масла (3,0 г, 43%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) δ: 7,97 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=8 Гц, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение (3-гидроксиметилфенил)ацетонитрила.
К охлажденному льдом раствору метил 3-цианометилбензоата (2,8 г, 18 ммоль) в ТГФ (23 мл) добавляли Ь1ВН4 (8,8 мл 2М раствора в ТГФ, 18 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, реакцию гасили смесью вода/1н. НС1, 1:1, затем водный слой промывали ЕЮАс (3x150 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент ЕЮАс/гексан, 2:1) получали (3-гидроксиметилфенил)ацетонитрил в виде прозрачного масла (0,97 г, 41%). 1Н ЯМР (300 МГц, Ме0Э) δ: 8,15-8,08 (м, 1Н), 7,47-7,34 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,97-6,82 (м, 5 1Н), 4,87 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н).
Стадия 3. Получение (3-бромметилфенил)ацетонитрила.
К охлажденному льдом раствору (3-гидроксиметилфенил)ацетонитрила (0,97 г, 7,3 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли СВг4 (2,5 г, 7,7 ммоль) и Рй3Р (2,0 г, 7,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент: ЕЮАс/гексан=1:9-1:4) получали (3бромметилфенил)ацетонитрил в виде прозрачного масла (0,89 г, 58%); 1Н ЯМР (300 МГц, Ме0Э) δ: 7,47-
7,29 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,97-6,82 (м, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н).
Стадия 4. Получение {3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]фенил} ацетонитрила.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74 (0,07 г, 10%): т.пл. 120-121°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,60-7,50 (м, 1Н), 7,37-7,27 (м, 5Н), 6,96 (тд, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,82 (тд, 1=9, 3 Гц, 1Н), 6,13 (д, 1=8 Гц, 1н), 5,21 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 445,0381 (М+Н для С21Η16В^Ε2N2Θ2 вычислено: 445,0358).
Пример 98.
О сы
2-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74 (0,13 г, 47%): т.пл. 194-197°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,75 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,69-7,49 (т, 4Н), 7,42 (т, 1=8 Гц, 1Н), 6,96-6,73 (т, 2Н), 6,18 (д, 1=8 Гц, Н), 6,17 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 431,0210 (М+Н для С20Η14В^Ε2N2Θ2 вычислено: 431,0201).
Пример 99.
1-[(2-аминометил)бензил]-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1 Н-пиридин-2-он.
К раствору 2-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензонитрила (0,11 г, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли ВН3ЮМ8 (0,25 мл 2,0М раствора в ТГФ, 0,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили МеОН. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между 2н. №0Н и ЕЮАс. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент: метиленхлорид смесь метиленхлорид/метанол/аммиак, 90:9:1) получали 1-[(2аминометил)бензил]-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он в виде белого твердого вещества (0,15 г, 48%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,55 (видимый кв, 1=8 Гц, 1Н), 7,40-7,26 (м, 4Н), 7,14 (д, 1=8
- 120 008008
Гц, 1Н), 6,94 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6,85 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6,08 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н). Е8НВМ8 т/ζ 435,0517 (м+Н для С20Н18ВгЕ2К2О2 вычислено: 435,0514).
Пример 100.
метил 3- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил] бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74 (0,05 г, 11%): т.пл. 115-117°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 8,15-7,95 (м, 2Н), 7,65-7,50 (м, 2Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,00-6,80 (м, 2Н), 6,12 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н). Е8НВМ8 т/ζ 464,0292 (М+Н для С21Н17ВгЕ2КО4 вычислено: 464,0303).
Пример 101.
метил 4-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74 (0,17 г, 46%): т.пл. 136-139°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 8,01 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,60-7,51 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 6,93 (тд, 1=9, 2 Гц, 1Н), 6,84 (тд, 1=9, 2 Гц, 1Н), 6,13 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,23 (с, 4Н), 3,91 (с, 3Н). Е8НВМ8 т/ζ 464,0306 (М+Н для С21Н17ВгЕ2КО2 вычислено: 464,0304).
Пример 102.
3- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил] бензамид.
Герметично закрытый сосуд, содержащий раствор метил 3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2оксо-2Н-пиридин-1-илметил] бензоата (0,1 г, 0,21 ммоль) и ΝΉ3 (3 мл 7н. раствора в МеОН, 21 ммоль), нагревали при 75°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. После растирания с ЕцО/МеОН получали белое твердое вещество (0,06 г, 64%), т.пл.198-201°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 8,02-8,00 (м, 2Н), 7,85-7,75 (м, 2Н), 7,70-7,60 (м, 1Н), 7,45-7,30 (м, 4Н), 7,17 (т, 1=3 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н). Е8НВМ8 т/ζ 449,0295 (М+Н для С^Н^ВгЕ^^ вычислено: 449,0307).
Пример 103.
4-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой примера 102 из соединения примера 101 (0,04 г, 12%): т.пл. 235-238°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 8,00 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,94 (шир.с, 1Н), 7,78 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,64 (видимый кв, 1=8 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 4Н), 7,17 (тд, 1=6, 2 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н). Е8НВМ8 т/ζ 449,0291 (М+Н для С^Н^ВгЕ^^ вычислено: 449,0307).
Пример 104.
- 121 008008
О Р
1-(3-аминометил-2-фторбензил)-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 3-бром-1-(3-бромметил-2-фторбензил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-
2-она.
К раствору 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она (стадия 3, пример 74) (0,3 г, 0,95 ммоль) в ДМФА (26 мл) добавляли К2СО3 (0,26 г, 1,9 ммоль) и 2,6-бис(бромметил)фторбензол (1,6 г, 5,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли 50% водным насыщенным раствором соли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (Nа28Ο4), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент: метиленхлорид/метанол, 99:1-95:5) получали 3-бром-1-(3-бромметил-2-фторбензил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он в виде не совсем белого твердого вещества (0,24 г, 49%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,55-7,40 (м, 3Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 7,00-6,80 (м, 2Н), 6,14 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н).
Стадия 2. Получение 1-(3-аминометил-2-фторбензил)-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она.
Герметично закрытый сосуд, содержащий раствор 3-бром-1-(3-бромметил-2-фторбензил)-4-(2,4дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она (0,24 г, 0,45 ммоль) и XI13 (24 мл 7н. раствора в МеОН, 168 ммоль), нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент: метиленхлорид/метанол, 99,5:0,5-96:4) получали белое твердое вещество (0,12 г, 60%), т.пл. 160-163°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,46-7,45 (м, 1Н), 7,44-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 1 Н), 7,15-7,05 (м, 1Н), 6,95-6,80 (м, 2Н), 6,11 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н). Κ8ΙΙΙΚΜ18 т/ζ 453,0442 (М+Н для С20Η17Β^Ε3N2Ο2 вычислено: 453,0420).
Пример 105.
метил 3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-2-фторбензоат.
Стадия 1. Получение метил 2-фтор-3-метилбензоата.
К раствору 2-фтор-3-метилбензойной кислоты (3,57 г, 23 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (2,3 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический раствор промывали насыщенным раствором НаНСО^ затем насыщенным раствором соли, сушили (На^ОД, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-фтор-3-метилбензоата в виде желтого масла (3,2 г, 82%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,08 (т, 1=8 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 2,31 (д, 1=3 Гц, 3Н).
Стадия 2. Получение метил 3-бромметил-2-фторбензоата.
К смеси метил-2-фтор-3-метилбензоата (1,5 г, 8,9 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (1,67 г, 9,4 ммоль) добавляли тетрахлорметан (24 мл) и бензоилпероксид (5 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент ЕЮАс/гексан, 5:95-60:40) получали метил 3-бромметил-2-фторбензоат в виде светло-желтого твердого вещества (0,91 г, 41%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,93-7,88 (м, 1Н), 7,61-7,56 (м, 1Н), 7,20 (т, 1=8 Гц, 1Н), 4,53 (д, 1=3 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н).
Стадия 3. Получение метил 3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-2фторбензоата.
Метил 3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-2-фторбензоат получали в соответствии с методикой, описанной в примере 81 (0,33 г, 69%), т.пл. 171-174°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,89-7,84 (м, 2Н), 7,60-7,45 (м, 2Н), 7,25-7,15 (м, 1Н), 7,00-6,80 (м, 2Н), 6,17 (д, 1=6,0 Гц, 1Н),
- 122 008008
5,21 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 438,0747 (М+Н для С23Н16С1Р3ХО4 вычислено: 438,0714).
Пример 106.
3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-2-фторбензамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 99 (0,15 г, 62%): т.пл. 252-254°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 8,04 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,92 (шир.с, 1Н), 7,797,65 (м, 3Н), 7,49-7,48 (м, 1Н), 7,37-7,31 (м, 3Н), 6,80 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н).
Е8НКМ8 т/ζ 423,0710 (м+Н для С20Н15С1Р3Х2О3 вычислено: 423,0718).
Пример 107
3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 4-бензилокси-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-она.
К раствору 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она (1,0 г, 5 ммоль) и К2СО3 (2,0 г, 9,9 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли 3-фторбензилбромид (1,4 мл, 7,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс и водой. Органический раствор промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (Ха28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэшхроматографией (диоксид кремния, элюент метиленхлорид/метанол, 97:3-93:7) получали 4-бензилокси-1(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-он (1,04 г, 67%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,45-7,25 (м, 5Н), 7,13 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,10-6,90 (м, 3Н), 6,10-5,95 (м, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н).
Стадия 2. Получение 1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-она.
К раствору 4-бензилокси-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-она (1,79 г, 5,8 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли 10% Рй/С (0,4 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-она (0,92 г, 72%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,55 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,10-6,95 (м, 3Н), 6,07 (дд, 1=6,3 Гц, 1Н), 5,85 (д, 1=3 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-бром-1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-она.
К охлажденному льдом раствору 1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-она (0,67 г, 3,1 ммоль) в АсОН (5,7 мл) добавляли раствор брома (0,52 г, 3,24 ммоль) в АсОН (10,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-бром-1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-она в виде желтого твердого вещества (1,07 г, неочищенный). 1Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ: 7,64 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,05-6,90 (м, 3Н), 6,20 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н).
Стадия 4. Получение 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-она.
К раствору 3-бром-1-(3-фторбензилокси)-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-она (0,20 г, 0,67 ммоль) и К2СО3 (0,27 г, 1,34 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли 2,4-дифторбензилбромид (0,16 г, 0,8 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический раствор промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (Ха8О|), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,65-7,55 (м, 1Н), 7,407,25 (м, 2Н), 7,15-6,80 (м, 5Н), 6,14 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 424,0159 (М+Н для С19Н14ВгГ3ХО2 вычислено: 424,0155).
Пример 108.
- 123 008008
3-бром-1-(3-фторбензилокси)-4-(2,3,4-трифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 107 (0,09 г, 39%): т.пл. 176-178°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ: 7,40-7,25 (м, 4Н), 7,11-6,98 (м, 4Н), 6,11 (д,
1=9 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н).
Е8НКМ8 т/ζ 442,0060 (М+Н для СиН^ВгР^Ог вычислено: 442,0061). Пример 109.
1-[3-(2-аминоэтил)бензил]-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 99 в соответствии с методикой, описанной в примере 99 в виде ТРА-соли (0,13 г, 33%): т.пл. 70-74°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ:
8,21 (шир.с, 1Н), 6,60-6,50 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,30-7,10 (м, 3Н), 7,01 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,94-6,85 (м, 2Н), 6,20 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 3,23 (шир.с, 2Н), 2,97 (т, 1=8 Гц, 2Н), 2,05 (шир.с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 449,0698 (М+Н для С21Н20В^Р2N2О2 вычислено: 449,0671).
Пример 110.
О
3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-1 Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-она.
К раствору 1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-она (стадия 3 примера 107) (0,92 г, 4,2
и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и ЕЮАс. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили (Nа8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэшхроматографией (диоксид кремния, элюент: метиленхлорид метиленхлорид/метанол, 95:5) получали 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-он в виде белого твердого вещества (1,21 г,
84%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ: 7,45-7,20 (м, 2Н), 7,14 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,05-6,75 (м, 5Н), 6,05 (д, 1=3 Гц, 1Н), 5,95 (дд, 1=5, 3 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-она.
К раствору 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-она (0,15 г, 0,4 ммоль) в АсОН (3 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (70 мг, 0,5 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,60-7,50 (м, 1Н), 7,45-7,20 (м, 2Н), 7,10-6,80 (м, 5Н), 6,16 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 380,0641 (М+Н для
С19Н14С1Ε3NО2 вычислено: 480,0660).
Примеры 111-123. Соединения следующих примеров получали в соответствии с методикой, описанной в примере 107. Выходы и аналитические данные приведены ниже.
Пример 111.
СР
- 124 008008
3-бром-4-(3 -хлорбензилокси)-1-(3 -фторбензил)-1 Н-пиридин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 107 (0,12 г, 42%): т.пл. 149-153°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,40-7,23 (м, 6Н), 7,09 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,056,95 (м, 2Н), 6,05 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н). Е8 МС т/ζ М+Н 442.
Пример 112.
3-бром-4-(3,4-дихлорбензилокси)-1-(3 -фторбензил)-1 Н-пиридин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 107 (0,08 г, 48%): т.пл. 172-174°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,40-6,95 (м, 8Н), 6,05 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,16 (с, 4Н). Е8НКМ8 т/ζ 424,0111 (М+Н для С19Н14В^Γ3NО2 вычислено: 424,0155).
Пример 113.
О
3-бром-1-(3-фторбензилокси)-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 107 (0,07 г, 35%): т.пл. 180-183°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,50-7,25 (м, 5Н), 7,15-7,00 (м, 4Н), 6,07 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н).
Е8НКМ8 т/ζ 406,0258 (М+Н для СщН^ВгГ^Оз вычислено: 406,0249).
Пример 114.
О
3-бром-1-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он.
К охлажденному льдом раствору 1-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-она (0,14 г, 43 ммоль) в АсОН (2 мл) добавляли раствор брома (72 мг, 0,45 ммоль) в АсОН (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,45-6,95 (м, 9Н), 6,05 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 406,0254 (М+Н для СщН^ВгЕ^Оз вычислено: 406,0249).
Примеры 115-123.
Соединения примеров 115-123 получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной выше в примере 107.
Пример № Н МФ М+Н вычислено Е5НКМЗ, τη/ζ
Пример 115 3-метокси СгоНттВгРЫОз 418,0449 418,0427
Пример 116 4-трет-бутил С2 зН2 з ВГ ΕΝΟ2 444,0969 444,0977
Пример 117 3-метил С20Н17ВгРЫО2 402,0499 402,0513
Пример 118 4-трифторметил С20Н14ВгГ4ЫО3 456,0217 456,0210
Пример 119 4-циано С20Н14ВгГЫ2О2 413,0295 413,0313
Пример 120 2-метил С20Н17ВгРМО2 402,0499 402,0502
Пример 121 2-фенил С25Н19ВгРЫО2 464,0656 464,0654
Пример 122 4-метокси С20Н17ВгРЫОз 418,0449 418,0455
Пример 123 СО2СН3 С21Н17ВгРЫО4 446,0398 446,0403
- 125 008008
ЯМР-характеризация соединений примеров 115-123
Пример 3 ЯМР-данные
Пример 115 ХН ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ: 7,35-7,20 (м, 4Н) , 7,15-6,85 (м, 5Н), 6,07 (д, Ц=8 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 3,82 (с, ЗН)
Пример 116 ХН ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ: 7,45-7,20 (м, 4Н) , 7,10-6,95 (м, ЗН), 6,11 (д, Д=8 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 1,32 (с, 9Н)
Пример 117 ХН ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ: 7,40-6,90 (м, 9Н) , 6,08 (д, Ц=8Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 2,37 (с, ЗН)
Пример 118 ХН ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ: 7,67-7,53 (м, 4Н) , 7,31-7,24 (м, 2Н), 7,09-6,98 (м, ЗН), 6,04 (д, Ц=8 гц, 1Н) , 5,26 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н)
Пример 119 ХН ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ: 7,71 (дд, Ц=8, 2 Гц, 2Н) , 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,29-7,25 (м, 2Н) , 7,09 (д, Ц=8 Гц, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 6,03 (дд, Ц=8, 2 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н) , 5,15 (с, 2Н)
Пример 120 ХН ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ: 7,45-6,90 (м, 9Н) , 6,15-6,10 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 2,38 (с, 2Н)
Пример 121 ХН ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ: 7,70-7,65 (м, 1Н) , 7,55-7,25 (м, 9Н), 7,14 (д, Д=8 Гц, 1Н), 7,10-6,95 (м, ЗН) , 5,81 (д, Д=8 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н) . .
Пример 122 ХН ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ: 7,40-7,25 (м, ЗН) , 7,15-6,90 (м, 6Н), 6,15-6,10 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,82 (с, 2Н)
Пример 123 ХН ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ: 8,06 (дд, σ=8, 1 Гц, 1Н) , 7,87 (д, Ц=8 Гц, 1Н), 7,70-7, 60 (м, 1Н), 7,50-7,25 (м, ЗН) , 7,09 (д, Ц=8 Гц, 1Н), 7,05-6, 95 (м, 2Н), 6,19 (д, Ц=8 Гц, 1Н) , 5,65 (с, 2Н) , 5,16 (с, 2Н), 3,91 (с, ЗН)
Пример 124.
О
3-бром-1 -(3 -фторбензилокси)-4-(2-гидроксиметилбензилокси)-1 Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 3-бром-1-(3-фторбензил)-4-(2-гидроксиметилбензилокси)-1Н-пиридин-2-она.
К охлажденному льдом раствору метил 2-[3-бром-1-(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илметил] бензоата (0,12 г, 0,28 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ΕίΒΗ4 (0,15 мл 2,0М раствора в ТГФ, 0,30 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. еН ЯМР (300 МГц, ДМСО-,6) δ: 7,98 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,46-7,28 (м, 5Н), 7,15-7,10 (м, 3Η), 6,56 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,25 (шир.с, 1Н), 5,14 (с, 2Н). Е8ИКМ8 т/ζ 418,0453 (М+Н, для С2011|8В1Т\О; вычислено: 418,0449).
Пример 126.
2-{2-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]фенил} ацетамид.
Стадия 1. Получение (2-бромметилфенил)уксусной кислоты.
Раствор изохроман-3-она (1,5 г, 10 ммоль) в 30% НВг в уксусной кислоте (13 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом. Осадок собирали с получением (2бромметилфенил)уксусной кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (2,15 г, 93%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-,6) δ: 7,45-7,23 (т, 4Н), 4,73 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н).
Стадия 2. Получение метил(2-бромметилфенил)ацетата.
К охлажденному льдом раствору (2-бромметилфенил)уксусной кислоты (1 г, 4,4 ммоль) в ТГФ (2,4 мл) добавляли триметилсилилдиазометан (3 мл 2М раствора в гексане, 6 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч. Затем реакцию гасили АсОН и растворитель удаляли при пониженном дав
- 126 008008 лении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент метиленхлорид/гексан, 98:2-94:6) получали метил(2-бромметилфенил)ацетат в виде светло-желтого твердого вещества (0,34 г, 32%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ: 7,40-7,20 (м, 4Н), 4,59 (с, 2Н), 3,81 (с 2Н), 3,71 (с, 3Н).
Стадия 3. Получение метил {2-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1илметил]фенил}ацетата.
Метил {2-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]фенил}ацетат получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74 (0,41 г, 68%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,55-6,81 (м, 8 Н), 6,10 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,20 (с, 4 Н), 3,78 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н).
Стадия 4. Получение 2-{2-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] фенил} ацетамида.
2-{2-[3 -Бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил] фенил } ацетамид получали в соответствии с методикой, описанной в примере 102 (0,07 г, 72%), т.пл. 178-183°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ: 7,89 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,54 (шир. с, 1Н), 7,35 (шир.с, 1Н), 7,30-7,15 (м,
4Н), 6,98 (шир.с, 1Н), 6,85 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н).
Е8НКМ8 т/ζ 463,0442 (М+Н, для С21Н18В^Р2N2О3 вычислено: 463,0463).
Пример 127.
этил {3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]фенил} ацетат.
Стадия 1. Получение этил(3-бромметилфенил)ацетата.
К смеси этилового эфира м-толуолуксусной кислоты (3,0 г, 16,8 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (3,0 г, 16,8 ммоль) добавляли тетрахлорметан (45 мл), затем бензоилпероксид (5 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент ЕЮАс/гексан, 5:95-2:3) получали этил(3бромметилфенил)ацетат в виде не совсем белого твердого вещества (0,89 г, 21%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,32-7,21 (т, 4Н), 4,48 (с, 2Н), 4,16 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 1,27 (т, 1=6 Гц, 3Н).
Стадия 2. Получение этил {3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1илметил]фенил}ацетата.
Этил- { 3-[3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил] фенил } ацетат получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74 (0,27 г, 69%), т.пл. 95-98°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,65-7,55 (м, 1Н), 7,40-7,20 (м, 5Н), 7,00-6,80 (м, 2Н), 6,09 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,14 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 1,25 (т, 1=6 Гц, 3Н). Е8НРМ8 т/ζ 492,0655 (М+Н, для
С^Н^ВгР^Од вычислено: 435,0617).
Пример 128.
2-{3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] фенил } ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 102 (0,07 г, 28%): т.пл. 164-167°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ: 7,96 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (м, 1Н), 7,60 (шир.с, 1Н), 7,50-7,10 (м, 6Н), 6,89 (шир.с, 1Н), 6,58 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,32 (с, 2Н). Е8НРМ8 т/ζ 463,0485 (М+Н, для С21Н18В^Р2N2О3 вычислено: 463,0464).
Пример 129.
4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-метил-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-метил-1Н-пиридин-2-она.
- 127 008008
К раствору 3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-она (примера 107)
ровали, продували аргоном и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и ЕЮАс. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили (Να28Θ4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент: метиленхлорид метиленхлорид/МеОН, 97:3) получали 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-3метил-1Н-пиридин-2-он в виде белого твердого вещества (0,09 г, 79%), т.пл. 127-129°С. 1Н ЯМР (300
МГц, СОС13) δ: 7,50-7,40 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,00-6,80 (м, 4Н), 6,12 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,12 (с, 4Н), 2,07 (с, 3Н), Е8НКМ8 т/ζ 360,1180 (М+Н, для С^Н^^ вычислено: 360,1206).
Пример 130.
4-(2,4-дифторбензилокси)-1 -(3-фторбензил)-3-иод-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-она.
К смеси 1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-она (стадия 1 примера 110) (0,92 г, 4,2 ммоль)
акционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс.
Органический раствор промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (Иа8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент метиленхлорид метиленхлорид/метанол, 95:5) получали 4-(2,4дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-он в виде белого твердого вещества (1,21 г, 84%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,45-7,20 (м, 2Н), 7,14 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,05-6,75 (м, 5Н), 6,05 (д, 1=3 Гц, 1Н), 5,95 (дд, 1=5, 3 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-иод-1Н-пиридин-2-она.
К смеси 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-она (0,15 г, 0,43 ммоль) и Νиодсукцинимида (0,10 г, 0,46 ммоль) в СН3СИ’ (3 мл) добавляли дихлоруксусную кислоту (13 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метиленхлориде. Органический раствор промывали насыщенным раствором ИаНСО3, затем насыщенным раствором соли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент метиленхлорид/гексан (90:10) метиленхлорид/метанол, 99:1) получали 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-иод-1Н-пиридин-2-он в виде белого твердого вещества (0,15 г, 77%), т.пл. 164-167°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,65-7,55 (м,
1Н), 7,35-7,26 (м, 2Н), 7,15-6,80 (м, 5Н), 6,05 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 472,0033 (М+Н, для С19Н14Ε3INΘ2 вычислено: 472,0018).
Пример 131.
Г
4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил.
Стадия 1. Получение 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила.
Раствор 2-(диметиламиноэтоксиметилен)малононитрила (1,97 г) в концентрированной серной кислоте (7,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и осадок выделяли фильтрованием. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 12,14 (шир.с, 1Н), 7,79 (д, 1=9
Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение 1-(3-фторбензил)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила.
- 128 008008
1-(3-Фторбензил)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74 (0,56 г, 93%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,48 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,407,27 (м, 1Н), 7,00-6,95 (м, 2Н), 6,08 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н).
Стадия 3. Получение 1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила.
К раствору гидрида натрия (92 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 2,3 ммоль) в ДМФА (7 ммоль) добавляли этантиол (0,14 мл, 2,2 ммоль), затем раствор 1-(3-фторбензил)-4-метокси-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбонитрила (0,23 г, 0,89 ммоль) в ДМФА (2 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 3н. НС1 и промывали ЕЮАс. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,20 г, 91%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ: 8,00 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,00 (м, 2Н), 6,13 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н).
Стадия 4. Получение 4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбонитрила.
4-(2,4-Дифторбензилокси)-1-(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил получали в соответствии с методикой, описанной в примере 107 (0,09 г, 30%), т.пл. 187-190°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,60-7,45 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,10-6,50 (м, 5Н), 6,13 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н).
Пример 132.
1-циклогексил-4-(2,4-дифторбензилокси)-3,6-диметил-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение метил-1-циклогексил-4-гидрокси-2,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоксилата.
К раствору метилового эфира 3-циклогексиламинобут-2-енойной кислоты (1,12 г, 5,72 ммоль) в бромбензоле (20 мл) добавляли бис(2,4,6-трихлорфениловый)эфир метанмалоновой кислоты (2,71 г, 5,72 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 170°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент: метиленхлорид метиленхлорид/МеОН, 94:6) и перекристаллизации из горячего МеОН получали метил 1-циклогексил-4-гидрокси-2,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксилат в виде светло-желтых кристаллов (0,34 г, 21%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 9,82 (с, 1Н), 4,00-3,90 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,75-2,60 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,81 (с, 3Н), 1,801,70 (м, 2Н), 1,65-1,50 (м, 3Н), 1,40-1,20 (м, 2Н), 1,15-1,05 (м, 1Н).
Стадия 2. Получение 1-циклогексил-4-гидрокси-2,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты.
Раствор метил 1-циклогексил-4-гидрокси-2,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,35 г, 1,25 ммоль) в 2н. ХаОН (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, подкисляли 1н. НС1 до рН 1-2 и промывали ЕЮАс. Органический растворитель промывали насыщенным раствором соли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-циклогексил-4-гидрокси-2,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,31 г, 94%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОО) δ: 4,304,00 (шир.с, 1Н), 2,76 (шир.с, 5Н), 1,90 (с, 3Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,75-1,60 (м, 3Н), 1,50-1,15 (м, 3Н).
Стадия 3. Получение 1-циклогексил-4-гидрокси-2,5-диметил-1Н-пиридин-2-она.
Раствор 1-циклогексил-4-гидрокси-3,6-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,57 ммоль) в концентрированной НС1 (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и промывали ЕЮАс. Органический раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-циклогексил-4-гидрокси-3,6-диметил-1 Н-пиридин-2она в виде белого твердого вещества (0,2 г, 77%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 9,81 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 3,95-3,75 (м, 1Н), 2,80-2,55 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,85-1,40 (м, 5Н), 1,72 (с, 3Н), 1,38-1,05 (м, 3Н).
Стадия 4. Получение 1-циклогексил-4-(2,4-дифторбензилокси)-3,6-диметил-1Н-пиридин-2-она.
1-Циклогексил-4-(2,4-дифторбензилокси)-3,6-диметил-1Н-пиридин-2-он получали в соответствии с методикой, описанной в примере 107 (0,05 г, 16%), т.пл. 118-120°С. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,487,41 (м, 1Н), 6,95-6,81 (м, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,05-3,85 (м, 1Н), 3,00-2,80 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,95-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,55 (м, 3Н), 1,40-1,20 (м, 3Н).
- 129 008008
Пример 133.
3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1-(1Н-пиразол-3-илметил)-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение трет-бутилового эфира 4-метилпиразол-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-метил-1Н-пиразола (1 г. 12 ммоль) и ОМАР (0.15 г. 1.2 ммоль) в Ο43ΟΝ (20 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2.8 г. 13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический раствор промывали 1н. НС1. водой. затем насыщенным раствором соли. сушили (Мд8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 4метилпиразол-1-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла (2.2 г. 100%). 1Н ЯМР (300 МГц. СОС13) δ: 7.83 (с. 1Н). 7.53 (с. 1Н). 2.09 (с. 3Н). 1.64 (с. 9Н).
Стадия 2. Получение трет-бутилового эфира 4-бромметилпиразол-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового 4-метилпиразол-1-карбоновой кислоты (1.0 г. 5.5 ммоль) в тетрахлорметане (20 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (1.0 г. 5.6 ммоль) и бензоилпероксид (50 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния. элюент ЕЮАс/гексан. 1:4) получали трет-бутиловый эфир 4-бромметилпиразол-1-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла (0.42 г. 30%). 1Н ЯМР (300 МГц. СОС13) δ: 8.10 (с. 1Н). 7.74 (с. 1Н). 4.39 (с. 2Н). 1.65 (с. 9Н).
Стадия 3. Получение трет-бутилового эфира 4-[3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо2Н-пиридин-1-илметил]пиразол-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-[3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1илметил]пиразол-1-карбоновой кислоты получали в соответствии с методикой. описанной в примере 632.
1Н ЯМР (300 МГц. СОС13) δ: 8.09 (с. 1Н). 7.72 (с. 1Н). 7.53 (видимый кв. 1=6 Гц. 1Н). 6.97-6.82 (м. 2Н). 6.00 (с. 1Н). 5.19 (с. 2Н). 5.13 (с. 2Н). 2.43 (с. 3Н). 1.63 (с. 9Н).
Стадия 4. Получение 3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1-(1Н-пиразол-3-илметил)-1Нпиридин-2-она.
трет-Бутиловый эфир 4-[3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] пиразол-1-карбоновой кислоты (0.16 г. 0.34 ммоль) нагревали до 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. 1Н ЯМР (300 МГц. СЭС13) δ: 8.33 (с. 2Н). 7.68 (д. 1=6 Гц. 1Н). 7.52 (видимый кв. 1=6 Гц. 1Н). 6.93-6.83 (м. 2Н). 6.47 (д. 1=9 Гц. 1Н). 5.19 (с. 2Н). 5.24 (с. 2Н). 5.20 (с. 2Н).
Пример 134. 4-{[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксипиридин-1 (2Н)-ил] метил } бензонитрил.
Получение 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил (бензонитрила.
3-Бром-4-[(2-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (1.0 г. 3.6 ммоль) растворяли в Ν.Νдиметилформамиде (5 мл). Добавляли α-бром-п-толуолнитрил (0.85 г. 4.3 ммоль). затем К2СО3 (0.59 г. 4.3 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением масла. которое распределяли между водой и этилацетатом. и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические экстракты объединяли. промывали насыщенным раствором соли. сушили над \а28О.| и фильтровали. Фильтрат концентрировали до образования масла и очищали хроматографией (силикагель. гексан/этилацетат). получая белое твердое вещество (0.65 г. 46%). 1Н ЯМР (400 МГц. СОС13) δ: 7.62 (д. 1=8.4 Гц. 2Н). 7.41-7.31 (м. 7Н). 7.23 (д. 1=7.6 Гц. 1Н). 6.11 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 5.24 (с. 2Н). 5.18 (с. 2Н). Е8 НКМ8 т/ζ 395.0404 (М+Н для С20Н15ВгК2О2 вычислено: 395.0390).
Пример 135. 3-{[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксипиридин-1 (2Н)-ил] метил } бензонитрил.
- 130 008008
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 134. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,62-7,54 (м, 3Η), 7,45 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43-7,31 (м, 5Н), 7,26 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,12 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н). ЕЗ ΗΚΜδ т/ζ 395,0420 (М+Н для Ο20Η15Β^N2Ο2 вычислено: 395,0390).
Пример 13б. 2-{[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксипиридин-1 (2Н)-ил] метил } бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение, в основном, получали в соответствии с методикой, описанной в примере 134. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,57 (дт, 1=1,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,30 (м, 6н), 6,13 (д, 1=8,0 Гц, 1Н,), 5,33 (с, 2Н), 5,23 (с, 2Н). ЕЗ ΗΚΜδ т/ζ 395,0398 (М+Н для Ο20Η15Β^N2Ο2 вычислено: 395,0390).
Пример 137. 1-[4-(Аминометил)бензил]-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он.
η2ν
Получение 1-[4-(аминометил)бензил]-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-она.
Соединение примера 134 (100 мг, 0,25 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере Ν2. Затем добавляли комплекс боран-диметилсульфид (0,25 мл, 0,5 ммоль, 2М в тетрагидрофуране). Затем реакционную смесь нагревали до 70°С и оставляли на ночь при встряхивании. Затем смесь охлаждали и весь растворитель отгоняли в вакууме. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и 0,2н. NаΟΗ и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Иа2ЗО4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением масла, которое растирали с дихлорметаном и гексаном, получая не совсем белое твердое вещество (80 мг, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,90 (д, 1=7,б Гц, 1Н), 7,43-7,21 (м, 9Н), 6,70 (д, 1=7,б Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н). ЕЗ ΗΚΜδ т/ζ 399,0721 (М+Н для Ο20Η19Β^N2Ο2 вычислено: 399,0703).
Пример 138. 1-[3 -(Аминометил)бензил]-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой примера 137 с использованием указанного в заголовке примера 135 соединения в качестве исходного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,90 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,44-7,22 (м, 9Н), 6,50 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н). ЕЗ ΗΚΜδ т/ζ 399,0730 (М+Н для Ο20Η19Β^N2Ο2 вычислено: 399,0703).
Пример 139. 1-[2-(Аминометил)бензил]-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой примера 137 с использованием указанного в заголовке примера 136 соединения в качестве исходного соединения. 1Н
- 131 008008
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ: 7,88 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,34 (м, 5Н), 7,26-7,21 (м, 3Н), 6,85 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н). Е8 НВМ8 т/ζ 399,0699 (М+Н для С20Н19ВгХ2О2 вычислено: 399,0703).
Пример 140. 4-{[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил } бензамид.
Получение 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил } бензамида.
К суспензии фторида калия (40% в оксиде алюминия) в трет-бутиловом спирте добавляли соединение примера 134, затем нагревали до 85°С и перемешивали в течение 20 ч. Затем оксид алюминия удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном и водой. Полученный фильтрат отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Ха28О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением масла. После растирания с дихлорметаном и гексаном получали твердое вещество (11,5 мг, 11%). 1Н ЯМР (400 МГц, д6ДМСО) δ: 7,94 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,43-7,29 (м, 7Н), 6,51 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н). Е8 НВМ8 т/ζ 413,0541 (М+Н для С20Н17ВгХ2О3 вычислено: 413,0495).
Пример 141. 3-{[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой примера 140 с использованием указанного в заголовке примера 135 соединения в качестве исходного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, й6ДМСО) δ: 7,95 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,76 (м, 2Н), 7,43-7,26 (м, 8Н), 6,51 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н). Е8НВМ8 т/ζ 413,0497 (М+Н для С^НиВ^^ вычислено: 413,0495).
Пример 142. 2-{[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил } бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой примера 140 с использованием указанного в заголовке примера 136 соединения в качестве исходного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, й6ДМСО) δ: 7,78 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,447,32 (м, 5Н), 7,15 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н). Е8 НВМ8 т/ζ 4413,0506 (М+Н для С20Н17ВгХ2О3 вычислено: 413,0495).
Пример 143. Метил 3-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат.
О
Получение метил 3-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоата. Соединение примера 134 (100 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в метаноле и охлаждали до 0°С. НС1 (г) барботировали через смесь до насыщения (~30 мин). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. НС1 и метанол удаляли в вакууме с получением масла, которое очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) и получали белое твердое вещество (3 мг, 3%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,98 (видимый д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,77 (видимый д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (видимый д, 1=8,0 Гц,
- 132 008008
2Н), 7,41-7,35 (м, 5Н), 6,52 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н). АР1-Е8 МС т/ζ 429,0 (М+Н для С21Н18ВгХ04 вычислено: 428,0492).
Пример 144. Метил 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 143, с использованием указанного в заголовке примера 134 соединения в качестве исходного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ30П) δ: 7,94 (видимый д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,76 (видимый д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,46 (видимый д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,39-7,35 (м, 5Н), 6,51 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 428,0492 (М+Н для С21Н18ВгХ04 вычислено: 428,0492).
Пример 145. 4-[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензонитрил.
Получение 4-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]бензонитрила. 3-Бром-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (100 мг, 0,36 ммоль) суспендировали в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли карбонат цезия (375 мг, 1,15 ммоль) и реакционную смесь встряхивали в течение 5 мин. Затем добавляли 4-фторбензонитрил (52 мг, 0,43 ммоль), реакционную смесь нагревали до 80° С и перемешивали. Контроль над реакционной смесью осуществляли с помощью ЖХ/МС, спустя 4 ч нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом (5x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ха2804 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) и получали белое твердое вещество (40 мг, 29%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,447,42 (м, 4Н), 7,28 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,24 (д, 1=7,6 Гц, 1н), 5,31 (с, 2Н). Е8 НКМ8 т/ζ 381,0230 (М+Н для С19Н13ВгХ202 вычислено: 381,0233).
Пример 146. 2-[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензонитрил.
Получение 2-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензонитрила.
3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (100 мг, 0,36 ммоль) суспендировали в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли карбонат цезия (375 мг, 1,15 ммоль) и реакционную смесь встряхивали в течение 5 мин. Затем добавляли 4-фторбензонитрил (52 мг, 0,43 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С при перемешивании. Контроль над реакционной смесью осуществляли с помощью ЖХ/МС, спустя 4 ч нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, и экстрагировали этилацетатом (5x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ха2804 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением белого твердого вещества (18 мг, 13%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,81 (дд, 1=1,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,73 (дт, 1=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,57 (дт, 1=0,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,50-7,36 (м, 6Н), 7,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н). Е8 НКМ8 т/ζ 381,0249 (М+Н для С19Н13ВгХ202 вычислено: 381,0233).
Пример 147. (4-{[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}фенил)уксусная кислота.
3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1 Н)-он (0,5 г, 1,78 ммоль) растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл). Добавляли 4-(бромметил)фенилуксусную кислоту (0,5 г, 2,14 ммоль), затем
- 133 008008
К2СО3 (0,3 г, 2,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и встряхивали в течение 16 ч, затем нагревали до 100°С и встряхивали еще 16 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Водный слой подкисляли (рН 2) 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили №28О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали до образования масла, которое очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), затем хроматографией с обращенной фазой (С18, 0,1% водная трифторуксусная кислота/ацетонитрил), получая белое твердое вещество (25 мг, 3%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,40-7,38 (м, 3Н), 7,25-7,20 (м, 7Н), 6,05 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,13, (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н). Е8 НЕМ8 т/ζ 428,0510 (М+Н для С21Η18Β^NΟ4 вычислено: 428,0492).
Пример 148. {4-[(4-(Бензилокси)-3-бром-2-{ [4-(карбоксиметил)бензил]окси}-1 лямбда5-пиридин-1-
Получение {4-[(4-(бензилокси)-3-бром-2-{[4-(карбоксиметил)бензил]окси}-1лямбда5-пиридин-1ил)метил]фенил}уксусной кислоты.
Нужный продукт выделяли хроматографией с обращенной фазой (С18, 0,1% водная трифторуксусная кислота/ацетонитрил) в соответствии с методикой, описанной в примере 147, получая белое твердое вещество (53 мг, 5%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,40-7,38 (м, 3Н), 7,27-7,24 (м, 6Н), 7,20 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,06 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,11 (с, 2н), 3,63 (с, 2Н), 3,58 (с, 2Н). Е8 Н11М8 т/ζ 576,1009 (М+Н для С30Η28Β^NΟ6 вычислено: 576,1016).
Пример 149. 2-{[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензонитрил.
Получение 2-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрила.
3-Бром-4-(2,4-дифторфенокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-он (50 мг, 0,15 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли α-бром-о-толунитрил (44 мг, 0,23 ммоль), затем гидрид натрия (7,2 мг, 0,18 ммоль, 60% в минеральной масле) и иодид натрия (56 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит® и фильтрат концентрировали с образованием масла, которое распределяли между водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом (4x10 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали до образования масла, которое очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), затем хроматографией с обращенной фазой, получая белое твердое вещество (25 мг, 37%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,68 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,58 (видимый кв, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,52 (дт, 1=8,0 и 1,2 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,8 Гц, 1н), 7,00-6,93 (м, 1Н), 6,89-6,84 (м, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н). Е8ЖМ8 т/ζ 445,0335 (М+Н для С21Η15Β^Р2N2Ο2 вычислено: 445,0358).
Пример 150. 3-{[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной в примере 149, с использованием 3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (1 г, 3,0 ммоль) в качестве исходного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,61-7,55 (м, 2Н), 7,45-7,41 (м,
- 134 008008
3Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 6,89-6,84 (м, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 2,30, (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 445,0349 (М+Н для С21Н15ВгЕ2Х2О2 вычислено: 445,0358).
Пример 151. 4-{[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] метил } бензонитрил.
N
О
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной в примере 149, с использованием 3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (1 г, 3,0 ммоль) в качестве исходного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,61 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,62-7,56 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,95 (видимый т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 445,0359 (М+Н для С21Н15ВгЕ2Х2О2 вычислено: 445,0358).
Пример 152. 4-{[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил.
Р.
Η2Ν
Соединение примера 151 (50 мг, 0,11 ммоль) добавляли к суспензии фторида калия (40% на оксиде алюминия) в трет-бутиловом спирте. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 20 ч. Оксид алюминия удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном и водой. Полученный фильтрат выделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили \а28О| и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), получая продукт в виде белого твердого вещества (13 мг, 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,75 (видимый д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (видимый кв, 1=8,4
2,28 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 463,0486 (М+Н для С21Н17ВгЕ2Х2О3 вычислено: 463,0463).
Пример 153. Метил 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил} бензоат.
\
Соединение примера 151 (50 мг, 0,11 ммоль) суспендировали в метаноле и охлаждали до 0°С. Затем через смесь барботировали НС1 (г) до насыщения (~30 мин). Реакционный сосуд герметично закрывали, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. НС1 и метанол удаляли в вакууме, получая масло, которое очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) и получали продукт в виде белого твердого вещества (19 мг, 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,97 (видимый д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,95 (видимый дт, 1=1,5, 9,6 Гц, 1Н), 6,89-6,83 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 3,90, (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 478,0461 (М+Н для
С22Н18ВгХО4 вычислено: 478,0460).
Пример 154. Метил 3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил} бензоат.
- 135 008008
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной в примере 149, с использованием указанного в заголовке примера 150 соединения в качестве исходного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,95-7,92 (м, 1Н), 7,84 (шир.с, 1Н), 7,58 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,39-7,37 (м, 2Н), 6,95 (видимый дт, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 478,0449 (М+Н для С^НцВ^ вычислено: 478,0460).
Пример 155. 3-{[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензамид.
О
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной в примере 152, с использованием указанного в заголовке примера 150 соединения в качестве исходного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,68-7,66 (м, 2Н), 7,57 (видимый кв, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,89-6,83 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 463,0461 (М+Н для С21Н17В^Ε2N2О3 вычислено: 463,0463).
Пример 156. 2-{[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной в примере 152, с использованием указанного в заголовке примера 149 соединения в качестве исходного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,68-7,66 (м, 2Н), 7,57 (видимый кв, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,89-6,83 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 463,0461 (М+Н для С^НпВгГ^^ вычислено: 463,0463). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,56-7,55 (м, 2Н), 7,32-7,25 (м, 2Н), 7,00-6,94 (м, 1Н), 6,88-6,84 (м, 1Н), 6,81-6,79 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 463,0467 (М+Н для С^Н^ВгЕ^^ вычислено: 463,0463).
Пример 157. 1-[2-(Аминометил)бензил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)он.
Соединение примера 149 (50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере Ν2. Затем добавляли комплекс боран-диметилсульфоксид (0,11 мл, 0,22 ммоль, 2М в тетрагидрофуране). Реакционную смесь нагревали до 70° С и оставляли на ночь при встряхивании. После охлаждения до комнатной температуры весь растворитель отгоняли в вакууме. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и 0,2н. NаОН и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Nа28О4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) и получали продукт в виде белого твердого вещества (19 мг, 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,56-7,55 (м, 2Н), 7,32-7,25 (м, 2Н), 7,00-6,94 (м, 1Н), 6,88-6,84 (м, 1Н), 6,81-6,79 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 2,18 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 449,0692 (М+Н для С^Н^ВгГ^^ вычислено: 449,0671).
Пример 158. 3-Бром-1-[3-(бромметил)бензил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)он.
- 136 008008
Получение 3-бром-1-[3-(бромметил)бензил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)она.
3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (2 г, 6,06 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (250 мл). Добавляли α,α'-дибром-м-ксилол (8 г, 30,3 ммоль), затем гидрид натрия (0,3 г, 7,5 ммоль, 60% в минеральной масле). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с образованием масла, которое распределяли между водой и этилацетатом и экстрагировали дихлорметаном (4x250 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили Nа28О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали до образования масла и очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением белого твердого вещества (1,2 г, 38%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,57 (видимый кв, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,08 (м,1Н), 6,94 (видимый дт, 1=1,2, 9,6 Гц, 1Н), 6,87-6,82 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 511,9672 (М+Н для С21Н17В^2Ε2NО2 вычислено: 511,9667).
Пример 159. 3-Бром-1-[4-(бромметил)бензил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)он.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной в примере 158. 1Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ: 7,68-7,66 (м, 2Н), 7,57 (видимый кв, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,89-6,83 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 463,0461 (М+Н для С^НпВгГг^О;? вычислено: 463,0463). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,56 (видимый кв, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (видимый т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,87-6,82 (м, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 511,9683 (М+Н для С21Н17В^2Ε2N2О2 вычислено: 511,9667).
Пример 160. 1-[4-(Аминометил)бензил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)он.
Соединение примера 159 (200 мг, 0,39 ммоль) суспендировали в метаноле (3 мл) и охлаждали до -78°С. Затем через смесь в течение 30 мин барботировали аммиак (г). Реакционный сосуд герметично закрывали, оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель и аммиак удаляли из реакционной смеси в вакууме при перемешивании, и полученное масло растирали с эфиром, получая твердое вещество (174 мг, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП) δ: 7,61 (кв, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,03 (видимый т, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 449,0673 (С^Н^ВгР^^ вычислено: 449,0671).
Примеры 161-168. Соединения примеров 161-168 получали, в основном, в соответствии с методиками, описанными выше в примерах 158-160, или с использованием соединения примера 158.
- 137 008008
Пример № К МФ М+Н вычислено ЕЗНКМЗ, т/ ζ
Пример 161 -νη2 Ο21Η19ΒΧΈ2Ν2Ο2 449,0671 449,0694
Пример 162 морфолин-4-ил С25Н25ВХР2Ы2Оз 519,1089 519,1132
Пример 163 диметиламино СгзНгзВгРаЫгОг 477,0984 477,0991
Пример 164 изопропиламино 491,1140 491,1121
Пример 165 пиперидин-1-ил ^-26^27^^^2^02 517,1297 517,1341
Пример 166 (2-гидроксиэтил)амино 493,0933 493,0961
Пример 167 бис(2-гидроксиэтил)амино СгзНазВгРгЫзО* 537,1195 537,1171
Пример 168 пиперазин-1-ил Ο-25Η26ΒΓΡ2Ν3Ο2 518,1249 518,1280
ЯМР-характеризация соединений примеров 161-168
7.03 (видимым т
7,61 (видимыи кв
1Н) , 6,94 (видимыи видимыи кв (видимыи дт,
2Н); 2,73 (видимыи т
7.62 (видимыи кв
7,30 (видимыи д (видимыи д
1Н) : 7,03 (видимыи т,
7,61 (видимыи кв
6,99 (видимый д
7,58 (видимыи
7,01 (видимыи д
7,61 (видимыи кв
1Н) ; 7,27 (видимыи т
Пример 169. 3-{[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойная кислота.
О О
Получение 3 - {[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] метил } бензойной кислоты.
Соединение примера 154 (150 мг, 0,31 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Затем добавляли тетраметилсиланолат калия (80 мг, 0,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением масла, которое распределяли между водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Nа28О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали хроматографией с обращенной фазой (С18, 0,1% водная трифторуксусная кислота/ацетонитрил), получая нужный продукт (64 мг, 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ:
- 138 008008
7,92 (видимый д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,62 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,36 (видимый д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,02 (видимый т, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 464,0328 (с21Н16В^Ε2NΘ4 вычислено: 464,0304).
Примеры 170-174. Соединения примеров 170-174 получали с использованием соединения примера
159 или 161:
О
Пример № К МФ М+Н вычислено Е5НКМ8 т/ζ
Прим. 170 -С (О) СН3 С23Н21В ΧΈ2Ν2 О3 491,0776 491,0772
Прим. 171 -С(О)ОСН3 С23Н2123^1^2^2 507,0726 507,0731
Прим. 172 -8О2СН3 СггН^ВгРгЫзС^З 527,0446 527,0430
Прим. 173 -С(0)СН20Н 507,0726 507,0712
Прим. 174 -С(О)ЫН2 СзгНгоВгРзЫзОз 492,0729 492,0751
ЯМР-характеризация соединений примеров 170-174
Прим. № ЯМР-данные
Прим. гН ЯМР (400 МГц, СЮзОБ) δ: 7,61 (видимый кв, 6=8,0 Гц, 1Н) ; 7,28
170 (видимый т, 6=8,0, 1Н); 7,18 (видимый д, 6=8,0 Гц, 1Н) ; 7,05-7,00 (м, 4Н); 6,49 (с, 1Н); 5,41 (с, 2Н); 5,29 (с, 2Н); 2,37 (с, ЗН); 1,94 (с, ЗН)
Прим. ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,57 (видимый кв, 6=7,6 Гц, 1Н) ; 7,25
171 (видимый т, 6=8,0, 1Н); 7,17 (видимый д, 6=8,0 Гц, 1Н); 7,06-7,02 (м, 2Н); 6,97-6,91 (м, 1Н); 6,87-6,82 (м, 1Н); 5,98 (с, 2Н); 5,33 (с, 2Н); 5,19 (с, 2Н); 4,30 (д, 6=6,0 Гц, 2Н); 3,67 (с, ЗН); 2,28 (с, ЗН)
Прим. ХН ЯМР (400 МГц, СО3СЫ) δ: 7,58 (видимый кв, 6=7,6 Гц, 1Н) ; 7,31
172 (видимый т 6=8,0 1Н); 7,24 (видимый д, 6=8,0 Гц, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 7,05-7,00 (м, ЗН) ; 6,32 (с, 1Н); 6,06 (шс, 1Н); 5,31 (с, 2Н); 5,23 (с, 2Н); 4,17 (д, 6=6,4 Гц, 2Н); 2,78 (с, ЗН); 2,28 (с, ЗН)
Прим. ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,55 (видимый кв, 6=8,0 Гц, 1Н) ; 7,23
173 (видимый т, 6=7,6, 1Н) ; 7,15 (видимый д, 6=7,2 Гц, 1Н); 7,05-7,00 (м, ЗН); 6,94 (видимый дт, 6=1,2, 8,8 Гц, 1Н); 6,88-6,81 (с, 1Н); 6,03 (с, 1Н); 5,27 (с, 2Н); 5,19 (с, 2Н); 4,39 (д, 6=6,4 Гц, 2Н); 4,05 (с, 2Н); 2,31 (с, ЗН)
Прим. ТН ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ) δ: 7,62 (видимый кв, 6=8,0 Гц, 1Н); 7,28
174 (видимый т, 6=8,0, 1Н), 7,19 (видимый д, 6=8,0 Гц, 1Н), 7,05-6,96 (м, 4Н); 6,49 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н); 4,25 (с, 2Н); 2,35 (с, ЗН)
Примеры 175-185. Соединения примеров 175-185 получали с использованием соединения примера
159 или 160:
О
- 139 008008
М+Н вычислено
491,1140
519,1089
Пример №
МФ
Прим. 175
Прим. 176
Прим. 177
Прим. 178
Прим. 179
Прим. 180
Прим. 181
Прим. 182
Прим. 183
Прим. 184
Прим. 185
-СН2ЫНСН(СН3)2 морфолин-4-илметил -СН2Ы(СН3)2 пиперидин-1-илме тил [бис(2гидроксиэтил)амино]метил -СН2ЫНСН2СН2ОН пиперазин-1-илме тил -СН2ЫНС(О)ОСН3 -СН2ЫНС (О) СН3 -СН2ЫНЗО2СН3 -ΟΗ2ΝΗΟ(Ο)ΝΗ2
С24Н25ВгР2Ы2О2
С25Н25ВгР2Ы2О3 с23н2зВгр2ы2о2
С26Н27ВгР2Ы2О2
С25Н27ВгР2Ы2О4
С23Н23ВгР2Ы2О3
С25Н2бВгГ2Ы3О2 с2зН21Взср2ы2о4
С23Н21ВгР2Ы2Оз
С22Н21ВгР2Ы2О43
С22Н2оВгР2Ы303
477,0984
517,1297
537,1195
493,0933
518,1249
507,0726
491,0776
527,0446
ЕЗНВМЗ т/ζ 491,1143 519,1062
477,0931
517,1258
537,1181
493,0907
518,1213
507,0753
491,0793
527,0431
492,0729
492,0720
ЯМР-характеризация соединений примеров 175-185
7,61 (видимыи кв
Οϋ,ΟΌ) δ: 7,62 (видимый кв
- 140 008008
Пример 186. 4-(4-{[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензоил)пиперазин-1 -карбоксамид.
3-Бром-4-(2,4-дифторфенокси)-6-метил-1- [4-(пиперазин-1-илкарбонил)бензил]пиридин-2( 1 Н)-он (300 мг, 0,54 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл). Добавляли триметилсилилизоцианат (0,15 мл, 1,08 ммоль), затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (40 мл) и добавляли полиаминовую смолу (1,3 г, 2,81 ммоль/г) и полистирол, функционализированный метилизоцианатом (1 г, 1,38 ммоль/г). Смесь встряхивали в течение 6 ч, фильтровали и полученный фильтрат концентрировали с получением белого твердого вещества (279 мг, 90%). 1Н ЯМР
т/ζ 575,1104 (С26Η25В^Р2N4О4 вычислено: 575,1100).
Пример 187. N-(4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензил)-2-метоксиацетамид.
Связанную с полимером карбодиимидную смолу (2,3 г, 1,18 мэкв/г, 2,7 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде. Добавляли ацетоксиуксусную кислоту (120 мг, 1,33 ммоль), затем 1гидроксибензотриазол (1М в Ν,Ν-диметилформамиде, 0,165 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,3 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при добавлении соединения примера 159 (300 мг, 0,67 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 16 ч и затем разбавляли тетрагидрофураном. Добавляли полиаминовую смолу (1 г, 2,81 ммоль/г) и полистирол, функционализированный метилизоцианатом (2 г, 1,38 ммоль/г), и смесь встряхивали в течение 72 ч, фильтровали и полученный фильтрат концентрировали. После растирания с водой, затем - с эфиром получали белое твердое вещество (125 мг,
36%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,56 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (видимый т, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,88-6,81 (м, 1Н), 5,97(с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,43 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 521,0882 (С^Н^ВтР^^ вычислено: 521,0882).
Примеры 188-193.
О
Соединения примеров 188-193 получали по общей методике, описанной для синтеза соединения примера 187, за исключением того, что ацетоксиуксусную кислоту заменяли соответствующей карбоновой кислотой. Соединения растирали с водой, затем снова растирали с эфиром и, если необходимо, очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением не совсем белых твердых веществ. Соединение примера 191 получали из его промежуточного соединения, защищенного Ν-третбутоксикарбонилом. Снятие защиты осуществляли с использованием 4н. НС1 в диоксане и получали указанное в заголовке соединение в виде его гидрохлоридной соли (86 мг, 24%). Снятие защиты с метилового эфира соединения примера 188 осуществляли с использованием К2СО3 в смеси метанол/вода и получали соединение примера 192 в виде белого твердого вещества. Выходы и аналитические данные представлены ниже.
- 141 008008
Соединение № К % выход МФ М+Н вычислено ЕЗНКМЗ т/ ζ
Прим. 188 СН2ОСОСН3 49 С25Н23ВгР2Ы2О5 549,0831 549,0849
Прим. 189 С(СН3)2ОН 13 Ο25Η25ΒγΓ2Ν2Ο4 535,1039 535,1035
Прим. 190 С(-СН2СН2-)ОН 33 С25Н23ВгЕ2Ы2О4 535,0865 535,0876
Прим. 191 сн2ын2 24 С23Н22ВгЕ2Ы3О3 533,0882 533,0899
Прим. 192 СН2ОН 25 Ο23Η2ιΒγΡ2Ν2Ο4 507,0726 507,0730
Прим. 193 СН2ЫНСОСН3 81 С2 5Н24ВГГ2Ы3О3 548,0991 548,1000
Пример 194. 1-{4-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси] метилпиридин-2(1Н)-он.
3-Бром-4-(2,4-дифторфенокси)-6-метил-1-[4-(пиперазин-1-илкарбонил)бензил] пиридин-2(1 Н)-он (200 мг, 0,36 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,25 мл, 1,44 ммоль) и затем уксусный ангидрид (0,10 мл, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали с получением масла, которое растирали с эфиром, затем снова растирали с водой, получая не совсем белое твердое вещество (131 мг, 63%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,62 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,62-7,02 (м, 1Н), 7,02 (видимый т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 3,80-3,65 (м, 8н), 2,37 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 574,1150 (с^Н^Вг^^ вычислено: 574,1148).
Пример 195. 3 -Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-{4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]карбонил } бензилпиридин-2(1 Н)-он.
3-Бром-4-(2,4-дифторфенокси)-6-метил-1-[4-(пиперазин-1-илкарбонил)бензил] пиридин-2(1 Н)-он (300 мг, 0,54 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл). Добавляли 4-метилморфолин (0,23 мл, 2,2 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0,10 мл, 1,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (40 мл) и добавляли полиаминовую смолу (1,3 г, 2,81 ммоль/г) и полистирол, функционализированный метилизоцианатом (1 г, 1,38 ммоль/г). Смесь встряхивали в течение 16 ч, фильтровали и полученный фильтрат концентрировали с получением масла, которое растирали с водой. Полученное белое твердое вещество отделяли, промывали эфиром и сушили (172 мг, 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,57 (видимый кв, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,02 (видимый дт, 1=1,2, 8,8 Гц, 1Н), 6,88-6,82 (м, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 3,80-3,20 (м, 8Н), 2,79 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н). Е8 НКМ8 т/ζ 610,0851 (С^Н^В^^О^ вычислено: 610,0817).
Пример 196. Метил 4-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] бензоат.
О
Стадия 1. Получение 4-[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензонитрила.
4-Бензилокси-2Н-пиридон (12,00 г, 59,63 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (100 мл). Добавляли карбонат калия (10,99 г, 79,50 ммоль) и затем добавляли 4-фторбензонитрил (4,81 г, 39,75
- 142 008008 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Н2О (150 мл), твердые вещества отфильтровывали, с промывкой диэтиловым эфиром. После хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат) получали не совсем белое твердое вещество (7,78 г, б5%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,79 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,44-7,41 (м, 5Н), 7,22 (д, 1=13,3, 1Η), б,13 (дд, >2,б, 7,7 Гц, 1Н), б,0б (д, >2,б Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензонитрила.
4-[4-(Бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензонитрил (стадия 1) (2,7б г, 9,13 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (50 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (1,71 г, 9,54 ммоль). После завершения добавления охлаждающую баню удаляли. После перемешивания в течение 45 мин реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом и твердые вещества отфильтровывали с получением белого твердого вещества (3,13 г, 90%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ: 8,00 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,84 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,бб (д, 1=8,5, 2Η), 7,50-7,37 (м, 5Н), б,б3 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н).
Стадия 3. Получение метил 4-[4-(бензил)окси-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] бензоата.
4-[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензонитрил (стадия 2) (1,50 г, 3,93 ммоль), суспендированный в метаноле (50 мл), охлаждали на ледяной бане. Через смесь в течение 5 мин барботировали Ж1 (г). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего реакционную смесь концентрировали. Остаток суспендировали в бн. Ж1 (60 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества отфильтровывали. После хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат) получали не совсем белое блестящее твердое вещество (0,540 г, 61%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: 8,04 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,47-7,39 (м, 5Н), б,57 (д, >7,9г4, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,8б (с, 3Η). ЕЗΗΚΜδ т/ζ 416,0355 (М+Н для С^еВг^ вычислено: 414,0341).
Пример 197. 4-[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] бензойная кислота.
О
Получение 4-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензойной кислоты. Соединение примера 19б (0,4б0 г, 1,11 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл). Затем добавляли триметилсиланолат калия (0,285 г, 2,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч и затем добавляли Н2О (10 мл). Водную реакционную смесь подкисляли 1н. ΗΟ (рН 3). Тетрагидрофуран выпаривали, добавляли еще Н2О (50 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Nа2δΟ4. фильтровали и выпаривали с получением твердого вещества цвета ржавчины (0,444 г, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: 8,02 (д, 1=8,б Гц, 2Η), 7,80 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,50-7,34 (м, 5Н), б,57 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 400,0191 (М+Н для С19Η14Β^NΟ4 вычислено: 400,0184).
Пример 198. 4- [4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] бензамид.
О
Получение 4-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензамида. Соединение, полученное на стадии 2 примера 19б (0,238 г, 0,б24 ммоль), суспендировали в трет-бутиловом спирте (3,0 мл). Затем добавляли КР на 40 мас.% А12О3 (0,453 г, 3,12 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 дней. Затем снова добавляли КР на 40 мас.% А12О3 (0,453 г, 3,12 ммоль) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли хлороформ и метанол и твердые вещества отфильтровывали. После хроматографии (хроматография с обращенной фазой, ацетонитрил/Н2О) получали коричневато-желтое твердое вещество (0,073 г, 30%). 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: 8,07 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,б Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=7,8 Гц, 1Н),
- 143 008008
7,47-7,34 (м, 7Н), 6,56 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н). Е8-НВМ8 т/ζ 399,0372 (М+Н для С^Н^В^^ вычислено: 399,0344).
Пример 199. 1- [4-( Аминометил)фенил ]-4-(бензилокси)-3 -бромпиридин-2( 1 Н)-он.
Получение 1-[4-(аминометил)фенил]-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-она. Соединение, полученное на стадии 2 примера 196 (1,25 г, 3,28 ммоль), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Затем добавляли комплекс боран-диметилсульфид (3,44 мл, 6,89 ммоль, 2,0М в тетрагидрофуране) и смесь кипятили с обратным холодильником. Через 14,5 ч растворитель выпаривали. Добавляли 0,5н. №ОН (50 мл) и затем этилацетат. Водный слой нейтрализовали 1н. НС1. Добавляли метанол, насыщенный НС1, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли диэтиловый эфир и твердые вещества отфильтровывали. Твердые вещества обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (5 мл) и метанолом (1 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли диэтиловый эфир и твердые вещества отфильтровывали, получая коричневато-желтое твердое вещество (0,920 г, 67%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,67 (шир.с, 2Н), 7,76 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,50-7,37 (м, 7Н), 6,56 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,09 (шир.с, 2Н). Е8-НВМ8 т/ζ 385,0555 (м+Н для С19Н17В^N2Ο2 вычислено: 385,0552).
Пример 200. Метил 4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]бензоат.
4-Бензилокси-2Н-пиридон (50,00 г, 248,47 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (300 мл). Добавляли карбонат калия (68,68 г, 496,94 ммоль) и затем 4-фторбензонитрил (31,60 г, 260,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Н2О (600 мл) и твердые вещества отфильтровывали, с промывкой диэтиловым эфиром. Затем твердые вещества промывали горячим метанолом и получали коричневато-желтое твердое вещество (55,6 г, 74%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,79 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,44-7,41 (м, 5Н), 7,22 (д, 1=13,3, 1Н), 6,13 (дд, 1=2,6, 7,7 Гц, 1Н), 6,06 (д, 1=2,6 Гц, 1н), 5,07 (с, 2Н).
Стадия 2. Получение 1-[4-нитрилфенил]-4-гидрокси-2(1Н)пиридинона.
4-[4-(Бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензонитрил (стадия 1) (20,0 г, 66,15 ммоль) растворяли в метаноле (300 мл). Добавляли формиат аммония (8,34 г, 132,3 ммоль) и затем 5% Рб/С (6,62 г). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником 20 мин, и в это время начиналось выделение тепла. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры и затем фильтровали через слой целита, с промывкой метанолом. Фильтрат упаривали и получали светло-желтое твердое вещество (16,2 г, >100%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 8,46 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,98 (дд, 1=2,6, 7,7 Гц, 1Н), 5,54 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Стадия 3. Получение 4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] бензонитрила.
- 144 008008
1-[4-Нитрилфенил]-4-гидрокси-2(1Н)пиридинон (стадия 2) (16.2 г) растворяли в Ν.Ν-диметилформамиде (100 мл). Добавляли карбонат калия (10.06 г. 72.77 ммоль) и затем а-бром-2.4-дифтортолуол (8.91 мл. 69.46 ммоль). Полученную смесь нагревали до 65°С в течение 1 ч. Затем снова добавляли αбром-2.4-дифтортолуол (4.25 мл. 33.08 ммоль). Полученную смесь нагревали до 65°С в течение 5 ч. Затем снова добавляли а-бром-2.4-дифтортолуол (2.12 мл. 16.54 ммоль). После перемешивания при 65°С в течение ночи реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Добавляли Н2О (300 мл) и твердое вещество отфильтровывали. Порцию (8.0 г) твердых веществ промывали горячим метанолом и получали светло-желтое твердое вещество (6.22 г. 78%). 1Н ЯМР (300 МГц. СЭС13) δ: 8.00 (д. 1=8.5 Гц. 2Н). 7.72-7.64 (м. 2Н). 7.66 (д. 1=8.5 Гц. 2Н). 7.40-7.32 (м. 1Н). 7.22-7.16 (м. 1Н). 6.17-6.11 (м. 2Н). 5.17 (с. 2Н).
Стадия 4. Получение метил 4-[4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоата.
4-[4-[(2.4-Дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензонитрил (стадия 3) (2.00 г. 5.91 ммоль). суспендированный в метаноле (20 мл). и Н2О (5 мл) охлаждали на ледяной бане. Через смесь барботировали НС1 (г) до тех пор. пока не растворится большая часть твердых веществ. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь снова охлаждали на ледяной бане и через смесь в течение 5 мин барботировали НС1. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и затем метанол выпаривали. Снова добавляли Н2О (50 мл) и водную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) и тетрагидрофураном (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл). сушили над Nа28О4. фильтровали и упаривали. После хроматографии (силикагель. гексан/этилацетат с 10% метанолом) получали не совсем белое твердое вещество (0.630 г. 29%). 1Н ЯМР (300 МГц. ДМФА-б6) δ 8.15 (д. 1=8.5 Гц. 2Н). 7.80 (видимый кв. 1=7.9 Гц. 1Н). 7.74-7.67 (м. 1Н). 7.68 (д. 1=8.5 Гц. 2Н). 7.42-7.34 (видимый дт. 1=2.4. 9.0 Гц. 1Н). 7.28-7.22 (м. 1Н). 6.20 (дд. 1=2.6. 7.6 Гц. 1Н). 6.15 (д. 1=2.4 Гц. 1Н). 5.28 (с. 2Н). 3.98 (с. 3Н).
Стадия 5. Получение метил 4-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]бен зоата.
Метил 4-[4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]бензоат (стадия 4) (0.520 г. 1.40 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (10.0 мл). Добавляли Ν-хлорсукцинимид (0.196 г. 1.47 ммоль) и затем несколько капель дихлоруксусной кислоты. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры снова добавляли ацетонитрил и осадок отфильтровывали с получением не совсем белого твердого вещества (0.331 г. 58%). 1Н ЯМР (300 МГц. ДМФА-б6) δ: 8.34 (д. 1=8.5 Гц. 2Н). 8.12 (д. 1=7.9 Гц. 1Н). 8.04-7.96 (м. 1Н). 7.88 (д. 1=8.5 Гц. 2Н). 7.59-7.53 (м. 1Н). 7.52-7.41 (м. 1Н). 7.05 (д. 1=7.9 Гц. 1Н). 5.70 (с. 2Н). 4.15 (с. 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 406.0644 (М+Н для С^НмСШ^Од вычислено: 406.0652).
Пример 201. 3-Бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 4-гидрокси-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
- 145 008008
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (10,0 г, 79,3 ммоль) и 3-аминобензиловый спирт (9,77 г, 79,3 ммоль) объединяли в Н2О (100 мл) и кипятили с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 48 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали метанолом и осадок отфильтровывали с получением светло-желтого твердого вещества (3,04 г, 17%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) δ: 10,6 (шир.с, 1Н), 7,46-7,35 (м, 2Н), 7,09-7,03 (м, 2Н), 5,88 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,55 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=4,2 Гц, 2Н), 1,83 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение 1-[3-(гидроксиметил)фенил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин2(1Н)-она.
4-Гидрокси-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 1) (0,674 г, 2,91 ммоль) суспендировали в ацетоне (10 мл). Добавляли карбонат цезия (1,04 г, 3,21 ммоль) и затем добавляли αбром-2,4-дифтортолуол (0,392 мл, 3,06 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней реакционную смесь концентрировали. Остаток распределяли между Н2О (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. После хроматографии (на силикагеле, гексан/этилацетат с 10% метанолом) получали белое твердое вещество (0,531 г, 51%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,51-7,39 (м, 3Н), 7,82 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=26,8 Гц, 1Н), 7,08-6,86 (м, 2Н), 6,00 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 1,93 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 358,1256 (м+Н для С20НПР2ХО3 вычислено: 358,1249).
Стадия 3. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1 Н)-она.
1-[3-(Гидроксиметил)фенил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 2) (0,460 г, 1,29 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (5,0 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (0,241 г, 1,35 ммоль). После завершения добавления охлаждающую баню удаляли. После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом и твердые вещества отфильтровывали с получением белого твердого вещества (0,385 г, 68%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йв) δ: 7,70 (видимый кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,49-7,32 (м, 3Н), 7,24-7,10 (м, 3Н), 6,66 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,56 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,95 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 436,0384 (М+Н для С20Н16ВгР2ХО3 вычислено: 436,0354).
Пример 202. Метил 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бен зоат.
4-Гидрокси-6-метил-2Н-пирин (21,00 г, 166,70 ммоль) и 4-метиламинобензоат (25,20 г, 166,70 ммоль) объединяли в 1,2-дихлорбензоле (50 мл) и быстро нагревали до 160°С. После выдерживания в течение 15 мин при 160°С реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и экстрагировали насыщенным Ха2СО3 (2x100 мл). Объединенные водные слои подкисляли концентрированной НС1 (рН 2). Осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением желто-оранжевого твердого вещества (10,9 г, 25%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) δ: 10,8 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,95 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,61 (д, 1=2,4, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение метил 4-[4-[(дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоата.
- 146 008008
О
Метил 4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-ил)бензоат (стадия 1) (10,90 г, 43,04 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл). Добавляли карбонат калия (6,97 г, 50,45 ммоль) и затем 2,4-дифторбензилбромид (5,66 мл, 44,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и затем разбавляли Н2О (100 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном (2x100 мл). Осадок отфильтровывали и органический фильтрат промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали. Полученное твердое вещество объединяли с осадком с получением бледно-розового твердого вещества (6,77 г, 42%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-,6) δ: 8,01 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,67 (кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,18 (видимый дт, 1=1,6, 8,5 Гц, 1Н), 6,08 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 5,98 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2н), 3,91 (с, 3Η), 1,87 (с, 3Η).
Стадия 3. Получение метил 4-[3-бром-4-[(дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бензоата.
Метил 4-[4-[4-(дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]бензоат (стадия 2) (6,74 г, 17,49 ммоль), суспендированный в ацетонитриле (100 мл), охлаждали на ледяной бане. Добавляли Νбромсукцинимид (3,27 г, 18,36 ммоль). Через 1 ч ледяную баню удаляли и спустя 30 мин реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (20 мл). Осадок отфильтровывали и получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (6,54 г, 85%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 8,20 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,61 (кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,02-6,96 (м, 1Н), 6,90 (видимый дт, 1=2,4, 9,5 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Η), 2,00 (с, 3Η). ЕЗ-ЖМЗ т/ζ 464,0304 (м+Н для ^Η^Β^Ν^ вычислено: 464,0301).
Пример 203. 4-{[3 -Бром-4-[(дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил ]метил } бензойная кислота.
О
Соединение примера 202 (7,43 г, 16,00 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл). Затем добавляли тетраметилсиланолат калия (4,10 г, 32,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Тетрагидрофуран выпаривали и добавляли Н2О (50 мл). Водную реакционную смесь подкисляли 1н. ΗΟ и осадок отфильтровывали. Твердые вещества промывали кипящим метанолом и получали не совсем белое твердое вещество (5,01 г, 70%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-,6) δ: 13,2 (шир.с, 1Н), 8,10 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,72 (кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,38 (видимый дт, 1=2,4, 9,9 Гц, 1Н), 7,23 (видимый дт, 1=1,8, 8,5 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 1,97 (с, 3Η). Е8-ΗΚМ8 т/ζ 450,0154 (М+Н для ^οΗμΒιΤ^Ν^ вычислено: 450,0147).
Пример 204. 4-(Бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он.
Исходное соединение (0,250 г, 0,591 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (5,0 мл). Добавляли натриевую соль трифторуксусной кислоты (0,322 г, 2,36 ммоль) и затем иодид меди(1) (0,225 г, 1,18 ммоль). Полученную смесь нагревали до 180°С в течение 5 ч и затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли Н2О (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Ка28О4, фильтровали и выпаривали. После хроматографии (хроматография с обращенной фазой, ацетонитрил/Н2О) получали не совсем белое твердое вещество (0,050 г, 22%). ΕΗ ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,40-7,27 (м, 8Н), 7,06 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,07 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н). Е8-ΗΚМ8 т/ζ 378,1097 (М+Н для С20Η14Р4NΟ2 вычислено: 378,1112).
- 147 008008
Пример 205. 4-{[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойная кислота.
ОН о'
Соединение примера 153 (50,0 г, 104,54 ммоль) растворяли в метаноле (500 мл) и диоксане (100 мл).
Затем добавляли 1н. ХаОН (130 мл, 130 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь частично концентрировали и гетерогенную смесь подкисляли 1н. НС1 (рН 2). Осадок отфильтровывали и получали белое твердое вещество (49,2 г, >100%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ:
7,94 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,70 (видимый кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,35 (дт, 1=2,2, 9,9 Гц, 1Н), 7,18 (видимый д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н). Е8-ΗΚМ8 т/ζ 464,0327 (М+Н для С21Η1бΒ^Р2NΟ4 вычислено: 464,0304).
Пример 206. 3-Бром-4-[(2,4-дихлорфенил)окси]-1-[4-(гидроксиметил)бензил]-6-метилпиридин2(1Н)-он ‘ОН
Соединение примера 205 (40,0 г, 86,16 ммоль), суспендированное в тетрагидрофуране (300 мл), охлаждали на ледяной бане. Затем медленно добавляли боран-диметилсульфид (129,2 мл, 258,48 ммоль, 2,0М в тетрагидрофуране). Полученную смесь медленно оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение ночи. Смесь снова охлаждали на ледяной бане и гасили добавлением небольших кусочков льда. После прекращения выделения газа снова добавляли воду со льдом. Колбу подсоединяли к перегонному аппарату и диметилсульфид удаляли. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли Н2О (300 мл), этилацетат (200 мл) и тетрагидрофуран (300 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали и фильтрат помещали в делительную воронку. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (300 мл). Органическую фазу сушили над ^^О^ упаривали и объединяли с осадком, получая не совсем белое твердое вещество (37,8 г, 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,47 (видимый кв, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,23
числено для С21Η18Β^Р2NΟ3: 450,0511).
Пример 207. 3-Бром-4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-1-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
ОН
Получение 3-бром-4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-1-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]-6-метилпиридин-2(1 Н)-она. Соединение примера 153 (2,00 г, 4,18 ммоль), суспендированное в тетрагидрофуране (20 мл), охлаждали на бане из сухого льда/ацетона. Затем медленно добавляли метилбромид магния (4,32 мл, 12,96 ммоль, 3,0М в диэтиловом эфире). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и реакцию гасили добавлением насыщенного Ν^Ο (50 мл). Затем добавляли Н2О и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над ^^О^ фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат с 10% ме
- 148 008008 танолом) с получением не совсем белой пены. Пену растворяли в ацетонитриле и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (0.057 г. 0.320 ммоль). После завершения добавления охлаждающую баню удаляли. После выдерживания в течение 2.5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали. После очистки хроматографией (силикагель. гексан/этилацетат с 10% метанолом) получали белую пену. 1Н ЯМР (400 МГц. Ο^Ο13) δ: 7.56 (видимый кв. 1=7.7 Гц. 1Н ). 7.39 (д. 1=78.3 Гц. 2Н). 7.11 (д. 1=8.2 Гц. 2Н). 6.92 (видимый дт. 1=1.7. 8.4 Гц. 1Н). 6.86-6.81 (м. 1Н). 5.97 (с. 1Н). 5.31 (с. 2Н). 5.18 (с. 2Н). 2.29 (с. 3Η). 1.52 (с. 6Н). ЕЗ-ИКМЗ т/ζ 478.0811 (М+Н для Ο23Η22Β^Ε2NО3 вычислено: 478.0824).
Пример 208. 3-Бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{4-[(метиламино)метил]бензил}пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 4-{[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] метил } бензальдегид.
Соединение примера 206 (1.30 г. 2.89 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (10 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли 1-оксид 1-гидрокси-1.3-дигидро-3.3-бис(трифторметил)-1.2-бензиодоксола (0.580 г. 1.44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли диэтиловый эфир. твердое вещество отфильтровывали с получением белого твердого вещества (1.14 г. 88%). 1Н ЯМР (400 МГц. Ο^Ο13) δ: 9.96 (с. 1Н). 7.80 (д. 1=8.2 Гц. 2Н). 7.56 (видимый кв. 1=7.7 Гц. 1Н). 7.30 (д. 1=8.2 Гц. 2Н). 6.93 (видимый дт. 1=1.6. 8.3 Гц. 1Н). 6.87-6.82 (м. 1Н). 6.02 (с. 1Н). 5.41 (с. 2Н). 5.20 (с. 2Н). 2.27 (с. 3Η).
Стадия 2. 3 -Бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1 -{4-[(метиламино)метил] бензил } пиридин2(1 Н)-он.
4-{[3-Бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензальдегид (стадия 1) (1.53 г. 3.41 ммоль) растворяли в Ν.Ν-диметилформамиде (5.0 мл). Добавляли метиламин (3.41 мл. 6.83 ммоль. 2.0М в тетрагидрофуране) и затем НаИВ^Ас^ (2.17 г. 10.23 ммоль) в Ν.Νдиметилформамиде (8.0 мл) и уксусной кислоте (2.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и на этой стадии добавляли 1н. ΝΘΗ (50 мл). затем экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором соли (25 мл). сушили над На28О4 и выпаривали. После хроматографии (на диоксиде кремния. этилацетат со смесью 5% метанольный аммиак/гексан) получали коричневато-желтое твердое вещество (0.810 г. 53%). 1Η ЯМР (400 МГц. СОС^) δ: 7.55 (видимый кв. 1=7.8 Гц. 1Н). 7.22 (д. 1=8.1 Гц. 2Н). 7.11 (д. 1=8.1 Гц. 2Н). 6.92 (видимый дт. 1=2.4. 8.3 Гц. 1Н). 6.90-6.80 (м. 1Н). 5.95 (с. 1Н). 5.32 (с. 2Н). 5.17 (с. 2н). 3.68 (с. 2Н). 2.40 (с. 3Η). 2.27 (с. 3Η). ЕЗ-ЙКМЗ т/ζ 463.0838 (М+Н для Ο22Η21Β^Ε2N2Θ4 вычислено: 463.0827).
Пример 209. 4-[(2.4-Дифторбензил)окси]-1 -(4-метоксибензил)-6-метилпиридин-2(1 Н)-он.
О
Стадия 1. Получение 1-(4-метоксибензил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
- 149 008008
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (4,60 г, 36,45 ммоль) и 4-метоксибензиламин (5,00 г, 36,45 ммоль) в Н2О (100 мл) кипятили с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 15 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Остаток отфильтровывали с промывкой Н2О и получали светло-желтое твердое вещество (8,00 г, 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,2 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,74 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,56 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(4-метоксибензил)-6-метилпиридин-2(1 Н)-она.
1-(4-Метоксибензил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 1) (7,97 г, 32,49 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл). Добавляли карбонат калия (4,94 г, 35,74 ммоль) и затем α-бром2,4-дифтортолуол (4,38 мл, 34,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем смесь фильтровали через слой целита с промывкой ацетонитрилом и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в Н2О (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над Па28О4, фильтровали и упаривали. После хроматографии (на диоксиде кремния, гексан/этилацетат с 10% метанолом) получали не совсем белое твердое вещество (3,64 г, 30%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,42 (видимый кв, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,96-6,84 (м, 2Н), 6,85 (видимый д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,01 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,82 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 372,1412 (М+Н для С21Н19Г2ПО3 вычислено: 372,1417).
Пример 210. 3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(4-метоксибензил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(4-метоксибензил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Соединение примера 209 (0,200 г, 0,538 ммоль), суспендированное в ацетонитриле (3 мл), охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (0,101 г, 0,565 ммоль). После завершения добавления охлаждающую баню удаляли. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали. После очистки хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) получали белое твердое вещество (0,240 г, 99%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,59 (видимый кв, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,97 (видимый дт, 1=2,4, 8,6 Гц, 1Н), 6,91-6,83 (м, 1Н), 6,85 (видимый д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,98 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 450,0491 (М+Н для С21Н18ВгГ2ПО3 вычислено: 450,0511).
Пример 211. 3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(4-гидроксибензил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
ОН
Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(4-метоксибензил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Соединение примера 210 (0,235 г, 0,522 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (3 мл). Затем добавляли нитрат церия-аммония (1,14 г, 2,09 ммоль), растворенный в Н2О (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли дихлорметаном (25 мл). Реакционную смесь затем промывали Н2О (10 мл). Водную фазу подвергали обратной экстракции дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои сушили над Па28О4, фильтровали и упаривали. Остаток промывали горячим этилацетатом и получали не совсем белое твердое вещество (0,134 г, 59%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,75 (видимый кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,45-7,36 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=10,1 Гц, 2Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 6,49 (д, 1=10,1 Гц, 2Н), 5,60 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 2,63 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 436,0187 (М+Н для С20Н16ВгГ2ПО3 вычислено: 436,0354).
- 150 008008
Пример 212. 3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{4-[(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)карбонил]бензил}-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Ж
Стадия 1. Получение гидрохлорида 4-гидрокси-4-метилпиперидина.
нО0Н
НС1 трет-Бутил-4-оксо-1-пиперидин (10,0 г, 50, 19 ммоль), растворенный в диэтиловом эфире (100 мл), охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли метилбромид магния (18,40 мл, 55,21 ммоль, 3,0М в диэтиловом эфире). После медленного нагревания до комнатной температуры реакционную смесь снова охлаждали на ледяной бане и реакцию гасили добавлением насыщенного \Н.|С1 (75 мл). Снова добавляли Н20 и органический слой удаляли. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ха2804, фильтровали и концентрировали. После хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат) получали прозрачное масло. Полученное масло растворяли в диэтиловом эфире (10 мл) и обрабатывали смесью 4н. НС1/диоксан (32,61 мл, 130,43 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества (5,05 г, >100%).
Стадия 2. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{4-[(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1ил)карбонил]бензил}-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Кислоту (0,300 г, 0,646 ммоль) суспендировали в дихлорметане (6,0 мл). Добавляли 1-гидроксибензотриазол (0,044 г, 0,323 ммоль) и затем силикагель, функционализированный 3-(1-циклогексилкарбодиимид)пропилом (2,02 г, 1,29 ммоль, нагрузка=0,64 ммоль/г), силикагель, функционализированный 3-(1-морфолин)пропилом (1,84 г, 1,29 ммоль, нагрузка=0,7 ммоль/г), и дихлорметан (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли гидрохлорид 4-гидрокси4-метилпиперидина (0,147 г, 0,969 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли диметиламин-3-функционализированный силикагель (1,7 г, 2,58 ммоль, нагрузка=1,5 ммоль/г) и затем изоцианат-3-функционализированный силикагель (1,3 г, 1,62 ммоль, нагрузка=1,22 ммоль/г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали. После хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат с 10% метанолом) получали белую пену (0,200 г, 55%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,58 (видимый кв, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,96 (видимый т, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,87 (видимый дт, 1=2,0, 9,5 Гц, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 4,27 (шир. т, 1Н), 3,41 (шир. т, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,06 (с, 1Н), 1,60 (шир. т, 4Н), 1,28 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 561,1173 (М+Н для С^Н^ВКЕ^Юд вычислено: 561,1195).
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной в примере 212, с использованием гидрохлорида 1-амино-2-метил-2-пропанола в качестве исходного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ: 7,70 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,53 (видимый кв, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 6,86-6,81 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 3,40 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,98 (шир.с, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 1,21 (с, 6Н). Е8-НКМ8 т/ζ 535,1012 (М+Н для С25Н25ВгЕ2Х204 вычислено: 535,1039).
Пример 214. 3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил] бензил}-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
- 151 008008
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной в примере 212, с использованием 4-гидроксипиридина в качестве исходного соединения. 1Н ЯМР (400
МГц, СПС13) δ: 7,55 (видимый кв, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,94 (видимый дт, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,84 (видимый ддд, 1=2,6, 8,9, 10,3 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1н), 5,36 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,12-4,07 (м, 1Н), 3,96-3,90 (м, 1Н), 3,60 (шир.с, 1Н), 3,33 (шир.с, 1Н), 3,13 (шир.с, 1Н), 2,27 (с, 3Н),
1,91 (шир.с, 3Н), 1,77 (шир.с, 1Н), 1,57 (шир.с, 1Н), 1,44 (шир.с, 1Н). Е8-НКМ8 т/ζ 547,1006 (М+Н для С26Н25В^Ρ2N2О4 вычислено: 547,1039).
Пример 215. 4-{[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]метил}-N-(2гидроксиэтил)бензамид.
Получение 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N-(2гидроксиэтил)бензамида.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли соединение примера 205 (0,300 г, 0,646 ммоль). В реакционный сосуд добавляли маточный раствор 1гидроксибензотриазола в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл, 0,11М) и затем приблизительно 1,10 г связанной с полимером карбодиимидной смолы (1,8 ммоль/г). Дополнительно в реакционный сосуд добавляли Ν,Νдиметилформамид (2 мл). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫте ВепсЫор ОгЬ11а1 8Ьакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли этаноламин (0,06 мл, 0,994 ммоль) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (20 мл), обрабатывали примерно 2,0 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 2,6 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,10 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания нерастворившиеся побочные продукты промывали тетрагидрофураном (2x10 мл) и объединяли с частично концентрированным фильтратом. Полученный фильтрат концентрировали отдувкой Ν2 при нагревании (60°С) в реакционном блоке (параллельный лабораторный реактор КЕМ-ЬаЬ) и получали не совсем белое твердое вещество (0,111 г, 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-б6) δ: 8,45 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,76 (видимый кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,27 (видимый д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,20 (видимый дт, 1=2,4, 8,6 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,83 (шир.с, 1Н), 3,64-3,60 (м, 2Н), 2,47-3,42 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 507,0742 (М+Н для С23Н21В^Ρ2N2О4 вычислено: 507,0726).
Примеры 216-231. Получение соединений 3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)-6-метил-1-[4-(аминокарбонил)бензил]пиридин-2(1Н)-она.
- 152 008008
Соединения примеров 216-231 получали способом, описанным для получения соединения примера 215, и с заменой соответствующего амина. Снятие защиты у защищенных промежуточных соединений проводили с использованием 4н. НС1 в диоксане и указанные соединения получали в виде гидрохлоридных солей.
Пример № Κι Выход % МФ М+Н ш/ζ вычислено ЕЗНКМ5, τη/Ζ
Прим. 216 СН2СН2ЫН- СН2СН2ЫН- 73 С25Н24ВгР2ЫзО4 532,1042 532,102
Прим. 217 н СН2СН2ЫН2 49 С2зН22ВгР2ЫзОз 506,0885 506,088
Прим. 218 н СН2СН2СН2ЫН2 31 С24Н24В1,Р2МзОз 520,1042 520,104
Прим. 219 н он 53 С21Н17ВгР2Ы204 479,0413 479,042
Прим. 220 н СНз 59 С22Н1дВгР2Ы2О4 477,0620 477,060
Прим. 221 СНз СНз 51 С2зН21ВгР2Ы2Оз 491,0776 491,079
Прим. 222 СН2СН2О- СН2СН2О- ч 61 С2бН2зВгР2Ы2О4 533,0882 533,090
Прим. 223 СН2СН2ОН СН2СН2ОН 69 С25Н25ВгР2Ы2Оз 551,0988 551,097
Прим. 224 СН2СН2СН2- СН2СН2СН2- 66 ^26^24^ 531,1084 531,108
Прим. 225 н СН(СН3)2 50 С24Н2зВгР2Ы2Оз 505,0933 505,090
Прим. 226 СН2СН2- СН2СН2- 71 С25Н2зВдР2Ы2Оз 517,0933 517,0908
Прим. 227 СН2СН2Ы(СН3) - СН2СН2Ы(СНз) - 83 С2бН2бВгР2МзОз 546,1198 546,1215
Прим. 228 н СН2СН2Ы(СНз)2 81 С25Н26ВгР2М3Оз 534,1198 534,1197
Прим. 229 н СН2СН2ОСН3 79 С24Н2зВгР2Ы2О4 521,0882 521,0861
Прим. 230 СНз СН2СН2ОН 36 ε24Η23Βχ·ρ2Ν2θ4 521,0882 521,0893
Прим. 231 СНз СН2СН2ОСН3 82 С25Н25ВгР2К2О4 535,1039 535,1028
Пример 232. 4-[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]-N-(2гидроксиэтил)бензамид.
Получение 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамида.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли соединение примера 203 (0,300 г, 0,646 ммоль). В реакционный сосуд добавляли маточный раствор 1гидроксибензотриазола в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл, 0,11М) и затем приблизительно 1,13 г связанной с полимером карбодиимидной смолы (1,8 ммоль/г). Затем в реакционный сосуд снова добавляли Ν,Νдиметилформамид (2 мл). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫте ВепсЫор ОтЫ1а1 81ткег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли этаноламин (0,06 мл, 0,994 ммоль) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (20 мл), обрабатывали примерно 2,0 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 2,7 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,10 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания нерастворившиеся побочные продукты промывали тетрагидрофураном (2x10 мл) и объединяли с частично концентрированным фильтратом. Полученный фильтрат концентрировали отдувкой сосуда Ν2 при нагревании (60°С) в реакционном блоке (параллельный лабора
- 153 008008 торный реактор КЕМ-ЬаЬ). После хроматографии (силикагель) получали не совсем белое твердое вещество (0,155 г, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-б6) δ: 8,58 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,79 (видимый кв, >7,9 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,21 (видимый дт, 1=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,68 (видимый т, >5,9 Гц, 2Н), 3,52-3,49 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 493,0597 (М+Н для С20Н19Β^Ρ2N2О4 вычислено: 493,0569).
Примеры 233-243.
О
Соединения примеров 233-243 получали общим способом, описанным в примере 232, с заменой соответствующего амина. Снятие защиты у защищенных промежуточных соединений осуществляли с использованием 4н. НС1 в диоксане и получали соединения в виде гидрохлоридных солей.
Пример № Ка к2 Выход % МФ М+Н т/ζ вычислено Е5НПМ5, т/ζ
Прим. 233 СН2СН2ИН- СН2СН2ИН- 40,3 С24Н22ВгР2ЫзО3 518,0885 518,0866
Прим. 234 Н СН2СН2ЫН2 57,1 С22Н2оВгР2Ы3О3 492,0729 492,0748
Прим. 235 н СН2СН2СН2ЫН2 21,5 С2зН22ВгР2ЫзО3 506,0885 506,0915
Прим. 236 н он 33,9 С2оН15®^Р2^204 465,0256 465,0259
Прим. 237 н СНз 20,7 С21Н17В2Гр2^2Оз 463,0463 463,0479
Прим. 238 СН3 СНз 22,3 Ο22Η19ΒγΡ2Ν2Ο3 477,0620 477,0643
Прим. 239 СН2СН20- СН2СН2О- 84,4 ^24Η21ΒΧΡ2Ν2θ4 519,0726 519,0723
Прим. 240 СН2СН2ОН СН2СН2ОН 46,6 Ο24Η23ΒγΡ2Ν2Ο5 537,0831 537,0854
Прим. 241 СН2СН2СН2- СН2СН2СН2- 76,5 С25Н23ВГР2Ы2О3 517,0933 517,0892
Прим. 242 н СН(СН3)2 52,6 С23Н21ВгР2М2О3 791,0776 491,0781
Прим. 243 СН2СН2- СН2СН2- 47,2 С24Н21ВгР2Ы2О4 503,0776 503,0781
Пример 244. 4-[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]бензамид.
Получение 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензамида.
Соединение примера 203 (0,500 г, 1,11 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (5,0 мл). Добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (0,234 г, 1,33 ммоль) и затем добавляли 4-метилморфолин (0,366 мл, 3,33 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем добавляли >Н4ОН (2,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли Н2О (25 мл) и тетрагидрофуран (25 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл), 1н. НС1 (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), затем сушили над Nа28О4, фильтровали и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества (0,500 г, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-ф,) δ: 8,13 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,70 (видимый кв, >7,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,41-7,34 (м, 1Н), 7,22 (видимый дт, 1=1,8, 8,5 Гц, 1н), 6,71 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 1,97 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 449,0281 (М+Н для С^Н^ВгР^Оз вычислено: 449,0307).
Пример 245. 4-(Бензилокси)-3-бром-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)-он.
- 154 008008
Получение 4-(бензилокси)-3-бром-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)-она.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли соединение примера 197 (0,100 г, 0,250 ммоль), которое растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2,0 мл). В реакционный сосуд добавляли 1-гидроксибензотриазол (0,017 г, 0,125 ммоль) и затем приблизительно 0,423 г связанной с полимером карбодиимидной смолы (1,8 ммоль/г). В реакционный сосуд снова добавляли Ν,Ν-диметилформамид (2 мл). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫте ВепсЫор ОгЫ1а1 8йакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли морфолин (0,033 г, 0,0375 ммоль), растворенный в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии реакционную смесь разбавляли Ν,Ν-диметилформамидом (2,0 мл) и дихлорметаном (4,0 мл), обрабатывали примерно 0,770 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 1,0 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,10 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания нерастворившиеся побочные продукты промывали дихлорметаном (2x10мл). Фильтрат упаривали отдувкой Ν2 при нагревании (60°С) в реакционном блоке (параллельный лабораторный реактор КЕМ-ЬаЫ) и получали не совсем белое твердое вещество (0,092 г, 79%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,33 (м, 7Н), 7,27 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,19 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 3,76-3,47 (шир.м, 8Н). Е8-111<М8 т/ζ 469,0733 (М+Н для С^Н^В^^ вычислено: 469,0757).
Пример 246. Гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1-[4-(пиперазин-4-илкарбонил)фенил]пиридин2(1Н)-она.
О
Получение гидрохлорида 4-(бензилокси)-3-бром-1-[4-(пиперазин-4-илкарбонил)фенил]пиридин2(1 Н)-она.
Указанное в заголовке соединение получали в виде защищенного Ν-трет-бутоксикарбонилом соединения способом, описанным в примере 245, за исключением того, что вместо морфолина использовали Ν-трет-бутилкарбоксилатпиперазин (0,070 г, 0,375 ммоль). Снятие защиты у защищенного Ν-третбутоксикарбонилом промежуточного соединения осуществляли с использованием 4н. НС1 в диоксане и указанное в заголовке соединение получали в виде гидрохлоридной соли (0,11 г, >100%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ: 9,55 (шир.с, 2Н), 7,78 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,33 (м, 7Н), 6,57 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,79-3,36 (шир.м, 4н), 3,30-3,14 (шир.с, 4н). Е8-111<М8 т/ζ 468,0940 (М+Н для С^Н^Вг^^ вычислено: 468,0917).
Пример 247. 4-[4-(Бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-гидроксибензамид.
О
Получение 4-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Η)-κί]-Ν-гидроксибензамида.
Указанное в заголовке соединение получали в виде защищенного тетрагидропиранилом соединения способом, описанным в примере 245, за исключением того, что вместо морфолина использовали О(тетрагидро-2Н-пиранил-2-ил)гидроксиламин (0,044 г, 0,375 ммоль). Снятие защиты у защищенного тетрагидропиранилом промежуточного соединения проводили с использованием 4н. НС1 в диоксане и получали указанное в заголовке соединение (0,056 г, >71%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бД δ: 11,03 (шир.с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,48-7,35 (м, 7Н), 6,55 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н). Е8НЕМ8 т/ζ 415,0278 (М+Н для α^ΒτΝ^ вычислено: 415,0288).
- 155 008008
Пример 248. метил }бензоат.
Метил 4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]
Стадия 1. Получение 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
О
Соединение (5,00 г, 19,90 ммоль) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (100 мл). Добавляли дихлоруксусную кислоту (0,082 мл, 0,995 ммоль) и затем Ν-хлорсукцинимид (3,19 г, 23,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 15,5 ч. 1,2-Дихлорэтан выпаривали и остаток твердых веществ промывали ацетонитрилом с получением коричневато-желтого твердого вещества (4,97 г, 88%).
Стадия 2. Получение метил 4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)ил ]метил} бензоата.
3-Хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 1) (4,97 г, 17,40 ммоль), суспендированный в тетрагидрофуране (50 мл), охлаждали на ледяной бане. Добавляли метил 4(бромметил)бензоат (5,98 г, 26,10 ммоль) и затем гидрид натрия (0,835 г, 20,88 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и смесь нагревали до 50°С в течение 19 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный ХП4С1 (50 мл). Затем добавляли этилацетат и осадок отфильтровывали. Фильтрат дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Ха28О4, фильтровали и выпаривали. Полученные твердые вещества объединяли с осадком и промывали горячим этилацетатом с получением не совсем белого твердого вещества (5,24 г, 69%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: 7,90 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,63 (видимый кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (видимый дт, 1=2,4, 9,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н). Е8-НВМ8 т/ζ 434,0931 (М+Н для С22Н18В^р2NΟ4 вычислено: 434,0965).
Пример 249.
3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-Х-метилбензамид.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли соединение примера 169 (0,300 г, 0,646 ммоль). Добавляли маточный раствор 1-гидроксибензотриазола в Ν,Νдиметилформамиде (3 мл, 0,11 М) и затем приблизительно 1,10 г связанной с полимером карбодиимидной смолы (1,8 ммоль/г). Затем в реакционный сосуд снова добавляли Ν,Ν-диметилформамид (2 мл). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫте ВеисЬюр ОгЫ1а1 8Ьакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли Ν-метиламин (0,50 мл, 0,999 ммоль) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (35 мл), обрабатывали примерно 2,0 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 2,7 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,50 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания нерастворившиеся побочные продукты промывали тетрагидрофураном (2x10 мл). Фильтрат
- 156 008008 концентрировали отдувкой Ν2 при нагревании (60°С) в реакционном блоке (параллельный лабораторный реактор КЕМ-ЬаЪ). После хроматографии (С-18, ацетонитрил/Н2О с 0,1% трифторуксусной кислотой) получали белое твердое вещество (0,178 г, 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-й6) δ: 7,65-7,53 (м, 3Н), 7,377,28 (м, 2Н), 6,97-6,82 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 5,19 (с, 3Н), 2,96 (т, 1=4,83 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 477,0635 (М+Н для С22Н19ВгЕ2Х2О3 вычислено: 477,0620).
Получение соединений примеров 250-261.
Соединения примеров 250-261 получали способом, описанным для получения соединения примера 249, с заменой соответствующего амина. Снятие защиты у защищенных промежуточных соединений проводили с использованием 4н. НС1 в диоксане и получали соединения в виде гидрохлоридных солей.
Пример № К2 Выход % МФ М+Н т/ζ вычислено ЕЗНКМ5, т/ζ
Пример 250 СН2СН2ЫН- СН2СН2ЫН- 89 ^25Н24ВгР2НзО4 532,1042 532,1067
Пример 251 н СН2СНаЫН2 75 СгзНггВзгЕгЫзОз 506,0885 506,0900
Пример 252 н СН2СН2СН2ЫН2 84 С24Н24ВгР2Ы3О3 520,1042 520,1000
Пример 253 н он 45 С21Н17ВгР2Ы2О4 479,0413 479,0394
Пример 254 СН3 СНз 69 С2зН21ВгР2Ы2Оз 491,0776 491,0731
Пример 255 н СНз 58 С22Н1дВХ,Р2^20з 479,0602 479,0598
Пример 256 СН2СН2О- СН2СН2О- 69 С25Н23ВгР2Ы2О4 533,0882 533,0857
Пример 257 н СН2СН2ОН 51 С2зН21ВгР2М2О4 507,0726 507,0698
Пример 258 сн2сн2он СН2СН2ОН 25 θ2δΗ25Βχ·Ρ2Ν205 551,0988 551,0972
Пример 259 СН2СН2СН2 СН2СН2СН2 62 С26Н25ВгР 2Ν2Ο3 531,1089 531,1088
Пример 260 н СН(СН3)2 46 С24Н2зВгР2Ы2Оз 505,0933 505,0918
Пример 251 СН2СН2- СН2СН2- 60 С25Н23ВгР2Ы3Оз 517,0933 517,0950
Пример 262.
Х-(3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензил)-2метоксиацетамид.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли метоксиуксусную кислоту (0,09 г, 1,00 ммоль). В реакционный сосуд добавляли маточный раствор 1- 157 008008 гидроксибензотриазола (3 мл. 0.16М) и Ν-метилморфолин (3 мл. 0.43М) в Ν.Ν-диметилформамиде и затем приблизительно 0.97 г связанной с полимером карбодиимидной смолы (1.38 ммоль/г). В реакционный сосуд снова добавляли Ν.Ν-диметилформамид (3 мл). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением. ЬаЫте ВепсйЮр ОгЬПа1 Зйакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем в реакционный сосуд добавляли 1 - [3 -(аминометил)бензил]-3 -бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1 Н)-он (пример 161) (0.30 г. 0.668 ммоль). затем снова добавляли Ν.Ν-диметилформамид (5.0 мл) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (20 мл). обрабатывали примерно 2.06 г полиаминовой смолы (2.63 ммоль/г) и приблизительно 2.67 г полистирола. функционализированного метилизоцианатом (1.10 ммоль/г). и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционный сосуд открывали и продукт. находящийся в фазе раствора. отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания нерастворившиеся побочные продукты промывали тетрагидрофураном (2x10 мл). Полученный фильтрат выпаривали отдувкой Ν2 при нагревании (60°С) в реакционном блоке (параллельный лабораторный реактор КЕМ-ЬаЬ) с получением коричневато-желтого твердого вещества (0.321 г. 89.4%). 1Η ЯМР (400 МГц. ДМФА-б6) δ: 8.33 (шир.с. 1Н). 7.81 (видимый кв. 1=7.85 Гц. 1Н). 7.40-7.23 (м. 5н). 7.09 (д. 1=7.25 Гц. 1Н). 6.68 (с. 1Н). 5.46 (с. 2Н). 5.42 (с. 2Н). 4.45 (д. 1=6.24 Гц. 2Н). 3.93 (с. 2Н). 3.39 (с. 3Η). 2.44 (с. 3Η). ЕЗ-ЯЕМЗ т/ζ 521.0891 (М+Н для СМ11Л3Вг1;Л -О.| вычислено: 521.0882).
Получение соединений примеров 263-265.
Соединения примеров 263-265 получали способом. описанным для получения соединения примера 262. и с заменой метоксиуксусной кислоты соответствующей кислотой. Снятие защиты у защищенных промежуточных соединений проводили с использованием 4н. ΗΟ1 в диоксане и получали соединения в виде гидрохлоридных солей.
Пример № Κι Выход % МФ М+Н т/ζ вычислено ЕЗНКМ8, т/ζ
Прим. 263 СН2ЫН 46,1 СгзНззВдРг^зОз 506,0885 506,0870
Прим. 264 СН2ЫНСОСН3 70,4 С25Н24ВгР2МзО4 548,0991 548,1007
Прим. 265 СН2ОСОСН3 42,7 С2зН21ВгГ2^зО4 549,0831 549,0837
Пример 266.
N-(3-{[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензил)-2гидрокси-2-метилпропанамид.
1-[3 -(Аминометил)бензил]-3 -бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1 Н)-он (пример 161) (0.300 г. 0.668 ммоль). 1-гидроксиизомасляную кислоту (0.215 г. 2.064 ммоль). 1гидроксибензотриазол (0.112 г. 0.826 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0.185 г. 0.963 ммоль) растворяли в Ν.Ν-диметилацетамиде (3 мл). Затем добавляли Ν-метилморфолин (0.209 г. 2.064 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (50 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1н. ΗΟ1 (25 мл). насыщенным Nа2ΟΘ3 (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл). затем сушили над Nа2ЗΘ4 и концентрировали с получе
- 158 008008 нием не совсем белого твердого вещества (0,235 г, 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-й6) δ: 8,25 (шир.с, 1Н), 7,81 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,40-7,21 (м, 5Н), 7,09 (д, 1=6,84 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 4,42 (д, 1=6,24 Гц, 2н), 2,44 (с, 3Н), 1,38 (с, 6Н). Е8-НКМ8 т/ζ 535,1024 (М+Н для С^Н^ВтЕУ^О.! вычислено: 535,1039).
Пример 267.
N-(3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензил)-1гидроксициклопропанкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение (0,352 г, 96%) получали способом, описанным в примере 266, за исключением того, что вместо 1-гидроксиизомасляной кислоты использовали 1-гидрокси-1циклопропанкарбоновую кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-й6) δ: 8,46 (видимый т, 1=6,24 Гц, 1Н), 7,81, (видимый кв 1=7,92 Гц, 1Н), 7,40-7,22 (м, 5Н), 7,06 (д, 1=7,05 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 4,46 (д, 1=6,44 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,17-1,12 (м, 2Н), 0,93 (видимый кв, 1=3,82 Гц, 2Н). Е8-НКМ8 т/ζ 533,0861 (М+Н для С^Н^ВгР^^.^ вычислено: 533,0882).
Пример 267А.
N'-(3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензил)-N,N диметилмочевина.
Стадия 1. Получение 4-нитрофенил-3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензилкарбамата.
1-[3-(Аминометил)бензил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (пример 161) (2,00 г, 4,45 ммоль) суспендировали в дихлорметане (15 мл). Добавляли пиридин (0,43 мл, 5,34 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре по каплям добавляли маточный раствор 4-нитрофенилхлорформиата (10,0 мл, 0,50М) в дихлорметане. После перемешивания в течение 4,5 ч при комнатной температуре снова по каплям добавляли маточный раствор 4нитрофенилхлорформиата (2,5 мл, 0,50М) в дихлорметане и перемешивание продолжали в течение ночи при 40°С. Реакционную смесь концентрировали и подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат со смесью 10% метанол/гексан) с получением желтого твердого вещества (1,11 г, 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ: 8,56 (видимый т, 1=6,10 Гц, 1Н), 8,24-8,21 (м, 2Н), 7,62 (видимый кв, 1=7,88 Гц, 1Н), 7,407,27 (м, 7Н), 6,98 (д, 1=7,52 Гц, 1н), 6,54 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=6,18 Гц, 2Н), 2,30 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 614,0753 (М+Н для С^Н^ВгР^Ое вычислено: 614,0733).
Стадия 2. Получение N'-(3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}бензил)-N,N-диметилмочевины.
- 159 008008
В реакционный сосуд (культуральный сосуд из боросиликатного стекла) добавляли 4-нитрофенил3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензилкарбамат (стадия 1) (0,350 г, 0,570 ммоль), растворяли в дихлорметане (6,0 мл). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫше ВепсЫор ОгЬПа1 ЗНакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 15 мин. В реакционный сосуд добавляли маточный раствор Ν,Ν-диметиламина в тетрагидрофуране (0,427 мл, 2,0М) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат со смесью 10% метанол/гексан), получая не совсем белое твердое вещество (0,226 г, 63,3%). 'И ЯМР (400 МГц, ДМФА-46) δ: 7,81 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,40-7,19 (м, 5Н), 7,06 (д, 1=7,45 Гц, 1Н), 6,88 (видимый т, 1=5,84 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 4,35 (д, 1=5,84 Гц, 1Н), 2,92 (с, бН), 2,44 (с, 3Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 520,1065 (М+Н для С24Н24ВгР2П3О3 вычислено: 520,1042).
Получение соединений примеров 268-270.
Соединения примеров 2б8-270 получали способом, описанным в примере 2б7, за исключением того, что Ν,Ν-диметиламин заменяли соответствующим амином. Снятие защиты у защищенных промежуточных соединений осуществляли с использованием 4н. Ж1 в диоксане и получали соединения в виде гидрохлоридных солей.
Пример № Ηι к2 Выход % МФ М+Н ш/ζ вычислено Е8НКМЗ, т/ζ
Пример 268 СН2СН2Ы- СН2СН2Ы- 66,6 С^Н^ВГГаЩОз 561,1307 561,1309
Пример 269 Н СН3 27,0 С2зН22ВгР2ЫзОз 506,0885 506,0898
Пример 270 СН2СН2О- СН2СН2О- 64,4 С2бН2бВгР2ЫзО4 562,1148 562,1137
Пример 271.
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензойная кислота. Стадия 1. Получение метил 3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоата.
НО
и 4-гидрокси-6-метил-2-пирон (62,57 г, 496,13
Метил 3-аминобензоат (75,00 г, 496,13 ммоль) ммоль) суспендировали в 1,2-дихлорбензоле (150 мл) и нагревали до 165°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали 0,54М К2СО3 (4x250 мл). Водные слои подкисляли (рН 2) 4н. Ж1. Осадок отфильтровывали с получением желто-оранжевого твердого вещества (0,24 г, 16%). Полученный фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x1 л). Органические слои промывали насыщенным раствором соли (500 мл), сушили над 1НдЗО4 и выпаривали. Полученное твердое вещество промывали горячей Н2О с получением желто-оранжевого твердого вещества (3,84 г, 3%). Затем два твердых вещества объединяли. ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 7,98 (дт, 1=1,31, 7,79 Гц, 1Н),
- 160 008008
7.69 (видимый т. 1=1.78 Гц. 1Н). 7.62 (т. 1=7.78 Гц. 1Н). 7.49 (ддд. 1=1.07. 1.07. 7.85 Гц. 1Н). 5.89 (дд. 1=0.87. 2.48 Гц. 1Н). 5.55 (видимый д. 1=0.94 Гц. 1Н). 3.83 (с. 3Н). 1.80 (с. 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 260.0895 (М+Н для υ^Κ^ΝΘ.! вычислено: 260.0917).
Стадия 2. Получение метил 3-[4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил] бензоат.
О.
Метил 3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоат (стадии 1) (24.00 г. 92.57 ммоль) и К2СО3 (15.35 г. 111.08 ммоль) растворяли в Ν.Ν-диметилформамиде (220 мл). Добавляли 2.4дифторбензилбромид (20.12 г. 97.20 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (1л) и осадок отфильтровывали с получением белого твердого вещества (4.08 г. 11%). Полученное масло очищали хроматографией (силикагель. этилацетат со смесью 10% метанол/гексан) и получали не совсем белого твердое вещество (11.88 г. 33%). Два твердых вещества объединяли. 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС13) δ: 8.11 (дт. 1=1.41. 7.79 Гц. 1Н). 7.87 (видимый т. 1=1.78 Гц. 1Н). 7.58 (видимый т. 1=7.69 Гц. 1Н). 7.45-7.38 (м. 2Н). 6.94-6.84 (м. 2Н). 5.97 (д. 1=2.68 Гц. 1Н). 5.90 (ддд. 1=0.94. 1.74. 1.74 Гц. 1Н). 5.97 (с. 1Н). 3.90 (с. 3Н). 1.89 (с. 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ
386.1179 (М+Н для С21Н17Е2№О4 вычислено: 386.1198).
Стадия 3. Получение метил 3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил] бензоата
Метил 3-[4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат (стадии 2) (15.85 г. 41.130 ммоль). суспендированный в ацетонитриле (165 мл). охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (7.687 г. 43.186 ммоль) и ледяную баню удаляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергали хроматографии (силикагель. этилацетат со смесью 10% метанол/гексан). получая не совсем белое твердое вещество (17.63 г. 92%). 1Н ЯМР (400 МГц. СОС13) δ: 8.17 (дт. 1=1.41. 7.85 Гц. 1Н). 7.90 (т. 1=1.81 Гц. 1Н).
7.67-7.41 (м. 3Н). 7.05-6.88 (м. 2Н). 6.13 (с. 1Н). 5.30 (с. 2Н). 3.95 (с. 1Н). 2.01 (с. 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ
464.0286 (М+Н для С21Н16ВгЕ2№О4 вычислено: 464.0304).
Стадия 4. Получение указанного в заголовке соединения.
Метил 3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат (стадии 3) (10.0 г. 21.539 ммоль) растворяли в метаноле (36 мл) и тетрагидрофуране (14 мл). Затем добавляли 4н.
№ОН (13.5 мл. 53.847 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Затем реакционную смесь подкисляли 4н. НС1 (рН 2). Осадок отфильтровывали и получали не совсем белое твердое вещество (7.83 г. 81%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-бД δ: 8.01 (дт. 1=1.41. 7.65 Гц. 1Н). 7.76 (видимый т. 1=1.78 Гц. 1Н). 7.76-7.15 (м. 5Н). 6.66 (с. 1Н). 5.32 (с. 2Н). 1.92 (с. 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 450.0134 (М+Н для С20Н14ВгЕ2№О4 вычислено: 450.0147).
Пример 272.
этил-3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат.
Указанное в заголовке соединение (2.66 г. 79%) получали способом. описанным в примере 271. за исключением того. что вместо метил 3-аминобензоата использовали этил-3-аминобензоат. 1Н ЯМР (400
МГц. СОС13) δ: 8.13 (дт. 1=1.41. 7.85 Гц. 1Н). 7.84 (т. 1=1.88 Гц. 1Н). 7.62-7.55 (м. 2Н). 7.36 (видимый дкв. 1=1.07. 7.85 Гц. 1Н). 6.96 (видимый дт. 1=2.55. 8.35 Гц. 1Н). 6.88-6.84 (м. 1Н). 6.08 (с. 1н). 5.25 (с. 2Н).
- 161 008008
4,42-4,30 (м, 2Н), 1,96 (с, 3Η), 1,36 (т, 1=7,12 Гц, 3Η). Е8-ΗΚМ8 т/ζ 478,0482 (М+Н для ^Η^Βι^^ вычислено: 478,0460).
Пример 273.
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-К-метилбензамид.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли соединение примера 271 (0,300 г, 0,666 ммоль). В реакционный сосуд добавляли маточный раствор 1гидроксибензотриазола в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл, 0,11М) и затем приблизительно 0,97 г связанной с полимером карбодиимидной смолы (1,38 ммоль/г). В реакционный сосуд снова добавляли Ν,Νдиметилформамид (2 мл). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаБИпе ΙΝ'ΐκΊιΙορ ОгЫ1а1 8какег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли Ν-метиламин в тетрагидрофуране (0,50 мл, 0,999 ммоль) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (30 мл), обрабатывали примерно 2,0 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 3,6 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,10 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционный сосуд открывали и продукты, находящиеся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания нерастворившиеся побочные продукты промывали тетрагидрофураном (2x10 мл). Полученный фильтрат концентрировали отдувкой Ν2 при нагревании (60°С) в реакционном блоке (параллельный лабораторный реактор КЕМ-ЬаЬ) и получали не совсем белое твердое вещество (0,189 г, 61%). ΕΗ ЯМР (400 МГц, ДМФЛ-с1„) δ: 8,56 (шир. д, 1=4,16 Гц, 1Н), 8,05-7,76 (м, 3Η), 7,66 (т, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,56-7,19 (м, 3Η), 6,74 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,46 (с, 3Η), 2,03 (с, 3Η). Е8-ΗΚМ8 т/ζ 463,0476 (М+Н для ^Η^Βτ^Ν^ вычислено: 463,0463).
Примеры 274-289.
Соединения примеров 274-289 получали способом, описанным в примере 273, за исключением того, что Ν-метиламин заменяли соответствующим амином. Снятие защиты у защищенных промежуточных соединений проводили с использованием 4н. ΗΓ1 в диоксане и получали соединения в виде гидрохлоридных солей.
- 162 008008
Пример № Кх На Выход % МФ М+Н т/ζ вычислено ЕЗНКМ8, т/ζ
Прим. 274 СН2СН2ЫН- СН2СН2ЫН- 92,8 С24Н22ВЗГЕ2ЫзОз 518,0885 518,0865
Прим. 275 н СН2СН2ЫН2 95,7 С22Н2оВгЕ2М303 492,0729 492,0711
Прим. 276 н СН2СН2СН2ЫН2 97,8 023Η22ΒχΈ2Ν3θ3 506,0885 506,0889
Прим. 277 н />тт ΌΊ1 ΛΊ П э± , и С20Н15ВгР2Ы2О4 465,0256 л г· л о «п г» /о
Прим. 278 СН3 СНз 67,7 Ο22Ηι9ΒγΕ2Ν2Ο3 477,0620 477,0626
Прим. 279 СН2СН2О- сн2сн2о- 86,7 Ο24Η21ΒΧΈ2^2θ4 519,0726 519,0696
Прим. 280 н СН2СН2ОН 78,3 С22Н19ВгГ2Ы2О4 493,0569 493,0575
Прим. 281 СН2СН2СН2- СН2СН2СН2- 87,9 С25Н23ВгР2Ы2Оз 517,0933 517,0918
Прим. 282 н СН(СНз)2 80,6 С2зН21ВгЕ2Ы2О3 491,0776 491,0797
Прим. 283 СН2СН2- СН2СН2 87,9 ^-24^21^^^2^2^4 503,0776 503,0732
Прим. 284 СН2СН2Ы(СН3) - СН2СН2Ы(СН3) - 75,8 С25Н24ВгГ2Ы3Оз 532,1042 532,1038
Прим. О О Е «а V н СН2СН2Ы(СНз)2 86,1 С24Н24ВгР2Ы3Оз 520,1042 520,1030
Прим. 286 н СН2СН2ОСНз 90,2 С2зН21ВгР2Ы2О4 507,0726 507,0680
Прим. 287 СНз СН2СН2Ы (СН3) 2 60,0 ^-25Β26θ^^*2^3θ3 534,1198 534,1155
Прим. 288 СНз СН2СН2ОН 81,6 С2зН21ВгР2Ц2О4 507,0726 507,0694
Прим. 289 СН3 СН2СН2ОСНз 94,4 С24Н2зВгР2М2О4 521,0882 521,0862
Пример 290.
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензамид.
Соединение примера 271 (2,00 г, 4,44 ммоль) и 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (0,94 г, 5,33 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (20 мл). Затем добавляли 4-метилморфолин (1,5 мл, 13,32 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли ΝΠ4ΘΠ (10 мл, 148,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляли Н2О (50 мл) и тетрагидрофуран (50 мл) и органический слой отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (75 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным Nа2СО3 (50 мл), 1н. НС1 (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органическую фазу сушили над Να28Θ4 и выпаривали. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества (1,86 г, 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-б6) δ: 8,20 (шир.с, 1Н), 8,10-8,07 (м, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,79 (видимый кв, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,66 (видимый т, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,57-7,54 (м, 1Н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,36-7,19 (м, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 2,04 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 449,0307 (М+Н для С20Π15В^Ρ2N2Θ3 вычислено: 449,0307).
Пример 291.
- 163 008008
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензойная кислота.
Стадия 1. Получение метил 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бензоата.
Продукт, полученный на стадии 2 примера 271 (4,54 г, 11,78 ммоль) и Ν-хлорсукцинимид (1,65 г, 12,37 ммоль) суспендировали в дихлорметане (12 мл). Добавляли дихлоруксусную кислоту (0,10 мл, 1,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в результате образовывался осадок. Осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном (3x10 мл) с получением белого твердого вещества (1,75 г, 35%). Фильтрат концентрировали и подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат со смесью 10% метанол/гексан) с получением не совсем белого твердого вещества (1,29 г, 26%). Два твердых вещества объединяли. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,12 (дт, 1=1,38, 7,83 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=1,74 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (м, 2Н), 7,37 (дкв, 1=0,92, 7,92 Гц, 2Н), 6,95 (видимый дт, 1=2,55, 8,32 Гц, 1Н), 6,89-6,83 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 420,0783 (М+Н для С21Н1бС1Ε2NО4 вычислено: 420,0809).
Стадия 2. Метил 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат (стадия 1) (2,90 г, 6,91 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (12 мл). Добавляли 4н. №ОН (4,3 мл, 17,27 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 4н. НС1 (рН 2). Осадок отфильтровывали и получали не совсем белое твердое вещество (2,36 г, 84%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ: 8,01 (дт, 1=1,41, 7,65 Гц, 1Н), 7,76 (видимый т, 1=1,68 Гц, 1Н), 7,69-7,53 (м, 3Н), 7,36-7,14 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 1,93 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 406,0662 (М+Н для С2οН14С1Ε2NО4 вычислено: 406,0652).
Пример 292.
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Исходное соединение (0,550 г, 1,540 ммоль) и Ν-хлорсукцинимид (0,214 г, 1,602 ммоль) суспендировали в дихлорметане (15 мл). Добавляли дихлоруксусную кислоту (0,01 мл, 0,154 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в результате образовывался осадок. Осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном (3x10 мл) с получением белого твердого вещества (0,286 г, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ: 7,38 (видимый кв, 1=7,35 Гц, 1Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 7,00 (шир.с, 1Н), 6,85 (видимый дт, 1=2,37, 6,24 Гц, 1Н), 6,82-6,67 (м, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,48 (д, 1=5,24 Гц, 2Н), 1,81 (видимый д, 1=0,40 Гц, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 392,0885 (М+Н для С2οН1бС1Ε2NО3 вычислено: 392,0860).
Пример 293.
- 164 008008
1-[3-(аминометил)фенил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-[3-(хлорметил)фенил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)она.
2,4,6-Трихлор[1,3,5]триазин (3,09 г, 16,78 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (45 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли дихлорметан (90 мл). Добавляли спирт (5,72 г, 15,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и органическую фазу промывали Н20 (200 мл), насыщенным №2С03 (200 мл), 1н. НС1 (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органическую фазу сушили над Мд804 и выпаривали с получением оранжевого твердого вещества (5,95 г, 99%).
Стадия 2. Получение 1-[3-(аминометил)фенил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)она.
1-[3-(Хлорметил)фенил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он, полученный на стадии 1, (1,00 г, 2,66 ммоль) суспендировали в метаноле (5 мл). Затем суспензию доводили до -78°С и через реакционную смесь в течение 10 мин барботировали ХН3. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в СН2С12 и фильтровали для удаления избытка соли. Фильтрат концентрировали с получением коричневато-желтого твердого вещества (0,94 г, 99%).
Стадия 3. Получение указанного в заголовке соединения.
1-[3-(Аминометил)фенил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 3) (3,89 г, 10,93 ммоль), суспендированный в ацетонитриле (42 мл), охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (2,04 г, 11,47 ммоль) и ледяную баню удаляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (100 мл), образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали ацетонитрилом (3x30 мл) с получением не совсем белого твердого вещества (2,74 г, 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,67-7,59 (м, 3Н), 7,34-7,31 (м, 2Н), 7,04 (видимый т, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,05-6,88 (м, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,95 (с, 1Н), 2,01 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 435,0538 (М+Н для С^Н^ВгЕ^^ вычислено: 435,0514).
Пример 294.
N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бензил}метансульфонамид.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли соединение примера 293 (0,200 г, 0,459 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (4 мл). В реакционный сосуд добавляли маточный раствор 4-метилморфолина в Ν,Ν-диметилформамиде (1,8 мл, 1,0М) и затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫте ВепсЫор 0гЬйа1 8Иакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли маточный раствор метансульфонилхлорида в Ν,Νдиметилформамид (4,50 мл, 0,15М) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение 2 ч. На этой стадии реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (4 мл),
- 165 008008 обрабатывали примерно 2,1 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 0,8 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,7 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания нерастворившиеся побочные продукты промывали дихлорметан (2x5 мл). Полученный фильтрат выпаривали отдувкой Ν2 при нагревании (60°С) в реакционном блоке (параллельный лабораторный реактор КЕМ-ЬаЬ) и получали желтое твердое вещество (0,190 г, 81%). 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 7,63 (видимый кв, 1=7,00 Гц, 1Н), 7,56-7,50 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,16 (дт, 1=1,94, 7,25 Гц, 1Н), 7,04 (видимый т, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 513,0313 (М+Н для С21Н19В^Ε2N2Θ48 вычислено: 513,0290).
Получение соединений примеров 295-296.
Соединения примеров 295-296 получали способом, описанным в примере 294, за исключением того, что метансульфонилхлорид заменяли соответствующим хлорангидридом.
Пример № кх Выход % МФ М+Н ιη/ζ вычислено Е5НКМЗ, т/ζ
Прим.295 СН3 78,0 СзгНзэВгРз^гОз 477,0620 477,0640
Прим.296 ОСН3 84,0 СззНзэВгРгЫгОа 493,0569 493,0591
Пример 297.
Ν-{3-[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] бензил }-2метоксиацетамид.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли приблизительно 2,87 г связанной с полимером карбодиимидной смолы (0,96 ммоль/г) и затем маточный раствор метоксиуксусной кислоты (8,0 мл, 0,10М) в Ν,Ν-диметилацетамиде. В реакционный сосуд добавляли маточный раствор 1-гидроксибензотриазола в Ν,Ν-диметилацетамиде (3,0 мл, 0,10М) и Νметилморфолина (6,0 мл, 0,10М) в 1,2-дихлорэтане. Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЕаЬ1те ВепсЫор ОгЬ11а1 811аксг) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем в реакционный сосуд добавляли маточный раствор соединения примера 293 в Ν,Ν-диметилацетамиде (5,0 мл, 0,10М) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии реакционную смесь разбавляли 1,2-дихлорэтаном (10 мл), обрабатывали примерно 1,70 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 0,84 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,50 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционный сосуд открывали и продукты, находящиеся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания, нерастворившиеся побочные продукты промывали Ν,Ν-диметилацетамидом (2x5 мл). Полученный фильтрат выпаривали отдувкой Ν2 при нагревании (60°С) в реакционном блоке (параллельный лабораторный реактор КЕМ-БаЬ) и подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат со смесью 10% метанол/гексан) с получением не совсем белого твердого вещества (0,081 г, 28%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,59 (кв, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,46 (видимый т, 1=7,55 Гц, 1Н), 7,40-7,37 (м, 1Н), 7,11-7,07 (м, 2Н), 7,00 (т, 1=8,56 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,35 (видимый д, 1=0,80 Гц, 2Н), 1,97 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 507,0699 (М+Н для СвНаВйДОД вычислено: 507,0726).
Получение соединений примеров 298-300.
- 166 008008
Соединения примеров 298-300 получали описанным выше методом, с заменой метоксиуксусной кислоты соответствующей кислотой. Снятие защиты у защищенных промежуточных соединений проводили с использованием 4н. НС1 в диоксане или 1М К2СО3 в метаноле и получали соединения в виде гидрохлоридных солей._______________________________________________________________________
Пример № Выход % МФ М+Н т/ζ вычислено ЕЗНКМЗ, т/ζ
Прим.298 СН2ОСОСН3 35,5 С24Н21ВгР2Ы2О5 535,0675 535,0686
Прим.299 сн2ш2 32,6 ε-22^2οΒ77Ρ2Ν303 492,0729 492,0744
Прим.300 СН2ОН 33,4 С22Н19ВГР2Ы2О4 493,0569 493,0578
Пример 301.
Ν'-{3-[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] бензил }-Ν,Νдиметилмочевина.
1-[3-(аминометил)фенил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (1,08 г, 2,48 ммоль) суспендировали в дихлорметане (7,5 мл). Добавляли пиридин (0,222 мл, 2,74 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре по каплям добавляли маточный раствор 4нитрофенилхлорформиата (5,0 мл, 0,50М) в дихлорметане. После перемешивания в течение 4,5 ч при комнатной температуре снова по каплям добавляли маточный раствор 4-нитрофенилхлорформиата (2,5 мл, 0,50М) в дихлорметане и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат со смесью 10% метанол/гексан), получая желтое твердое вещество (0,85 г, 57%).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли 4нитрофенил-3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензилкарбамат (стадии 1) (0,150 г, 0,250 ммоль) и дихлорметан (2,5 мл). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫте ВепсЬ1ор ОгЫ1а1 8Ьакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 15 мин. В реакционный сосуд добавляли маточный раствор Ν,Ν-диметиламина в тетрагидрофуране (0,15 мл, 2,0М) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат со смесью 10% метанол/гексан), получая не совсем белое твердое вещество (0,065 г, 51%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-й6) δ: 7,58 (видимый кв, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,42 (видимый т, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,37 (видимый д, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,03 (видимый дт, 1=1,58, 5,37 Гц, 1Н), 6,96 (видимый дт, 1=2,55, 8,39 Гц, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,95 (видимый т, 1=5,57 Гц, 1Н), 4,42 (видимый дддд, 1=5,10, 5,71, 10,20, 15,17 Гц, 2Н), 2,90 (с, 6Н), 1,96 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 506,0848 (М+Н С^Н^Вг^^ вычислено: 506,0885).
Получение соединений примеров 302-303.
- 167 008008
Соединения примеров 302-303 получали способом, описанным в примере 301, за исключением того, что Ν,Ν-диметиламин заменяли соответствующим амином.
N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] бензил } мочевина.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли соединение примера 293 (0,200 г, 0,459 ммоль) и тетрагидрофуран (4,0 мл). Затем в реакционный сосуд добавляли 4-метилморфолин в тетрагидрофуране (1,8 мл, 1,0М) и параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫте ВеисЬюр ОгЫ1а1 8Еакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 10 мин. В реакционный сосуд добавляли маточный раствор триметилсилилизоцианата в тетрагидрофуране (4,0 мл, 0,2М) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение двух часов. На этой стадии реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (4,0 мл) и полученный осадок отфильтровывали. Затем твердое вещество промывали тетрагидрофураном (3x5 мл) и получали белое твердое вещество (0,214 г, 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,72 (видимый кв, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,55 (видимый т, 1=8,06 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,52 Гц, 1Н), 7,25-7,14 (м, 4Н), 6,65 (с, 1Н), 5,65 (видимый т, 1=0,80 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н). Е8-НВМ8 т/ζ 478,0594 (М+Н для С^Н^ВгЕ^^ вычислено: 478,0572).
Пример 305.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{3-[(диметиламино)метил]фенил}-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{3-[(диметиламино)метил]фенил}-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
1-[3-(Хлорметил)фенил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 1 синтеза, описанного в примере 293) (0,500 г, 1,330 ммоль) суспендировали в маточном растворе Ν,Νдиметиламина в метаноле (2,0 мл, 2,0М) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между Н2О (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл) и объединенные органические экстракты промыва
- 168 008008 ли насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества (0,508 г, 99%).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-1-{3-[(диметиламино)метил]фенил}-6-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 1) (0,200 г, 0,521 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (2,5 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (0,097 г, 0,547 ммоль) и ледяную баню удаляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (100 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали ацетонитрилом (3x15 мл) с получением желтого твердого вещества (0,160 г, 66%). После проведения хроматографии (С-18, ацетонитрил/Н2О с 0,1% трифторуксусной кислотой) и затем хроматографии на силикагеле (этилацетат со смесью 10% метанол/гексан) получали не совсем белое твердое вещество (0,024 г, 10%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ: 7,68 (видимый кв, 1=7,85 Гц, 1Н), 7,58 (видимый т, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,50 (видимый д, 1=7,85 Гц, 1Н), 7,25-7,05 (м, 4Н), 6,63 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 3,61 (видимый кв, 1=12,08 Гц, 2Н), 2,32 (с, 6Н), 2,08 (с, 3н). Е8-НКМ8 т/ζ 463,0782 (М+Н для С^ЩВгГ^^ вычислено: 463,0827).
Пример 306.
N-{4-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил } ацетамид.
Гидрохлорид 1-[4-(аминометил)фенил]-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-она (0,150 г, 0,389 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (3,5 мл). Затем добавляли маточный раствор Νметилморфолина в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл, 1,0М) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. В реакционный сосуд добавляли маточный раствор ацетилхлорида в Ν,Ν-диметилформамиде (3,0 мл, 0,2М) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 2 ч. На этой стадии реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (4 мл), обрабатывали примерно 1,8 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 0,8 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,7 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционный сосуд открывали и продукты, находящиеся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания, нерастворившиеся побочные продукты промывали дихлорметаном (3x5 мл) и объединяли с частично концентрированным фильтратом. Полученный фильтрат выпаривали отдувкой Ν2 при нагревании (60°С) в реакционном блоке (параллельный лабораторный реактор КЕМ-ЬаЬ), получая не совсем белое твердое вещество (0,083 г, 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ: 7,59 (д, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,48-7,29 (м, 9Н), 6,55 (д, 1=7,79 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 1,98 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 427,0625 (М+Н для С^Н^В^^ вычислено: 427,0652).
Пример 307.
Х-{4-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил }-2-гидроксиацетамид.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли 1,95 г связанной с полимером карбодиимидной смолы (0,96 ммоль/г) и затем маточный раствор гликолевой кислоты (5,8 мл, 0,10 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде. В реакционный сосуд добавляли маточный раствор 1-гидроксибензотриазола в Ν,Ν-диметилацетамиде (0,4 мл, 0,10М) и Ν-метилморфолина в 1,2дихлорэтане (3,9 мл, 0,10М). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫте ВепсЫор ОгЬйа1 8Гакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем в реакционный сосуд добавляли маточный раствор гидрохлорида 1-[4-(аминометил)фенил]-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-она в Ν,Νдиметилацетамиде (0,05М, 7,8 мл) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнат
- 169 008008 ной температуре в течение ночи. На этой стадии реакционную смесь разбавляли 1,2-дихлорэтаном (8 мл), обрабатывали примерно 1,17 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 0,58 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,50 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания нерастворившиеся побочные продукты промывали Ν,Ν-диметилацетамидом (2x5 мл) и объединяли с частично концентрированным фильтратом. Полученный фильтрат концентрировали отдувкой Ν2 при нагревании (60°С) в реакционном блоке (параллельный лабораторный реактор КЕМ-ЬаЬ) и подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат со смесью 10% метанол/гексан), получая не совсем белое твердое вещество (0,081 г, 21%). еН ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ: 7,55-7,30 (м, 10Η), 6,51 (д, 1=7,85 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н). Е8-ЖМ8 т/ζ 443,0605 (М+Н для ^ιΗ^ΒγΝ^.! вычислено: 443,0601).
Пример 308.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-2(1Н)-он.
3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (0,100 г, 0,303 ммоль), карбонат цезия (0,296 г, 0,909 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолин (0,059 г, 0,394 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем добавляли Н2О (25 мл) и полученный осадок отфильтровывали. Твердое вещество подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат с 10% метанолом) и получали не совсем белое твердое вещество (0,040 г, 30%). ΕΗ ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,55 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 6,93 (видимый т, 1=8,39 Гц, 1Н), 6,84 (видимый т, 1=9,40
Гц, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,16 (видимый т, 1=6,78 Гц, 2Н), 3,68 (с, 4н), 2,65 (видимый т, 1=6,38 Гц, 2Н), 2,54 (с, 4Н), 2,43 (с, 3Η). Е8-1 П<М8 т/ζ 443,0743 (М+Н для С19Η21Β^р2N20з вычислено: 443,0776).
Пример 309.
этил-3 -[4-(бензилокси)-3 -бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноат.
3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (0,50 г, 1,78 ммоль) и фторид цезия (0,0027 г, 0,178 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл) и затем по каплям добавляли тетраэтилортосиликат (0,37 г, 1,78 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре по каплям добавляли этилакрилат (0,23 г, 2,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и полученный остаток подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат со смесью 10% метанол/гексан), получая белое твердое вещество (0,62 г, 92%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ: 7,42 (д, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,41-7,29 (м, 5Н), 6,03 (д, 1=7,65 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,17 (т, 1=5,98 Гц, 2Н), 4,07 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 2,83 (т, 1=5, 98 Гц, 2Н), 1,19 (т, 1=7,18 Гц, 3Η). Е8-ЖМ8 т/ζ 380,0523 (М+Н для вычислено: 380,0492).
Пример 310.
метил 3- [4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]пропаноат.
- 170 008008
3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (5,00 г, 17,85 ммоль) и фторид цезия (0,27 г, 1,78 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл) и затем по каплям добавляли тетраметилортосиликат (2,70 г, 17,85 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре по каплям добавляли метилакрилат (2,00 г, 23,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и полученный остаток подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат со смесью 10% метанол/гексан), получая белое твердое вещество (6,10 г, 93%). 1Н ЯМР (400
МГц, СПС13) δ: 7,42 (д, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,41-7,29 (м, 5Н), 6,04 (д, 1=7,65 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,17 (т, 1=5,91 Гц, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,85 (т, 1=5,91 Гц, 2Н). Е8-НВМ8 т/ζ 366,0350 (М+Н для С^Н^Вг^ вычислено: 366,0335).
Пример 311.
N-[3-бром-1-(3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-2,6-дифторбензамид.
Стадия 1. Получение 3,4-дибром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
Вг
3-Бром-1-(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфонат (2,00 г, 4,65 ммоль), КВг (5,53 г, 46,49 ммоль) и 18-кроун-6 (0,10 г, 0,38 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (26 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (3x50 мл).
Объединенные органические слои промывали Н2О (2x30 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Мд8О4, концентрировали и подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат со смесью 10% метанол/гексан), получая коричневое твердое вещество (0,850 г, 51%).
Стадия 2. Получение 4-азидо-3-бром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
Азид натрия (1,08 г, 16,62 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл), добавляли маточный раствор 3,4-дибром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она (полученный на стадии 1) в Ν,Νдиметилформамиде (33,0 мл, 0,33М) и полученную смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. Добавляли воду со льдом (30 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (4x50 мл). Объединенные органиче-
концентрировали и подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат со смесью 10% метанол/гексан), получая не совсем белое твердое вещество (3,50 г, 98%).
Стадия 3. Получение гидрохлорида 4-амино-3-бром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
4-Азидо-3-бром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 2) (4,00 г, 12,38 ммоль) суспендировали в этилацетате (300 мл) и добавляли Ге (2,07 г, 37,14 ммоль). Затем добавляли маточный раствор NΗ4С1 в Н2О (300 мл, 0,2М) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (150 мл) и промывали водой (3x50 мл) и насыщенным раствором
- 171 008008 соли (50 мл), затем сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали. 'И ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,05 (д, 1=7,79 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,99 Гц, 2Н), 6,03 (д, 1=7,39 Гц 1Н), 5,09 (с, 2Н). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 297,0023 (М+Н для С20Η17Β^Р2N2Ο2 вычислено: 297,0033).
Стадия 4. Получение указанного в заголовке соединения.
4-Амидо-3-бром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 3) (0,30 г, 1,01 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,002 г, 0,01 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (5 мл) и затем по каплям добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,41 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали 10 мин при комнатной температуре и затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли 2,6-дифторбензоилхлорид (0,37 г, 2,12 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1н. NаΟΗ (10 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл) и органический слой промывали 1н. Ν^Η (2x25 мл), Н2О (до нейтрального рН) и насыщенным раствором соли, затем сушили над ΜдδΟ4, концентрировали и подвергали хроматографии (на С-18, ацетонитрил/Н2О с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением белого твердого вещества (0,19 г, 43%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЙ) δ: 8,42 (шир.с, 1Н), 7,67 (д, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,49 (видимый тт, 1=6,31, 8,60 Гц, 1Н), 7,33-28 (м, 2Н), 7,10-6,97 (м, 5Н), 5,17 (с, 2Н). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 437,0083 (Μ+Η С19Η12Β^Р3N2Ο2 вычислено: 437,0107).
Пример 312.
3-бром-1-(4-бром-2,6-дифторфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-(4-бром-2,6-дифторфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (30,0 г, 238 ммоль) и 4-бром-2,6-дифторанилин (49,5 г, 238 ммоль) суспендировали в 50 мл 1,2-дихлорбензола в 3-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной датчиком температуры 1-Кет, ловушкой Дина-Старка и нагревательной рубашкой. Реакционную смесь нагревали до 165° С 15 мин и в течение этого времени в ловушке Дина-старка собирали воду и некоторое количество 1,2-дихлорбензола. Реакционную смесь оставляли для охлаждения примерно до 80°С. Затем колбу помещали на ледяную баню, добавляли примерно 25 мл толуола и перемешивали. Приблизительно через 10 мин образовывался осадок. Осадок фильтровали и 3 раза промывали толуолом и 3 раза горячей водой для удаления избытка пирона, сушили в вакууме и получали коричневато-желтое твердое вещество (22,1 г, 29%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т,) δ: 11,00 (шир.с, 1Н), 7,71 (д, 1=6,98 Гц, 2Н), 5,97 (т, 1=0,88 Гц, 1Н), 5,55 (д, 1=2,28 Гц, 1Н), 1,91 (с, 3Η). ЖХ-МС, 1,=1,96 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ ηι/ζ=316 (Μ+Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т^=315,9779 (Μ+Η для С12Η8Β^Р2NΟ2 вычислено: 315,9779).
Стадия 2. Получение 1-(4-бром-2,б-дифторфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метилпиридин2(1Н)-она.
1-(4-Бром-2,6-дифторфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 1) (5,0 г, 15,8 ммоль) интенсивно перемешивали при комнатной температуре с 2,4-дифторбензилбромидом (2,23 мл, 17,4 моль) и К2СО3 (3,27 г, 23,7 ммоль) в 50 мл диметилформамида. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь быстро выливали в 900 мл холодной воды. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали водой и гексаном. Продукт очищали на хроматографической системе Вю1аде на диоксиде кремния с использованием системы 20% этилацетат/гексан, получая бежевое твердое вещество (4,32 г, 62%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ: 7,41 (видимый кв, 1=6,31 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=8,33, 1,74 Гц, 2Н), 6,91 (дт, 1=9,2, 0,8 Гц, 1Η), 6,86 (дт, 1=9,2, 0,8 Гц, 1Н), 5,95 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 5,92 (дд, 1=2,56, 0,94 Гц, 1Н), 5,01 (с, 2Η), 1,98 (с, 3Η). ЖХ-МС, 1,=3,04 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ πι/ζ=442 (Μ+Η). ЕЗ-ΗΚΜδ πι/ζ=442,0057 (Μ+Η, для С19Η12Β^Р4NΟ2 вычислено: 442,0060).
- 172 008008
Стадия 3. Получение указанного в заголовке соединения.
1-(4-Бром-2,6-дифторфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 2) (500 мг, 1,13 ммоль) перемешивали при комнатной температуре с Ν-бромсукцинимидом (221 мг, 1,24 моль) в 5 мл СН2С12 в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе и полученное твердое вещество 4 раза промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (478 мг, 92%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,62 (видимый кв, 1=6,64 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=6,85 Гц, 2Н), 7,01 (видимый т, 1=8,36 Гц, 1Н), 6,96 (дт, 1=9,46, 2,21 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н). ЖХ-МС, 1,=3,17 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ηι/ζ=520 (М+Н). Е8-НКМ8 т/г=521,9134 (М+Н, для СиДцВ^Рд^ вычислено: 521,9146).
Пример 313.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 313, за исключением того, что вместо 4-бром-2,6-дифторанилина использовали 2,4,6-трифторанилин. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,62 (видимый кв, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,01 (видимый дт, 1=8,26, 2,01 Гц, 1Н), 6,95-6,85 (м, 3Н), 6,19 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,11 (с, 3); ЖХ-МС, 1,=2,81 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ηι/ζ=460 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=459,9954 (М+Н, для С19Н11ВгР5ХО2 вычислено: 459,9966).
Пример 314.
3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он.
4- [(2,4-Дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он (350 мг, 0,92 ммоль) кипятили с обратным холодильником с Ν-хлорсукцинимидом (147 мг, 1,1 моль) и дихлоруксусной кислотой (0,038 мл, 0,46 ммоль) в 5 мл СН2С12 в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе и полученное твердое вещество 4 раза промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (217 мг, 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,60 (видимый кв, 1=7,75 Гц, 1Н), 7,00 (видимый дт, 1=8,23, 2,05 Гц, 1Н), 6,93-6,86 (м, 3Н), 6,22 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,12 (с, 3Н), ЖХ-МС, 1,=2,78 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=416 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=416,0472 (М+Н, для СиДпСВДО^г вычислено: 416,0471).
Пример 315.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1 Н)-он. Стадия 1. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-она.
4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он (9,0 г, 23,6 ммоль) нагревали до 135°С в течение ночи с 8еО2 (13,1 г, 118 ммоль) в 75 мл 1,4-диоксана в герметичном стеклянном сосуде для работы под давлением емкостью 350 мл. Реакционную смесь охлаждали, помещали на слой силикагеля и промывали 5% метанола в СН2С12. Фильтрат выпаривали и полученное твердое веще- 173 008008 ство промывали диэтиловым эфиром и растворяли в горячем этилацетате. Нерастворившиеся соли 8е отфильтровывали и органический слой выпаривали. Выделяли 7,01 г продукта (17,6 ммоль) с соотношением альдегида и нужного спирта 3:1. Смесь перемешивали с ХаВН4 (802 мг, 21,2 ммоль) в 30 мл метанола при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и для растворения всей массы твердого вещества использовали СН2С12 и ацетонитрил. Остальное нерастворившееся твердое вещество отфильтровывали. Органический слой 3 раза промывали ХН4С1, сушили Мд8О4 и выпаривали. Полученное твердое вещество 3 раза промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением светло-оранжевого твердого вещества (4,35 г, 46%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,68 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,47 (видимый т, 1=8,57 Гц, 2Н), 7,35 (дт, 1=9,87, 2,42 Гц, 1Н), 7,18 (дт, 1=8,31, 1,71 Гц, 1Н), 6,21 (д, 1=2,42 Гц, 1Н), 6,07 (д, 1=2,62 Гц, 1Н), 5,67 (шир.с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н); ЖХ-МС, 1,=2,31 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=398 (М+Н).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 1) (2,1 г, 5,28 ммоль) перемешивали при комнатной температуре с Ν-бромсукцинимидом (1,13 мг, 6,34 моль) в 5 мл СН2С12 в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе и полученное твердое вещество 4 раза промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (1,35 г, 54%). 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП) δ: 7,69 (видимый кв, 1=6,65 Гц, 1Н), 7,20 (видимый т, 1=8,36 Гц, 2Н), 7,09 (видимый т, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), ЖХ-МС, 1,=2,48 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=476 (М+Н). Е8-НКМ8 т/г=475,9907 (М+Н, для С19Н11ВгР5ХО3 вычислено: 475,9915).
Пример 316.
3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он.
4- [(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он (2,1 г, 5,28 ммоль) кипятили с обратным холодильником с Ν-хлорсукцинимидом (846 мг, 6,34 моль) и дихлоруксусной кислотой (0,87 мл, 10,56 ммоль) в 5 мл СН2С12 в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе и полученное масло растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества. Твердое вещество 4 раза промывали ацетонитрилом. Хроматографию проводили на системе с силикагелем Вю1аде с использованием смеси 60% этилацетат/гексан. Выход белого твердого вещества с колонки был низким (109 мг, 5%). 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП) δ: 7,67 (видимый кв, 1=7,85 Гц, 1Н), 7,24-7,06 (м, 4Н), 6,90 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н). ЖХ-МС, 1,=2,71 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ηι/ζ=432 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=432,0413 (М+Н, для С19Н11С1Р5ХО3 вычислено: 432,0420).
Пример 317.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)он.
Стадия 1. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-6метилпиридин-2(1Н)-она.
- 174 008008
4-[(2.4-Дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2.4.6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он (870 мг. 2.28 ммоль) нагревали до 100°С с К2СО3 (630 мг. 4.56 моль) в 5 мл морфолина в течение 36 ч. Реакционную смесь добавляли в 200 мл холодной воды. полученное твердое вещество промывали водой и смесью диэтиловый эфир/гексан. 50:50. и сушили в вакууме с получением бежевого твердого вещества (738 мг. 72%). 'Η ЯМР (400 МГц. СОСЬ) δ: 7.41 (видимый кв. 1=7.70 Гц. 1Н). 6.93-6.85 (м. 2Н). 6.49 (д. 1=10.47 Гц. 2Н). 5.96 (д. 1=2.41 Гц. 1Н). 5.89 (д. 1=1.75 Гц. 1Н). 5.00 (с. 2Н). 3.83 (т. 1=4.83 Гц. 4Н). 3.19 (т. 1=4.84 Гц. 4Н). 1.99 (с. 3Н); ЖХ-МС. 1,=3.09 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 т^=449 (М+Η). ЕЗ-ЛЕМЗ т^=449.1485 (М+Η. для Ο23Η20Ε4N2Θ3 вычислено: 449.1483).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
4-[(2.4-Дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 1) (500 мг. 1.12 ммоль) перемешивали при комнатной температуре с Νбромсукцинимидом (236 мг. 1.33 моль) в 5 мл ΟΗ2Ο12 в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе и полученное масло растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества. Твердое вещество 4 раза промывали ацетонитрилом. сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (171 мг. 29%). 'Н ЯМР (400 МГц. СЭС^) δ: 7.58 (видимый кв. 1=7.74Гц. 1Н). 6.96 (видимый т. 1=8.39 Гц. 1Н). 6.86 (дт. 1=9.46. 2.28 Гц. 1Н). 6.50 (д. 1=10.74 Гц. 2Н). 6.09 (с. 1Н). 5.24 (с. 2Н). 3.84 (т. 1=4.84 Гц. 4Н). 3.20 (т. 1=4.83 Гц. 4Н). 2.07 (с. 3Η); ЖХ МС. 1,=3.18 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 т^=527 (М+Η). ЕЗI ПЕМЗ т^=527.0570 (М+Η. для Ο23Η19Β^Ε4N2Θ3 вычислено: 527.0588).
Пример 318.
3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[2.6-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин-2(1 Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали. в основном. как описано в примере 317. за исключением того. что вместо морфолина использовали 1-метилпиперазин. 'Н ЯМР (4 00 МГц. СОС^) δ: 7.57 (видимый кв. 1=7.79 Гц. 1Η). 6.96 (дт. 1=8.19. 1.88 Гц. 1Н). 6.86 (видимый дт. 1=9.44. 2.48 Гц. 1Н). 6.52 (д. 1=10.61 Гц. 2Н). 6.14 (с. 1Н). 5.24 (с. 2Н). 3.72 (шир.с. 4Н). 3.51 (д. 1=11.27 Гц. 2Н). 3.07 (шир.с. 2Н). 2.85 (д. 1=4.29 Гц. 3Η). 2.06 (с. 3Η); ЖХ-МС. 1,=2.50 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т^=540 (М+Η). ЕЗ-ВЕМЗ т^=540.0930 (М+Н. для Ο24Η22Β^Ε4N3Θ2 вычислено: 540.0904).
Пример 320.
3- хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[2.6-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин-1(2Н)-он.
4- [(2.4-Дифторбензил)окси]-1-[2.6-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин1(2Н)-он (1.3 г. 2.82 ммоль) перемешивали при кипячении с обратным холодильником с Νхлорсукцинимидом (451 мг. 3.38 моль) и дихлоруксусной кислотой (0.17 мл. 1.41 ммоль) в 6 мл СН2С12 в течение ночи. ЖХ-МС обнаруживала прохождение реакции на 33%. Затем снова добавляли Νхлорсукцинимид (271 мг. 2.23 моль) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакцион ную смесь выпаривали на роторном испарителе и полученное масло растирали с этилацетатом с получением твердого вещества. Твердое вещество 4 раза промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром. затем сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (606 мг. 43%). 'Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) δ: 7.66 (шир. кв. 1=7.74 Гц. 1Н). 7.33 (шир. т. 1=9.00 Гц. 1Н). 7.16 (шир. т. 1=7.65 Гц. 1Н). 6.96 (д. 1=11.81 Гц. 2Н). 6.79 (с. 1Н). 5.33 (с. 2Н). 3.61 (шир.м. 4Н). 3.25 (шир.м. 4Н). 3.21 (шир.с. 3Η). 2.04 (с. 3Η); ЖХМС. 1,=2.45 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т^=496 (М+Н). ЕЗ-ИЕМЗ т^=496.1400 (М+Η. для Ο24Η22Ο1Γ4N3Θ2 вычислено: 496.1409).
Пример 321.
- 175 008008
3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[4-(диметиламино)-2.6-дифторфенил]-6-метилпиридин-2(1 Н)он.
Указанное в заголовке соединение получали. в основном. как описано в примере 317. за исключением того. что вместо морфолина использовали диметиламин. 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС13) δ: 7.59 (кв. 1=7.74 Гц. 1Н). 6.95 (дт. 3=8.32. 1.61 Гц. 1Н). 6.85 (видимый дт. 3=9.54. 2.41 Гц. 1Н). 6.27 (д. 3=11.01 Гц. 2Н). 6.08 (с. 1Н). 5.23 (с. 2Н). 2.98 (с. 3Н). 2.07 (с. 3Н); ЖХ-МС. 1,=3.35 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 тЭ=485 (М+Н). Е8НКМ8 тЭ=485.0447 (М+Н. для С21Н17В^Е4N2О2 вычислено: 485.0482).
Пример 322.
3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-{2.4-дифтор-6-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]фенил}-6метилпиридин-2(1 Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали. в основном. как описано в примере 317. за исключением того. что вместо морфолина использовали 2-(метиламино)этанол. 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС13) δ: 7.58 (кв. 3=7.74 Гц. 1Н). 6.95 (дт. 3=8.24. 1.66 Гц. 1Н). 6.85 (видимый дт. 3=9.49. 2.37 Гц. 1Н). 6.35 (д. 3=11.01 Гц. 2Н). 6.10 (с. 1Н). 5.23 (с. 2Н). 3.77 (т. 3=5.77 Гц. 2Н). 3.45 (т. 3=5.78 Гц. 2Н). 2.99 (с. 3Н). 2.08 (с. 3Н); ЖХ-МС. 1,=2.96 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 тЭ=515 (М+Н). Е8-НКМ8 тЭ=515.0576 (М+Н. для С^Н^ВгЕ^^ вычислено: 515.0588).
Пример 323.
3-бром-1-(3.5-дибром-2.6-дифтор-4-гидроксифенил)-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифтор-4-гидроксифенил)-6-метилпиридин2(1Н)-она.
4-[(2.4-Дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2.4.6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он (полученный как описано выше на стадии 2) (10.0 г. 26.2 ммоль) нагревали до 45°С с КО81Ме3 (10.08 г. 78.6 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляли 30 мл этилацетата и промывали 1н. НС1 и водой. сушили над Мд8О4 и упаривали с получением оранжевого твердого вещества. Твердое вещество перемешивали в горячей смеси 60% этилацетат/гексан и фильтровали с получением белого твердого вещества. которое затем сушили в вакууме и получали белое твердое вещество (3.79 г. 38%). Было обнаружено. что фильтрат содержит смесь нужного продукта и ортозамещенного региоизомера. 1Н ЯМР (300 МГц. СОС13) δ: 7.42 (видимый кв. 3=7.70 Гц. 1Н). 6.95-6.83 (м. 2Н). 6.34 (д. 3=9.40 Гц. 2н). 6.05 (видимый с. 2Н). 5.06 (с. 2Н). 2.01 (с. 3Н); ЖХ-МС. 1,=2.80 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 ηι/ζ=380 (М+Н). Е8-НКМ8 тЭ=380.0926 (М+Н. для С19Н13Е4NО3 вычислено: 380.0904).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
- 176 008008
4-[(2.4-Дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифтор-4-гидроксифенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 1) (3,73 г, 8,14 ммоль) в виде суспензии перемешивали при комнатной температуре с Νбромсукцинимидом (1,52 г, 8,55 моль) в 30 мл СН2С12 в течение ночи. ЖХ-МС обнаруживала присутствие 60% исходного соединения. Твердое вещество отфильтровывали, растворяли в 30 мл смеси СН2С12/N.N-диметилформамид и снова перемешивали с Ν-бромсукцинимидом (0,76 г, 4,28 ммоль) в течение ночи. ЖХ-МС указывала на присутствие трибромированного продукта в качестве основного продукта. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали н-бутанолом. Объединенные органические слои выпаривали на роторном испарителе, полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (873 мг, 17%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,67 (видимый кв, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,32 (дт, 1=4,86, 2,11 Гц, 1Н), 7,16 (дт, 1=8,48, 1,84 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,.=3,26 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/г=616 (М+Н). Е8-НКМ8 тА=615,8234 (М+Н, для С19Н10Вг3Е4Х02 вычислено: 615,8200).
Пример 324.
2-{4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2Н-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5дифторфенокси}ацетамид.
Стадия 1. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-6метилпиридин-2( 1 Н)-она.
3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он (полученный как описано выше) (7,5 г, 16,3 ммоль) нагревали до 45°С с К081Ме3 (10,08 г, 78,6 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли 30 мл этилацетата и промывали 1н. НС1 и водой, сушили над Мд804 и упаривали с получением черного масла. Масло растворяли в этилацетате. Осадок, образовавшийся после стояния, фильтровали, промывали этилацетатом и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (2,80 г, 37%). Было обнаружено, что фильтрат содержит нужный продукт и ортозамещенный региоизомер. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,66 (кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,32 (дт, 1=8,77, 2,19 Гц, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,67 (д, 1=9,66 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 2,03 (с, 3Н); ЖХМС, 1г=2,92 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 шА=458 (М+Н). Е8-НКМ8 тА=457,9995 (М+Н, для С19Н12ВгЕ4Х03 вычислено: 458,0009).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 1) (500 мг, 1,09 ммоль) интенсивно перемешивали с 2-бромацетамидом (1,96 мг, 1,43 моль) и К2С03 (282 мг, 2,05 ммоль) в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь быстро выливали в холодную воду и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, ацетонитрилом и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (289 мг, 51%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,66 (кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,61 (шир.с, 1Н), 7,45 (шир.с, 1Н), 7,33 (дт, 1=10,07, 2,15 Гц, 1Н), 7,16 (дт, 1=8,53, 1,88 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=9,54 Гц, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,03 (с, 3Н); ЖХ-МС, ^=2,70 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 πτζ515 (М+Н). Е8-НКМ8 πτζ515,0245 (М+Н, для С21Н15ВгЕ4Х204 вычислено: 515,0224).
Пример 325.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2,6-дифтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метилпиридин2(1 Н)-он.
- 177 008008
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 324. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ: 7,66 (кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,33 (дт, 1=10,04, 2,19 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,68, 1,84 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=9,67 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,92 (т, 1=4,86 Гц, 1Н), 4,07 (т, 1=4,77 Гц, 2Н), 3,70 (т, 1=4,83 Гц, 2Н), 2,03 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=2,81 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ηι/ζ=502 (М+Н). Е8-НКМ8 тА=502,0291 (М+Н, для С^Н^ВгР^О вычислено: 502,0272).
Пример 326.
3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-4-{[4-фтор-2-(гидроксиметил)бензил]окси}-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-(2,6-дифторфенил)-4-{[4-фтор-2-(гидроксиметил)бензил]окси}-6-метилпиридин-2(1 Н)-она.
1-(2,6-Дифторфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 1) (3,0 г, 12,65 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде и охлаждали до 0°С. Затем добавляли трифенилфосфин (3,98 г, 15,18 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (2,39 мл, 15,18 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 1,2-бис(гидроксиметил)-4-фторбензол (2,57 г, 16,44 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. ЖХМС обнаруживала только 1 продукт, а не смесь региоизомеров, как ожидалось. Реакционную смесь добавляли в воду и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и упаривали. Хроматографию проводили на колонке Вю1аде с диоксидом кремния с использованием смеси 60% этилацетат/гексан в качестве элюента. В результате получали нужный продукт со значительным количеством примесей. Затем снова проводили хроматографию на колонке Вю1аде с диоксидом кремния с использованием смеси 30% этилацетат/гексан и получали чистый продукт. Полученное масло растирали с диэтиловым эфиром и получали белое твердое вещество (720 мг, 15%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,51-7,39 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1=9,62, 2,51 Гц, 1Н), 7,13-7,01 (м, 3Н), 6,03 (д, 1=2,42 Гц, 1Н), 5,96 (д, 1=2,41 Гц, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 2,81 (шир.с, 1Н), 2,02 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=2,37 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тА=376 (М+Н). Е8-НКМ8 тА=376,1181 (М+Н, для С^Н^Р^О вычислено: 376,1155). Идентичность позиционного изомера определяли, исходя из НМВС в экспериментах 2-О-ЯМР с использованием Н-С 2- и 3связей.
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
1-(2,6-Дифторфенил)-4-{[4-фтор-2-(гидроксиметил)бензил]окси}-6-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 1) (350 мг, 0,93 ммоль) перемешивали при комнатной температуре с Νбромсукцинимидом (199 г, 1,12 моль) в 1,5 мл СН2С12 в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе, полученное твердое вещество 4 раза промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (197 мг, 47%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,53-7,43 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1=9,46, 2,62 Гц, 1Н), 7,11-7,03 (м, 3Н), 6,25 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 2,28 (шир.с, 1Н), 2,10 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=2,38 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ηι/ζ=454 (М+Н). Е8-НКМ8 тА=454,0247 (М+Н, для С^Н^ВеН^О вычислено: 454,0260).
Пример 327.
3-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-4-{[4-фтор-2-(гидроксиметил)бензил]окси}-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
1-(2,6-Дифторфенил)-4-{[4-фтор-2-(гидроксиметил)бензил]окси}-6-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный как описано выше на стадии 1) (275 мг, 0,73 ммоль) перемешивали при кипячении с обратным холодильником с Ν-хлорсукцинимидом (117 мг, 0,88 моль) и дихлоруксусной кислотой (0,03 мл, 0,36 ммоль) в 1,5 мл СН2С12 в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе и полу
- 178 008008 ченное твердое вещество 4 раза промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, затем сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (65,5 мг, 22%). 2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,52-7,43 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1=9,38, 2,52 Гц, 1Н), 7,12-7,04 (м, 3Н), 6,27 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 2,29 (шир.с, 1Н), 2,11 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=2,32 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 πΓζ 410 (М+Н). Е8-НВМ8 т^=410,0755 (М+Н, для С20Н15С1Г3КО3 вычислено: 410,0765).
Пример 328.
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2-метил-К-(2-морфолин-4илэтил)бензамид.
Стадия 1. Получение метил 3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-метилбензоата.
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (72,6 г, 576 ммоль) и метил 3-амино-2-метилбензоат (100 г, 605 ммоль) суспендировали в 75 мл 1,2-дихлорбензола в трехгорлой круглодонной колбе объемом 500 мл, снабженной датчиком температуры Ι-Кет, ловушкой Дина-Старка и нагревательной рубашкой. Реакционную смесь нагревали 15 мин до 165°С и в течение этого времени в ловушке Дина-старка собирали воду и некоторое количество 1,2-дихлорбензола. Реакционную смесь оставляли для охлаждения примерно до 80°С. Затем колбу помещали на ледяную баню, добавляли примерно 300 мл толуола и перемешивали. Приблизительно через 30 мин образовывался осадок. Осадок фильтровали и 3 раза промывали толуолом и 3 раза горячей водой, для удаления избытка пирона, сушили в вакууме и получали коричневато-желтое твердое вещество (44,6 г, выход 28%). 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 10,66 (шир. с, 1Н), 7,80 (дд, 1=7,72, 1,28 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=7,78, 1,34 Гц, 1Н), 5,91 (дд, 1=2,41, 0,69 Гц, 1Н), 5,55 (д, 1=2,42 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,73 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=1,85 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/г=274 (М+Н). Е8-НВМ8 т/г=274,1078 (М+Н, для С15Н15КО4 вычислено: 274,1074).
Стадия 2. Получение метил 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2метилбензоата.
Метил 3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-метилбензоат (полученный на стадии 1) (42,0 г, 154 ммоль) интенсивно перемешивали при комнатной температуре с 2,4-дифторбензилбромидом (19,7 мл, 154 моль) и К2СО3 (31,8 г, 231 ммоль) в 250 мл Ν,Ν-диметилформамида. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали в 1 л холодной воды. Раствор 3 раза экстрагировали этилацетатом и органические слои сушили над Мд8О4 и выпаривали. Продукт использовали на следующей стадии в виде неочищенного масла. (60,4 г, 85%). 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,96 (дд, 1=7,85, 1,28 Гц, 1Н), 7,45-7,34 (м, 2Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 6,94-6,84 (м, 2Н), 5,98 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 5,92 (дд, 1=2,69, 0,81 Гц, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,81 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=2,96 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/г=400 (М+Н). Е8НВМ8 т/г=400,1341 (М+Н, для С22Н19Г2КО4 вычислено: 400,1355).
Стадия 3. Получение 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2метилбензойной кислоты.
Метил 3 - [4- [(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-2-метилбензоат (полученный на стадии 2) (60,0 г, 150 ммоль) перемешивали с 2,5н. №О11 (120 мл, 300 ммоль) в 375 мл тетрагидрофурана и 75 мл воды при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли 1н. НС1, добавляли 350 мл воды и раствор 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические
- 179 008008 слои сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (33,8 г, 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,98 (дд, 1=7,92, 1,20 Гц, 1Н), 7,43 (видимый кв, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,12 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=7,81, 1,21 Гц, 1Н), 6,92-6,84 (м, 2н), 6,17 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 6,00 (дд, 1=2,55, 0,81 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н); ЖХ-МС, ΐΓ=2,61 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т ζ 386 (М+Н). Е8-НКМ8 т'/ 386,1228 (М+Н, для С21Н17р2NΘ4 вычислено: 386,1198).
Стадия 4. Получение 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2метилбензойной кислоты.
3-[4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-2-метилбензойную кислоту (полученную как описано на стадии 3) (23,0 г, 59,7 ммоль) перемешивали при комнатной температуре с Νбромсукцинимидом (12,74 мг, 71,6 моль) в 120 мл СН2С12 в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе и полученное твердое вещество перемешивали в ацетонитриле в течение 1 ч, 7 раз промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (19,14 мг, 69%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,87 (дд, 1=7,52, 1,61 Гц, 1Н), 7,67 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 7,33 (дт, 1=9,87, 2,54 Гц, 1н), 7,17 (дт, 1=8,50, 1,67 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 1,86 (с, 3Н); ЖХ-МС, ΐΓ=2,69 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т ζ464 (М+Н). Е8-НКМ8 т ζ 464,0284 (М+Н, для С21Н16В^Р2NΘ4 вычислено: 464,0304).
Стадия 5. Получение указанного в заголовке соединения.
3-[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2-метилбензойную кислоту (полученную как описано выше на стадии 4) (500 мг, 1,08 ммоль) растворяли в 5 мл СН2С12. Добавляли 4-(2-аминоэтил)морфолин (170 мкл, 1,29 ммоль) и затем в указанном порядке добавляли ЕОС! (247 мг, 1,29 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (174 мг, 1,29 ммоль) и триэтиламин (301 мкл, 2,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили XI 1.|С’1 и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над Мд8О4 и упаривали. Полученное масло растирали со смесью диэтиловый эфир/гексан и получали твердое вещество, которое сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (472 мг, 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,64 (видимый кв, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=7,65, 1,01 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=7,75 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=7,65, 0,81 Гц, 1Н), 7,01 (дт, 1=8,26, 1,61 Гц, 1Н), 6,91 (дт, 1=9,42, 2,32 Гц, 1Н), 6,49 (т, 1=5,04 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,73 (т, 1=4,53 Гц, 4Н), 3,68-3,47 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=5,94 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=4,33 Гц, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н); ЖХ-МС, ΐΓ=2,27 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т ζ576 (М+Н). Е8-НКМ8 т ζ 576,1313 (М+Н, для С^Н^ВН^Х^ вычислено: 576,1304).
Примеры 329-337. Следующие соединения получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной с примере 328.
- 180 008008
Пример №
Пример
329
Пример
330
Пример
331
Пример
332
Пример
333
Пример
334
Пример
335
Пример
336
Пример
337
-ИНСН2СН2ОСНз
-ШСНзЬ
-ЫНСН2СН2ОН
-ЫНСНз
-Ы(СНз) СН2СН2ОН
4-метилпиперазин-1ил, морфолин-4-ил
-ΝΗ2
МФ
С24Н22ВгР2Ы2О4
С2зН2оВгР2Ы2Оз
Ο23Η20ΒγΡ2Ν2Ο4
С22Н18ВгГ2Ы2Оз с24н22вгр2ы2о4
С26Н25ВгР2Ы3Оз
С25Н24ВгР2Ы2О4
02ιΗι6ΒγΡ2Ν2Ο3
М+Н ш/ζ вычислено 521,0882
491,0776
507,0726
477,0620
521,0882
546,1198
533,0882
535,1039
463,0463
ЕЗНВМЗ, т/ζ 521,0906
491,0752
507,0689
477,0585
521,0890
546,1187
533,0856
535,1055
463,0492
ЯМР-характеризация соединений примеров 329-337
Пример № ЯМР-данные
Пример 329 ХН ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) δ: 7,59 (видимый кв, 6=7,79 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 6=7,65 1,08 Гц, 1Н), 7,34 (т, 6=7,72 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 6=7,78, 0,94 Гц, 1Н), 6,96 (видимый дт, 6=7,92, 2,27 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,73-3,65 (м, 1Н), 3,56-3,48 (м, ЗН), 3,35 (д, 6=3,09 Гц, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,93 (с, ЗН)
Пример 330 ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,59 (видимый кв, 6=7,79 Гц, 1Н), 7,34 (т, 6=7,66 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 6=7,66, 1,21 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 6=7,65, 1,08 Гц, 1Н), 6,96 (видимый дт, 6=8,52, 2,02 Гц, 1Н), 6,87 (дт, 6=9,46, 2,55 Гц, 1Н), 6,29 (м, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 2,82 (с, ЗН) , 1,96 (с, ЗН) , 1,95 (с, ЗН)
Пример 331 ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,59 (видимый кв, 6=7,74 Гц, 1Н), 7,46 (д, 6=6,71 Гц, 1Н), 7,32 (т, 6=7,72 Гц, 1Н) , 7,07 (д, 6=6,85 Гц, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 6,87 (дт, 6=9,47, 2,41 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 3,71 (т, 6=4,97 Гц, 2Н), 3,60-3,45 (м, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН)
Пример 332 ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,59 (видимый кв, 6=7,79 Гц, 1Н) , 7,42 (дд, 6=7,66, 0,94 Гц, 1Н), 7,31 (т, 6=7,72 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 6=7,79, 0,94 Гц, 1Н), 6,96 (видимый дт, 6=8,26, 1,61 Гц, 1Н), 6,87 (дт, 6=9,44, 2,49 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н) , 5,25 (с, 2Н), 2,96 (д, 6=4,83 Гц, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 1,93 (с, ЗН)
Пример 333 ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 7,73 (кв, 6=7,92 Гц, 1Н) , 7,44-7,20 (м, 5Н), 6,75 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), (шир.с, 2Н), 3,65 (шир. с 2Н), 3,45-3,33 (м, 2Н), 2,81 (с, 3,42 Гц, ЗН), 1,85 (д, 6=8,06 Гц, ЗН)
- 181 008008
Пример
334
Пример
335 ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 7,67 (видимый кв, Д=7,92 Гц, 1Н) , 7,40 (т, Д=7,78 Гц, 1Н), 7,34 (дт, Ц=9,87, 2,55 Гц, 1Н), 7,27 (д, σ=7,52 Гц, 1Н), 7,24 (д, 6=7,79 Гц 1Н) , 7,17 (дт, Ц=8,41, 1,97 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,29 (шир.с, 1Н), 3,09 (шир.с, 2Н), 2,34 (т, Ц=4,57 Гц, 2Н), 2,20 (шир.с, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 1,88 (д, σ=8,86 Гц, ЗН) , 1,80 (д, Д=4,83 Гц, ЗН) , СБС13) δ: 7,64 (видимый кв, Ц=7,79 Гц, 1Н), 7,42
Гц, 1Н), 7,33 (д, σ=7,66 Гц, 1Н), 7,14 (д, Д=7,65 Гц, (дт, Д=8,76, 2,21 Гц, 1Н), 6,91 (дт, σ=9,47, 2,42 Гц, (с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 3,98-3, 92 (м, 1Н) , 3,80-3,77 (м, (шир.с, 2Н), 3,29 (т, Ц=4,43 Гц, 2Н), 2,04 (с, ЗН),
ЗН) ХН ЯМР (300 МГц (т,
1Н)
1Н) ЗН)
2,00 σ=7,65
7,00
6,17
3,59 (с,
Пример
336 ХН ЯМР (300 МГц, ΟϋΟ13) δ: 7,65 (видимый кв, 6=7,79 Гц, 1Н) , 7,437,32 (м, 2Н), 7,12 (дд, 6=7,66, 1,21 Гц, 1Н), 7,00 (дт, Ц=9,0б, 1,51 Гц, 1Н), 6,92 (дт, 6=9,42, 2,52 Гц, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,69 (τ, σ=5,04 Гц, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,26 (с, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН)
Пример
337 ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) δ: 7,91 (шир.с, 1Н) , 7,73 (видимый кв, Ц=7,85 Гц, 1Н), 7,53-7,20 (м, 5Н), 6,74 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 1,99 (с, ЗН), 1,92 (с, ЗН)
Пример 338.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
3-[3 -Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-2-метилбензойную кислоту (полученную как описано выше на стадии 4) (2,0 г, 4,31 ммоль) охлаждали до 0°С в 10 мл тетрагидрофурана. Добавляли 19,5 мл 1М ΒΗ3·ΤΝΓ в тетрагидрофуране и перемешивали в течение ночи, в результате температура повышалась до комнатной. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и для гашения реакции добавляли кусочки льда. Взвесь 3 раза экстрагировали смесью этилацетат/тетрагидрофуран. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением белого твердого вещества (1,73 г, 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,67 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,52 Гц, 1Н), 7,32 (дт, 1=10,74, 2,42 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,46, 1,88 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=7,38 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1н), 5,32 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 3,29 (д, 1=9,40 Гц, 1Н), 1,85 (с, 3Н), 1,81 (с, 3н); ЖХ-МС, 1,-2.64 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тЭ=450 (М+Н). Е8-НКМ8 тЭ=450,0480 (М+Н, для С21Н18ВгГ2ХО3 вычислено: 450,0511).
Пример 339.
3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х-(2-метоксиэтил)-2метилбензамид.
Стадия 1. Получение 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2метилбензойной кислоты.
3-[4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2-метилбензойную кислоту (полученную как описано на стадии 3) (10,0 г, 25,9 ммоль) кипятили с обратным холодильником с Νхлорсукцинимидом (4,15 г, 31,1 моль) и дихлоруксусной кислотой (1,06 мл, 12,9 ммоль) в 50 мл СН2С12 в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе и полученное твердое вещество перемешивали в ацетонитриле в течение 30 мин, 4 раза промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме, получая белое твердое вещество (8,3 г, 78%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,93 (дд, 1=7,15, 1,92 Гц,
- 182 008008
1Н), 7,72 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,52-7,35 (м, 3Н), 7,22 (дт, 1=8,47, 2,01 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=2,64 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ιη/ζ420 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=420,0806 (м+Н, для С21Н16С1Г2ХО4 вычислено: 420,0809).
Стадия 5. Получение указанного в заголовке соединения.
3-[3-Хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2-метилбензойную кислоту (полученную как описано выше на стадии 1) (500 мг, 1,19 ммоль) растворяли в 5 мл СН2С12. Добавляли 2-метоксиэтиламин (129 мкл, 1,49 ммоль) и затем в указанном порядке добавляли ЕЭС1 (286 мг, 1,49 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (202 мг, 1,49 ммоль) и триэтиламин (332 мкл, 2,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили ΝΗ4Ο и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над Мд8О4 и упаривали. Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (401 мг, 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,56 (видимый кв, 1=7,74 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=6,98 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=7,25 Гц, 1Н), 6,95 (дт, 1=8,23, 1,66 Гц, 1Н), 6,87 (дт, 1=9,51, 2,46 Гц, 1Н), 6,35 (шир.с, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,72-3,63 (м, 1н), 3,58-3,49 (м, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=2,56 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8М8 т^=477 (М+Н). Е8-НКМ8 μ/ζ=477,1363 (М+Н, для С24Н23С1Г2Х2О4 вычислено: 477,1387).
Пример 340.
3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х,2-диметилбензамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 337, где в качестве амина использовали метиламин, и выход продукта составлял 73%. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) δ: 8,37 (видимый д, 1=4,64 Гц, 1Н), 7,72 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,44-7,35 (м, 4Н), 7,22 (дт, 1=8,54, 1,61 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 2,79 (д, 1=4,43 Гц, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н); ЖХМС, 1,=2,46 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 μ/ζ=433 (М+Н). Е8-НКМ8 μ/ζ=433,1163 (М+Н, для С22Н19С1Г2Х2О3 вычислено: 433,1125).
Пример 341.
3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х-(2-гидроксиэтил)-2метилбензамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной выше, где в качестве амина использовали этаноламин, и выход продукта составлял 65%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ: 8,39 (т, 1=5,51 Гц, 1Н), 7,67 (видимый кв, 1=7,88 Гц, 1Н), 7,43-7,33 (м, 3Н), 7,23 (д, 1=7,25 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,39, 1,66 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,48 (шир.с, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 1,90 (с, 3н), 1,89 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=2,34 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/ζ 463 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=463,1220 (М+Н, для С23Н21С1Г2Х2О4 вычислено: 463,1231).
Пример 342.
3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2-метилбензамид.
3-[3-Хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2-метилбензойную кислоту (полученную как описано выше на стадии 1) (500 мг, 1,19 ммоль) перемешивали с 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазином (251 мг, 1,43 ммоль) и с Ν-метилморфолином (392 мкл, 3,57 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2,5 мл ХН4ОН и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном и этилацетатом, и экстрагировали. Объединенные органические слои промывали ХаНСО3, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Полученное твердое вещест
- 183 008008 во сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (313 мг, 63%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ: 7,87 (шир.с, 1Н), 7,66 (кв, 1=7,83 Гц, 1н), 7,48-7,30 (м, 3Н), 7,23 (д, 1=7,52 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=7,65 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,32 (с, 2н), 1,94 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1г=2,44 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=419 (М+Н). Е8НКМ8 т^=419,0063 (М+Н, для С21Н17С1Ε2N2О3 вычислено: 419,0969).
Пример 343.
4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифторбензонитрил.
Стадия 1. Получение 1-оксида 4-[(2,4-дифторбензил)окси] пиридина.
2,4-Дифторбензиловый спирт (100 г, 0,694 моль) и Ν-оксид 4-нитропиридина (98 г, 0,700 моль) объединяли с 250 г Сз2СО3 (1,1 экв.) в 2,5 л безводного диметилформамида и нагревали, перемешивая, до 80°С. За ходом реакции следили по 19Р-ЯМР (неочищенная реакционная смесь с внешним эталоном О2О) и эта реакция завершалась через 40 ч. Смесь фильтровали в горячем состоянии; при охлаждении продукт кристаллизовался. 90,21 г (55%) белых пластинок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Маточный раствор разбавляли 2,5 л диэтилового эфира и хранили в холодильнике в течение ночи, получая вторую фракцию, 68,76 г (41%, общий выход 96%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ: 8,06 (м, 2Н), 7,61 (квартет, 1=8,45 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=10,37 Гц, 1Н), 7,12, (т, 1=8,45 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=5,06 Гц, 2Н), 5,14 (с, 2Н). 19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ: -109,43 (квинтет, 1=7,78 Гц, 1Р), -113,82 (квартет, 1=9,55 Гц, 1Р); ЖХ-МС, 1,=3,90 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 т^=238 (М+Н).
Стадия 2. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она (7).
1-Оксид [(2,4-дифторбензил)окси]пиридин (полученный на стадии 1) (30,0 г, 0,127 моль), безводный ацетат калия (25 г, 0,25 ммоль), уксусный ангидрид (25 г, 0,25 ммоль) и 10 мл уксусной кислоты объединяли в круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной верхней мешалкой, и нагревали до 130°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме, твердые вещества растворяли в смеси 95 мл ацетонитрила:5 мл воды, фильтровали через слой угля и выливали, перемешивая, в 600 мл льда. Смесь оставляли на ночь для нагревания до комнатной температуры, затем 9,62 г продукта (30%) отфильтровывали и получали светло-коричневое твердое вещество (подходящее для использования на следующей стадии без очистки). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ: 11,10 (с, 1Н), 7,59 (квартет, 1=9,91 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=10,36 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=8,48 Гц, 1Н), 5,83 (м, 2Н), 5,02 (с, 2Н). 19Р-НМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ: -109,57 (квинтет, 1=7,66 Гц, 1Р), -113,88 (квартет, 1=8,93 Гц, 1Р); ЖХ-МС, 1г=4,29 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ητζ238 (М+Н).
Стадия 3. Получение 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридина-2(1Н)-она.
4-[(2,4-Дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 2) (8,60 г, 36,3 ммоль) перемешивали в 150 мл диметилформамида и обрабатывали Ν-хлорсукцинимидом (5,4 г, 39,9 ммоль). Через 15 ч осадок отфильтровывали (5,11 г, 52%) и получали блестящее белое твердое вещество. Маточный раствор разбавляли диэтиловым эфиром до объема 500 мл и получали второе твердое вещество, 2,47 г (25%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ: 11,87 (с, 1Н), 7,60 (квартет, 1=6,34 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,58 Гц, 1Н),
- 184 008008
7,31 (дт, 1=10,08, 2,21 Гц, 1Н), 7,14 (дт, 1=8,65, 1,79 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=7,49 Гц, 1Н), 5,28 (с, 1Н). 19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ: -109,58 (квинтет, 1=7,75 Гц, 1Р), -113,68 (квартет, 1=8,68 Гц, 1Р). ЖХ-МС, 1,=4,47 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=272, 274, 3:1 (М+Н).
Стадия 4. Получением указанного в заголовке соединения.
3-Хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 3) (3,25 г, 11,9 моль) объединяли с Сз2СО3 (3,93 г, 12,1 ммоль) в 50 мл диметилформамида и нагревали, перемешивая, до 70°С в атмосфере азота. Затем добавляли 3,4,5-трифторбензонитрил (1,83, г, 11,9 ммоль). Через 4 ч смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, три раза промывали горячим циклогексаном, растворяли в тетрагидрофуране, обрабатывали Мд8О4 и углем и фильтровали. Раствор выпаривали с получением тонкодисперсного белого твердого вещества (3,99 г, 82%). еН ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ: 8,12 (д, 1=7,59 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=8,31 Гц, 1Н), 7,65 (квартет, 1=6,77, 1Η), 7,34 (дт, 1=9,81, 2,71 Гц, 1Н), 7,16 (дт, 1=8,59, 2,50 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=8,01 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н). 19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ: -109,17 (квинтет, 1=8,97 Гц, 1Р), -113,51 (квартет, 1=9,53 Гц, 1Е), -116,32 (д. 1=7,69 Гц, 2Р). ЖХ-МС, 1,=5,51 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 т^=409 (М+Н). Е8-ΗΚМ8 т^=409,0351 (М+Η, для СцДюСВДгОг вычислено: 409,0361).
Пример 344.
Гидрохлорид 1-[4-(аминометил)-2,6-дифторфенил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин2(1 Н)-она.
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-
3,5-дифторбензилкарбамата.
4-[3-Хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифторбензонитрил (2,84 г, 6,95 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (3,18 г, 14,6 ммоль) и хлорид никеля(11) (0,90 г, 6,95 ммоль) объединяли с 40 мл метанола и 40 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С при перемешивании на ледяной бане. Затем небольшими порциями в течение 10 мин добавляли борогидрид натрия (1,33 г, 35,2 ммоль) для предотвращения ценообразования и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. По данным ЖХ, для ускорения завершения реакции требовалось добавление дополнительного количество борогидрида натрия (0,50 г, 13,2 ммоль). Наблюдалось изменение желтой окраски на черную, которая сохранялась после завершения реакции. Смесь фильтровали через слой угля, нанесенного на безводный Мд8О4, и выпаривали досуха. Избыток ди-трет-бутилдикарбоната и побочного продукта трет-бутанола удаляли повторным нагреванием в воде до 80°С в вакууме и получали продукт в виде тонкодисперсного белого порошка (3,11 г, 87%). еН ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ: 7,89 (д, 1=8,04 Гц, 1Н), 7,65 (квартет, 1=6,73 Гц,
2Н), 4,18 (д, 1=5,68 Гц, 2Н), 1,34 (с, 9Н). 19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ: -109,26 (квинтет, 1=6,91 Гц, 1Р), -113,53 (квартет, 1=7,73 Гц, 1Р), -120,32 (д, 1=8,91 Гц, 2Р); ЖХ-МС, 1,=5,90 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 т^=513 (М+Η). Е8-ΗΚМ8 μ/ζ=513,1164 (М+Н, для С^^СШ^^ вычислено: 513,1199).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения. трет-Бутил-4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифторбензилкарбамат (полученный на стадии 3) (1,39 г, 2,71 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и обрабатывали 4 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор выпаривали и сушили в вакууме с получением тонкодисперсного белого твердого вещества (1,20 г, 99%). ΕΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ: 8,54 (м, 2Н), 7,86 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,65 (квартет, 1=7,62, 1Н), 7,50 (д, 1=9,25 Гц, 2Н), 7,34 (дт, 1=10,50, 2,45 Гц, 1н), 7,16 (дт, 1=8,38, 2,55 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=7,86 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,10 (шир.с, 2Н), 4,97-3,14 (шир.с, 3Η). 19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ: -109,21 (квинтет, 1=7,77 Гц, 1Р), -113,51 (квартет, 1=8,95 Гц, 1Р), -119,56 (д, 1=9,44 Гц, 2Р); ЖХ-МС, 1,=4,33 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 ιη/ζ4Ι3 (М+Η). Е8-ΗΚМ8 т^=413,0712 (М+Η, для СцД^С^КО вычислено: 413,0674).
- 185 008008
Пример 345.
Гидрохлорид 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{2,6-дифтор-4-[(метиламино)метил]фенил} пиридин-2(1 Н)-она.
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-
3,5-дифторбензил(метил)карбамата.
трет-Бутил 4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифторбензилкарбамат (полученный на стадии 1) (252 мг, 0,491 ммоль) и иодметан (75 мг, 0,528 ммоль) объединяли в 8 мл безводного диметилформамида. Затем добавляли гидрид натрия, 60% в минеральном масле (30 мг, 0,75 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный ЫН4С1 (4 мл), затем 20 мл воды и продукт экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением продукта в виде белого порошка (208 мг, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,87 (д, 1=7,85 Гц, 1Н), 7,64 (квартет, 1=6,66 Гц, 1Н), 7,32, (дт, 1=9,39, 3,29 Гц, 1Н), 7,13 (м, 3Н), 6,77 (д, 1=7,94 Гц, 1), 5,38 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 1,40 (шир.м, 9Н). 19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: -109,25 (квинтет, 1=8,93 Гц, 1Р), -113,53 (квартет, 1=9,73 Гц, 1Р), -119,89 (д, 1=9,35 Гц, 2Р). ЖХ-МС, 1,=6,16 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин, затем 95% ацетонитрил, 2 мин, при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 т^=527 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=527,1338 (М+Н, для С25Н24С1Р4Х2О4 вычислено: 527,1355).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения. трет-Бутил-4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифторбензил (метил)карбамат (полученный на стадии 1) (188 мг, 0,357 ммоль) обрабатывали в условиях, описанных на стадии 2, получая тонкодисперсное белое твердое вещество (165 мг, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 9,30 (шир.с, 2Н), 7,89 (д, 1=7,99 Гц, 1Н), 7,65 (квартет, 1=7,64, 1Н), 7,55 (д, 1=8,66 Гц, 2Н), 7,34 (дт, 1=9,93, 2,57 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,49, 2,48 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,01 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 2,56 (с, 3Н). 19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: -109,20 (квинтет, 1=7,56 Гц, 1Р), -113,52 (квартет, 1=9,67 Гц, 1Р), -119,21 (д, 1=8,79 Гц, 2Р). ЖХ-МС, 1,=4,30 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 т.. ζ427 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=427,0816 (М+Н, для СгоН^СШ^Ог вычислено: 427,0831).
Пример 346.
гидрохлорид 3-хлор-1-(4-{[(циклопропилметил)амино]метил}-2,6-дифторфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1 Н)-она.
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, за исключением того, что иодметан заменяли бромциклопропилметаном, и время реакции на стадии 1 увеличивали до 6 ч.
Стадия 1.
трет-бутил-4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5дифторбензил(циклопропилметил)карбамат.
- 186 008008 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: 7,89 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,б5 (квартет, 1=б,81 Гц, 1Н), 7,33 (дт, 1=9,90, 2,2б Гц, 1Н), 7,17 (м, 3Η), б,77 (д, 1=7,90 Гц, 1), 5,38 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 3,10 (шир.с, 2Н), 1,3б (м, 9Н), 0,97 (шир.с, 1Н), 0,38 (м, 2Н), 0,18 (м, 2Н), 1Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: -109,25 (квинтет, 1=7,77 Гц, 1Р), -113,54 (квартет, 1=9,02 Гц, 1Р), -120,24 (м, 2Р). ЖХ-МС, 1,=5,99 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, б мин, затем 95% ацетонитрил, 2 мин, при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ т^=5б7 (Μ+Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т^=5б7,1б53 (Μ+Η, для С28Η28С1р4N2Ο4 вычислено: 5б7,1бб8).
Стадия 2. Указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: 9,51 (шир с, 2Н), 7,87 (д, .1=7,96 Гц, 1Н), 7,б3 (м, 3Η), 7,33 (дт, 1=9,93, 2,б5 Гц, 1Н), 7,1б (дт, .1=8,36, 2,32 Гц, 1Н), б,81 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,22 (шир.с, 2Н), 2,82 (шир.с, 2Н), 1,10 (м, 1Н), 0,57 (м, 2Н), 0,3б (м, 2Н). 19Р-ЯΜΡ (400 МГц, ДМСО-бб) δ: -109,25 (квинтет, .1=7,69 Гц, 1Р), -113,54 (квартет, 1=9,35 Гц, 1Р), -120,24 (м, 2Р) . ЖХ-МС, 1,=4,55 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, б мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ т^=4б7 (Μ+Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т/2=4б7,1119 (Μ+Η, для С23Η20С1р4N2Ο2 вычислено: 467,1144).
Пример 347.
4-[3-хлор-4-[(2,4-дифτорбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифτор-N,N-димеτилбензамид.
Стадия 1. Получение 4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5дифторбензамид.
4-[3 -Хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил ]-3,5-дифторбензонитрил (540 мг, 1,32 ммоль) и триметилсилонат калия, 90% (375 мг, 2,б3 ммоль) объединяли в 8 мл безводного толуола и кипятили с обратным холодильником при перемешивании. Через 10 мин смесь оставляли для охлаждения и затем распределяли между насыщенным водным хлоридом аммония и этилацетатом. Водный слой 2 раза экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜдδΟ4 и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране и фильтровали через уголь, нанесенный на силикагель, затем раствор упаривали в вакууме с получением продукта в виде белого порошка (4б8 мг, 83%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: 8,22 (шир.с, 2Н), 7,92 (д, 1=7,84 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,45, 2Η), 7,б5 (квартет, 1=8,40 Гц, 1Н), 7,34, (дт, 1=10,09, 2,58 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,72, 2,30 Гц, 1Н), б,83 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н). 19Р-ЯΜΡ (400 МГц, ДМСО-бб) δ: -109,21 (квинтет, 1=7,43 Гц, 1Р), -113,52 (квартет, .1=9,62 Гц, 1Р), -118,74 (д, 1=8,88 Гц, 2Р). ЖХ-МС, 1,=4,67 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, б мин, затем 95% ацетонитрил, 2 мин, при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ т^=427 (М+Н). ЕЗΗΚΜδ т^=427,0454 (Μ+Η, для С^пСШ^гО;, вычислено: 427,0467).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
4-[3 -Хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил ]-3,5-дифторбензамид (полученный на стадии 1) (243 мг, 0,357 ммоль) обрабатывали в условиях, описанных на стадии 1, за исключением того, что вместо указанных соединений (4б мг, 0,б9 ммоль и 103 мг, 0,724 ммоль, соответственно) использовали два эквивалента гидрида натрия 60% в минеральном масле и иодметан. 1Η ЯМР (400 МГ ц, ДМСО-бб) δ: 7,92 (д, .1=7,76 Гц, 1Н), 7,бб (квартет, 1=7,33, 1Н), 7,44 (д, 1=7,59 Гц, 2Н), 7,34 (дт, 1=9,88, 2,б3 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,35, 2,0б Гц, 1Н), б,83 (д, 1=7,55 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 2,98 (с, 3Η), 2,91 (с, 3Η). 19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: -109,22 (квинтет, 1=8,10 Гц, 1Р), -113,53 (квартет, 1=9,18 Гц, 1Р), -118,88 (д, 1=7,77 Гц, 2Р). ЖХ-МС, 1,=5,13 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, б мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ т^=455 (Μ+Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т^=455,0791 (Μ+Η, для СзДбСВДгО;, вычислено: 455,0780).
Пример 348.
- 187 008008
4-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-фтор-5-метоксибензонитрил.
Стадия 1. Получение 4-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-фтор-5гидроксибензонитрила.
4-[3-Хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3.5-дифторбензонитрил (522 мг. 1.28 ммоль) и тетраметилсилонат калия. 90% (655 мг. 4.60 ммоль) объединяли в 8 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Осажденную калиевую соль отфильтровывали. промывали минимальным количеством тетрагидрофурана и сушили в вакууме. Часть этой соли (275 мг. 0.618 ммоль) растворяли в 5 мл воды. рН доводили до значения ниже 6 добавлением концентрированной соляной кислоты. затем продукт отфильтровывали. промывали водой. сушили в атмосфере сухого азота на вакуум-фильтре и снова сушили в вакууме в течение ночи (251 мг. 100%. общий выход 98%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) δ: 11.46 (шир.с. 1Н). 7.74 (д. 1=7.81 Гц. 1Н). 7.67 (квартет. 1=6.76 Гц. 1Н). 7.52 (д. 1=8.76. 1Н). 7.364 (дт. 1=10.18. 2.37 Гц. 1Н). 7.24 (шир.с. 1Н). 7.17 (шир. т. 1=8.75. 1Н). 6.74 (д. 1=8.04 Гц. 1Н). 5.39 (с. 2Н). 19Е-ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) δ: -109.26 (квинтет. 1=8.50 Гц. 1Е). -113.52 (квартет. 1=9.29 Гц. 1Е). -118.06 (д. 1=9.38 Гц. 1Е). ЖХ-МС. 1,=5.13 мин (0-95% ацетонитрил/вода. 0.05% трифторуксусная кислота. 6 мин. затем 95% ацетонитрил. 2 мин. при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 215 нм. 50°С). Е8-М8 тЭ=407 (М+Н). Е8-НКМ8 тЭ=407.0381 (М+Н. для С19Н11С1Е3Х2О3 вычислено: 407.0405).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
Калиевую соль 4-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-2(1Н)-ил]-3-фтор-5-гидроксибензонитрила (полученную на стадии 1) (273 мг. 0.614 ммоль) перемешивали в 5 мл безводного диметилформамида в атмосфере азота. Затем добавляли иодметан (93 мг. 0.66 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Смесь разбавляли охлажденной льдом водой до объема 50 мл и белый осадок отфильтровывали. Осадок три раза промывали водой. сушили в атмосфере сухого азота на вакуум-фильтре и затем снова сушили в вакууме в течение ночи (242 мг. 87%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) δ: 7.73 (м. 2Н). 7.65 (м. 2Н). 7.34 (дт. 1=9.90. 2.39 Гц. 1Н). 7.17 (дт. 1=8.75. 2.47 Гц. 1Н). 6.75 (д. 1=7.97 Гц. 1Н). 5.37 (с. 2Н). 3.84 (с. 3Н). 19Е-ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) δ: -109.24 (квинтет. 1=7.85 Гц. 1Е). 113.54 (квартет. 1=9.83 Гц. 1Е). -118.33 (д. 1=7.77 Гц. 1Е). ЖХ-МС. 1,=5.40 мин (0-95% ацетонитрил/вода. 0.05% трифторуксусная кислота. 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 215 нм. 50°С). Е8-М8 т/г=421 (М+Н). Е8-НКМ8 тЭ=421.0522 (М+Н. для С20Н13С1Е3Х2О3 вычислено: 421.0561).
Пример 349.
N-{4-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3.5-дифторбензил (мочевина.
Стадия 1. Получение указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид 1-[4-(аминометил)-2.6-дифторфенил]-3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]пиридин2(1Н)-она (162 мг. 0.361 ммоль) растворяли в 4 мл 50% водной уксусной кислоты и обрабатывали цианатом калия (59 мг. 0.72 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. затем смесь разбавляли холодной водой до 50 мл и неочищенный продукт. содержащий примеси ацетамида. очищали хроматографией на силикагеле. элюируя сначала 20% этанолом в гексане и затем 40% этанолом в гексане. 50%-фракции объединяли с использованием ТСХ и выпаривали с получением продукта в виде тонкодисперсного белого порошка (65 мг. 40%). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) δ: 7.87 (д. 1=8.07 Гц. 1Н). 7.64 (квартет. 1=6.53 Гц. 1Н). 7.33. (дт. 1=9.47. 1.99 Гц. 1Н). 7.15 (м. 3н). 6.76 (д. 1=7.97 Гц. 1н). 6.59 (м. 1Н). 5.65 (шир.с. 2Н). 5.38 (с. 2Н). 4.22 (м. 2Н). 19Е-ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) δ: -109.22 (квинтет. 1=7.86 Гц. 1Е). -113.51 (квартет. 1=9.40 1Е). -120.65 (д. 1=8.75 Гц. 2). ЖХ-МС. 1,=4.85 мин (0-95% ацетонитрил/вода. 0.05% трифторуксус
- 188 008008 ная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 т^=456 (М+Н).
Пример 350.
2-({4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] -3,5-дифторбензил} амино)-1,1диметил-2-оксоэтилацетат.
Стадия 1. Получение указанного в заголовке соединения.
Г идрохлорид 1 - [4-(аминометил)-2,6-дифторфенил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] пиридин2(1Н)-она (225 мг, 0,501 ммоль) растворяли в растворе 10 мл тетрагидрофурана и триэтиламина (111 мг, 1,10 ммоль). Затем добавляли 2-ацетокси-2-метилпропионилхлорид (85 мг, 0,516 ммоль), смесь перемешивали в течение 30 мин и затем распределяли между насыщенным водным хлоридом аммония и этилацетатом. Слои разделяли и водную фазу 2 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали в вакууме с получением продукта в виде тонкодисперсного белого порошка (254 мг, 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ: 8,47 (т, 1=6,16 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,65 (квартет, 1=7,24 Гц, 1Н), 7,34, (дт, 1=10,04, 2,49 Гц, 1Н), 7,16 (м, 3Н), 6,77 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,32 (д, 1=5,93 2Н), 2,02 (с, 3Н), 1,48 (с, 6Н). 19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: -109,26 (квинтет, 1=9,00 Гц, 1Р), -113,52 (квартет, 1=9,52 Гц, 1Р), -120,62 (д, 1=9,09 Гц, 2Р). ЖХ-МС, 1,=5,43 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 μ/ζ=541 (М+Н). Е8-НКМ8 т/ζ = 541,1128 (М+Н, для Ο25Η22Ο1Р4N2Ο5 вычислено: 541,1148).
Пример 351.
Х-{4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифторбензил} ацетамид.
Указанное соединение (128 мг, 96%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 350, за исключением того, что вместо 2-ацетокси-2-метилпропионилхлорида использовали ацетилхлорид (24 мг, 0,30 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 8,48 (шир.с, 1Н), 7,87 (д, 1=7,28 Гц, 1Н), 7,64 (квартет, 1=8,01 Гц, 1Н), 7,33, (дт, 1=9,87, 2,25 Гц, 1Н), 7,17 (м, 3Н), 6,76 (д, 1=8,25 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 1,88 (с, 3Н). 19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: -109,22 (квинтет, 1=8,04 Гц, 1Р), -113,52 (квартет, 1=9,91 Гц, 1Р), -120,43 (д, 1=8,77 Гц, 2Р). ЖХ-МС, 1,=5,04 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 μ/ζ=555 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=455,0824 (М+Н, для Ο21Η16Ο1Р4Х2Ο3 вычислено: 455,0780).
Пример 352.
Х-{4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифторбензил}-2метоксиацетамид.
Указанное соединение (124 мг, 78%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 350, за исключением того, что вместо 2-ацетокси-2-метилпропионилхлорида использовали 2метоксиацетилхлорид (45 мг, 0,415 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 8,56 (т, 1=6,77 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=7,85 Гц, 1Н), 7,67 (квартет, 1=7,67 Гц, 1Н), 7,36, (дт, 1=10,03, 2,36 Гц, 1Н), 7,20 (м, 3Н), 6,79 (д, 1=8,07 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,37 (д, 1=6,28 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,35 (с, 3 Н). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОй6) δ: 109,23 (квинтет, 1=8,29 Гц, 1Р), -113,50 (квартет, 1=9,36 Гц, 1Р), -120,43 (д, 1=9,07 Гц, 2Р). ЖХ-МС, 1,=5,13 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 μ/ζ=485 (М+Н). Е8-НКМ8 μ/ζ=485,0856 (М+Н, для Ο22Η18Ο1Р4Х2Ο4 вычислено: 475,0886).
Пример 353.
- 189 008008
N-{4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифторбензил}-2-фурамид.
Указанное соединение (выход 142 мг, 85%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 350, за исключением того, что вместо 2-ацетокси-2-метилпропионилхлорида использовали фуроилхлорид (62 мг, 0,48 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 9,07 (т, 1=6,14 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=7,88 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=1,69, 0,80 Гц, 1Н), 7,67 (тд, 1=8,46, 6,80 Гц, 1Н), 7,35, (дт, 1=10,00, 2,81 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,18 (ддт, 1=8,58, 2,30, 1,07 Гц, 1н), 7,16 (дд, 1=3,52, 0,77 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,07 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 1=3,16, 1,73 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,49 (д, 1=6,13 Гц, 2Н). 19Е-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 109,23 (квинтет, 1=7,65 Гц, 1Е), -113,50 (квартет, 1=9,84 Гц, 1Е), -120,29 (д, 1=9,41 Гц, 2Е) . ЖХ-МС, 1,=5,32 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 т^=507 (М+Н). Е8-НКМ8 т/г=507,0716 (М+Н, для С^Н^СШ^Ю.^ вычислено: 507,0729).
Пример 354.
N-{4-[3-хлор-4-[(2,4-дифτорбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифτорбензил}-1Нимидазол-4-карбоксамид.
Стадия 1. Получение указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид 1-[4-(аминометил)-2,6-дифторфенил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин2(1Н)-она (150 мг, 0,334 ммоль) растворяли в растворе 4 мл тетрагидрофурана и триэтиламина (35 мг, 0,35 ммоль). 4-Имидазолкарбоновую кислоту (62 мг, 0,56 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (90 мг, 0,67 ммоль), гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (128 мг, 0,668 ммоль) и тризтиламин (100 мг, 0,98 9 ммоль) объединяли в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивали в атмосфере азота. Раствор, содержащий гидрохлорид 1-[4-(аминометил)-2,6-дифторфенил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она, добавляли одной порцией с промыванием 2 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре, затем реакционную смесь выливали в 90 мл воды со льдом и полученный продукт отфильтровывали и сушили в вакууме (254 мг, 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 12,55 (шир с, 1Н), 8,73 (т, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=7,87 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,35, (дт, 1=10,04, 2,54 Гц, 1Н), 7,21 (м, 3Н), 6,78 (д, 1=8,04 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2н), 4,47 (м, 2Н). 19Е-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: -109,26 (квинтет, 1=7,87 Гц, 1Е), -113,52 (квартет, 1=9,30 Гц, 1Е), -120,59 (д, 1=9,21 Гц, 2Е). ЖХ-МС, 1,=4,48 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 т^=507 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=507,0818 (М+Н, для С^Н^ОЕ^^ вычислено: 507, 0842).
Пример 355.
N-{4-[3-хлор-4-[(2,4-дифτорбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифτорбензил}-5 оксопролинамид.
Стадия 1. Получение указанного в заголовке соединения.
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 354, за исключением того, что вместо 4-имидазолкарбоновой кислоты использовали 2-пирролидон-5-карбоновую кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ: 8,67 (т, 1=6,08 Гц, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,65 (кв, 1=7,57, 1Н), 7,34, (дт, 1=9,32, 2,63 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9,36, 2Н), 7,17 (дт, 1=8,51, 2,55 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=7,66 Гц, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,35 (д, 1=5,74, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 2,15 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н). 19Е-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: -109,25 (квинтет, 1=7,72 Гц, 1Е), -113,52 (квартет, 1=8,94 Гц, 1Е), -120,39 (д, 1=9,11 Гц, 2е). ЖХ-МС, 1,=4,81 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, де
- 190 008008 тектирование при 215 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т^=524 (М+Η). ЕЗ-ЫЕМЗ т^=524.0998 (М+Η. для С24Η19С1Ε4N3Θ4 вычислено: 524.0995).
Пример 356.
Ν-{ 4-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3.5-дифторбензил }-3-гидрокси-
3-метилбутанамид.
Стадия 1. Получение указанного в заголовке соединения.
Соединение получали в соответствии с методикой. описанной выше. за исключением того. что вместо 4-имидазолкарбоновой кислоты использовали 2-гидрокси-2-метилмасляную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ: 8.43 (т. 1=6.04 Гц. 1Н). 7.88 (д. 1=8.01. 1Η). 7.65 (кв. 1=6.84. 1Н). 7.34. (дт. 1=10.13. 2.55 Гц. 1Н). 7.22 (д. 1=8.74. 2Н). 7.16 (дт. 1=8.57. 2.45 Гц. 1Н). 6.77 (д. 1=7.89 Гц. 1Н). 5.38 (с. 2Н). 4.75 (с. 0.5Н (ОН)). 4.35 (д. 1=6.48. 2Н). 2.28 (с. 2Н). 1.47 (с. 0.5Н (ОН)). 1.16 (с. 6Н). 19Р-ЯМР (400 МГц. ДМСОά6) δ: -109.26 (квинтет. 1=7.79 Гц. 1Р). -113.53 (квартет. 1=9.23 Гц. 1Р). -120.49 (д. 1=9.39 Гц. 2Р). ЖХ-МС. 1,=5.08 мин (0-95% ацетонитрил/вода. 0.05% трифторуксусная кислота. 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 215 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т^=513 (М+Η). ЕЗ-ЙЕМЗ т^=513.1177 (М+Η. для С24Η22С1р4N2Θ4 вычислено: 513.1199).
Пример 357.
Ν-{ 4-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3.5-дифторбензил }-1гидроксициклопропанкарбоксамид.
Стадия 1. Получение указанного в заголовке соединения.
Соединение получали в соответствии с методикой. описанной выше. за исключением того. что вместо 4-имидазолкарбоновой кислоты использовали 1-гидрокси-1-циклопропанкарбоновую кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ: 8.70 (т. 1=6.26 Гц. 1Н). 7.89 (д. 1=6.31. 1н). 7.65 (кв. 1=6.83. 1Н). 7.34 (т. 1=10.58 Гц. 1Н). 7.19 (м. 3Η). 6.77 (д. 1=7.70 Гц. 1Н). 5.38 (с. 2Н). 4.35 (д. 1=5.66. 2Н). 1.14 (с. 1Н). 1.02 (м. 2Н). 0.84 (м. 2Н). 19Р-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ: -109.25 (квинтет. 1=8.05 Гц. 1Р). -113.53 (квартет. 1=8.27 Гц. 1Р). -120.59 (д. 1=8.99 Гц. 2Р). ЖХ-МС. 1,=5.01 мин (0-95% ацетонитрил/вода. 0.05% трифторуксусная кислота. 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 215 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т/2=497 (М+Η). ЕЗ-ЖМЗ т^=497.0873 (М+Н. для С23Η18С1Ε4N2Θ4 вычислено: 497.0886).
Пример 358.
Ν-{ 4-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3.5-дифторбензил }-2-гидрокси-
2-метилпропанамид.
Стадия 1. Получение указанного в заголовке соединения.
Соединение получали в соответствии с методикой. описанной выше. за исключением того. что вместо 4-имидазолкарбоновой кислоты использовали 2-гидроксиизомасляную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ: 8.48 (т. 1=6.41 Гц. 1Н). 7.89 (д. 1=7.78. 1Η). 7.65 (кв. 1=9.10. 1Н). 7.33 (дт. 1=10.12. 2.41 Гц. 1Н). 7.17 (м. 3Η). 6.77 (д. 1=7.69 Гц. 1Н). 5.38 (с. 2Н). 4.31 (д. 1=6.50. 2Н). 1.41 (с. 1Н). 1.33 (с. 6Н). 19РЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ: -109.25 (квинтет. 1=7.49 Гц. 1Р). -113.53 (квартет. 1=9.64 Гц. 1Р). -120.59 (д. 1=8.68 Гц. 2Р). ЖХ-МС. 1,=5.05 мин (0-95% ацетонитрил/вода. 0.05% трифторуксусная кислота. 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 215 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т/2=499 (М+Η). ЕЗ-ЙЕМЗ т^=499.1020 (М+Η. для С23Η20С1р4N2Θ4 вычислено: 499.1042).
Пример 359.
- 191 008008
4- [3 -бром-4- [(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3,5-дифторбензонитрил. Стадия 1. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она.
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной выше для 3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она (стадия 3), за исключением того, что вместо Ν-хлорсукцинимида использовали Ν-бромсукцинимид. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 11,85 (шир.с, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,46 (д, 1=7,36 Гц, 1Н), 7,30, (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,40 (д, 1=7,71 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н).
19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ: -109,69 (квинтет, 1=7,93 Гц, 1Р), -113,63 (квартет, 1=9,55 Гц, 1Р). ЖХ-МС, 1,=4,48 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 т/х=316 (М+Н).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной выше для 4-[3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дифторбензонитрила (стадия 4), за исключением того, что вместо 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она (стадия 3) использовали 3-бром-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он (стадия 1) (1,92 г, 6,06 ммоль). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,13 (д, 1=7,24 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=7,76 Гц, 1Н), 7,66 (квартет, 1=8,71 Гц, 1Н), 7,34 (дт, 1=9,94, 2,53 Гц, 1Н),
7,17 (дт, 1=8,64, 2,33 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=7,77 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н). 19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ: -109,28 (квинтет, 1=7,98 Гц, 1Р), -113,45 (квартет, 1=9,29 Гц, 1Р), -116,30 (д, 1=7,44 Гц, 2Р). ЖХ-МС, 1,=5,48 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота, 6 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 215 нм, 50°С). Е8-М8 т/х=453 (М+Н). Е8-НКМ8 тА=452,9836 (М+Н, для С^Н^ВгР^О вычислено: 452,9856).
Пример 360.
3-бром-1-(3-фторбензил)-6-метил-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 4-гидрокси-6-метил-2-пирона (2,5 г, 0,02 моль) и 3-фторбензиламина (2,5 г, 0,02 моль) в нбутаноле (15,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере аргона. Бутанол отгоняли в вакууме, остаток растирали с ЕЮАс, охлаждали и фильтровали с получением осадка. Осадок промывали холодным ЕЮАс и сушили, получая 0,86 г указанного в заголовке соединения в виде светложелтого порошка. 1Н ЯМР (СО3ОП/400 МГц) δ: 7,31 (м, 1Н), 7,0-6,85 (м, 2Н), 6,83 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 5,96 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,80 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,30 (с, 2Н) и 2,24 (с, 3Н); Е8М8 тА=234 (МН+).
Стадия 2. Получение 3-бром-1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
- 192 008008
Смесь 1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,8 г, 0,0034 моль) и NВ8 (0,64 г, 0,0036 моль) в дихлорметане (15,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (15,0 мл), охлаждали и фильтровали с получением твердых веществ. Остаток промывали дихлорметаном и сушили в вакууме с получением 0,93 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,33 (м, 1Н), 7,2-6,8 (м, 3Н), 6,07 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н); Е8НВМ8 т/ζ 312,0016 (М+Н для С13Н12NΟ2В^Г вычислено: 312,0035).
Стадия 3. Получение 3-бром-1-(3-фторбензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илтрифторметансульфоната.
К суспензии 3-бром-1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,86 г, 0,0028 моль) в дихлорметане (15,0 мл), охлажденной до -30°С, добавляли триэтиламин (0,5 мл, 0,004 моль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,7 мл, 0,0042 моль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученный оранжевый раствор выливали в охлажденную льдом воду (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (Nа28Ο4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮЛс/гексан 1:1 об./об. и получали 1,0 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭС13/400 МГц) δ: 7,32 (м, 1Н), 7,0-6,85 (м, 3Н),
6,18 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н) и 2,34 (с, 3Н); Е8НВМ8 т/ζ 443,9492 (М+Н для С^и^Вг^ вычислено: 443,9528).
Стадия 4. Получение 3-бром-1-(3-фторбензил)-6-метил-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-она.
Раствор 3-бром-1-(3-фторбензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфоната (1,0 г, 0,0022 моль) и фенилацетилена (0,3 мл, 0,0029 моль) в ДМФА (5,0 мл) дегазировали в условиях низкого вакуума и продували аргоном (3 цикла). Добавляли диизопропилэтиламин (0,5 мл) и затем РбС12 (РРЬ3)2 (0,36 г). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. Растворители отгоняли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (2:3 об./об.) и получали 0,65 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,59 (м, 2Н), 7,45-7,3 (м, 4Н), 7,05-6,85 (м, 3Н), 6,44 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н) и 2,31 (с, 3Н); 19Г-ЯМР (СВ3ОО/400 МГц) δ: -116,33 (м); Е8НВМ8 т/ζ 396,0373 (М+Н для С^НкХОВгГ вычислено: 396,0399).
Стадия 5. Получение 3-бром-1-(3-фторбензил)-6-метил-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-она.
К раствору 3-бром-1-(3-фторбензил)-6-метил-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-она (0,55 г, 0,0014 моль) в Е1ОАс (10,0 мл) и Е1ОН (10,0 мл) добавляли Р1О2 (0,05 г) и перемешивали в атмосфере водорода при давлении 15 фунт/кв.дюйм (103,4 кПа) в течение 30 мин. Катализатор удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 25% Е1ОАс в гексане в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяли (визуализировали с помощью УФ) и концентрировали досуха. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,35 (м, 1Н), 7,31-7,16 (м, 5Н), 6,99 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 2,94 (м, 4Н) и 2,24 (с, 3Н); 19Г-ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: -115,01 (м); Е8НВМ8 т/ζ 400,0695 (М+Н для С21Н20NΟВ^Г вычислено: 400,0712).
Пример 361.
- 193 008008
3-бром-1 -(3-фторбензил)-4-(1 -фенилэтокси)пиридин-2( 1 Н)-он.
Смесь 3-бром-1-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (0,2 г, 0,72 ммоль), карбоната калия (0,1 г, 0,72 ммоль) и (1-бромэтил)бензола (0,19 г, 1 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. ДМФА отгоняли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс в гексане (1:3 об./об.)) с получением светло-желтого сиропа. Продукт дополнительно очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли, концентрировали до небольшого объема (20 мл), добавляли ЕЮАс (25 мл) и последовательно промывали насыщенным бикарбонатом натрия и водой и сушили (Nа28Θ4). ЕЮАс удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 52%) в виде аморфного вещества. 'Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,56 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,4-7,2 (м, 5Н), 7,0 (м, 3Н), 6,28 (д, 1Н, 1=7,6,Гц), 5,65 (м, 1Н),
5,19 (д х д, 2Н, 1=14,8 Гц) и 1,64 (д, 3Н, 1=6,4 Гц), Е8-НКМ8 т/ζ 402,0492 (М+Н для ('0Н18\О2Вг вычислено: 402,0499).
Пример 362.
3-бром-1-(3-фторбензил)-4-[(Е)-2-(4-фторфенил)этенил]пиридин-2(1Н)-он.
Смесь 3-бром-1-(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфоната (1,0 г, 0,0023 моль) и 4-фторстирола (0,33 мл, 0,0028 моль) в дегазированном ДМФА (10,0 мл), содержащем диизопропилэтиламин (0,37 г, 0,0029 моль), обрабатывали РбС12 (РРй3)3 (0,32 г, 0,46 ммоль) и нагревали при 65°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. ДМФА отгоняли в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией (ЕЮАс/гексан (1:4 об./об.)) с получением желтого вещества, которое дополнительно очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли, концентрировали до небольшого объема (20 мл), добавляли ЕЮАс (25 мл), последовательно промывали насыщенным бикарбонатом натрия и водой и сушили (Nа28Θ4). ЕЮАс удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 6%) в виде желтого порошка. 'Н ЯМР (СЭЮО/400 МГц) δ: 7,68 (м, 3Н), 7,39 (м, 3Н), 7,2-7,0 (м, 5Н), 6,82 (д, 1Н, 1=7,2 Гц) и 5,22 (с, 2Н); 19Р ЯМР (СЭЮО/400 МГц) δ: -113,9 (м) и -115 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 402,0305 (М+Н для СгоНиКОГгВг вычислено: 402,0300).
Пример 363.
4-(бензилокси)-3-бром-1 -[(6-фторпиридин-3-ил)метил] пиридин-2(1Н)-он.
Смесь 4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-она (0,2 г, 0,00076 моль), 5-бромметил-2фторпиридина (0,25 г, 0,0013 моль) и карбоната калия (0,15 г, 0,0011 моль) в ДМФА (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере аргона. ДМФА отгоняли в вакууме и остаток распределяли между водой (15 мл) и ЕЮАс (25 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили (Nа28Θ4) и концентрировали при пониженном давлении. 'и ЯМР (СЭЮО/400 МГц) δ: 8,22 (м, 1Н, 2,4 Гц), 7,92 (м, 1Н), 7,82 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,44-7,31 (м 5Н), 7,03 (м, 1Н), 6,49 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,29 (с, 2Н) и
5,20 (с, 2Н); 19Р ЯМР (СОЮО/400 МГц) δ: -72,30 (д, 1=6,0 Гц) и -115 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 389,0295 (М+Н для С18Н15N2Θ2ΕВ^ вычислено: 389,0309).
Пример 364.
- 194 008008
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(2,6-диметилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-(2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 4-гидрокси-6-метил-2-пирона (2,5 г, 0,02 моль), 2,6-диметиланилина (2,4 г, 0,02 моль) и птолуолсульфоновой кислоты (0,2 г) нагревали при 140° С в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, растирали с ацетонитрилом, охлаждали и фильтровали с получением твердых веществ. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7,22 (м, 3Н ), 6,12 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 5,83 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 2,00 (с, 6Н) и 1,82 (с, 3Н); Е8М8 т/ζ 229 (М+Н).
Стадия 2. Получение 3-бром-1-(2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 1-(2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,4 г, 0,00175 моль) и ΝΒ8 (0,35 г, 0,0019 моль) в дихлорметане (10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 ч твердые вещества фильтровали, промывали дихлорметаном и получали 0,42 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка. 1Н ЯМР (СО3ОО/400 МГц) δ: 7,22 (м, 3Н ), 6,21 (с, 1Н), 1,99 (с, 6Н) и 1,82 (с, 3Н); Е8М8 т/ζ 308/310 (М+Н).
Стадия 3. Смесь 3-бром-1-(2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,15 г, 0,00049 моль), 2,4-дифторбензилбромида (0,12 г, 0,00058 моль) и карбоната калия (0,075 г, 0,00054 моль) в ДМФА (3,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч. Затем смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7,62 (м, 1Н), 7,28 (м, 3Н), 7,04 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 1,98 (с, 6Н) и 1,92 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 434,0574 (М+Н для С21Н19КО2р2Вг вычислено: 434,0562).
Пример 365.
3-бром-1-(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 364. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7,58 (м, 2Н), 7,23 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 1,98 (м, 6Н) и 1,91 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 416,0670 (М+Н для С21Н20КО2РВг вычислено: 416,0656).
Пример 366.
3-бром-1-(2,6-диметилфенил)-6-метил-4-[(2,4,6-трифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 364. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7,19 (м, 3Н), 6,95 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 1,95 (с, 6Н) и 1,90 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 452,0471 (М+Н для С21Н18КО2Р3Вг вычислено: 452,0468).
Пример 367.
- 195 008008
3-бром-4-[(2,6-дифторбензил)окси]-1-(2,6-диметилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 364. 1НЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7,46 (м, 1Н), 7,24 (м, 3Н), 7,08 (м, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 1,99 (с, 6Н) и 1,94 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 434,0589 (М+Н, для С^НЖО^Вг вычислено: 434,0562).
Пример 368.
3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он. Стадия 1. Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 примера 364. Выход 28%. 1Н ЯМР (СОЮО) δ: 7,6 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 6,10 (дд, 1Н), 5,78 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 1,91 (с, 3Н); (Е8-МС тА=270 (МН')).
Стадия 2. Получение 3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 364. Выход 78%. 1Н ЯМР (400 МГц) СЧЕОО δ: 7,61 (м, 2Н), 7,49 (м, 1Н), 6,2 (с, 1Н) и 1,91 (с, 3Н); Е8-МС, тА=348 (МН).
Стадия 3. Соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 364. Выход 44%. 1Н ЯМР (С'ОЮО) δ: 7,62 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,51 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н) и 2,0 (с, 3Н); 19Е ЯМР (СП3ОП) δ: -166,21 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 455,9541 (М+Н для С19Π14NΘ2С12В^Ε вычислено: 455,9564).
Пример 369.
3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 368. 1Н ЯМР (С'ОЮО 400 МГц) δ: 7,62 (м, 3Н), 7,48 (м, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н) и 2,02 (с, 3Н), 19Е ЯМР (СП3ОП) δ: -111,43 (м) и 115,89 (м) ; Е8-НКМ8 т/ζ 473,9450 (М+Н для вычислено: 473,9469).
Пример 370.
- 196 008008
3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-[(2,6-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 368. Выход 78%. 1Н ЯМР (С1)3О1)/4С)С) МГц) δ: 7,62 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,52 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н) и 2,04 (с, 3Н); 19Р ЯМР (ΤΌ^Ό) δ: -117,04 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 473,9468 (М+Н для Ο19Н13NО2Ο12В^Ε2 вычислено: 473,9469).
Пример 371.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-метокси-6-метилфенил)-6-метилпиридин-2(1 Н)-он. Стадия 1. Получение 4-гидрокси-1-(2-метокси-6-метилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 примера 368. Выход 21%. 1Н ЯМР (С1)3О1)/4СЮ МГц) δ: 7,31 (м, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,05 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,78 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 3,76 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н) и 1,83 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 246,1092 (М+Н, для Ο14Н1бNО3 вычислено: 246,1123).
Стадия 2. Получение 3-бром-4-гидрокси-1-(2-метокси-6-метилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 368. Выход 58%. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7,34 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н) и 1,83 (с, 3Н); Е8МС т/ζ 324 (М+Н).
Стадия 3.
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 368. Выход 60%. 1Н ЯМР (С1)3О1)/4С)С) МГц) δ: 7,63 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,01 (м, 4Н), 6,61 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н) и 1,95 (с, 3Н); 19Р ЯМР (сП3ОП/400 МГц) δ: -111,64 (м) и -116,03 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 450,0532 (М+Н для Ο21Н19NО3Ο12В^Ε2 вычислено: 450,0511).
Пример 372.
4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5-дихлорбензолсульфонамид.
Стадия 1. Получение 3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензолсульфонамид.
- 197 008008
Смесь 4-гидрокси-6-метилпирона (1,2 г, 0,0095 моль) и 2,6-дихлорсульфониламида (2,4 г, 0,0099 моль) нагревали при 170°С в атмосфере аргона в течение 20 мин. Полученный темный расплав охлаждали и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (Е1ОАс) с получением частично очищенного вещества, которое содержало нужный продукт. Затем продукт дополнительно очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СN/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (т^=349) объединяли и сушили вымораживанием с получением 0,19 г 3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензолсульфонамида в виде светложелтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 8,06 (с, 2Н), 6,13 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 5,78 (д, 1Н, 1=1,6 Гц) и 1,94 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 348,9819 (М+Н для С^Н^О^СЕ вычислено: 348,9811).
Стадия 2. Смесь 3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензолсульфонамида (0,18 г, 0,0005 моль), Ν-бромсукцинимида (0,1 г, 0,00056 моль) в уксусной кислоте (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 ч. Уксусную кислоту удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДМФА (2,0 мл) и затем добавляли 2,4-дифторбензилбромид (0,128 г, 0,0006 моль) и карбонат калия (0,1 г, 0,0007 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители отгоняли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (Е1ОАс/гексан, 1:3, об./об.) с получением 0,14 г частично очищенного продукта. Продукт дополнительно очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СN/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (т^=553) объединяли и сушили вымораживанием с получением 0,045 г светло-желтого порошка. Порошок распределяли между Е1ОАс (25 мл) и 5% бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали водой, сушили ^а^ОЭ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,033 г) в виде белого аморфного вещества. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,99 (с, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 1,97 (с, 3Н) и 1,76 (шир, 2Н); Е8НКМ8 т/ζ 552,7214 (М+Н для СтНмВгСШЮ^ вычислено: 552,9197).
Пример 373.
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-(2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 4-гидрокси-6-метил-2-пирона (10,0 г, 0,079 моль) и 2,6-дифторанилина (9,5 г, 0,073 моль) нагревали при 170°С в атмосфере аргона в течение 20 мин. Образовавшуюся воду удаляли с использованием насадки Дина-Старка. Расплавленное вещество охлаждали и темное твердое вещество растирали с Е1ОАс и фильтровали. Полученное вещество тщательно промывали Е1ОАс и получали нужный продукт, 1-(2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он, 6,5 г (35%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7,56 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 6,09 (м, 1Н ), 5,77 (д, 1Н, 1=2,4 Гц) и 1,99 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 238,0679 (М+Н для С^Н^О^ вычислено: 238,0674).
Стадия 2. Получение 3-бромо-1-(2,6-дифторфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 364. Выход 79%. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7,58 (м, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,19 (д, 1Н, 1=0,8 Гц), 1,99 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 315,9811 (М+Н для СцНЮгРгВг вычислено: 315,9779).
Стадия 3. Соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 364. Выход 63%. 1Н ЯМР (СО3ОО) δ: 7,58 (м, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н) и 2,10 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СО3ОО) δ: -111,50 (м), -115,96 (м) и -121,93 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 442,0061 (М+Н для С19Н13NО2Р4В^ вычислено: 442,0060).
Пример 374.
- 198 008008
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Раствор 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,3 г, 0,00068 моль) и Х-иодсукцинимида (0,22 г, 0,00098 моль) в дихлорэтане, содержащем дихлоруксусную кислоту (0,1 мл), кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 6 ч. После удаления растворителей при пониженном давлении остаток распределяли между дихлорметаном (20 мл) и 5% сульфитом натрия (10 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили (Ха28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (25% Е1ОАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,125 г, 32%) в виде светло-желтого порошка. 1Н ЯМР (СЭС13/400 МГц) δ: 7,68 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н) и 2,38 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СПС13) δ: -109,15 (м), -112,95 (м), -118,50 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 567,9014 (М+Н для С19Н12ХО2Р4Вг1 вычислено: 567,9027).
Пример 375.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(диметиламино)-4,6-дифторфенил]-6-метилпиридин-2(1Н) он.
Стадия 1.
3,5-дифтор-Х~1~,Х~1—диметилбензол-1,2-диамин.
К раствору 2,4,6-трифторнитробензола (2,58 г, 0,0145 моль) в ТГФ (20,0 мл) добавляли раствор Х,Х-диметиламина в ТГФ (8,5 мл 2М раствора) и перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали досуха. Полученный продукт растворяли в Е1ОН (25 мл), добавляли Рй/С (10%, 0,6 г) и гидрировали при давлении 50 фунт/кв.дюйм (344,7 кПа) в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток распределяли между бикарбонатом натрия (10%, 25 мл) и Е1ОАс (30 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили (Ха28О4) и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 50%) в виде темного твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭС13/400 МГц) δ: 6,52 (м, 2Н), 3,64 (шир, 2Н) и 2,65 (с, 6Н); Е8-НКМ8 т/ζ 172,0772 (М+Н для С8Н10Х2Р2 вычислено: 172,0810).
Стадия 2.
1-[2-(диметиламино)-4,6-дифторфенил]-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Внутреннюю смесь 4-гидрокси-6-метил-2-пирона (1,3 г, 0,0103 моль) и 3,5-дифтор-Х,Хдиметилбензол-1,2-диамина (1,4 г, 0,008 моль) нагревали при 160°С в атмосфере аргона в течение 15 мин. Темную окрашенную реакционную смесь охлаждали, растирали с Е1ОАс (15 мл) и фильтровали. Твердые вещества промывали теплым Е1ОАс, затем гексаном и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-синего твердого вещества (0,4 г, 14 %). Аналитически чистый образец получали очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СХ/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения. Ή ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 6,61 (м, 2Н), 6,08
- 199 008008 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), б,78 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 2,б9 (с, бН) и 1,94 (с, 3Η); ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 281,1084 (М+Н для С14Η15N2Ο2Р2 вычислено: 281,1096).
Стадия 2. Получение 3-бром-1-[2-(диметиламино)-4,б-дифторфенил]-4-гидрокси-б-метилпиридин2(1Н)-она.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 3б4. Выход 71%. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: б,б2 (м, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 2,б7 (с, бН) и 1,94 (с, 3Η); ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 359,0188 (М+Н для С14Η14N2Ο2Р2Β^ вычислено: 359,0201).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 3б4. Выход 34%. 1Н ЯМР (СПС13/400 МГц) δ: 7,б2 (м, 1Н), б,98 (м, 1Н), б,85 (м, 1Н), б,4б (м, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 2,бб (с, бН) и 1,98 (с, 3Η); 19Р ЯМР (СПС13/400 МГц) δ: -108,06 (м), -109,60 (м), -115,02 (м) и -11б,01 (м); ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 485,0451 (М+Н для С211 бЛ'ЮЗХВг вычислено: 485,0482).
Указанное в заголовке соединение получали перемешиванием суспензии продукта, полученного выше на стадии 3, (0,14 г) с 4н. Ю1 в диоксане (0,7 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7,б2 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), б,б5 (м, 3Η), 5,34 (с, 2Н), 2,бб (с, бН) и 2,05 (с, 3Η); ЕδΜС ш^=485.
Пример 37б.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{2,4-дифтор-б-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]фенил}-бметилпиридин-2( 1 Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 375, за исключением того, что вместо Ν,Ν-диметильной группы использовали Ν-метиламиноэтанол. 1Н ЯМР (С1)С13400 МГц) δ: 7,59 (м, 1Н), б,98 (м, 1Н), б,85 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), б,52 (м, 1Н), 6,17 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,б3 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,2б (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 2,бб (с, бН) и 2,09 (с, 3Η); ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 515,0512 (М+Н для С:;! Εί-Ν+ΟΤ'.ιΒΓ вычислено: 515,0588).
Пример 377.
2-({[3-бром-1-(2,б-дифторфенил)-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5фторбензонитрил.
Стадия 1. 2-(Бромметил)-5-фторбензонитрил.
Смесь 5-фтор-2-метилбензонитрила (2,0 г, 0,015 моль), ΝΒδ (3,2 г, 0,018 моль) и бензоилпероксида (0,25 г) в тетрахлорметане (25,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение б ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (5% ЕЮАс в гексане) с получением 2-(бромметил)-5фторбензонитрила (1,9 г, 60%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (СПС13/400 МГц) δ: 7,59 (м), 7,58 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н) и 7,25 (м, 1Н).
Стадия 2.
Смесь 3-бром-1-(2,б-дифторфенил)-4-гидрокси-б-метилпиридин-2(1Н)-она (1 г, 0,0032 моль), карбоната калия (0,б5 г, 0,0047 моль) и 2-(бромметил)-5-фторбензонитрила (0,95 г, 0,0045 моль) в диметил
- 200 008008 ацетамиде (15,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 1 ч диметилацетамид отгоняли в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и 55% лимонной кислотой (15 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили (Ка28О4) и концентрировали досуха. Полученный продукт растирали с ЕЮАс, фильтровали, промывали ЕЮАс и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,86 г, 60%) в виде белого порошка. еН ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ: 7,95 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 6,79(с, 1Η), 5,45 (с, 2Н) и 2,03 (с, 3Η); 19Р-ЯМР (ДМСОс!6/400 МГц) δ: -111,31 (м), -120,34 (м); Е8-ΗΚМ8 т/ζ 449,0094 (М+Н для ^οΗβΝ^^Βγ вычислено: 449,0107).
Пример 378.
Трифторацетат 4- {[2-(аминометил)-4-фторбензил] окси }-3-бром-1 -(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1 Н)-она.
К холодной суспензии 2-({[3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил]окси}метил)-5-фторбензонитрила (0,3 г, 0,00066 моль) в ΤΝΤ (3,0 мл) добавляли ΒΗ3·ΤΝΤ (1,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин в атмосфере аргона. Полученный прозрачный раствор охлаждали, добавляли МеОН (2,0 мл), концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% С^СК/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (т^=453 М+Η) объединяли и сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 43%) в виде его трифторцетатной соли. 1Н ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ: 8,19 (шир, 3Η), 7,65 (м, 2Н), 7,37 (м, 4Н), 6,78 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,21 (шир, 2Н) и 2,04 (с, 3Η); 19Р ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ: -112,96 (м) и -120,41 (м); Е8-ЖМ8 т/ζ 453,0387 (М+Н, для ^ΗπΝΌ^Βγ вычислено: 453,0420).
Пример 379.
К-[2-({3-бром-1-[(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил] окси } метил)-5фторбензил]мочевина.
К суспензии трифторацетата 4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,13 г, 0,00023 моль) в ТГФ (3,0 мл) добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,0005 мл) и затем триметилсилилизоцианат (0,066 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и нужный продукт выделяли ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% С^СК/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (тЭ=496 М+Η) объединяли, сушили вымораживанием и остаток распределяли между 5% бикарбонатом натрия (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили (Ка28О4) и кон центрировали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного порошка (0,065 г): еН ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ: 7,62 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,51 (т, 1Н), 5,61 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,28 (д, 2Н, 1=6,0 Гц) и 2,02 (с, 3Η); 19Р ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ: -114,044 (м) и -120,31 (м); Е8-ЖМ8 т/ζ 496,0460 (М+Н, для ^Η^^Ο^^Βί вычислено: 496,0478).
Пример 380.
метил-2-{ [(3-бром-1 -(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)окси]метил }-5фторбензилкарбамат.
К раствору трифторацетата 4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6метилпиридин-2(1 Н)-она (0,12 г, 0,00021 моль) в диметилацетамиде (2,0 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,00043 моль) и затем метилхлорформиат (0,05 мл). Реакционную смесь перемешивали
- 201 008008 при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин. Диметилацетамид отгоняли в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (10 мл) и 5% лимонной кислотой (10 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили ^а28О4) и концентрировали досуха. Полученный продукт очищали флэш-хроматографией (60% Е1ОАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 75%) в виде белого аморфного порошка. 1Н ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ: 7,68 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,115 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,31 (д, 2Н, >6,0 Гц), 3,53 (с, 3Н) и 2,03 (с, 3Н); 19Р ЯМР (ДМСО->400 МГц) δ: -113,77 (м) и -120,33 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 511,0508 (М+Н для С^Н^^ОфЕзВг вычислено: 511,0475).
Пример 381.
N-[2-({[3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5фторбензил]-2-гидроксиацетамид.
К суспензии трифторацетата 4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,12 г, 0,00021 моль) в ТГФ (2,0 мл) при 5°С добавляли триэтиламин (0,036 мл, 0,00035 мл) и затем ацетоксиацетилхлорид (0,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли холодной водой (10 мл) и продукты экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили Ща28О4) и концентрировали досуха. Остаток растворяли в этаноле (0,5 мл), добавляли 1н. NаОН (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали водой, сушили (\а28О.|) и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией (1% МеОН в Е1ОАс) с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г, 30%) в виде белого аморфного порошка: 1Н ЯМР (СПС13/400 МГц) δ: 7,45 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,05 (м, 3Н), 6,23 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,56 (д, 2Н, >6,4 Гц), 4,08 (д, 2Н, >5,2 Гц), 2,79 (т, 1Н) и 2,08 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СПС13/400 МГц) δ: -111,88 (м) и -118,62 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 511,0482 (М+Н, для С^Нщ^О^Вг вычислено: 511,0475).
Пример 382.
Этил 2-({[3-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5фторбензилкарбамат.
К раствору трифторацетата 4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6метилпиридин-2(1Н)-она (0,3 г, 0,00057 моль) в диметилацетамиде (3,0 мл) добавляли Ν-метилморфолин (0,064 г, 0,00064 моль), затем этилхлорформиат (0,06 мл) и перемешивали при -10°С в течение 30 мин. Растворители отгоняли в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СN/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (тА=481 М+Н) объединяли и сушили вымораживанием и остаток распределяли между 5% бикарбонатом натрия (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили ^а28О4) и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного порошка (0,15 г, 55%): 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н, >8,4 Гц), 7,12 (дд, 1Н), 7,05 (3д, 1Н, >2,4 Гц), 6,74 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,05 (кв, 2Н, >7,2 Гц), 2,12 (с, 3Н) и 1,21 (т, 3Н, >7,2 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 481,1118 (М+Н, для вычислено: 481,1136).
Пример 383.
- 202 008008
Изобутил 2-( {[3 -хлор-1 -(2.6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1.2-дигидропиридин-4-ил] окси} метил)5-фторбензилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой. описанной в примере 382. Выход 57%. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7.61 (м. 1Н). 7.51 (м. 1Н). 7.24 (м. 2Н. 1=8.0 Гц). 7.18 (м. 1Н). 7.06 (м. 1Н). 6.74 (с. 1Н). 5.40 (с. 2Н). 4.21 (с. 2Н). 3.79 (д. 2Н. 3=6.8 Гц). 2.12 (с. 3Н). 1.85 (м. 1Н) и 0.91 (д. 6Н. 3=6.4 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 509.1422 (М+Н. для СйН^^О вычислено: 509.1449).
Пример 384.
Циклопропилметил 2-( {[3 -хлор-1 -(2.6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1.2-дигидропиридин-4ил] окси} метил)-5-фторбензилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой. описанной в примере 382. Выход 46%. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7.61 (м. 1Н). 7.55 (м. 1Н). 7.24 (~т. 2Н. 3=7.6 Гц). 7.18 (м. 1Н). 7.05 (м. 1Н). 6.73 (с. 1Н). 5.40 (с. 2Н). 4.42 (с. 2Н). 3.83 (д. 2Н. 3=7.2 Гц). 2.12 (с. 3Н). 1.1 (шир. 1Н). 0.58 (~д. 2Н) и 0.22 (~д. 2Н); Е8-НКМ8 т/ζ 507.1316 (М+Н. для С25Н2зN2О4ЕзС1 вычислено: 507.1293).
Пример 385.
Трифторацетат 1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1 Н)-она.
Стадия 1.
1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Смесь 4-гидрокси-6-метил-2-пирона (0.9 г. 0.007 моль) и 4-амино-5-аминометил-2метилпиримидина (1.0 г. 0.007 ммоль) в воде (10.0 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали с получением желтого осадка. Затем осадок последовательно промывали холодной водой и этанолом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1.01 г. 51%) в виде светло-желтого порошка: 1Н ЯМР (ДМСО-й6/400 МГц) δ: 7.62 (с. 1Н). 7.04 (с. 1Н). 5.83 (д. 1Н. 3=2.0 Гц). 5.58 (д. 1Н. 3=2.0 Гц). 4.92 (с. 2Н). 2.24 (с. 3Н) и 2.22 (с. 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 325.0304 (М+Н для СпНы^О^г вычислено: 325.0295).
Стадия 2.
1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3-бром-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1 Н)-он.
Смесь 1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0.5 г. 0.002 моль) и Νβ8 (0.4 г. 0.002 моль) в ледяной уксусной кислоте (5.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере аргона. Уксусную кислоту удаляли в вакууме. остаток растирали с ЕЮАс. содержащим 10% Е1ОН. и фильтровали. Светло-желтый осадок промывали этилацетатом. со
- 203 008008 держащим 10% Е1ОН. и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0.47 г. 72%) в виде светло-желтого порошка: 1Н ЯМР (СЭ3ОП/400 МГц) δ: 7.62 (с. 1Н). 6.09 (с. 1Н). 5.15 (с. 2Н). 2.42 (с. 3Η) и 2.33 (с. 3Н); ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 247.1160 (М+Н для С^Н^Оз вычислено: 247.1190).
Стадия 3.
К суспензии 1 -[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3-бром-4-гидрокси-6-метилпиридин2(1Н)-она (1.0 г. 0.0031 моль) и карбоната калия (0.0 г. 0.004 моль) в диметилацетамиде (10.0 мл) добавляли 2.4-дифторбензилбромид (0.62 мл. 0.0048 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Диметилацетамид отгоняли в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СΗ3СN/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (т^=566) объединяли и сушили вымораживанием с получением 0.65 г (37%) указанного в заголовке соединения в виде его трифторацетатной соли: 1Н ЯМР (СЭ3ОП/400 МГц) δ: 7.65 (с. 1Н). 7.58 (м. 1Н). 7.05 (м. 2Н). 6.61 (с. 1Н). 5.31 (с. 2Н). 5.18 (с. 2Н). 2.51 (с. 3н) и 2.46 (с. 3Н); 1Η ЯМР (СЭ3ОП/400 МГц) δ: -111.39 (м) и -115.98 (м); ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 451.0590 (М+Н для СиН^ОгВгРг вычислено: 451.0576).
Пример 386.
Гидрохлорид 1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1 Н)-она.
Ионообменную смолу ВюЕай АО 2X8 (25 г) (хлоридная форма. 200-400 меш) промывали 1М НС1 (150 мл) и уравновешивали в течение 2.5 ч. Смолу загружали на колонку и добавляли раствор примера 385 (3.3 г. 5.8 ммоль) в смеси вода/СН3СN (1:1). Колонку медленно элюировали в течение 1 ч. фракции собирали и сушили вымораживанием с получением нужной НС1-соли (2.2 г. 72%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СП3ОП. 400 МГц) δ: 7.60 (м. 2Н). 7.21 (м. 2Н). 6.62 (с. 1Н). 5.31 (с. 2Н). 5.18 (с. 2Н). 2.52 (с. 3Н). 2.47 (с. 3Н); ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 451.0544/453.0577 (М+Н для С^Нпад^Вг вычислено: 451.0581/453.0563).
Пример 387.
Трифторацетат 1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1 Н)-она.
Стадия 1. Получение 1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3-хлор-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
1Н ЯМР (СОЮ!). 400 МГц) δ: 7.62 (м. 1Н). 6.11 (с. 1Н). 5.13 (с. 2Н). 2.66 (с. 3Н). 2.42 (с. 3Н); ЕЗНЕМЗ т/ζ 281.0793 (М+Н для С12Η13N4Θ2С1 вычислено: 281.0800).
Стадия 2. Получение трифторацетата 1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3-хлор-[(2.4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой. описанной на стадии 2 примера 385. 1Н ЯМР (СП3ОЦ 400 МГц) δ: 7.59 (м. 2Н). 7.03 (м. 2Н). 6.63 (с. 1Н). 5.31 (с. 2Н). 5.17 (с. 2Н). 2.48 (с. 3Н). 2.46 (с. 3Н); ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 407.1097 (М+Н для С19Η17N4Θ2С1Ε2 вычислено: 407.1081).
Пример 388.
- 204 008008
Г идрохлорид 1 -[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2( 1 Н)-она.
Ионообменную смолу ВюКаб АО 2X8 (12,5 г) (хлоридная форма, 200-400 меш) промывали 1М НС1 (150 мл) и уравновешивали в течение 2,5 ч. Смолу загружали на колонку и добавляли раствор соединения примера 387 (1,2 г, 2,4 ммоль) в смеси вода/СНзСУ (1:1). Колонку медленно элюировали в течение 1 ч, фракции собирали и сушили вымораживанием с получением нужной НС1-соли (1,03 г, 97%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц) δ: 7,60 (м, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 407,1079 (М+Н для СщН^ОЮЮ вычислено: 407,1081).
Пример 389.
Трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(1Н-индазол-5-илметил)-6-метилпиридин2(1 Н)-она.
К смеси 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,55 г, 0,0017 моль) и 5(бромметил)-1-тетрагидро-2Н-пиран-1-ил-1Н-индазола (0,5 г, 0,0017 моль) и ТГФ (10,0 мл) добавляли ХаН (0,045 г, 0,0019 моль) и нагревали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. ТГФ отгоняли при пониженном давлении и остаток суспендировали в Е1ОАс, затем добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и продукт очищали флэш-хроматографией (80%, ЕЮАс в гексане). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением аморфного вещества (0,31 г). Аморфное вещество перемешивали с трифторуксусной кислотой (0,5 мл) в течение 30 мин, раствор разбавляли ацетонитрилом (5 мл) и продукт выделяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СХ/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (тЭ=460) объединяли и сушили вымораживанием с получением 0,14 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде его трифторацетатной соли: 1Н ЯМР (СИ3ОП/400 МГц) δ: 7,97 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н) и 2,40 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СИ3ОП/400 МГц) δ: -111,69 (м), -116,09 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 460,0432 (М+Н для С21Н17К3О2ВгР2 вычислено: 460,0467).
Пример 390.
Трифторацетат Ν~1—(5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}-2-метилпиридин-4-ил)глицинамида.
К раствору ВОС-О1у-ОН (0,19 г, 0,0011 моль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли Ν-метилморфолин (0,14 мл, 0,0011 моль), затем изобутилхлорформиат (0,15 мл, 0,0011 моль) и смесь перемешивали при -10°С в течение 15 мин. Затем добавляли раствор трифторацетата 1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,125 г, 0,00022 моль) в ДМФА (2,0 мл), содержащем диизопропилэтиламин (0,1 г, 0,006 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СN/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (т^=608/610) объединяли и сушили вымораживанием с получением 0,025 г белого порошка. Порошок перемешивали с трифторуксусной кислотой (0,5 мл) в течение 1 ч и
- 205 008008 продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СN/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (т^=508/510) объединяли и сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 8,18 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 5,30 (с, 4Н), 4,23 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н) и 2,47 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 508,0797 (М+Н для ΌΛιΝ^ΒγΓ вычислено: 508,0790).
Пример 391.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{ [2-(метилтио)пиримидин-4-ил] метил } пиридин2(1 Н)-он.
Стадия 1.
К раствору 4-метил-2-метилтиопиримидина (12,6 г, 0,09 моль) в уксусной кислоте (50,0 мл) добавляли бром (5,5 мл, 0,11 моль) и нагревали при 80° С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Уксусную кислоту отгоняли в вакууме, остаток растирали с дихлорметаном (100,0 мл) и выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (200,0 мл). Затем снова добавляли дихлорметан (100,0 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу промывали водой (3x100 мл), сушили (Nа28Ο4) и концентрировали при пониженном давлении. Темный остаток очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс/гексан, 1:4 об./об.) с получением 4-(бромметил)-2-(метилтио)пиримидина (10,9 г, 55%) в виде темной жидкости: 1Н ЯМР (СЭС13/400 МГц) δ: 8,50 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,09 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 4,34 (с, 2Н) и 2,56 (с, 3Н); Е8МС т/ζ 219 (М+Н).
Стадия 2.
К смеси 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (5,0 г, 0,015 моль) и 4(бромметил)-2-(метилтио)пиримидина (4,0 г, 0,018 моль) в ТГФ (50,0 мл) добавляли NаΗ (0,4 г, 0,0017 моль) и перемешивали при 55°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между 5% лимонной кислотой (25 мл) и ЕЮАс (50 мл). Образовавшийся осадок фильтровали, промывали водой и ЕЮАс и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 59%) в виде светло-коричневого порошка. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 8,45 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,6 (м, 1Н), 7,06 (д перекрывающийся м, 2Н, 1=5,2 Гц), 6,54 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 468,0173 (М+Н для С19Η17N3Ο2В^8Г2 вычислено: 468,0187).
Пример 392.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{[2-(метилсульфонил)пиримидин-4ил] метил } пиридин-2( 1 Н)-он.
Суспензию 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{ [2-(метилтио)пиримидин-4-ил] метил } пиридин-2(1Н)-она (0,28 г, 0,0006 моль) и гексагидрата монопероксифталата магния (90,6 г, 0,0012 моль) в ацетонитриле (8,0 мл) и воде (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный прозрачный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (30 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили (Nа28Ο4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 90%) в виде светло-желтого вещества. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 8,91 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,63 (д перекрывающийся т, 2Н, 1=5,2 Гц),
- 206 008008
7,03 (м, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 3,28 (с, 3Н) и 2,49 (с, 3Н); 19Е ЯМР (С0300/400 МГц) δ: -111,58 (м), -115,98 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 500,0113 (М+Н для СцДпКДВЙЕг вычислено: 500,0086).
Пример 393.
Трифторацетат 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} пиримидин-2-карбонитрила.
Смесь 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{[2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил]метил} пиридин-2(1Н)-она (1,0 г, 0,002 моль) и NаСN (0,15 г, 0,0031 моль) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере аргона. ДМФА отгоняли в вакууме, остаток растирали с ацетонитрилом (10 мл) и водой (10 мл) и фильтровали с получением красного осадка. После его промывки ацетонитрилом и сушки получали указанное в заголовке соединение (0,26 г). Промывки и фильтрат объединяли и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин, получая еще 0,5 г указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (СП30Э/400 МГц) δ: 8,83 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,62 (д перекрывающийся м, 2Н, 1=5,2 Гц), 7,00 (м, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н) и 2,47 (с, 3Н); 19Е ЯМР (С0300/400 МГц) δ: -111,64 (м), -116,03 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 447,0278 (М+Н для С^Н^^В^ вычислено: 447,0263).
Пример 394.
Трифторацетат 4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1 Н)-она.
К раствору трифторацетата 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}пиримидин-2-карбонитрила (0,3 г, 0,00066 моль) в смеси растворителей Е10Ас (15,0 мл) и уксусной кислоты (5,0 мл) добавляли Рй/С (10%, 0,18 г) и перемешивали в атмосфере водорода при 15 фунт/кв.дюйм (103,4 кПа) в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали досуха и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (т^=451) объединяли и сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения в виде его трифторацетатной соли. 1Н ЯМР (ДМСО-йб/400 МГц) δ: 8,78 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 8,28 (шир, 2Н), 7,62 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,18 (т 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н) и 2,46 (с, 3Н); 19Е ЯМР (ДМСО-й6/400 МГц) δ: -109,59 СщН^К^гВгЕг вычислено: 451,0576).
Пример 395.
(м), -113,67 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 451,0530 (М+Н для
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метил]-6Трифторацетат метилпиридин-2(1Н)-он.
Раствор трифторацетата 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}пиримидин-2-карбонитрила (0,13 г, 0,00023 моль) в МеОН (2,0 мл) обрабатывали 1н. №0Н
- 207 008008 (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч раствор нагревали при 60°С еще 3 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли ацетонитрилом и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (тЭ=452) объединяли и сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (С1ГОО) δ: 8,84 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,62 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,05 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н) и 2,49 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 452,0440 (М+Н, для С19Н17^О3ВгГ2 вычислено: 452,0416).
Пример 396.
Трифторацетат метил 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}пиримидин-2-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали в качестве второго продукта при получении трифторацетата 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1- [(2-метоксипиримидин-4-ил)метил]-6-метилпиридин2(1Н)-она. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 8,46 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,62 (м, 1Н), 7,00 (м 2Н), 6,93 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 6,55 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н) и 2,44 (с, 3Н) ; Е8-НКМ8 т/ζ 480,0340 (М+Н для С20Н17^О4ВгГ2 вычислено: 480,0365).
Пример 397.
Трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(2-гидроксипиримидин-4-ил)метил]-6метилпиридин-2( 1 Н)-она.
Смесь трифторацетата 4- {[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)ил]метил}пиримидин-2-карбонитрила (0,2 г, 0,00035 моль) и фторида калия на оксиде алюминия (0,25 г) в трет-бутаноле (5,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали, и осадок промывали этанолом. Объединенные фильтрат и промывные фракции концентрировали досуха и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (тЭ=452) объединяли и сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (ДМСО-й6/400 МГц) δ: 7,85 (д, 1Н 6=6,4 Гц), 7,64 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,22 (д, 1Н, 1=6,4 Гц), 5,28 (с, 2Н), 5,12 (д, 2Н) и 2,29 (с, 3Н); 19Г-ЯМР (ДМСО-й6/400 МГц) δ: -109,69 (м) и -113,67 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 438,0228 (М+Н, для С18Н15^ОзВгГ2 вычислено: 438,0259).
Пример 398.
Трифторацетат 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} пиримидин-2-карбоксамида.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 397. 1Н ЯМР (ДМСО-йб/400 МГц) δ: 8,82 (д, 1Н 1=5,2 Гц), 8,01 (шир, 1Н), 7,79 (шир, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,16 (м 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н) и 2,38 (с, 3Н); 19Г ЯМР (ДМСО-06/400 МГц) δ: -109,64 (м) и -113,66 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 465,0385 (М+Н, для С19Н16^О3ВгГ2 вычислено: 465,0368).
Пример 399.
- 208 008008
Метил (4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиримидин-2-ил)метилкарбамат.
К раствору трифторацетата 4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6метилпиридин-2(1Н)-она (0,13 г, 0,00023 моль) в диметилацетамиде (1,0 мл) добавляли триэтиламин (0,04 мл, 0,0003 моль), затем метилхлорформиат (0,05 мл) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (Ха28О4) и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (5% МеОН в Е1ОАс) с получением указанного в заголовке соединения (0,055 г, 37%) в виде светло-желтого порошка. 1Н ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ: 8,65 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,63 (1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,28 (м 1Н), 7,13 (м, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 5,28 (с, 4Н), 5,26 (д, 2Н, 1=6,0 Гц) и 2,46 (с, 3Н); 19Г ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ: -109,64 (м) и -113,71 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 509,0621 (М+Н для С21Н20Х4О4ВгГ2 вычислено: 509,0630)
Пример 400.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он. Стадия 1.
4-гидрокси-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он.
Смесь 4-гидрокси-6-метил-2-пирона (5,0 г, 0,04 моль) и 5-аминометил-2-метилпиразина (5,0 г, 0,041 ммоль) в воде (25,0 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали с получением желтого осадка. Затем осадок промывали этанолом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,8 г, 63%) в виде светло-желтого порошка: 1Н ЯМР (ДМСО-бб/400 МГц) δ: 10,43 (шир, 1Н), 8,38 (д, 2Н, 1=5,2 Гц), 5,77 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,58 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 4,92 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н) и 2,22 (с, 3Н); Е8МС т/ζ 232 (М+н).
Стадия 2.
3-бром-4-гидрокси-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 385. Выход: 64%. 1Н ЯМР (СО3ОО/400 МГц) δ: 8,47 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н) и 2,44 (с, 3Н), Е8МС т/ζ 310 и 312 (М+Н).
Стадия 3.
К смеси 3-бром-4-гидрокси-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-она (0,45 г, 0,0015) и карбоната калия (0,25 г, 0,0018 моль) в диметилацетамиде (5,0 мл) добавляли 2,4дифторбензилбромид (0,25 мл, 0,0019 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Диметилацетамид отгоняли в вакууме и остаток распределяли между СН2С12 (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили (Ха28О4) и концентрировали при пониженном давлении.
- 209 008008
Полученный продукт очищали флэш-хроматографией (с использованием ЕЮАс/гексан, 4:1 об./об., в качестве элюента). Соответствующие фракции (ηι/ζ=45'1/453) объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (0,25 г, 38%): 'Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 8,49 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Н) и 2,50 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СО 4)0 4(.)(.) МГц) δ: -117,70 (м) и вычислено: 436,0467).
Пример 401.
-116,09 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 436,0439 (М+Н, для
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиразин-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он. Стадия 1.
2- хлорметилпиразин.
Смесь 2-метилпиразина (3,5 г, 0,037 моль), NС8 (6,3 г, 0,047 моль) и бензоилпероксида (0,05 г) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере аргона. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией с использованием 30% ЕЮАс в гексане с получением 2-хлорметилпиразина в виде темной жидкости (1,7 г, 36%). 'Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 8,75 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,58 (м, 1Н), 8,56 (м, 1Н) и 4,75 (с, 2Н); Е8МС т^=129 (М+Н).
Стадия 2.
3- Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (1,8 г, 0,0055 моль) и 2-хлорпиразин (0,8 г, 0,00625) суспендировали в ТГФ (25 мл), затем добавляли \аН (0,15 г, 0,0062 моль), К1 (0,1 г) и смесь нагревали при 65°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток перемешивали со смесью воды (50 мл) и ЕЮАс (25 мл) и фильтровали с получением осадка. Осадок промывали водой и ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением 1,7 г светло-коричневого порошка. 'Н ЯМР (СОЮО 400 МГц) δ: 8,65 (д, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 7,61 (~кв, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 5,23 (с, 2Н) и 2,53 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СО3ОО/400 МГц) δ: -111,72 (м) и -116,07 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 422,0283 (М+Н, для С18Н15N3Θ2В^Ε2 вычислено: 422,0310).
Пример 402.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-6-метилпиридин2(1 Н)-он.
Стадия 1.
Этил-5-метилпиразин-2-карбоксилат.
Раствор 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (15,0 г, 0,109 моль) в этаноле (70,0 мл), содержащем п-толуолсульфоновую кислоту (1,5 г, 0,0079 ммоль), кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере аргона. Темный раствор охлаждали, добавляли бикарбонат натрия (1,0 г) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой (50 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывали водой (2x25 мл), сушили (Nа28Θ4) и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-5-метилпиразин-2-карбоксилата (12,05 г, 67%) в виде оранжевой жидкости: 'Н ЯМР
- 210 008008 (С1)Ю1) 400 МГц) δ: 9,1 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,62 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 4,45 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,63 (с, 3Н) и 1,41 (т, 3Н, 1=7,2 Гц); Е8МС т/ζ 167 (М+Н).
Стадия 2.
Этил 5-(бромметил)пиразин-2-карбоксилат.
Раствор этил 5-метилпиразин-2-карбоксилата (12,0 г, 0,072 моль) в ледяной уксусной кислоте (60 мл), содержащей бром (4,0 мл), нагревали при 80°С в безводных условиях в течение 45 мин. После удаления уксусной кислоты в вакууме остаток распределяли между насыщенным бикарбонатом (100 мл) и ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные ЕЮАс-экстракты промывали водой (2x25 мл), сушили (Nа28Θ4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученную жидкость очищали флэш-хроматографией (20% ЕЮАс в гексане) с получением этил 5-(бромметил)пиразин-2-карбоксилата (7,7 г, 44%) в виде оранжевой жидкости: !Н ЯМР (С1)Ю1) 400 МГц) δ: 9,18 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,85 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 4,71 (д, 2Н), 4,47 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц) и 1,42 (т, 3Н, 1=7,2 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 244,9942 (М+Н для С8Н10N2Θ2В^ вычислено: 244,9920).
Стадия 3.
Этил 5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2карбоксилат.
К смеси 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (6,0 г, 0,018 моль) и этил 5(бромметил)пиразин-2-карбоксилата (4,9 г, 0,02 моль) в ТГФ (50,0 мл) добавляли NаН (0,5 г) и нагревали при 55°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли уксусную кислоту (1,2 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с водой и твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество промывали водой, затем этанолом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 78%) в виде светло-коричневого порошка: 1Н ЯМР (С1)Ю1) 400 МГц) δ: 9,10 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,77 (д, 1Н, 1=1,2Гц), 7,61 (м, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 4,43 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,52 (с, 3Н) и 1,39 (т, 3Н, 1=6,8 Гц); 19Р ЯМР (С1)Ю1) 400 МГц) δ: -111,64 (м) и -116,04 (м) ; Е8-НКМ8 т/ζ 494,0482 (М+Н для С21Н19№Ю4ВгР2 вычислено: 494,0522).
Стадия 4.
К суспензии этил 5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}пиразин-2-карбоксилата (2,0 г, 0,004 моль) в трет-бутаноле (15,0 мл) и ТГФ (5,0 мл) добавляли №ВН4 (0,18 г, 0,0047 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере аргона. Затем смесь охлаждали, добавляли МеОН (5,0 мл) и уксусную кислоту (1,0 мл) и концентрировали досуха. Остаток растирали с водой и фильтровали. Затем остаток промывали водой, сушили в вакууме и очищали флэш-хроматографией (1% МеОН в ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, 41%) в виде светло-желтого порошка: 1Н ЯМР (СЭЮЭ/400 МГц) δ: 8,58 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,56 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,6 (м, 1Н), 7,01(м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н) и 2,54 (с, 3Н); 19Р ЯМР (С1)Ю1)400 МГц) δ: -111,70 (м) и -116,06 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 452,0394 (М+Н, для С^Нп^О^хР^ вычислено: 452,0416).
Пример 403.
- 211 008008
Трифторацетат 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-({ 5-[(диметиламино)метил]пиразин-2ил} метил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Стадия 1.
3-бром-1-{[5-(хлорметил)пиразин-2-ил]метил}-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н) он.
Цианурилхлорид (0,42 г, 0,0023 моль) добавляли к ДМФА (0,52 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли дихлорметан (15 мл), затем 3-бром-4-[(2,4дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-6-метилпиридин-2(1Н)-он (1,0 г, 0,0022 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 1 ч после образования прозрачного раствора добавляли еще 1,0 мл ДМФА и реакционную смесь оставляли еще на 1 ч для прохождения реакции. Раствор разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой, сушили (Να28Θ4) и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растирали с ЕЮАс, фильтровали, промывали Е1ОАс и сушили, получая 0,79 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка: ’Н ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: 8,66 (с, 2Н), 7,73 (т, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н) и 2,57 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 470,0051 (М+Н для Ο19Н16N3Θ2В^Ο1Р2 вычислено: 470,0077).
Стадия 2.
Суспензию 3-бром-1-{[5-(хлорметил)пиразин-2-ил]метил}-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,25 г, 0,00053 моль) в ТГФ (1,0 мл) обрабатывали Ν,Ν-диметиламином (1,0 мл 2М раствора в ТГФ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и указанное в заголовке соединение выделяли ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (ηι/ζ=479 М+Н) объединяли и сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 87%) в виде белого порошка: ’Н ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ 8,78 (д, 1Н, 1 Гц), 8,56 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,61 (м 1Н), 7,01 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 2,94 (с, 6Н) и 2,57 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: -111,56 (м) и -116,02 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 479,0885 (М+Н для вычислено: 479,0889).
Пример 404.
трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил} пиразин-2-ил)метил]-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 403, за исключением того, что Ν,Ν-диметиламин заменяли Ν-метиламиноэтанолом. Выход=78%. ’Н ЯМР (СО3ОЭ/400 МГц) δ: 8,78 (д, 1Н, 1 Гц), 8,59 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,6 (м, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н),
- 212 008008
3,89 (~т, 2Н), 2,97 (с, 3Н) и 2,57 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: -111,56 (м) и -116,04 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 509,0964 (М+Н, для С22Н24Х4О3ВгР2 вычислено: 509,0994).
Пример 405.
Ме трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-({5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиразин-2-ил}метил)пиридин-2(1Н)-она.
Стадия 1.
5-{[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] метил} пиразин-2карбоновая кислота.
Суспензию этил 5 - {[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] метил} пиразин-2-карбоксилата (0,18 г, 0,002 моль) и 1н. ХаОН (0,6 мл в смеси Е1ОАс/вода, 1:1 об./об.) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь подкисляли 5% лимонной кислотой и осадок фильтровали. Осадок промывали водой, затем этанолом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 77%) в виде светло-коричневого порошка. 1Н ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: 9,03 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н) и 2,52 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: -111,75 (м) и -116,06 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 466,0209 (М+Н для С19Н15Х4ВГР2 вычислено: 466,0209).
Стадия 2. К раствору 5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}пиразин-2-карбоновой кислоты (0,28 г, 0,0006 моль) в ДМФА (3,0 мл) при -15°С добавляли изобутилхлорформиат (0,082 г, 0,0006 моль), затем Х-метилморфолин (0,06 г, 0,00063 моль) и перемешивали в атмосфере аргона в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли Х-метилпиперазин (0,072 г, 0,00072 моль) в ДМФА (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления растворителей в вакууме остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (т/х=548) объединяли и сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, 80%) в виде белого порошка: 1Н ЯМР (СО3ОО/400 МГц) δ: 8,89 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,73 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,61 (м, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 2,9 (с, 3Н) и 2,57 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: -109,36 (м) и -114,91 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 548,1090 (М+Н для С.ХРХХХВгХ вычислено: 548,1103).
Пример 406.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-({5-[4-(метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиперазин-2ил} метил)пиридин-2(1Н)-он.
- 213 008008
Раствор трифторацетата 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1 -({5-[(4-метилпиперазин-1ил)карбонил]пиразин-2-ил}метил)пиридин-2(1Н)-она (0,17 г, 0,00026 моль) в 0,1н. NаΟΗ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и продукт экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x20 мл), сушили (Nа2δΟ4) и концентрировали досуха. Остаток сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (0,09 г, 64%) в виде белого порошка: Ή ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: 8,б9 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,б7 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,б0 (м, 1Н), 7,00 (м, 2Н), б,54 (с, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 3,78 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,58 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 2,52б (с, 3Η), 2,53 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 2,44 (т, 2Н, 1=4,8 Гц) и 2,31 (с, 3Η); 19Р ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: -111,65 (м) и -11б,0б (м); ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 548,1123 (М+Н для Ο24Η25N5Ο3Β^Р2 вычислено: 548,1103).
Пример 407.
Г\_он
5-{ [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1 (2Н )-ил] метил }-Ν-(2гидроксиэтил)-Н-метилпиразин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 405, за исключением того, что вместо Ν-метилпиперазина использовали Ν-метилэтаноламин. Выход=б0%. 1Н ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: 8,б9 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,б4 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,б1 (м, 1Н), 7,00 (м, 2Н), б,54 (с, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 3,81 (~т, 1Н), 3,бб (м, 2Н), 3,5б (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 3,12 (д, 3Η 1=7,б Гц), 2,5б (с, 3Η); 19Р ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: -109,64 (м) и -113,бб (м); ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 523,0743 (М+Н для Ο22Η22N4Ο4Β^Р2 вычислено: 523,0797).
Пример 408.
5-{ [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1 (2Н )-ил] метил }-Ν-(2,3дигидроксипропил)пиразин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 405, за исключением того, что вместо Ν-метилпиперазина использовали 3-амино-1,2-пропандиол.
Выход=5б%. 1) ЯМР (С1+О1+400 МГц) δ: 9,09 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,70 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,б0 (м, 1Н), 7,00 (м, 2Н), б,54 (с, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,б1 (дд, 1Н), 5,53 (д, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,42 (дд, 1Н) и 2,55 (с, 3Η); 19Р ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: -109,65 (м) и -113,67 (м); ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 539,0703 (м+Н для Ο22Η22N4Ο4Β^Р2 вычислено: 539,0736).
Пример 409.
5-{ [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1 (2Н )-ил] метил }-Ν-(2гидроксиэтил)пиразин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 405, за исключением того, что вместо Ν-метилпиперазина использовали 2-аминоэтанол. Выход=4б%. 1Η ЯМР ('СО3ОЭ/400 МГц) δ: 9,08 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,70 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,601 (м, 1Н), 7,01 (м, 2Н), б,54 (с, 1Н), 5,53 (с, 2Н),
- 214 008008
5,30 (с, 2Н), 3,69 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,53 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,55 (с, 3Н); 19Г ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: -111,67 (м) и -116,07 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 509,0616 (М+Н для С21Н20К4О4ВгГ2 вычислено: 509,0630).
Пример 410.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [5-(метоксиметил)пиразин-2-ил]метил }-6-метилпиридин2(1Н)-он.
К раствору 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил }-6метилпиридин-2(1Н)-она (0,35 г, 0,00078 моль) в ДМФА при 0°С добавляли ХаН (0,022 г, 0,00092 моль) и перемешивали 10 мин. К реакционной смеси добавляли иодметан (0,05 мл) и смесь перемешивали при 10°С в течение 3 ч. ДМФА отгоняли в вакууме и остаток распределяли между 5% лимонной кислотой и Е1ОАс (15,0 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили (№28О4) и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс) и соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением светло-желтого порошка. 1Н ЯМР (СО3ОП/400 МГц) δ: 8,59 (с), 8,55 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 3,44 (с, 2Н) и 2,54 (с, 3Н); 19Г ЯМР (СО3ОП/400 МГц) δ: -111,69 (м) и -116,09 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 466,0577 (М+Н для С^Н^О^В^ вычислено: 466,0572).
Пример 411.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-[(2-метоксиэтокси)метил]пиразин-2-ил]метил}-6метилпиридин-2(1Н)-он.
К раствору 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил }-6метилпиридин-2(1Н)-она (0,25 г, 0,00055 моль) в диметилацетамиде при 0°С добавляли №Н (0,016 г, 0,00067 моль) и перемешивали 15 мин. Затем добавляли 2-метоксиэтилбромид (0,09 г, 0,00065 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Диметилацетамид отгоняли в вакууме и продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (ηι/ζ=510) объединяли и сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, 80%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 8,59 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,71 (~т, 2Н), 3,57 (~т, 2Н), 3,34 (с, 3Н) и 2,54 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 510,0852 (М+Н для С^Н^К^О^В^ вычислено: 510,0835).
Пример 412.
(5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2ил)метилкарбамат.
К суспензии 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-6метилпиридин-2(1Н)-она (0,21 г, 0,00055 моль) в ТГФ (5,0 мл) и ДМФА (2,0 мл) добавляли 4
- 215 008008 нитрофенилхлорформиат (0,1 г, 0,0005 моль) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли триэтиламин (0,052 г, 0,0005 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 65°С в течение еще 1 ч. Затем смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли 2М аммиак в пропаноле (1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителей при пониженном давлении, остаток распределяли между 5% бикарбонатом натрия и ЕЮАс (25 мл). Органическую фазу промывали 5% бикарбонатом натрия (3x25 мл) и водой (3x25 мл), сушили (Nа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СN/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (ιή/ζ=495 М+Н) объединяли, сушили вымораживанием и затем остаток распределяли между 5% бикарбонатом натрия (20 мл) и ЕЮАс (25 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили (Nа28О4) и концен трировали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (0,065 г). 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 8,61 (шир.с, 1Н), 8,54 (шир.с, 1Н), 7,60 (м 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н) и 2,54 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СП3ОО/400 МГц) δ: -111,70 (м) и -116,09 (м); Е8-НКМ8 т/ζ 495,0449 (М+Н для С^Н^Ю+ВЮ вычислено: 495,0474).
Пример 413.
1-бензил-3-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамат.
Стадия 1. Получение 1-бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамата.
К охлажденному раствору 1-бензил-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (0,375 г, 1,86 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,206 г, 2,04 ммоль) и затем N-метил-Nфенилкарбамоилхлорид (0,379 г, 2,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Контроль над реакционной смесью осуществляли с помощью ТСХ (5% метанол в дихлорметане). Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток промывали 10% лимонной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали водой и сушили над безводным Nа28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желтого сиропа. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель) с использованием 5% МеоН в СН2С12, получая нужный продукт (0,382 г, 61%) в виде белого полутвердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ: 7,8 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,39 (м, 10Н), 6,19 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 3,29 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 335,1396 (М+Н вычислено для С^Н^Оу 335,1418).
Стадия 2. Получение 1-бензил-3-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамата.
К раствору 1-бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамата (0,38 г, 1,13 ммоль) в безводном СН2С12 (7 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8, 0,24 г, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией (силикагель) с использованием смеси этилацетат/гексан (1:1, об./об.). Нужные фракции собирали в соответствии с Е8-М8 (М+Н 413) и концентрировали. В высушенном продукте обнаруживалось примерно 14% дибромированного продукта, на что указывала аналитическая ВЭЖХ. Соединения разделяли ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрила в воде (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин, получая (после лиофилизации) соль нужного продукта. Соль разбавляли этилацетатом и промывали ^аНСО^ Органические экстракты сушили над безводным Nа28О4 и концентрировали с получением нужного соединения (0,271 г, 58%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ: 7,94 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,29 (м, 10Н), 6,48 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,33 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 413,0495 (М+Н вычислено для С20Н18О3Вг: 413,0496).
Пример 414.
4-(бензилокси)-3-этинил-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1 Н)-он.
- 216 008008
Стадия 1. Получение 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-иодпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она (4,83 г, 15,6 ммоль) в безводном ацетонитриле (55 мл) и Ν-иодсукцинимида (ΝΙ8, 3,86 г, 17,1 ммоль) нагревали при 65°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэшхроматографией (силикагель) с использованием смеси этилацетат/гексан (1:1, об./об.). Нужные фракции собирали в соответствии с Е8-М8 (М+Н 436) и промывали Nа28Ο3 для удаления окрашенных примесей. Фракции концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (6,15 г, 90%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,73 (д, 1Н,
1=7,6 Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,39 (м, 4Н), 7,08 (м, 3Н), 6,39 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 5,29 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н);
Е8-НКМ8 т/ζ 436,0210 (М+Н вычислено для С19Η16NΟ2ΡI: 436,0196).
Стадия 2. Получение 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2(1Н) она.
ТМ5
Раствор 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-иодпиридин-2(1Н)-она (2,01 г, 4,62 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл) дегазировали в атмосфере аргона. Затем добавляли триэтиламин (1,11 г, 11 моль) и раствор быстро дегазировали. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане в течение 15 мин и затем
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 60°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Темно-коричневый остаток разбавляли СН2С12 (100 мл) и промывали водой. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Nа28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Темно-коричневый остаток очищали флэш-хроматографией с использованием 30% этилацетата в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая нужный продукт (1,34 г, 72%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 7,74 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,35 (м, 4Н), 7,09 (м, 3Н), 6,46 (д, 1Н,
1=7,6 Гц), 5,26 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 0,18 (с, 9Н); Е8-НКМ8 т/ζ 406,1638 (М+Н вычислено для
С^Н^О^к 406,1610).
Стадия 3. Получение 4-(бензилокси)-3-этинил-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
К раствору 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2(1Н)-она (1,31 г, 3,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл) при 0°С добавляли фторид тетрабутиламмония (0,611 г, 1,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Nа28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Темно-коричневый остаток очищали флэшхроматографией (силикагель) с использованием этилацетата в гексане (1:1, об./об.). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением нужного продукта (0,779 г, 72%) в виде золотистого твердого вещества. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 7,73 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,43 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,35 (м, 4Н), 7,09 (м, 3Н), 6,45 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,27 (с, 2Н), 5,13 (с,2Н), 3,78 (с, 1Н); Е8-НКМ8 т/ζ 334,1243 (М+Н вычислено для С^Н^О^: 334,1234).
Пример 415.
Н \=/
4-(бензиламино)-3-бром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он.
- 217 008008
Стадия 1. Получение 1-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она.
В колбу Фишера-Портера добавляли раствор 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она (4.5 г. 14.56 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл). Раствор продували азотом и затем добавляли палладиевый катализатор (1.05 г. 10% Рй/С). Колбу герметично закрывали и из системы откачивали газ. Затем систему продували газообразным водородом (2x15 фунт/кв.дюйм (103.4 кПа)) и контролировали на утечку газа. В реакционную смесь вводили водород (35 фунт/кв.дюйм (241.3 кПа)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После откачки газа систему продували азотом. Реакционную смесь фильтровали и катализатор осторожно промывали свежим этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. 1Н ЯМР (СП3ОП. 400 МГц) δ: 7.54 (д. 1Н. 1=7.6 Гц). 7.32 (м. 1Н). 7.06 (д. 1Н. 1=7.6 Гц). 6.99 (м. 2Н). 6.05 (дд. 1Н. 1=2.4 Гц. 2.8 Гц). 5.83 (д. 1Н. 1=2.4 Гц). 5.09 (с. 2Н); Е8-НКМ8 т/ζ 220.0774 (М+Н вычислено для С^ЛОЛ: 220.0787).
Стадия 2. Получение 4-(бензиламино)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
Смесь 1-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (1.005 г. 4.5 ммоль) в бензиламине (15 мл) кипятили с обратным холодильником (185°С) в атмосфере азота в течение 24 ч. Контроль над реакционной смесью осуществляли с помощью Е8-М8 (МН+ 309). Растворитель удаляли путем перегонки в вакууме с получением желтого остатка. 1Н ЯМР (СВ3ОВ. 400 МГц) δ: 7.31 (м. 7Н). 7.03 (м. 3Н). 5.98 (д. 1Н. 1=7.2 Гц). 5.45 (с. 1Н). 5.00 (с. 2Н). 4.30 (с. 2Н); Е8-НКМ8 т/ζ 309.1403 (М+Н вычислено для СтН^ОЕ: 309.1375).
Стадия 3. Получение 4-(бензиламино)-3-бром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
К раствору 4-(бензиламино)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она (0.50 г. 1.62 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (ΝΈ8. 0.30 г. 1.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали флэшхроматографией (силикагель) с использованием этилацетата в гексане (1:1 об./об.). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали. 1Н ЯМР (СВ3ОВ. 400 МГц) δ: 7.41 (д. 1Н. 1=7.6 Гц). 7.31 (м. 6Н). 7.04 (м. 3Н). 5.99 (д. 1Н. 1=7.6 Гц). 5.08 (с. 2Н). 4.53 (с. 2Н); Е8-НКМ8 т/ζ 387.0508 (М+Н вычислено для СтНп^ОВгЕ: 387.0504).
Пример 416.
4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-иодпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она (4.83 г. 15.6 ммоль) и Ν-иодсукцинимида (ΝΙ8. 3.86 г. 17.1 ммоль) в безводном ацетонитриле (55 мл) нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэшхроматографией (смесь этилацетат/гексан. 1:1. об./об.). Нужные фракции собирали в соответствии с Е8М8 (М+Н 436) и промывали Nа28О3 для удаления окрашенных примесей. Фракции концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (6.15 г. 90%) в виде светложелтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СВ3ОВ. 400 МГц) δ: 7.73 (д. 1Н. 1=7.6 Гц). 7.36 (м. 6Н). 7.08 (м.
- 218 008008
3Н), 6,39 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 5,28 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н); Е8-НКМ8 т/ζ 436,0196 (М+Н вычислено для С19Н16К02Е1: 436,0210).
Стадия 2. Получение 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-метилпиридин-2(1Н)-она.
К дегазированному раствору 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-иодпиридин-2(1Н)-она (1,03 г, 2,36 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (1,11 г, 11 моль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане в течение 15 мин, добавляли тетраметилолово (2,10 г, 11,75 ммоль) и затем хлорид бистрифенилфосфинпалладия (0,166 г, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 95°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Темно-коричневый остаток разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным №2804 и концентрировали при пониженном давлении. Темно-коричневый остаток очищали флэш-хроматографией (30% этилацетат в гексане). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением нужного продукта (0,1758 г, 22%) в виде светло-желтого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин и получали более чистый продукт в виде светло-желтого твердо го вещества (0,0975 г, 8%). 1Н ЯМР (СО30Ц 400 МГц) δ: 7,58 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,35 (м, 6Н), 6,98 (м, 3Н),
6,46 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,19 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 2,0 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 324,1366 (М+Н вычислено для С20Н^02Е: 324,1394).
Пример 417.
1-(3-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]-3-иодпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-3-иодпиридин-2(1Н)-она.
НО
К смеси 1-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (1,1 г, 5 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли Ν-иодсукцинимид (1,1 г, 5,5 ммоль) с дихлоруксусной кислотой (приб. 0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждали на ледяной бане и фильтровали в охлажденном состоянии с использованием свежего МеС12. Бежевое твердое вещество сушили и получали нужное иодированное промежуточное соединение (1,21 г, 69%). Е8ЬКМ8 тг 346.
Стадия 2. Получение 1-(3-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]-3-иодпиридин-2(1Н)-она.
К смеси 1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-3-иодпиридин-2(1Н)-она (0,5 г, 1,44 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли К2С03 (0,199 г, 1,44 ммоль) и затем 4-фторбензилбромид (0,189 мл, 1,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой. Органические экстракты сушили над №2804 и концентрировали досуха. 1Н ЯМР (СО30Ц 400 МГц) δ: 7,75 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,49 (кв, 2Н), 7,34 (кв, 1Н), 7,11(м, 5Н), 6,40 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,26 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н); Е8-НКМ8 т/ζ 454,0098 (м+Н вычислено для С19Н15К02Е21: 454,0110).
Пример 418.
1-(3-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]-3-метилпиридин-2(1Н)-он.
К дегазированному раствору 1-(3-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]-3-оидпиридин-2(1Н)-она
ммоль) и затем катализатор на основе хлорида бистрифенилфосфинпалладия (0,124 г, 0,177 ммоль). Ре- 219 008008 акционную смесь нагревали на масляной бане (85-90°С) в атмосфере азота в течение 3 ч. Растворитель концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органические экстракты сушили над безводным Nа28Ο4 и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией (20% этилацетат в гексане). Соответствующие фракции концентрировали. 'Н ЯМР (СВ3ОО, 400 МГц) δ: 7,59 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,46 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,10 (м, 4Н), 6,46 (д, 1Н, 1=7,6 Гц),
5,17 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 1,99 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 342,1314 (М+Н вычислено для С20Н18NΟ2Г2: 342,1300).
Пример 419.
1-бензил-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
К дегазированному холодному раствору ДМФА (10 мл) и РРЬ3 (смола, 0,93 г, 2,75 ммоль) добавляли
ОЕЛЭ (0,44 мл, 2,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 20 мин в атмосфере азота. К суспензии смолы добавляли раствор 1-бензил-3-бром-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она
смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин и затем оставляли на 1 ч при перемешивании при комнатной температуре. Смолу фильтровали, промывали свежим МеОН и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексан, 1:1 об./об.). Соответствующие фракции концентрировали. ’Н ЯМР (СВ3ОО, 400 МГц) δ: 7,62 (м, 1Н), 7,31 (м,
3Н), 7,1 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,02 (т, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,48 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н); Е8НКМ8 т/ζ 420,0399/422,0380 (М+Н вычислено для С20Н17NΟ2Г2В^: 420,0405/422,0387).
Пример 420.
N-[3-бром-1-(3 -фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-4-фторбензамид.
Стадия 1. Получение 4-амино-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
ΝΗ2
В колбу Фишера-Портера добавляли раствор 4-(бензиламино)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она (2,5 г, 8,11 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл). После продувки раствора азотом добавляли катализатор (10% Рб/С, 2,0 г). Колбу герметично закрывали, откачивали газ и продували газообразным водо родом. В систему вводили газообразный водород (50 фунт/кв.дюйм (344,7 кПа)) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем из системы откачивали газ и продували азотом. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали свежим этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (гексан/этилацетат, 3:4, об./об.). Фильтрат концентрировали. ХН ЯМР (СВ3ОО, 400 МГц) δ: 7,32 (кв, 1Н), 7,02 (м, 3Н), 5,93 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 2,8 Гц), 5,58 (д, 1Н, 1=2,4 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 219,0966 (М+Н вычислено для СпН^ОГ: 219,0928).
Стадия 2. Получение 4-фтор-N-[1-(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензамида.
К раствору 4-амино-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она (0,263 г, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли ЭМАР (приб.), триэтиламин (0,25 мл, 1,8 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (0,213 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин и затем фильтровали. Твердое вещество промывали 10% лимонной кислотой и водой и после сушки получали нужное соединение (0,326
- 220 008008 г, 79%). 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ: 7,98 (м, 2Н), 7,71 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,35 (м, 3Н), 7,08 (м, 3Н), 6,98 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,61 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 2,4 Гц), 5,03 (с, 2Н); Е8ЬКМ8 т/ζ 341,1.
Стадия 3. Получение К-[3-бром-1-(3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-4-фторбенза мида.
К смеси 4-фтор-N-[1-(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензамида (0,305 г, 0,89 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли КВ8 (0,159 г, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Фильтрат удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексан, 1:1 об./об.). Фракции концентрировали. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 8,03 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,47 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,28 (м, 3Н), 7,12 (м, 3Н), 5,23 (с, 2Н); Е8-НКМ8 т/ζ 419,0202/421,0191 (м+Н вычислено для С19Н14К2О2Р2Вг: 419,0201/421,0183).
Пример 421.
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 3-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
ОН
К смеси 1-(2,6-дифторфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,30 г, 1,26 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ΝΓ8 (2,52 г, 1,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4,5 ч. Суспензию охлаждали на ледяной бане, фильтровали и твердое вещество промывали свежим дихлорметаном с получением нужного продукта (0,271 г, 79%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 7,58 (м, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,20 (с 1Н), 2,00 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 272,0287 (М+Н вычислено для С12Н9КО2Р2С1: 272,0290).
Стадия 2. Получение 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин2(1 Н)-она.
К раствору 3-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,27 г, 1,00 ммоль) в ЭМА (5 мл) добавляли К2СО3 и затем 2,4-дифторбензилбромид (0,128 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляли водой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органические экстракты сушили над №28О4 и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексан, 3:4 об./об.) с получением нужного продукта. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 7,60 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 2,11 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 398,0551 (М+Н вычислено для С19Н13КО2Р4С1: 398,0571).
Пример 422.
3-бром-1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)амино]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)амино]-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 4-гидрокси-6-метилпирона (5,0 г, 0,04 моль) и 4-фторбензиламина (10,0 г, 0,08 моль) в нбутаноле (25,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере аргона. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растирали с этилацетатом и фильтровали. Затем тщательно промывали этилацетатом, сушили и получали указанное в заголовке соедине
- 221 008008 ние в виде светло-желтого порошка (4,1 г, 30%). 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7,33 (кв, 2Н), 7,04 (м, 5Н), 5,85 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,44 (д, 2Н, 1=2,4 Гц), 5,20 (с, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 341,1488 (М+Н вычислено для С20Н19Х2ОР2: 341,1460).
Стадия 2. Получение 3-бром-1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)амино]-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
К раствору 1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)амино]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,2857 г, 0,84 ммоль) в МеС12 добавляли ΝΉ8 (0,156 г, 0,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли МеС12 и промывали ХаНСО3. Органические экстракты промывали водой, сушили над Ха28О4 и концентрировали с получением нужного продукта (0,3242 г, 92%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7,32 (кв, 2Н), 7,04 (м, 6Н), 5,91 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 2,17 (с, 3н); Е8-НКМ8 т/ζ 419,0549/421,0537 (М+Н вычислено для С20Н18Х2ОВгР2: 419,0565/421,0547).
Пример 423.
3-бром-1 -(циклопропилметил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
К смеси 3-бром-1-(циклопропилметил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,276 г, 1,07 ммоль) и К2СО3 (0,148 г, 1,07 ммоль) в ОМА (4 мл) добавляли 2,4-дифторбензилбромид (0,14 мл, 1,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над Ха28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексан, 1:1 об./об.). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали. 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7,60 (кв, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,04 (с, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 0,53 (м, 2Н), 0,43 (м, 2Н); Е8НКМ8 т/ζ 384,0392 (М+Н вычислено для С17Н17Х2ОВгР2: 384,0405).
Пример 424.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 3-бром-4-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-она.
Коммерчески доступный 4-гидрокси-6-метилпирон (10 г, 79,3 ммоль) конденсировали с коммерчески доступным 4-(аминометил)пиридином (8 мл, 79,3 ммоль) в воде (50 мл). Смесь кипятили на масляной бане с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривали. МС и 1Н-ЯМР соответствовали нужной дес-бромированной структуре. 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 8,45 (дд, 2Н, 1=1,6 Гц, 1,6 Гц), 7,15 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 6,00 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,80 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,34 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н); Е8-ЕКМ8 (М+Н) т/ζ 217.
К суспензии вышеуказанного соединения (0,801 г, 3,7 ммоль) в МеС12 (10 мл) добавляли ХВ8 (0,725 г, 4,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота. Суспензию охлаждали на ледяной бане и фильтровали. Твердое вещество промывали свежим МеС12 и сушили с получением бежевого твердого вещества (0,9663 г, 88%). 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 8,47 (д, 2Н, 1=5,2 Гц), 7,16 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 6,09 (с, 1н), 5,40 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н); Е8-ЕКМ8 (М+Н) т/ζ 295/297.
Стадия 2. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин2(1Н)-она.
- 222 008008
К холодному раствору 2.4-дифторбензилового спирта (0.569 мл. 5.1 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли РРИ3 (смола. 2.55 г. 7.65 ммоль) и затем ЭЕАО (1.48 мл. 7.65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 15 мин в атмосфере азота. К суспензии смолы добавляли раствор 3-бром-4-гидрокси6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-она (1.0 г. 3.4 ммоль) в ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1.5 ч и затем оставляли на ночь при перемешивали при комнатной температуре. Смолу фильтровали. промывали свежим МеОН и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат). Соответствующие фракции концентрировали. 1Н ЯМР (СО3ОП. 400 МГц) δ: 8.47 (д. 2Н. 1=5.6 Гц). 7.63 (кв. 1Н). 7.15 (д. 1Н. 1=5.6 Гц). 7.05 (м. 2Н). 6.55 (с. 1Н). 5.45 (с. 2Н). 5.31 (с. 2Н). 2.35 (с. 3Н); ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 421.0366/423.0355 (М+Н вычислено для С^Н^О^Вг: 421.0358/423.0339).
Пример 428.
3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 3-бром-4-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-она.
Коммерчески доступный 4-гидрокси-6-метилпирон (15 г. 119.0 ммоль) конденсировали с коммерчески доступным 3-(аминометил)пиридином (12.10 мл. 119.0 ммоль) в воде (75 мл). Смесь кипятили на масляной бане с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривали. 1Н ЯМР (СП3ОЦ 400 МГц) δ: 8.43 (д. 1Н. 1=4.8 Гц). 8.38 (с. 1Н). 7.60 (д. 1Н. 1=8.0 Гц). 7.39 (дд. 1Н. 1=4.8 Гц. 4.8 Гц). 5.97 (д. 1Н. 1=2.0 Гц). 5.79 (д. 1Н. 1=2.4 Гц). 5.33 (с. 2н). 2.28 (с. 3Н); ЕЗ-ЬЕМЗ (м+Н) т/ζ 217.
К суспензии вышеуказанного соединения (5.01 г. 23.1 ммоль) в МеС12 (50 мл) добавляли NΒЗ (4.53 г. 25.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота. Суспензию охлаждали на ледяной бане и фильтровали. Твердое вещество промывали свежим МеС12 и сушили с получением бежевого твердого вещества (7.89 г. 114%). 1Н ЯМР (СО3ОП. 400 МГц) δ: 8.44 (д. 1Н. 1=4.4 Гц). 8.39 (с. 1Н). 7.62 (д. 1Н. 1=7.6 Гц). 7.39 (дд. 1Н. 1=5.2 Гц. 4.4 Гц). 6.07 (с. 1Н). 5.39 (с. 2Н). 2.29 (с. 3Н); ЕЗ-ЬЕМЗ (М+Н) т/ζ 295/297.
Стадия 2. Получение 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин2(1Н)-она.
Указанное соединение получали. в основном. как описано на стадии 2 примера 424. с использованием 3-бром-4-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-она. 1Н ЯМР (СО3ОП. 400 МГц) δ: 8.45 (д. 25 1Н. 1=4.4 Гц). 8.41 (с. 1Н). 7.63 (м. 2Н). 7.41 (дд. 1Н. 1=5.2 Гц. 4.8 Гц). 7.02 (м. 2Н). 6.52 (с. 1Н). 5.44 (с. 2Н). 5.29 (с. 2Н). 2.40 (с. 3Н); ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 421.0355/423.0358 (М+Н вычислено для С^Н^^О^Вг: 421.0358/423.0339) .
Пример 435.
- 223 008008
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 3-бром-4-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-илметил)пиридин-2(1Н)-она.
Коммерчески доступный 4-гидрокси-6-метилпирон (5 г, 39,6 ммоль) конденсировали с коммерчески доступным 2-(аминометил)пиридином (4,03 мл, 39,6 ммоль) в воде (25 мл). Смесь кипятили на масляной бане с обратным холодильником в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривали. МС и 1НЯМР соответствовали нужной дес-бромированной структуре. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 8,47 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,75 (ддд, 1Н, 1=2,0 Гц, 1,6 Гц, 1,6 Гц), 7,28 (дд, 1Н, 1=4,8 Гц, 4,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,98 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,77 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,35 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н); Е8-БКМ8 (М+Н) т/ζ 217.
К суспензии вышеуказанного соединения (3,0 г, 13,8 ммоль) в МеС12 (30 мл) добавляли ΝΒ8 (2,71 г, 15,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч в атмосфере азота. Суспензию охлаждали на ледяной бане и фильтровали. Твердое вещество промывали свежим МеС12 и сушили с получением бежевого твердого вещества (3,18 г, 77%). 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 8,46 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,76 (ддд, 1Н, 1=2,0 Гц, 1,6 Гц, 1,6 Гц), 7,29 (дд, 1Н, 1=5,2 Гц, 5,2 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,07 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н); Е8-БКМ8 (М+н) т/ζ 295/297.
Стадия 2. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-2-илметил)пиридин2(1Н)-она.
Указанное соединение получали, в основном, как описано на стадии 2 примера 424, с использованием 3-бром-4-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-илметил)пиридин-2(1Н)-она. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 8,45 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 7,76 (ддд, 1Н, 1=2,0 Гц, 2,0 Гц, 1,6 Гц), 7,62 (кв, 1Н), 7,29 (дд, 1Н, 1=5,2 Гц, 5,6 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,04 (м, 2н), 6,51 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 421,0354/423,0332 (М+Н вычислено для СЩ^О^Вг: 421,0358/423,0339).
Примеры 425-427, 429-435, 436-437.
Следующие соединения получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной с примере 424, с использованием продуктов на стадии 1 примеров 424, 428 или 435.
- 224 008008
Прим.№ К1 К2 кз К.4 К5 X Υ Ζ МР М+Н т/ζ вычислено ЕЗ-НКМЗ т/ζ
425 Н н Р н н N сн СН эН1б^2 О2 РВ г 403,0452/ 405,0434 403,0444/ 405,0414
426 Р н Р н Р N сн сн С1ЭН14Ы2О2Р3Вг 439,0264/ 441,0245 439,0270/ 441,0274
427 Р н н н Р N сн сн £19Βΐ5Ν2Ο2Ρ2Βΐ* 421,0358/ 423,0339 421,0378/ 423,0368
429 н н Р н н сн N сн £· 19Н1 §N2 О2 КВ 2Г 403,0487/ 405,0438 403,0487/ 405,0438
430 Р н Р н Р сн N сн С1ЭН14Ы2О2Р3Вг 439,0264/ 441,0245 439,0267/ 441,0241
431 Р н н н н сн N сн Сз.эН^ЫгОгРВЕ' 403,0452/ 405,0434 403,0489/ 405,0474
432 Р н Р Р н сн N сн С19Н14Ы2О2Р3Вг 439,0264/ 441,0245 439,0266/ 441,0231
433 Р н С1 н н сн N сн С19Н15Ы2О2РС1Вг 437,0062/ 439,0041 437,0068/ 439,0041
434 С1 н Р н н сн N сн С19Н15Ы2О2РС1Вг 437,0062/ 439,0041 437,0048/ 439,0043
435 Р н н н Р сн N сн ^ι9Ηΐ5Ν2Ο2Ρ2Β3Γ 421,0358/ 423,0339 421,0373/ 423,0336
436 н н Р н н сн СН N С19Н16М2О2РВг 403,0452/ 405,0434 403,0454/ 405,0379
437 Р н Р н Р сн СН N 9Η14Ν2 θ2 Р3 В 439,0264/ 441,0245 439,0266/4 41,0242
438 Р н Р Р н сн СН N С19Н14Ы2О2РзВг 439,0264/ 441,0245 439,0264/ 441,0243
ЯМР-характеризация соединений примеров 425-427, 429-435, 436-437
- 225 008008
Прим.№ ЯМР-данные
425 ХН ЯМР (σϋ3Οϋ, 400 МГц) δ: 8,47 (д, 2Н, 3=5,6 Гц), 7,50 (кв, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 2,32 (с, ЗН)
426 ХН ЯМР (СЦ3ОО, 400 МГц) 5: 8,48 (дд, 2Н, 3=1,6 Гц), 7,15 (д, 2Н, 3=6,0 Гц), 6,98 (τ, 2Н, 3=1,2 Гц), 6,60 (с, 1Н) , 5,45 (с, 2Н) , 5,29 (с, 2Н), 2,36 (с, ЗН)
427 ХН ЯМР (Οϋ3Οϋ, 400 МГц) δ: 8,47 (д, 2Н, 3=1,6 Гц), 7,45 (м, 1Н) , 7,16 (д, 2Н, 3=5,6 Гц), 7,06 (τ, 2Н, 3=8,4 Гц), 6,62 (с, 1Н) , 5,46 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н) и 2,37 (с, ЗН)
429 ХН ЯМР (СЦ3СЮ, 400 МГц) δ: 8,45 (д, 1Н, 3=4,4 Гц), 8,40 (с, 1Н), 7,62 (д, ΙΗ, 3=8,0 Гц), 7,49 (кв, 2Н) , 7,41 (дд, 1Н, 3=4,8 Гц, 4,8 Гц), 7,14 (τ, 2Н, 3=8,8 Гц), 6,46 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 2,38 (с, ЗН)
430 ХН ЯМР (СЦ3СЮ, 400 МГц) δ: 8,45 (д, 1Н, 3=3,6 Гц), 8,42 (д, 1Н, 3=1,2 Гц), 7,60 (д, 1Н, 3=8,4 Гц), 7,41 (дд, 1Н, 3=5,2 Гц, 4,8 Гц), 6,97 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н) , 5,45 (с, 2Н) , 5,27 (с, 2Н), 2,42 (С, ЗН)
/I э 1 *± X 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) о: 8,45 (д, 1Н, 3=4,4 Гц), 8,41 (д, 1Н, 3=1,6 Гц), 7,58 (м, 2Н) , 7,41 (м, 2Н) , 7,22 (м, 2Н) , 6,51 (с, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 2,39 (с, ЗН)
432 ХН ЯМР (СЭ3СЮ, 400 МГц) δ: 8,45 (д, 1Н, 3=4,0 Гц), 8,41 (д, 1Н, 3=1,6 Гц), 7,63 (д, 1Н, 3=7,6 Гц), 7,53 (м, 1Н) , 7,41 (дд, 1Н, 3=5,6 Гц, 5,2 Гц), 7,26 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН)
433 ХН ЯМР (СЦ3ОЦ, 400 МГц) δ: 8,45 (д, 1Н, 3=4,0 Гц), 8,41 (д, 1Н, 3=1,6 Гц), 7,60 (м, 2Н), 7,39 (дд, 1Н, 3=5,2 Гц), 7,28 (с, 1Н) , 7,26 (с, 1Н) , 6,50 (с, 1Н), 5,44 (с, 2Н) , 5,31 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН)
434 ХН ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 8,45 (д, 1Н, 3=4,0 Гц), 8,41 (д, 1Н, 3=1,6 Гц), 7,68 (м, 2Н) , 7,39 (дд, 1Н, 3=4,8 Гц, 4,8 Гц), 7,31 (дд, 1Н, 3=2,4 Гц, 2,8 Гц), 7,16 (ддд, 1Н, 3=2,8 Гц, 2,8 Гц, 2,8 Гц), 6,50 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 2,41 (с, ЗН)
435 ХН ЯМР (СО3СЮ, 400 МГц) δ: 8,45 (д, 1Н, 3=4,0 Гц), 8,42 (с, 1Н) , 7,60 (д, 1Н, 3=8,0 Гц), 4,8 Гц), 7,47 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1Н, σ=5,2 Гц, 2Н), 7,07 (м, 2,41 (с, ЗН) , 6,59 (с, 1Н) , 5,45 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н)
436 ХН ЯМР (Οϋ3Οϋ, 400 МГц) δ: 8,45 (д, 1Н, 3=4,8 Гц), 7,76 (ддд, 1Н, 3=2,0 Гц, 1,6 Гц, 1,6 Гц), 7,51 (кв, 2Н) , 7,30 (дд, 1Н, 3=5,2 Гц), 7,19 (д, 1Н, 3=7,6 Гц), 7,14 (τ, 2Н, 3=8,8 Гц), 6,46 (с, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН)
437 ХН ЯМР (СП3СЮ, 400 МГц) δ: 8,46 (д, 1Н, 3=4,8 Гц), 7,76 (ддд, 1Н, σ=2,0 Гц, 1,6 Гц), 7,29 (дд, 1Н, 3=4,8 Гц, 5,2 Гц), 7,21 (д, 1Н, 3=7,6 Гц), 6,69 (дд, 2Н, 3=8,0 Гц, 7,6 Гц), 6,57 (с, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 2,43 (с, ЗН)
438 ХН ЯМР (ССзОЭ, 400 МГц) δ: 8,45 (д, 1Н, 3=4,4 Гц), 7,76 (ддд, 1Н, 3=2,0 Гц, 1,6 Гц, 1,6 Гц, 1Н) , 7,55 (м, 1Н), 7,26 (м, ЗН) , 6,50 (с, 1Н) , 5,46 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 2,42 (с, ЗН)
Пример 439.
3-бром-4-[2-(4-фторфенил)этил]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 3-бром-6-метил-2-оксо-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфонат.
- 226 008008
К охлажденной суспензии (-30°С) 3-бром-4-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин2(1Н)-она (0,481 г, 1,63 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли триэтиламин (0,28 мл, 2,04 ммоль) и затем раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (0,4 мл, 2,44 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -30°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодной смесью NаНСО3/вода. Органические экстракты сушили над №28О4 и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением, после сушки, нужного соединения в виде желтого полутвердого вещества (0,6675 г, 95%). Е8-БКМ8 (М+Н) т/ζ 427,1/429,1.
Стадия 2. Получение 3-бром-4-[(4-дифторбензил)этинил]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин2(1Н)-он.
К дегазированному раствору 3-бром-6-метил-2-оксо-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-4илтрифторметансульфоната (0,6675 г, 1,56 ммоль) в ДМФА (9 мл) добавляли ЭГЕА (0,35 мл, 2,03 ммоль),
4-фторфенилацетилен (0,235 мл, 1,95 ммоль) и РйС12 (РРЬ3)3 (0,11 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч и затем нагревали на масляной бане (65°С) в атмосфере азота в течение ночи. Растворители отгоняли в вакууме и остаток очищали колоночной флэшхроматографией (5% метанол в этилацетате). Экстракты концентрировали, и после сушки получали нужное соединение (0,432 г, 69%). 1Н ЯМР (СОЮО. 400 МГц) δ: 8,45 (с, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,64 (м, 3Н), 7,41 (дд, 1Н, 1=4,8 Гц, 4,8 Гц), 7,18 (т, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,46 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 397,0361/399,0310 (М+Н вычислено для С20Н15^ОЕВг: 397,0346/399,0328).
Стадия 3. Получение 3-бром-4-[2-(4-дифторбензил)этил]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин2(1Н)-она.
Суспензию 3-бром-4-[(4-дифторбензил)этинил]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-она (0,430 г, 1,01 ммоль) в этилацетате (5 мл) и ЕЮН (5 мл), содержащем РЮ2 (0,015 г), перемешивали в атмосфере водорода (15 фунт/кв.дюйм (103,4 кПа)) в сосуде Фишера-Портера в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для снижения объема. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением, после сушки, нужного продукта (0,0943 г, 22%) в виде клейкого полутвердого вещества. 1Н ЯМР (СП3ОЭ, 400МГц) δ: 8,46 (д, 2Н, 1=26,4 Гц), 7,60 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,41 (дд, 1Н, 1=4,8 Гц, 4,8 Гц), 7,21 (м, 2Н), 6,97 (т, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,24 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 2,93 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 401,0645/403,0603 (М+Н вычислено для С20Н19^ОЕВг: 401,0659/403,0641).
Пример 440.
3-бром-4-[2-(4-дифторбензил)этил]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадиях 1-3 (0,374 г, 25%). МС и 1Н-ЯМР стадии 1 соответствовали нужной структуре. 1Н ЯМР (СП3ОЭ, 400 МГц) δ: 8,80 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,89 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,61 (с, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 427,9645/429,9625 (М+Н вычислено для С13Нп^О48Е3Вг: 427,9599/429,9578).
МС и 1Н-ЯМР стадии 3 соответствовали нужной структуре. 1Н ЯМР (СП3ОЭ, 400 МГц) δ: 8,48 (д, 2Н, 1=5,2 Гц), 7,21 (м, 2Н), 7,13 (д, 2Н, 1=5,2 Гц), 6,98 (т, 2Н, 1=9,0 Гц), 6,26 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 2,95 (м,
- 227 008008
4Н), 2,25 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 401,0682/403,0636 (М+Н вычислено для С.Ч ГМОЕВг:
401,0659/403,0641).
Пример 441.
Н3С
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)этил]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 3-хлор-4-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-она.
К суспензии 4-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-она (1,016 г, 4,7 моль) в МеС12 (10 мл) добавляли NС8 (1,21 г, 1,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере азота. Суспензию охлаждали на ледяной бане и фильтровали. Твердое вещество промывали свежим МеС12 и сушили с получением желтого твердого вещества (1,00 г, 85%). 1НЯМР (С1);О1), 400 МГц) δ: 8,54 (м, 2Н), 7,85 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,61 (м, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н); Е8-ЕКМ8 (М+Н) т/ζ 251/253.
Стадия 2. Получение 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин2(1Н)-она.
'ΥΥ' С1
У'
н3с
К дегазированному холодному раствору ДМФА (10 мл) и РРЬ3 (смола, 2,2 г, 6,6 ммоль) добавляли ПЕАР (1,038 мл, 6,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 20 мин в атмосфере азота. К суспензии смолы добавляли раствор 3-хлор-4-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-3илметил)пиридин-2(1Н)-она (1,00 г, 4,0 ммоль) и 2,4-дифторбензиловый спирт (0,66 мл, 6,0 ммоль) в ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин и затем оставляли на 1 ч при перемешивали при комнатной температуре. Смолу фильтровали, промывали свежим МеОН и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и очищали колоночной флэш-хроматографией (5% метанол в этилацетате). Соответствующие фракции концентрировали. 1Н ЯМР (СЭ^О, 400 МГц) δ: 8,45 (ддд, 2Н, 1=1,6 Гц, 1,6 Гц, 1,6 Гц), 7,61 (м, 2Н), 7,41 (дд, 1Н, 1=4,4 Гц, 4,8 Гц), 7,02 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 377,0882/379,0840 (М+Н вычислено для СшН^О^О: 377,0863/379,0840).
Пример 442.
трифторацетат 1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3-бром-6-метил-4-[(2,4,6-трифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 385, стадии 2 (0,142 г, 9%). 1Н ЯМР (СЧГОО, 400 МГц) δ: 7,64 (с, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н); Е8-ΠΚМ8 т/ζ 469,0488/471,0464 (М+Н вычислено для С19Π17N4Θ2Ε3В^: 469,0481/471,0463).
Пример 443.
- 228 008008
трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{[2-метил-4-(метиламино)пиримидин-
5-ил] метил} пиридин-2(1Н)-она.
К раствору гидрохлорида 1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,15 г, 0,3 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли ΏΒϋ (0,09 мл, 0,6 ммоль). Раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли иодметан (0,019 мл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН^Х/вода (30 мин) при объемном расходе 100 мл/мин. Соответствующие фракции (т/х=465 М+Н) объединяли и сушили вымораживанием с получением нужного продукта (0,036 г, 25%) в виде белого порошка. 'и ЯМР (СВ3ОВ, 400 МГц) δ: 7,72 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Η), 2,60 (с, 3Η), 2,47 (с, 3Η); ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 465,0717/467,0712 (М+Н вычислено для ΟνιΗνι\.|Ο.^Ε.^Β^: 465,0732/467,0714).
Пример 444.
трифторацетат этил-N-(5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}-2-метилпиримидин-4-ил)глицината.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 442, за исключением того, что реакционную смесь нагревали на масляной бане при температуре 70°С в течение 2 дней (0,1384 г, 51%). 1Н ЯМР (сВ3ОВ, 400 МГц) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 4,27 (кв, 2Н), 2,55 (с, 3Η), 2,46 (с, 3Η), 1,28 (т, 3Η, 1=7,0 Гц); ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 537,0936/539,0932 (М+Н вычислено для СЛ3НЛ|\|О.|ЬВг: 537,0943/539,0926).
Пример 445.
О трифторацетат Ν-(5 - {[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-4-ил] метил}-2-метилпиримидин-4-ил)-2-гидроксиацетамида.
К охлажденному раствору трифторацетата 1-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)метил]-3-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,200 г, 0,38 ммоль) в ДМФА (20 мл) и каталитического количества ΩΜΛΡ добавляли триэтиламин (0,064 мл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -20°С и добавляли ацетоксиацетилхлорид (0,082 мл, 0,7б ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в холодном состоянии в течение 15 мин и затем оставляли на 3 ч для нагревания до комнатной температуры. Контроль над реакционной смесью осуществляли с помощью ΕΚ-ΞδΜδ т^=466. Через 3 ч реакция не была завершена. К реакционной смеси добавляли ацетоксиацетилхлорид (0,05 мл, 0,4бб ммоль) и триэтиламин (0,2 мл, 1,43 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро реакционную смесь нагревали при б5°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и к остатку добавляли 1н. ^^ΟΗ (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом и водой (1:1) и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН^П/вода (30 мин) при объемном расходе 50 мл/мин. Соответствующие фракции сушили вымораживанием с получением нужного продукта (0,029 г, 9%). 1Н ЯМР (СВ3ОВ, 400 МГц) δ: 8,04 (с, 1Н) , 7,6 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 4,26 (с, 1Н), 2,60 (с, 3Η), 2,43 (с, 3Η); ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 465,1161 (М+Н вычислено для Сг^^дОдРгСЕ 465,1136).
Пример 44б.
- 229 008008
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 3-хлор-4-гидрокси-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)она.
К раствору 4-гидрокси-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-она (1,00 г, 4,3 моль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) добавляли NС8 (0,79 г, 5,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток растирали с этилацетатом. Нужный продукт фильтровали и сушили (0,80 г, 69%). 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 8,47 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 266,0691 (М+Н вычислено для С^Н^ОзСк 266,0691).
Стадия 2. Получение 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2ил)метил]пиридин-2(1Н)-она.
К раствору 3-хлор-4-гидрокси-6-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-она (2,48 г, 9,3 ммоль) в ОМА (7 мл) добавляли К2СО3 (1,54 г, 11,0 ммоль), затем 2,4-дифторбензилбромид (1,2 мл, 9,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняли в вакууме. Полученный остаток разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органические экстракты концентрировали и полученный остаток очищали колоночной флэшхроматографией (этилацетат).
Соответствующие фракции объединяли и концентрировали. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 8,49 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,40 (с, 1н), 7,59 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 392,1014 (М+Н вычислено для С^Н^ОзСЮ: 392,0972).
Пример 447.
ицЛо ΝΗ, трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-({5-[(метиламино)метил]пиразин-2ил}метил)пиридин-2(1 Н)-она.
К суспензии 3-бром-1-{[5-(хлорметил)пиразин-2-ил]метил}-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-она (0,25 г, 0,53 ммоль) в ТГФ добавляли метиламин (1 мл, 2,1 ммоль).
Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли смесью вода: ацетонитрил (1:1) и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СN/вода (30 мин) при объемном расходе 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и сушили вымораживанием с получением нужного продукта (0,22 г, 71%) в виде аморфного твердого вещества. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 8,73 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,6 (м, 2Н), 7,02 (м, 1н), 6,54 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), Е8-НКМ8 т/ζ 465,0732/467,0714).
Пример 448.
465,0732/467,0709 (М+Н вычислено для С2сΗ20N4О2В^Γ2:
- 230 008008 этил 5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2карбоксилат.
К смеси 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-1(2Н)-она (0,59 г, 2,07 ммоль) и этил 5-(бромметил)пиразин-2-карбоксилата (0,62 г, 2,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли ХаН (0,06 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном и лимонной кислотой (5%). Органические экстракты промывали водой и сушили над Nа28Θ4 (безводным). Органические экстракты концентрировали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100% этилацетат). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. 1Н ЯМР (СВ3ОО, 400 МГц) δ: 9,11 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,77 (с, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 4,49 (кв, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 1,39 (т, 3Н, 1=7,2 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 450,1045 (М+Н вычисле-
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-6-метилпиридин2(1Н)-он.
К суспензии этил 5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-2ил]метил}пиразин-2-карбоксилата (4,0 г, 8,9 ммоль) в смеси ТГФ: трет-бутанол (1:1) (10 мл) добавляли NаВН4 (0,46 г, 12,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Реакцию гасили уксусной кислотой (2 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с водой и фильтровали. Твердое вещество промывали свежей водой и затем этанолом. Твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией (100% этилацетат). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением нужного соединения (1,58 г, 44%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СВ3ОО, 400 МГц) δ: 8,59 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 6,55 (м, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,29 (С, 2Н), 4,71 (2Н), 2,54 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 408,0940 (М+Н вычислено для ^ΗπΝ^αΓ;,: 408,0921).
Пример 450.
5-{[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил }-Ν,Νдиметилпиразин-2-карбоксамид.
К холодному раствору 5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}пиразин-2-карбоновой кислоты (0,175 г, 0,37 ммоль) в ДМФА (5 мл, -10°С) добавляли 1ВСР (0,046 мл, 0,35 ммоль) и затем NММ (0,041 мл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь активировали в течение 20 мин при -15°С и затем добавляли диметиламин (0,375 мл, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -10°С до комнатной температуры в течение 45 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СN/вода (30 мин) при объемном расходе 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и сушили вымораживанием с получением нужного продукта (0,140 г, 75%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (СВ3ОО, 400 МГц) δ: 8,68 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 3,11 (с, 3 Н), 3,07 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 493,0680/495,0657 (М+Н вычислено для С^Н^^ВЮ: 493,0680/495,0657).
Пример 451.
- 231 008008
О
5-{[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил [-Ν-метилпиразин-
2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 450, за исключением того, что вместо диметиламина использовали метиламин. 1Н ЯМР (СВ3ОВ, 400 МГц) δ: 9,07 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 479,0542/481,0518 (М+Н вычислено для С20Н18Х4О3ВгР2: 479,0525, 481,0507).
Пример 452.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразин-2-ил]метил }-6метилпиридин-2(1Н)-он.
В холодную колбу с МеМдВг (1,59 мл, 1,0 ммоль) добавляли суспензию этил 5-{[3-бром-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-2-ил]метил}пиразин-2-карбоксилата (0,5 г, 1,0 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили холодной лимонной кислотой (25 мл, 5%) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические экстракты промывали свежей водой. Затем органические экстракты концентрировали и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 1090% ΟН3ΟN/вода (30 мин) при объемном расходе 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и сушили вымораживанием с получением нужного продукта (29,9 мг, 6%). 1Н ЯМР (С’О3ОЭ, 400 МГц) δ: 8,76 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,54 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,52 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,52 (с, 6Н); Е8-НКМ8 т/ζ 480,0745/482,0722 (М+Н вычислено для С21Н21Х3О3ВгР2:
480,0729/482,0711).
Пример 453.
5-{[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил }-Х-(2метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 450, за исключением того, что вместо диметиламина использовали 2-метоксиэтиламин. 1Н ЯМР (СВ3ОВ, 400 МГц) δ: 9,08 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,70 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,61 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 3,56 (т, 4Н), 3,30 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 523,0822/525,0810 (М+Н вычислено для С22Н22Х4О4ВгР2: 523,0787/525,0770).
Пример 454.
- 232 008008
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{ [5-(морфолин-4-илкарбонил)пиразин-2ил]метил}пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 450, за исключением того, что вместо диметиламина использовали морфолин. 1Н ЯМР (СШОО, 400 МГц) δ: 8,77 (д, 1Н,
(дд, 4Н, 1=5,6 Гц, 5,2 Гц), 2,55 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 535,0816/537,0817 (М+Н вычислено для СП 1ЛЛ|().|В1Г< 535,0787/537,0770).
Пример 455.
ОН
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-({5-[(4-гидроксипиперидин-1 -ил)карбонил]пиразин-2ил}метил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}пиразин-2-карбоновой кислоты.
‘О
Смесь этил 5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-2-ил]метил} пиразин-2-карбоксилата (1,03 г, 2,3 ммоль) в 1н. ХаОН (3,4 мл, 3,45 ммоль, ЕЮАс/вода, 1:1 об./об.) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 5% лимонной кислотой и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и сушили с получением нужного продукта (1,011 г, 100%) в виде белого твердого вещества. б| ЯМР (СП3ОЭ, 400 МГц) δ: 9,02 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н),
7,60 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 2,52 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 422,0732 (М+Н вычислено для С^Н^^ОЮ^: 422,0714).
Стадия 2. Получение 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-({5-[(4-гидроксипиперидин-1ил)карбонил]пиразин-2-ил}метил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 453 (0,1396 г, 47%). 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 8,67 (с, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 3,89 (септет, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,93 (м, 1н), 1,83 (м, 1Н), 1,45 (м, 2Н); Е8-НКМ8 т/ζ 505,1485 (М+Н вычислено для С^^ОЮ^: 505,1449).
Пример 456.
РН
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)пиразин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 455 (0,215 г, 71%). 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ: 9,08 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,71 (д, 1Н, 1=1,6 25 Гц), 7,58 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 3,31 (с, 4Н), 2,55 (с, 3Н), 0,912 (с, 6Н); Е8-НКМ8 т/ζ 507,1630 (М+Н вычислено для С24Н26Н^О4С1Г2: 507,1605).
Пример 457.
- 233 008008
О
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N-(2,2,2трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 455, за исключением того, что в данном случае в очистке не было необходимости, а требовалась только экстракция смесью КаНСО3/этилацетат (0,2176 г, 73%). 1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 9,11 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,73 (д, 1Н, 1=1,3 Гц), 7,59 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 4,01 (кв, 2Н), 2,54 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 503,0930 (М+Н вычислено для С21Н17К4О3С1Р5: 503,0904).
Пример 458.
1-аллил-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. 1-Аллил-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (2 г, 16 ммоль) перемешивали в воде (25 мл). К реакционной смеси добавляли аллиламин (1,2 мл, 16 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 100°С, и на этой стадии реакционная смесь становилась гомогенной. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь оставляли для охлаждения при комнатной температуре, в результате образовывался белый осадок. Осадок выделяли фильтрованием на вакуум-фильтре. После дополнительной промывки водой получали 1,8 г (69%) не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2. 1-Аллил-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
К перемешиваемому раствору вышеуказанного пирона (4,0 г, 24 ммоль) в ДМФА (75 мл) добавляли Сз2СО3 (7,8 г, 24 ммоль) и затем 2,4-дифторбензилбромид (3,4 ммоль, 26,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем снова добавляли Сз2СО3 (1 г) и бромид (1 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 2 ч. Сз2СО3 удаляли фильтрованием при разряжении. ДМФА удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией. После элюирования смесью этилацетат-гексан (2:1 - 1:1) получали 1,5 г (21%) нужного продукта.
Стадия 3. 1-Аллил-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
К перемешиваемой суспензии вышеуказанного пиридинона (1 г, 3,4 ммоль) в СН3СК (10 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (670 мг, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Продукт получали фильтрованием реакционной смеси и промывкой твердого вещества диэтиловым эфиром. 1Н ЯМР (ДМСО-06/400 МГц) δ: 7,62 (видимый кв, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,31 (ддд, 1=12,0, 9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,15 (видимый дтд, 1=8,4, 2,4, 0,8 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,87 (ддт, 1=12,4, 10,4, 5,6 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,10 (дд, 1=10, 1,6 Гц, 1Н), 4,87 (дд, 1=17,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,64 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н); 19РЯМР (ДМСО-д6/282,2 МГц) -109,68 (квин, 1=1Н), -113,66 (квар, >1Н); НКМС т/ζ 370,0255 (М+Н вычислено для С16Н15ВгР2КО2=370,0246).
Пример 459.
1-аллил-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. 1-Аллил-3-хлор-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
К перемешиваемому раствору 1-аллил-4-гидрокси-6-метилпиридин-2 (1Н)-она (500 мг, 3,0 ммоль) в СН3СК (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли Ν-бромсукцинимид (440 мг, 3,3 ммоль) и дихлоруксусную кислоту (546 мкл, 6,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2
- 234 008008
ч. Гетерогенную смесь фильтровали и твердое вещество снова промывали ΕΗ^Ν с получением 350 мг (59%) нужного продукта в виде коричневато-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-д6/400 МГц) δ: 11,16 (с, 1Н), 5,98-5,86 (м, 2Н), 5,12 (дд, 1=10,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,89 (дд, 1=17,1, 1,5 Гц, 1Н), 4,63-4,61 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 200,050 (М+Н вычислено для 0^0^=200,0470).
Стадия 2. 1-Аллил-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой синтеза, описанном в примере 458, стадии 3. 1Н ЯМР (ДМСО-д6/300 МГц) δ: 7,67 (видимый кв, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (видимый дт, 1=10,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,93 (ддт, 1=15,3, 9,6, 4,8 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,15 (дд, 1=10,2, 1,2 Гц, 1Н), 4,92 (дд, 1=17,4, 1,2 Гц, 1Н), 4,69-4,67 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), Е8-НКМ8 т/ζ 326,0760 (М+Н вычислено для С16Η15С1Ε2NΘ2=326,0790).
Пример 460.
метил-(2Е)-4-[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] бут-2-еноат.
К размешиваемой суспензии КаН (277 мг, 11 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл), охлажденной до 0°С, медленно добавляли 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (3,3 г, 10 ммоль). Полученную суспензию перемешивали 15 мин, после чего к реакционной смеси добавляли метил 4бромкротонат (1,4 мл, 12 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением 1н. ЫН4С1. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали СН2С12 (5х). Органические экстракты объединяли, сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный желтоватый продукт растирали с Е12О и после фильтрования и сушки получали 1,8 г (43%) белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-д6/300 МГц) δ: 7,65 (видимый кв, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,36 (видимый дт, 1=12,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 6,94 (дт, 1=15,9, 4,5 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,52 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,84 (м, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 428,0301 (М+Н вычислено для С18Η17Β^Ε2NΘ4=428,0310).
Пример 461.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-проп-2-инилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. 4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-6-метил-1-проп-2-инилпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение (1,3 г, 44%) получали алкилированием 4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (2,5 г, 10 ммоль) пропаргилбромидом (1,3 мл, 11,0 ммоль), как описано выше. 1Н ЯМР (ДМСО-д6/300 МГц) δ: 7,60 (видимый кв, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35-7,27 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 5,94 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,76 (д, 1=2,4, Гц, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,24 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3н); Е8-НКМ8 т/ζ 290,0994 (М+Н вычислено для ^61^2^2=290,0993).
Стадия 2. В соответствии с вышеописанной методикой осуществляли бромирование 4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метил-1-проп-2-инилпиридин-2(1Н)-она (500 мг, 1,67 ммоль) с использованием ЫВ8 (300 мг, 1,67 ммоль) и получали 350 мг (57%) нужного соединения. 1Н ЯМР (ДМСО-д6/300 МГц) δ: 7,67 (видимый кв, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,36 (видимый дт, 1=10,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,90 (д, 1=2,4, Гц, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,32 (с, 1Н), 2,53 (с, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 368,0107 (М+Н вычис-
- 235 008008
4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. К суспензии 4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)она (710 мг. 2 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли диоксид селена (1.1 г. 10 ммоль). Полученную смесь нагревали до 160°С в герметичном сосуде объемом 125 мл в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой из спеченного стекла. Фильтрат промывали смесью СН2С12-МеОН (10:1). Органические вещества объединяли и концентрировали в вакууме. Неочищенные продукты очищали хроматографией. После элюирования гексанами (50:50 0:100) получали 450 мг (63%) альдегида. 1НЯМР (ДМСО-й6/400 Мгц): δ 9.48 (с. 1Н. СНО).
Стадия 2. Альдегид (350 мг. 1 ммоль) растворяли в МеОН (4 мл) и охлаждали до 0°С. К смеси одной порцией добавляли №ВН4 (28 мг. 1 ммоль). Через 30 мин к реакционной смеси снова добавляли еще №ВН4 (20 мг). Затем МеОН удаляли в вакууме. Остаток разбавляли 1н. ΝΗ4ί'.Ί и затем экстрагировали СН2С12 (4х). Органические экстракты объединяли. сушили и концентрировали в вакууме. Желтоватый неочищенный продукт растворяли в смеси СН2С12-Е12О (1:1). После стояния в течение определенного периода времени образовывался белый осадок. После фильтрования. промывки дополнительным количеством Е12О и сушки получали 250 мг (55%) нужного спирта. 1Н ЯМР (ДМСО-й6/400 МГц) δ: 8.42 (дд.
1=4.4. 1.6 Гц. 1Н). 8.37 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 7.61 (видимый кв. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.45 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.32-7.27 (м. 2Н). 7.12 (дт. 1=8.4. 1.6 Гц. 1Н). 6.07 (д. 1=2.8 Гц. 1Н). 5.99 (д. 1=12.8 Гц. 1Н). 5.63 (шир.с. 1Н). 5.18 (с. 2Н). 5.09 (с. 2Н). 4.29 (с. 2Н). ЖХ-МС. 1,=1.19 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50° С). Е8-М8 т/г=359.1 (М+Н).
Пример 463.
3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали бромированием. как описано выше. с выходом 60%. 1Н
ЯМР (ДМСО-й6/300 МГц) δ: 7.93 (д. 1=7.8 Гц. 1Н). 7.73-7.65 (м. 3Н). 7.38 (дт. 1=10.2. 2.4 Гц. 1Н). 7.21 (видимый т. 1=8.7 Гц. 2Н). 6.74 (с. 1Н). 5.38.-5.36 (м. 4Н). 4.50 (с. 2Н); Е8-НКМ8 т/ζ 437.0311 (М+Н вычислено для С19Н16ВгР2Х2О2=437.0313).
Пример 464.
О
3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-[(диметиламино)метил]-1-(пиридин-3-илметил)пиридин2(1 Н)-он.
Указанное в заголовке соединение (110 мг. 34%) в виде бесцветного масла получали в соответствии с методикой. описанной ниже для 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифторфенил)-6[(диметиламино)метил]пиридин-2(1Н)-она с использованием описанного выше альдегида (300 мг. 0.85 ммоль) и 2.0н. ТГФ-раствора диметиламина (500 мкл. 1 ммоль). Затем полученное масло растворяли в
МеОН (1 мл) и перемешивали с фумаровой кислотой (25 мг) в течение 1 ч. Полученный осадок фильтровали. промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением чистого продукта в виде его фумаратной соли. 1Н ЯМР (ДМСО-й6/400 МГц) δ: 8.43-8.41 (м. 1н). 8.35 (с. 1Н). 7.67-7.61 (м. 1Н). 7.44-7.40 (м. 1Н).
6Н). ЕС-МС т/ζ 464 (М+Н) ЖХ-МС. 1,=1.55 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 тЭ=464 (М+Н).
Пример 465.
- 236 008008
Ρ
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дихлорфенил)-6-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. 4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегид.
Р
В реакционном стеклянном сосуде объемом 300 мл высокого давления соответствующее исходное соединение (16,3 г, 45 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (90 мл). Затем реакционный сосуд запаивали и погружали на заранее приготовленную масляную баню при 170°С. Реакционную смесь нагревали при 170°С (165-170°С) в течение 1,5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и силикагеля. Затем слой целита промывали 500 мл смеси метанолСН2С12 (1:5). После выпаривания фильтрата получали 14,2 г нужного неочищенного альдегида.
Стадия 2. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дихлорфенил)-6-(гидроксиметил)пиридин2(1Н)-она.
Р
В трехгорлой круглодонной колбе объемом 500 мл, снабженной стержневой мешалкой, 4-[(2,4дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегид (14,2 г, 37,7 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и к смеси порциями медленно добавляли борогидрид натрия (2,13 г, 56,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Для ускорения завершения реакции добавляли избыточное количество борогидрида натрия. После перемешивания в течение примерно 2,5 ч, реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали разбавленной НС1 (рН водного слоя составлял приблизительно 4). Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (1x50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и гексана и получали 7,56 г (выход 44% исходя из соединения стадии 1) нужного спирта.
Стадия 3. Получение указанного в заголовке соединения.
В круглодонной колбе объемом 100 мл, 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дихлорфенил)-6(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он (2,49 г, 6,56 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в ацетонит
- 237 008008 риле (35 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане в течение 10 мин и затем добавляли Ν-броммсукцинимид (1,17 г, 6,6 ммоль). Смесь оставляли на 2 ч при 0°С в атмосфере азота при перемешивании. У реакционной смеси ацетонитрил удаляли в вакууме. Затем полученный остаток фильтровали с промывкой небольшим количеством ацетонитрила, получая желтое твердое вещество. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-Й6) δ: 7,695-7,588 (м, 2Н), 7,368-7,314 (м, 3Н), 7,175 (дт, 1=8,5, 2,5, Гц, 1Н), 6,760 (с, 1Н), 5,712 (т, 1=5,674 Гц, 1Н), 5,384 (с, 2Н), 4,004-3,990 (м, 2Н); Е8-НКМ8 т/ζ 458,0013 (М+Н вычислено для С19Н13ВгЕ4Х03: 458,0013).
Пример 466.
Е
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дихлорфенил)-6-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали путем растворения 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6дихлорфенил)-6-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-она (1,5 г, 3,9 ммоль) в ацетонитриле и добавления к этому раствору Ν-хлорсукцинимида (580 мг, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем к реакционной смеси снова добавляли небольшое количество Νхлорсукцинимида (50 мг, 0,4 ммоль). Перемешивание продолжали 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой из спеченного стекла и получали неочищенный продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ: 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,37-7,31 (м, 3Н), 7,17 (дт, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,70 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,01 (д, 1=6,0 Гц, 2Н); Е8-НКМ8 т/ζ 414,0515 (М+Н вычислено для С19Н13С1Е4Х03: 414,0520).
Пример 467.
Е
5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбальдегид.
Получение указанного в заголовке соединения. В одногорлой круглодонной колбе объемом 50 мл растворяли 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегид (0,36 г, 0,95 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и к смеси добавляли Ν-бромсукцинимид (0,17 г, 0,95 ммоль). Смесь оставляли на 2 ч при 0°С в атмосфере азота для перемешивания. Через 2 ч растворитель выпаривали в вакууме. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 9,53 (с, 1Н), 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,62-7,54 (м, 1Н), 7,35 (дт, 1=10,40, 2,56 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,19 (дт, 1=8,60, 2,44 Гц, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 5,50 (с, 2Н); Е8-МС т/ζ 455,9836 (М+Н вычислено для
С19Н11ВгЕ4Х03: 455,9859).
Пример 468.
- 238 008008
3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифторфенил)-6-[(диметиламино)метил]пиридин-2(1Н) он.
В круглодонной колбе объемом 50 мл. 5-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифторфенил)-6оксо-1.6-дигидропиридин-3-карбальдегид (0.456 г. 1.0 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл). К смеси добавляли 2М ТГФ-раствор диметиламина (1.25 мл. 2.5 ммоль). Смесь оставляли на 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота с перемешиванием. К смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0.37 г. 1.75 ммоль) и затем две-три капли уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли выпариванием. остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Органические вещества объединяли. сушили над МдЗО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием градиента растворителей этилацетат-гексан (3:1) этилацетат (0:100). получая 0.14 г (выход 30%) нужного продукта. 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСОά6) δ: 7.73-7.58 (м. 2Н). 7.42-7.30 (м. 3Н). 7.22 (дт. 1=8.73. 2.60 Гц. 1Н). 6.81 (с. 1Н). 5.44 (с. 2Н). 3.04 (с. 2Н). 1.96 (с. 6Н); ЕС-МС т/ζ 485.0 (М+Н). ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 485.0457 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^Ох 485.0489).
Пример 469.
Е
<?% ЛгВг
3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифторфенил)-6-(морфолин-4-илметил)пиридин-2(1Н) он.
Указанное в заголовке соединение получали взаимодействием 5-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]1-(2.6-дифторфенил)-6-оксо-1.6-дигидропиридин-3-карбальдегида (0.456 г. 1.0 ммоль) с морфолином (0.13 мл. 1.5 ммоль) и триацетоксиборогидридом натрия (0.42 г. 2.0 ммоль) в дихлорметане (7 мл) в соответствии с методикой. описанной в примере 468. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией. После элюирования смесью гексан-этилацетат (50:50 0:100) получали 0.15 г (выход
29%) нужного продукта. 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-й6) δ: 7.75-7.57 (м. 2Н). 7.43-7.31 (м. 3Н). 7.20 (дт. 1=8.64. 2.48 Гц. 2Н). 6.85 (с. 1Н). 5.44 (с. 2Н). 3.37 (видимый т. 1=4.37 Гц. 4Н). 3.13 (с.2Н). 2.08 (т. 1=4.19 Гц. 4Н); ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 527.0600 (М+Н вычислено для С^Н^ВгЕ^Ох 527.0594).
Пример 470.
- 239 008008
Ρ
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-6-{ [(2-метоксиэтил)амино] метил} пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали взаимодействием 5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]1-(2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегида (0,319 г, 0,7 ммоль) с 2метоксиэтиламином (0,086 мл, 1,0 ммоль) и триацетоксиборогидридом натрия (0,42 г, 2,0 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 468. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией. После элюирования смесью гексан-этилацетат (50:50 0:100) получали 0,13 г нужного продукта. 'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ: 7,54 (кв, 1=6,89 Гц, 1Н), 7,41-7,33 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,99 (т, 1=7,90 Гц, 2Н), 6,90 (дт, 1=7,90, 2,78, Гц, 1Н), 6,80 (дт, 1=10,60, 2,34 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,33 (т, 1=4,69 Гц, 1Н), 3,30 (с, 3Η), 2,57 (т, 1=4,86 Гц, 2Н), 1,53 (с, 2Н); ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 515,0548 (М+Н вычислено для Ο22Η20Β^Ε4N2Ο3: 515,0594).
Пример 471.
5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,б-дифторфенил)-б-оксо-1,б-дигидропиридин-2-карбоновая кислота.
В круглодонной колбе объемом 100 мл, 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дихлорфенил)-6(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он (1,70 г, 3,7 ммоль) растворяли в ацетоне (10 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. К реакционной смеси добавляли 1М раствор ацетона Джонса (5 мл, избыточное количество). Затем реактив Джонса добавляли еще в течение некоторого периода времени до тех пор, пока реакция не завершится. Затем реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в этилацетат (10 мл) и промывали насыщенным раствором соли. Неочищенный продукт, имевший окраску от темно-желтой до коричневой, очищали путем растворения в 1н. водном ДаОИ Оставшиеся органические примеси удаляли экстракцией диэтиловым эфиром. Органический слой отбрасывали и водный слой подкисляли разбавленной Ю1 (до рН приб. 1) для осаждения чистой кислоты, которую затем фильтровали и растирали с эфиром, получая 1,17 г (65%) нужного продукта. ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 7,66 (кв, 1=9,41 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,34 (дт, 1=10,11, 2,78 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (м, 3Η), 7,18 (дт, 8,90, 2,42 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 471,9814 (М+Н вычислено для Ο19Η11Β^Ε4NΟ4: 471,9808).
Пример 472.
- 240 008008
Ρ
СООСНз
Метил 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбензоат.
Стадия 1. Получение метил 4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-метилбензоата.
ОН
СООСНз
В одногорлой круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной стержневой мешалкой, ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником, 4-амино-2-метилметилбензоат (1,19 г, 11,63 ммоль) и 4гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-он (1,611 г, 12,78 ммоль) смешивали вместе и растворяли в 1,2дихлорбензоле (5 мл). Смесь интенсивно перемешивали и затем помещали на предварительно нагретую масляную баню при 165°С. Реакционную смесь выдерживали при 165°С в течение 1,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли толуолом (10 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В результате образовывался коричневый осадок. Неочищенный продукт выделяли фильтрованием и затем растирали с эфиром. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 10,64 (с,
1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,85 (дд, 8,46 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,12 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 5,54 (д, 1=2,32 Гц,
1Н), 3,84 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,73 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 272,0880 (М-Н вычислено для С^Н^Ох 272,1001).
Стадия 3. Получение метил 4-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3метилбензоата.
ОН
СООСНз
Метил 4-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-метилбензоат получали взаимодействием метил 4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-метилбензоата с Νбромсукцинимидом в ацетонитриле с последующим осуществлением методики, описанной в примере 465, стадии 3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,95 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,76, 2,02 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,54, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 1,99 (с, 3н), 1,74 (с, 1Н). Е8-НКМ8 т/ζ 352,0195 (М+Н вычислено для С^НиВ^О^ 352,0185).
Стадия 4. Указанное в заголовке соединение получали следующим образом: метил 4-(3-бром-4гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-метилбензоат (0,92 г, 2,61 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (5 мл). Затем добавляли карбонат калия (0,432 г, 3,13 ммоль) и 2,4-дифторбензилбромид (0,335 мл, 2,61 ммоль). Смесь оставляли на 2 ч при комнатной температуре при перемешивании. Затем реакционную смесь выливали в 100 мл ледяной воды, в результате образовывался осадок, который выделяли фильтрованием через воронку с фриттой из спеченного стекла. Неочищенный продукт промывали эфиром и сушили в вакууме с получением 0,85 г (76,20%) чистого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,98 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,04, 2,0 Гц, 1Н), 7,69 (кв, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,17 (дт, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,32 (с, 2н), 3,86 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,86 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 478,0459 (М+Н вычислено для С22Н19ВгГ2ХО4: 478,0466).
- 241 008008
Примеры 473-476.
Соединения примеров 473-476 получали образованием функциональных производных соединений примера 472.
Пример № К МФ М+Н вычислено ЕЗНВМ5, т/ζ
Прим. 473 СО2Н С21Н16ВгР2ЫО4 464,0310 464,0324
Прим. 474 -СН2ОН С21Н18ВгР2ЫО3 450,0500 450,0517
Прим. 475 С(О)ЦН(СН2)2ОСНз С24Н22ВгР2Ы2О4 521,0888 521,0865
Прим. 476 С(О)ЫНСН3 Ο22Η20ΒγΡ2Ν2Ο3 477,0626 477,0609
ЯМР-характеризация соединений примеров 473-476.
Пример № ЯМР-данные
473 гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 13,11 (с, 1Н), 7,95 (д, Д=1,70 Гц, 1Н) , 7,86 (дд, Ц=7,88, 1,91 Гц, 1Н), 7,67 (дкв, Д=8,47, 1,89 Гц, 1Н) , 7,36-7,30 (м, 2Н) , 7,17 (дт, Д=8,54, 2, 48 Гц, 1Н) , 6,71 (с, 1Н) , 5,32 (с, 2Н), 1,99 (с, ЗН), 1,87 (с, ЗН)
474 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 7,67 (кв, Ц=8,5 Гц, 1Н) , 7,34 (дд, 6=10,04, 2,77 Гц, 1Н) , 7,32 (с, 1Н) , 7,24 (дд, Д=8,39, 1,47 Гц, 1Н) , 7,17 (дт, Ц=8,84, 2,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, Д=7,94 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н) , 5,30 (с, 2Н), 5,25 (т, 6=6,01 Гц, 1Н), 4,5 (д, Д=6,68 Гц, 2Н) , 1,91 (с, ЗН ), 1,86 (с, ЗН) .
475 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 8,58 (видимый т, Д=5,4 Гц, 1Н) , 7,84 (с, 1Н) , 7,76 (дд, Д=8,06, 1, 63 Гц, 1Н) , 7,68 (дкв, Д=8,77, 2,04 Гц, 1Н), 7,33 (дт, Д=9,76, 2,03 Гц, 1Н) , 7,27 (д, Д=8,34 Гц, 1Н), 7,17 (ддт, Ц=8,51, 2,63, 0,91 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,50 (т, Д=5,6 Гц, 1Н), 3,47-3,36 (м, 4Н), 3,24 (с, ЗН) , 1,97 (с, ЗН), 1,87 (С, ЗН)
476 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 8,50-8, 49 (м, 1Н) , 7,82 (с, 1Н) , 7,74 (дд, Д=8,22, 1,79 Гц, 1Н) , 7,69 (кв, Ц=6,75 Гц, 1Н) , 7,33 (дт, Д=9,88, 2,57 Гц, 1Н), 7,26 (д, Д=8,52 Гц, 1Н) , 7,17 (дт, Д=8,93, 2,16 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н) , 2,77 (д, Д=4,58 Гц, ЗН), 1,97 (с, ЗН), 1,86 (с, ЗН)
Пример 477.
Е
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2-метил-4-винилфенил)пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-(4-бром-2-метилфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
- 242 008008
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной выше для получения 4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-метилбензоата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 10,61 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=2,84 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,39, 2,44 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=7,44, 1Н), 5,89 (д, 1=2,73 Гц, 1Н), 5,53(д, 1=2,30, 1Н), 1,91 (с, 3Н), 1,75 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 294,0127 (М+Н вычислено для С13Η13В^NО3: 294,0130).
Стадия 2. Получение 1-(4-бром-2-метилфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)она.
1-(4-Бром-2-метилфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (7,35 г, 25,0 ммоль) растворяли в ДМФА (15 мл) и затем добавляли карбонат калия (4,14 г, 30,0 ммоль) и 2,4-дифторбензилбромид (3,21 мл, 25,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в 300 мл ледяной воды при непрерывном перемешивании. В результате образовывался белый осадок, который выделяли фильтрованием, затем очищали растиранием с эфиром и получали 3,06 г (29%) нужного продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,65-7,59 (м, 2Н), 7,49 (дд, 1=8,45, 2,22 Гц, 1Н), 7,31 (дт, 1=9,79, 2,22 Гц, 1Н), 7,16-7,08 (м, 2Н), 6,05 (д, 1=2,58 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=2,66 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 1,93 (с, 3Н), 1,77 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 420,0390 (М+Н вычислено для С20Η17В^р2NО2: 420,0411).
Стадия 3. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2-метил-4-винилфенил)пиридин-2(1Н)она.
Е
В круглодонной колбе объемом 50 мл, из которой был предварительно откачан воздух, и которая была заполнена азотом, 1-(4-бром-2-метилфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (0,420 г, 1,0 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (10 мл). К смеси добавляли Рб(РРй3)3 (0,173 г, 0,15 ммоль). Реакционную колбу герметично закрывали резиновой мембраной, откачивали воздух и заполняли азотом. Затем в герметично закрытую реакционную смесь, в атмосфере азота добавляли трибутил(винил)олово (0,35 мл, 1,2 моль) и перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакцию гасили водой и продукт экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. После элюирования смесью гексан-этилацетат (50:50 0:100) получали 0,32 г (69%) нужного продукта.
Стадия 4. Указанное в заголовке соединение в качестве нужного продукта (0,423 г) (54,5 % после перекристаллизации) получали взаимодействием 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2-метил-4- 243 008008 винилфенил)пиридин-2(1Н)-она (0,64 г, 0,74 ммоль) с Ν-бромсукцинимидом (0,325 мл, 1,83 ммоль) в ацетонитриле (9 мл) при 0°С в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 465. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-й6) δ: 7,67 (видимый кв, 1=7,59 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,21, 1,98 Гц, 1Н), 7,33 (дт, 1=10,00, 2,27 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,51, 2,44 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=7,88 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=11,29, 6,34 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,88 (д, 1=17,85, 1Н), 5,32-5,30 (м, 2н), 1,92 (с, 3н), 1,88 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 446,0579 (М+Н вычислено для ^2Η19ΒγΕ2Ν02: 446,0568).
Пример 478.
ОН
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил )окси]-1-[4-(1,2-дигидроксиэтил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин2(1 Н)-он.
3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2-метил-4-винилфенил)пиридин-2(1 Н)-он (0,126 г, 0,28 ммоль) растворяли в смеси ацетона (3 мл) и воды (1 мл). К смеси добавляли Ν-оксид 4метилморфолина (0,032 г, 0,28 ммоль) и каталитическое количество (приблизительно 5 мг) тетроксида осмия и смесь перемешивали в атмосфере азота. Приблизительно через 2 ч из реакционной смеси выпаривали ацетон. Продукт экстрагировали этилацетатом и концентрировали с получением темного твердого вещества, которое затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 0,049 г (выход 37%) твердого вещества угольного цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,67 (кв, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,37-7,23 (м, 3Н), 7,17 (дт, 1=8,62, 2,62 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=9,36, 2,24 Гц, 1Н), 6,65(с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,74 (т, 1=6,16 Гц, 1Н), 4,57-4,50 (м, 1н), 3,45 (видимый т, 1=6,12 Гц, 2Н), 3,41-3,37 (м, 1Н), 1,91 (с, 3н), 1,85 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 480,0625 (М+Н вычислено для ^2Η21ΒγΕ2Ν04: 480,0623).
Пример 479.
метил 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-хлорбензоат. Стадия 1. Получение метил 4-хлор-3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоата.
Реакцию конденсации метил 3-амино-4-хлорбензоата (14,5 г, 78,2 ммоль) с 4-гидрокси-6метилпираноном осуществляли в условиях, описанных в примере 465, стадия 3, получая 12,32 г (53,8%) нужного продукта.
Стадия 3. Получение метил 4-хлор-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бензоата.
- 244 008008
В круглодонной колбе объемом 250 мл осуществляли реакцию метил 4-хлор-3-(4-гидрокси-6метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоата (5,28 г, 18,0 ммоль), полученного на стадии 1, с 2,4дифторбензилбромидом (3,72 г, 18,0 ммоль) в ДМФА, как описано в примере 472, стадия 3. После соответствующей обработки и очистки хроматографией получали 2,3 г (30%) чистого продукта.
Стадия 4. Метил 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4хлорбензоат получали взаимодействием метил 4-хлор-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2оксопиридин-1(2Н)-ил] бензоата (2,3 г, 5,47 ммоль) с Ν-бромсукцинимидом (0,97 г, 5,47 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 0°С в соответствии с методикой, описанной в примере 465, стадии 3, и выход нужного продукта составлял 1,80 г (66,2%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 8,06-8,03 (м, 2Н), 7,86 (д, 1=9,70 Гц, 1Н), 7,68 (кв, 1=7,62, 1Н), 7,34 (дт, 1=10,07, 2,46 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,72, 2,90 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н). Е8-МС т/ζ 495,9757 (М-Н вычислено для С21Η14В^С1Р2NО4: 495,9795).
Пример 480.
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойная кислота.
В круглодонной колбе объемом 50 мл метил 4-хлор-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2оксопиридин-1(2Н)-ил] бензоат (0,450 г, 0,90 ммоль) перемешивали в ТГФ (5 мл). К смеси добавляли NаОΗ (0,120 г, 3,0 ммоль) в виде раствора в воде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривали и остаток подкисляли разбавленной НС1. В результате получали белый осадок. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 0,375 г (выход 86%) нужного продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,89 (дд, 1=7,78, 1,73 Гц, 1Н), 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,33 (дт, 1=9,95, 2,59 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,22, 2,59 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 1,89 (с, 3Н). Е8-МС т/ζ 481,9585 (м-Н вычислено для С20Η12В^С1Р2NО4: 481,9601).
Пример 481.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 4-гидрокси-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
- 245 008008
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (23,0 г, 182,2 ммоль) и 3-амино-2-метилбензиловый спирт (25,0 г, 182,2 ммоль) растворяли в 25 мл 1,2-дихлорбензола. Полученный раствор нагревали до 165°С в круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной датчиком температуры 1-Кет и нагревательной рубашкой. В отдельной круглодонной колбе объемом 250 мл 4-гидрокси-6-метил-2-пирон (23,0 г, 182,2 ммоль) суспендировали в 25 мл 1,2-дихлорбензола и также нагревали до 165°С. Раствор пирона выливали в колбу, содержащую анилин и реакционную смесь перемешивали 20 мин при 165°С. Затем реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали насыщенным ХаНСО3 (вод.). Органический и водный слои разделяли. Водный слой подкисляли добавлением по каплям концентрированной НС1. Продукт экстрагировали из подкисленного водного слоя добавлением пВиОН. п-ВиОН удаляли в вакууме с получением красновато-коричневого масла (8,5 г, 19%). Полученную смесь использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ: 7,35 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,08 (шир.с, 1Н), 5,81 (шир.с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 2,01 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н). ЖХМС, 1,=1,42 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-МС т^=158 (М+Н). Е8-МС т/ζ 246,1131 (М+Н). Е8-НКМ8 т/ζ 246,1107 (М+Н вычислено для С14Н16ХО3: 246,1125).
Стадия 2. 4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)он.
4-Гидрокси-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 1) (8,0 г, 32,6 ммоль) интенсивно перемешивали при комнатной температуре с 2,4дифторбензилбромидом (4,2 мл, 32,6 ммоль) и К2СО3 (4,5 г, 32,6 ммоль) в 50 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 8 ч, к реакционной смеси добавляли Н2О (100 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой отделяли и сушили Ха28О4. Этилацетат удаляли в вакууме. В результате получали желтое масло. Масло пропускали через слой силикагеля, сначала элюируя 500 мл смесью этилацетат/гексан (1:1). Элюент отбрасывали. Затем этилацетат (100%) пропускали через этот слой до тех пор, пока нужный продукт не был полностью вымыт из силикагеля (3 л). Растворитель удаляли в вакууме. В результате получали светло-желтое вещество (7,5 г, 62%). 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ: 7,60 (видимый кв, 1=6,44 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=,81 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1н), 7,06 (м, 2Н), 6,21 (дд, 1=1,61, 1,00 Гц, 1Н), 6,12 (д, 1=2,62 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 2,07 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=2,38 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-МС т/ζ 372 (М+Н).
Стадия 3. Получение указанного в заголовке соединения.
4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 2) (4,0 г, 10,8 ммоль) перемешивали при комнатной температуре с Хбромсукцинимидом (2,1 г, 11,9 ммоль) в 100 мл СН2С12 в течение 2,0 ч. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе и твердое вещество промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (3,9 г, 80%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 7,67 (видимый кв, 1=6,24 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=1,01 Гц, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,91 (ддд, 1=11,08, 8,66, 2,42 Гц, 1Н), 6,15 (д, 1=0,63 Гц, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н); ЕС-МС т/ζ 450 (М+Н). Е8-НКМ8 т/ζ 450,0467 (М+Н вычислено для С21Н19ВгР2ХО3: 450,0511).
Пример 482.
- 246 008008
3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 481, за исключением того, что продукт, полученный на стадии 2 примера 481, не бромировали, а хлорировали. Эту методику осуществляли следующим образом:
4- [(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 2 примера 481) (7,0 г, 18,8 ммоль) кипятили с обратным холодильником с Ν-хлорсукцинимидом (2,5 г, 18,8 ммоль) в 50 мл СН2С12 в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе и полученное твердое вещество перемешивали в МеОН. Осадок собирали на фильтре, промывали МеОН и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (1,6 г, 21%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМФА-б7) δ: 7,85 (видимый кв, 1=6,44 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=0,81, 1Н), 7,42-7,23 (м, 3Н), 6,84 (с, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); ЕС-МС т/ζ 406 (М+н). Е8-ΠΚМ8 т/ζ 406,1033 (м+Н вычислено для С21Π16С1Ε2NΘ4: 406,1016).
Пример 483.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2 метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 3-амино-4-хлорбензилового спирта.
3-Нитро-2-хлорбензиловый спирт (23,0 г, 122,6 ммоль) растворяли в изопропиловом спирте (175 мл) и воде (35 мл). Затем добавляли порошок железа (<10 мкм) (68,0 г, 1,2 ммоль) и NΠ4С1 (66,0 г, 1,2 моль). Суспензию перемешивали при 70°С в верхней части трехгорлой круглодонной колбы, снабженной нагревательной рубашкой и датчиком температуры 1-Кет. Через 4 ч изопропиловый спирт удаляли в вакууме. Затем к смеси добавляли воду (100 мл) и концентрированную НС1 (10 мл). Содержимое переносили в делительную воронку и для экстракции водного слоя примесей использовали этилацетат. Затем водный слой подкисляли 50% водным ЖОИ Полученный продукт экстрагировали из основного водного слоя этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над Nа28Θ4 и затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в смеси 50% этилацетат/гексан и осадок собирали на фильтре. Затем осадок промывали смесью 50% этилацетат/гексан с получением хлопьеобразного коричневого твердого вещества (8,4 г, 44%). 1Н ЯМР (300 МГц, СШОО) δ: 7,17 (д, 1=8,26 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 1=2,01, 0,61 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н); ЖХ-МС, Ц=0,32 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тА=158 (М+Н).
Стадия 2. 1-[2-Хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
3-Амино-4-хлорбензиловый спирт (8,0 г, 51,0 ммоль) и 4-гидрокси-6-метил-2-пирон (6,4, 51 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорбензоле (50 мл). Смесь помещали на масляную баню при 165°С и перемешивали в течение 20 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным NаΠСΘ3 (вод.) и примеси экстрагировали этилацетатом. Продукт оставался в водном слое. Основный водный слой подкисляли концентрированной НС1. Полученный продукт экстрагировали из кислотного водного слоя этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над Nа28Θ4 и растворитель удаляли в вакууме. Продукт получали в виде желтого масла с выходом 26% и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ: 7,62 (д, 1=8,26 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=8,46, 2,22 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 6,13 (шир.с, 1Н), 5,84 (д, 1=2,42 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 1,97 (с, 3н). ЖХ-МС, Х=0,25 мин и 1,41 мин (таутомер) (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ηι/ζ=266 (М+Н).
- 247 008008
Стадия 3. 1-[2-Хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)он.
1-[2-Хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (полученный на стадии 2) (3,5 г, 13,2 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли 2,4дифторбензилбромид (1,7 мл, 13,2 ммоль) и К2СО3 (1,8 г, 13,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь обрабатывали добавлением насыщенного NаНСϋ3 (вод.) и экстракцией этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывали водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над ^^Од, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт получали в виде коричневого масла с выходом 83% и использовали на следующей стадии. ЖХ-МС, 1,=2,48 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тА=392 (М+Н). Е8-НКМ8 тА=392,0853 (М+Н, для С^НиОР^О вычислено: 392,0860).
Стадия 4. Указанное в заголовке соединение получали из 1-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-4[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (стадия 3) (1,8 г, 4,6 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (0,82 г, 4,6 ммоль) растворением в СН2С12 (10 мл) и перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в СН3О Осадок собирали на фильтре и промывали €.Ή3€.'Ν с получением белого твердого вещества (370 мг, 17%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,65 (видимый кв, 1=6,24 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,26 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,26, 2,01 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=0,81 Гц, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,91 (ддд, 1=11,08, 8,66, 2,42 Гц, 1Н), 6,17 (д, 1=0,81 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 2,02 (с, 3Н); ЕС-МС т/ζ 471 (М+Н), Е8-НКМ8 т/ζ 471,9953 471,9944).
Пример 484.
(М+Н вычислено для С20Н16Β^С1Р2Nϋ3:
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (2,4 г, 6,1 ммоль) и ΝΌ8 (815,0 мг, 6,1 ммоль) в дихлорэтане при 65°С (20 мл). Затем добавляли каталитическое количество дихлоруксусной кислоты (2 капли). Через 2 ч растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в диэтиловом эфире. Осадок собирали на фильтре и растворяли в смеси 50% этилацетат/гексан для удаления остаточного сукцинимида. Осадок собирали на фильтре и сушили в вакууме с получением белого порошка (180 мг, 6,9%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСУ δ: 7,61 (видимый кв, 1=6,44 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,26 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,26, 2,01 Гц 1Н), 7,27 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 2,03 (с, 3Н); ЕСМС т/ζ 426 (М+Н). Е8-НКМ8 т/ζ 426,0453 (М+Н вычислено для С20Н16С12р2Nϋ3: 426,0470).
Пример 485.
гидрохлорид 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-6метилпиридин-2(1Н)-он.
- 248 008008
Стадия 1. Получение 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензальдегида.
3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,33 ммоль) растворяли в 75% ΟΗ3ΟN/ΟΗ2Ο12 (20 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли периодинан Десс-Мартина (2,8 г, 6,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. На этой стадии реакцию гасили 5% бисульфитом натрия (вод.). Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным NаΗΟΟ3 (вод.). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над На2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире и образовавшийся осадок собирали на фильтре и снова промывали диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества (1,35 г, 91%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ: 10,00 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1=7,65, 1,61 Гц, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=7,85 Гц, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,95 (ддд, 1=12,69, 8,86, 2,62 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Η), 1,96 (с, 3Η); ЕС-МС т/ζ 448 (М+Н). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 448,0347 (М+Н вычислено для Ο21Η17Β^Р2NΟ3: 448,0354).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
3-[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензальдегид (стадия 1) (0,50 г, 1,11 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл). Затем добавляли Ν,Ν-диметиламин (2,0М в ТГФ) (1,11 мл, 2,22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,47 г, 2,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще 2 ч. Реакционную смесь промывали 1н. NаΟΗ (вод.) и затем экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты промывали водой. Водный слой отделяли и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили над На2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире. Затем добавляли 1М ΗΟ1 в диэтиловом эфире (2 мл) и осадок собирали на фильтре. Осадок представлял собой гигроскопичное вещество. Гигроскопичное твердое вещество растворяли в горячем этилацетате. Затем добавляли гексан до разрыхления осадка. Осадок собирали на фильтре с получением белого твердого вещества (150 мг, 26%). 1Н ЯМР (300 МГц, О2О) δ: 7,42 (м, 3Η), 7,17 (с, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,18 (с, 1Н), 2,72 (с, бН), 1,85 (с, 3Η), 1,82 (с, 3Η); ЕСМС т/ζ 477 (М+Н). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 477,0955 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^Оу 477,0984).
Пример 486.
гидрохлорид 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]- 1-{5-[(изопропиламино)метил]-2-метилфенил }-бметилпиридин-2(1 Н)-она.
Указанное в заголовке соединение (0,49 г, 84%) получали путем восстановительного аминирования 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензальдегида (стадия 1) (0,50 г, 1,11 ммоль) изопропиламином (0,13 г, 2,22 ммоль) в соответствии с методикой, описанной выше в примере 485 (стадия 2). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 7,64 (видимый квартет, 1=6,58 Гц, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,29 (шир.с, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 2,06 (с, 3Η), 2,01 (с, 3Η), 1,37 (д, 1=6,58 Гц, бН); ЕЗ-УС т/ζ 491 (М+Н). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 491,1107 (М+Н вычислено для Ο24Η26Β^Р2N2Ο2: 491,1140).
Пример 487.
- 249 008008
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-К-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамид.
Стадия 1. Получение метил 3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метилбензоата.
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (22,9 г, 181,6 ммоль) и метил 3-амино-2-метилбензоат (25,0 г, 151,3 ммоль) суспендировали в 50 мл 1,2-дихлорбензола в 3-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной датчиком температуры 1-Кет, ловушкой Дина-Старка и нагревательной рубашкой. Реакционную смесь нагревали до 165°С в течение 15 мин, за которые в ловушке Дина-Старка собиралась вода и некоторое количество 1,2-дихлорбензола. Реакционную смесь оставляли для охлаждения примерно до 110°С. На этой стадии добавляли 200 мл толуола. Колбу помещали на ледяную баню при 0°С при перемешивании. При этом, наблюдалось выделение масла. Вероятно, было добавлено слишком большое количество толуола, и поэтому некоторое количество растворителя было удалено в вакууме. Масло снова вводили в раствор, в результате оставался светло-коричневый осадок. Толуоловую смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Осадок собирали на фильтре. Осадок фильтровали и 3 раза промывали толуолом и 3 раза водой при 50°С для удаления избытка пирона, затем сушили в вакууме с получением коричневато-желтого твердого вещества (16,5 г, выход 40%). еН ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ) δ: 8,06 (дд, 1=8,06, 1,61 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=1,61 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,06, Гц, 1Н), 6,15 (дд, 1=2,42, 0,81 Гц, 1Н), 5,86 (д, 1=2,42 1Η), 3,94 (с, 3Η), 2,15 (с, 3Η), 1,91 (с, 3Η); ЕС-МС т/ζ 274 (М+Н). Е8-ИКМ8 т/ζ 274,1066 (М+Н вычислено для С15И16КО4: 274,1074).
Стадия 2. Получение метил 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензоата.
Метил 3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метилбензоат (полученный на стадии 1) (16,5 г, 60,4 ммоль) и 2,4-дифторбензилбромид (7,8 мл, 60,4 ммоль) растворяли в 250 мл Ν,Νдиметилформамида, и смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли К2СО3 (8,3 г, 60,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 12 ч, в течение которых реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры. Через 12 ч ЖХ/МС указывала на присутствие исходного вещества. Добавляли избыток К2СО3 при комнатной температуре с 0,50 мл 2,4-дифторбензилбромида. Реакционную смесь перемешивали еще 2 ч. В реакционный сосуд выливали насыщенный №ΗίΌ3 (вод.). Раствор экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли и затем промывали водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над №28О4 и выпаривали. Продукт использовали на следующей стадии в виде неочищенного масла (24,1 г, количественный выход). еН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 8,06 (дд, 1=7,85, 1,61 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=1,61, 1Н), 7,52-7,44 (м, 2Н), 7,01-6,88 (м, 2Н), 6,05 (д, 1=2,62 Гц, 1Н), 5,97 (дд, 1=2,62, 0,81 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Η), 2,20 (с, 3Η), 1,89 (с, 3Η); Е8-МС т/ζ 400 (М+Н). Е8-ИКМ8 т/ζ 400,1374 (М+Н вычислено для С22И20Р2КО4: 400,1355).
Стадия 3. Получение метил 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензойной кислоты.
- 250 008008
Метил 3-[4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензоат (стадия 2) (14 г. 35.0 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и Н2О. Затем добавляли 2.5н. NаΘΗ (вод.) и реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли добавлением концентрированной НС1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушили над Nа2ЗΘ4. фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. После удаления растворителя в вакууме продукт разрыхляли этилацетатом. Осадок собирали на фильтре и промывали смесью 50% этилацетат/гексан с получением белого порошка (9 г. 7%). 1Н ЯМР (300 МГц. СОС13) δ: 8.01 (дд. 1=1.61 Гц. 1Н). 7.84 (д. 1=1.61 Гц. 1Н). 7.52-7.47 (видимый кв. 1=8.26. 1Н). 7.43 (д. 1=8.06 Гц. 1Н). 7.00-6.88 (м. 2н). 6.19 (д. 1=2.62 Гц. 1Н). 6.05 (дд. 1=2.62. 1.81 Гц. 1Н). 5.17 (с. 2Н). 2.19 (с. 3Н). 1.90 (с. 3Н); ЕЗ-НЕ/МС т/ζ 386.12 (М+Н вычислено для С21Η18Ε2NΘ4: 386.1198).
Стадия 4. Получение 3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензойной кислоты.
3-[4-[(2.4-Дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойную кислоту (5.9 г. 15.2 ммоль) (из описанной выше стадии 3) растворяли в дихлорметане (25 мл). Затем добавляли Νбромсукцинимид и реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч. Дихлорметан удаляли в вакууме и остаток растворяли в ацетонитриле. Осадок собирали на фильтре и промывали ацетонитрилом с получением нужного продукта в виде белого твердого вещества (5.2 г. 74%). 1Н ЯМР (300 МГц. СО3ОП) δ: 7.87 (дд. 1=7.85. 1.61. Гц. 1Н). 7.82 (д. 1=1.81 Гц. 1Н). 7.69 (видимый кв. 1=8.06 Гц 1Н). 7.57 (д. 1=8.06 Гц. 1Н). 7.09 (дт. 1=8.66. 2.22 Гц. 1Н). 6.70 (с. 1Н). 5.40 (с. 2Н). 2.14 (с. 3Н). 2.02 (с. 3Н); ЕС-МС т/ζ 464 (М+Н). ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 464.0275 (м+Н вычислено для С^Е^ВгЕ^Оф 464.0304).
Стадия 5. Получение указанного в заголовке соединения.
3-[3-Бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойную кислоту (полученную на стадии 4) (1.9 г. 4.10 ммоль) растворяли в 20 мл СН2С12. Добавляли этаноламин (297 мкл. 4.92 ммоль) и затем в указанном порядке добавляли ЕОС1 (0.764 г. 4.92 ммоль). 1гидроксибензотриазол (0.665 г. 4.92 ммоль) и триэтиламин (1.14 мл. 8.20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили ΝΗΧ'Ί и реакционную смесь 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным NаΗСΘ3 (вод.) и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли. промывали Н2О и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли. сушили над Nа2ЗΘ4 и выпаривали. Полученный остаток растирали со смесью диэтиловый эфир/гексан и получали твердое вещество. которое сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (1.5 г. 72%). 1Н ЯМР (300 МГц. СОС13) δ: 7.93 (дд. 1=7.85. 1.61 Гц. 1Н). 7.65 (д. 1=1.61 Гц. 1Н). 7.62 (видимый кв. 1=8.26 Гц. 1Н). 7.40 (д. 1=8.06 Гц. 1Н). 7.39-7.30 (м. 1Н). 7.03-6.97 (м. 1Н). 6.88-6.81 (м. 1Н). 6.25 (с. 1Н). 5.20 (с. 2Н). 3.70-3.52 (м. 1н). 3.163.12 (м. 2Н). 2.10 (с. 3Н). 1.98 (с. 3Н); ЕС-МС т/ζ 507 (М+Н). ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 507.0719 (М+Н вычислено для С^^ВгР^Оф 507.0726).
Примеры 488-491.
- 251 008008
Соединения примеров 488-491 получали, в основном, в соответствии с методиками, описанными в примере 487._______________________________________________________________________________
Соед.№ К Выход % МГ м+н Вычислено Е8НВМЗ т/ζ
Прим.488 -ЫН(СН2)2ОСН3 84 С24Н24ВгР2М2О4 528,0882 521,0868
Прим.489 ΝΗ0Η3 79 С22Н2оВгР2Ы203 477,0620 477,0602
Прим.490 -Ы(СН3)2 54 С23Н22ВгР2Ы2О3 491,0776 491,0753
Прим.491 -морфолин 65 С2 5Η24Βχ·Ρ2Ν2θ4 533,0858 533,0882
Пример 492.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение метил 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]-4-метилбензоата.
Метил 3- [4- [(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-метилбензоат (полученный выше) (1,8 г, 4,51 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл). Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (0,80 мл, 4,51 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. СН2С12 удаляли в вакууме и остаток растворяли в СН^И Полученный осадок собирали на фильтре и промывали СΗ3СN с получением белого твердого вещества (0,30 г, 14%, первая фракция). 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 8,06 (дд, 1=8,06, 1,61 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=1,61 Гц, 2Н), 7,65 (видимый кв, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,06, 1Н), 7,05-6,99 (м, 1Н), 6,96-6,89 (м, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 478,0476 (М+Н вычислено для С^Н^ВгГ^О^ 478,0476).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
Метил 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензоат (0,22 г, 0,46 ммоль) растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°С. Затем к раствору при 0°С медленно добавляли МеМдС1 (3,0М в ТГФ) (0,73 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли для прохождения реакции, не давая температуре бани превышать 0°С. Реакция завершалась через два часа. На этой стадии смесь гасили насыщенным ΝΗ4Ο (вод.) и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали Н2О и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над Nа28Θ4, фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в смеси 50% этилацетат/гексан. Осадок собирали на фильтре и промывали смесью 50% этилацетат/гексан с получением белого твердого вещества (0,10 г, 45%). 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ: 7,70 (видимый кв, 1=8,26, Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,06, 2,01 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=1,81 Гц, 1Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,57 (с, 6Н). Е8НКМ8 т/ζ 478,0785 (М+Н вычислено для С23Η23Β^Γ2NΘ3: 478,0824).
Пример 493.
- 252 008008
метил 3-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-метилбензоат.
Указанное в заголовке соединение получали следующим образом: метил 3-[4-[(2.4дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензоат (1.46 г. 3.66 ммоль) растворяли в дихлорэтане (25 мл). добавляли Ν-хлорсукцинимид (0.49 г. 3.66 ммоль) и дихлоруксусную кислоту (каталитическое количество) и нагревали до 50°С в течение 6 ч. На этой стадии растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в диэтиловом эфире. Осадок собирали на фильтре. 1Н ЯМР (300 МГц. СЭС13) δ: 8.07 (дд. 1=7.85. 1.61 Гц. 1Н). 7.80 (д. 1=1.81 Гц. 2Н). 7.62 (видимый кв. 1=8.46 Гц. 1Н). 7.48 (д. 1=7.85. 1Н). 7.05-6.95 (м. 1Н). 6.93-6.89 (м. 1н). 6.19 (с. 1Н). 5.30 (с. 2Н). 3.93 (с. 3н). 2.17 (с. 3Н). 1.97 (с. 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 434.0932 (М+Н вычислено для С22Н19С1Г2ХО4: 434.0965).
Пример 494.
метил 4-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-хлорбензоат. Стадия 1. Получение метил 3-хлор-4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоата.
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (24.5 г. 193.9 ммоль) и метил 3-амино-2-хлорбензоат (30 г. 161.6 ммоль) суспендировали в 75 мл 1.2-дихлорбензола в 3-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл. снабженной датчиком температуры Ι-Кет. ловушкой Дина-Старка и нагревательной рубашкой. Реакционную смесь нагревали до 175°С в течение 20 мин. за которые в ловушке Дина-Старка собиралась вода и некоторое количество 1.2-дихлорбензола. Реакционную смесь оставляли для охлаждения примерно до 110°С. На этой стадии добавляли 200 мл толуола. Толуоловую смесь оставляли на 72 ч при перемешивании при комнатной температуре. Осадок собирали на фильтре. Осадок фильтровали и 3 раза промывали толуолом и 3 раза водой при 50°С для удаления избытка пирона. затем сушили в вакууме с получением коричневато-желтого твердого вещества (13.0 г. выход 27%). 1Н ЯМР (300 МГц. СО3ОО) δ: 8.26 (д. 1=1.81 Гц. 1Н). 8.14 (дд. 1=8.26. 1.81 Гц. 1Н). 7.54 (д. 1=8.26. Гц. 1Н). 6.14 (дд. 1=2.42. 1.0 Гц. 1Н). 5.83 (д. 1=2.42. 1Н). 4.00 (с. 3Н). 1.96 (с. 3Н). ЖХ-МС. 1Г=1.81 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 тЭ=294 (М+Н).
Стадия 2. Получение метил 3-хлор-4-[4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил] бензоата.
ОСН3
Метил 3-хлор-4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоат (полученный на стадии 1) (2.4 г. 8.17 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл). Добавляли 2.4-дифторбензилбромид (1.05 мл. 8.17 ммоль) и К2СО3 (1.13 г. 8.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. На этой стадии реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над Ха28О4. фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением масла янтарного цвета (2.62 г. выход неочищенного продукта составлял 77%). ЖХ-МС. 1,=2.79 мин
- 253 008008 (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8М8 т/г=294 (М+Н).
Стадия 3. Получение указанного в заголовке соединения.
Метил 3-хлор-4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат (полученный на стадии 2) (2,60 г, 6,21 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл). Затем добавляли Ν бромсукцинимид (1,11 г, 6,21 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. СН2С12 удаляли в вакууме и остаток растворяли в ΟΚ^Ν. Полученный осадок собирали на фильтре и промывали с получением белого твердого вещества (0,75 г, 24%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 8,22 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=8,19, 1,75 Гц, 1Н), 7,59 (видимый кв, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,19, 1Н), 6,96 (дт, 1=8,06, 1,21 Гц, 1Н), 6,89-6,84 (м, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 3,95 (с, 3н), 1,95 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 497,9892 (М+Н вычислено для С22Η16В^С1Γ2NΟ4: 497,9914).
Пример 495.
Р
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1 Н)-он. Стадия 1. Получение 4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
ОВп
Р
В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали 4-бензилокси-2(1Н)пиридинон (20 г, 99,6 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (50 мл). Добавляли К2СО3 (13,7 г, 99,6 ммоль) и К1 (1,6 г, 9,6 ммоль) и затем 3-фторбензилбромид (14,6 мл, 119,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч при 80°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали горячим этилацетатом. Твердые вещества отфильтровывали, фильтрат выливали в воду и экстрагировали этилацетатом.
Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили безводным Nа28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в горячем этилацетате и осаждали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ: 7,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (м, 5Н), 7,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (видимый д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=2,68 и 7,6 Гц, 1Н), 6,04 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н) м.д. 19Г ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: -114,88 (1Г) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 310,1271 (М+Н вычислено для С19Н17™О2: 310,1238).
Стадия 2. Получение 1-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она.
ОН
р
В небольшой сосуд Парра загружали 8С-82484 (10 г, 32,3 ммоль), этанол (175 мл) и 10% Ρά/С (0,5 г). Систему два раза продували азотом и водородом. Реакционную смесь гидрировали при давлении 30 фунт/кв.дюйм (206,8 кПа) до тех пор, пока ЖХ-МС не указывала на отсутствие исходного соединения. Реакционную смесь суспендировали с целитом и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат и выходящие этанольные промывные фракции концентрировали в вакууме с получением бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,53 (д, >7,67 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,06 (д, >7,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, >8,4 Гц, 2Н), 6,05 (дд, >2,58 и 7,67 Гц, 1Н), 5,83 (д, >2,0 Гц, 2Н), 5,10 (с, 2Н) м.д. 19Г ЯМР (400 МГц, СГ)3ОГ)) δ: -115,33 (1Г) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 218,0641 (М+Н вычислено для СоНпГ^: 218,0612).
Стадия 3. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
- 254 008008
Е
Е
Продукт стадии 2 (0,5 г, 2,28 ммоль) и 2,4-дифторбензиламин (4 мл, 33,6 ммоль) объединяли в сосуде для культивирования, который был продут азотом. Затем сосуд закрывали и нагревали при 180°С в течение 24 ч. Избыток амина отгоняли в вакууме и остаток хроматографировали на диоксиде кремния (этилацетат: метанол, 95:5). Конечное соединение выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,16 г, 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,33 (м, 3Н), 7,03 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,96 (м, 3Н), 6,95 (м, 1Н), 5,97 (дд, 1=3,2 и 8,0 Гц, 1Н), 5,48 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н) м.д. 19Г ЯМР (400 МГц, С1)3ОО) δ: -113,88 (1Е), -115,33 (1Е), -116,78 (1Е) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 345,1221 (М+Н вычислено для СщНпЕ^О: 345,1209).
Стадия 4. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
Е
Ν-бромсукцинимид (81 мг, 0,46 ммоль) добавляли в раствор продукта стадии 3 (0,15 г, 0,44 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). После перемешивания при 25°С в течение 1 ч реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный УаНСО3. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,3-7,2 (м, 4Н), 7,07 (видимый т, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,97 (м, 2Н), 6,80 (м, 2Н), 5,78 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,30 (шир.с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,46 (д, 1=6 Гц, 2Н) м.д. 19Е ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: -110,64 (1Е), -112,75 (1Е), -114,79 (1Е) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 423,0275 (М+Н вычислено для СщН^ВгЕ^О: 423,0314).
Пример 496.
3-бром-1-(3 -фторбензил)-4-{[3-(трифторметил)бензил ]амино } пиридин-2( 1 Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 495. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,54 (м, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,27 (кв, 1=3,1, 9,0 Гц, 1Н), 6,96 (видимый т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,71 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,4 (шир.м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,52 (д, 1=5,6 Гц, 2Н) м.д. 19Е ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: -63 (3Е), -112 (1Е) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 455,0388 (М+Н вычислено для С^НщВгЕ^О: 455,0377).
Пример 497.
- 255 008008
3-бром-1-(3-фторбензил)-4-{[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]амино}пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 495. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,43 (м, 2Н), 7,27 (м, 3Н), 7,07 (м, 2Н), 6,99 (м, 2Н) 5,65 (д, 1=10 Гц, 1Н), 5,46 (шир.с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: -61,31 (3Р), -112,69 (1Р), 112,97 (1Р) м.д. Е8НКМ8 т/ζ 473,0246 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^О: 473,0282).
Пример 498.
Е
Е
Получение 3-бром-4-[(4-хлор-2-фторбензил)амино]-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-она.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 495. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,27 (м, 1Н), 7,19 (видимый т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,10 (м, 4Н), 6,95 (видимый т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,74 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,40 (шир.с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,47 (д 1=6 Гц, 2Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: -112,67 (1Р), -116,39 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 439,0047 (М+Н вычислено для С19Η15С1В^Р2N2О: 439,0019).
Пример 499.
Е
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 495. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,35-7,2 (м, 1Н), 7,27 (дд, 1=2,5 и 8 Гц, 1Н), 7,05 (видимый д, 1=7,2 Гц, 3Н), 6,97 (м, 4Н), 5,72 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,41 (шир.с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,46 (д, 1=6,4 Гц, 2Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: -112,5 (1Р), -113 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 405,0431 (М+Н вычислено для СЩ^ВгР^О: 405,0409).
Пример 500.
Е
Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)она.
Стадия 1. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)амино]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)она.
- 256 008008
Ε
Продукт, аналогичный полученному на стадии 2 примера 495 (0,3 г, 1,39 ммоль), и 2,4дифторбензиламин (1 мл, 8,4 ммоль) объединяли в сосуде для культивирования, который был продут азотом. Затем сосуд закрывали и нагревали при 180°С в течение 24 ч. Избыток амина отгоняли в вакууме. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ: 8,44 (дд, 1=1,7 и 4,8 Гц, 2Н), 7,38 (кв, 1=10 и 15 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 5,90 (дд, 1=1 и 2,5 Гц, 1Н), 5,47 (д, 1=2, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: -113,73 (1Р), -116,66 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 342,1422 (М+Н вычислено для С^Нх^^: 342,1418).
Стадия 2. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин2(1Н)-она.
Е
Ν-бромсукцинимид (77 мг, 0,43 ммоль) добавляли в раствор продукта стадии 1 (0,14 г, 0,41 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). После перемешивания при 25°С в течение 1 ч реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный ХаНСО3. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с гексаном и получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (81 мг, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ: 8,47 (дд, 1=1,6 и 4,8 Гц, 2Н), 7,24 (кв, 1=6,4 и 13,6 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 5,68 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,45 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,12 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СВС13) δ: -110,51 (м, 1Р), -114,66 (м, 1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 420,0524 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^Ю: 420,0523).
Пример 501.
Е
Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)она.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 500. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ: 8,45 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,55 (видимый т, 1=6 Гц, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 5,65 (с, 1Н), 5,34 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 2,10 (д, 1=4,8 Гц, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ: -110,74 (1Р), -114,86 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 420,0533 (М+Н вычислено для Οχ9Нχ7В^р2NзΘ: 420,0523).
Пример 502.
Е
- 257 008008
Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Стадия 1. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
1-(2,6-Дифторфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (0,3 г, 1,26 ммоль) и 2,4дифторбензиламин (1 мл, 8,4 ммоль) объединяли в сосуде для культивирования, который был продут азотом. Затем сосуд закрывали и нагревали при 180°С в течение 24 ч. Избыток амина отгоняли в вакууме и остаток хроматографировали на диоксиде кремния (гексан:этилацетат, 1:1). Указанное соединение имело чистоту приблизительно 50% и было использовано без дополнительной очистки (0,633 г). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 7,53 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,16 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 1,93 (с, 3Н) м.д. ЖХ-МС, 1,=4,65 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 8 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ηι/ζ=363 (М+Н).
Стадия 2. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин2(1Н)-она.
Ν-бромсукцинимид (168 мг, 0,945 ммоль) добавляли в раствор продукта стадии 1 (0,633 г) в метиленхлориде (10 мл). После перемешивания при 25°С в течение 1 ч реакция была завершена на 50%, на что указывала ЖХ-МС. Затем снова добавляли Ν-бромсукцинимид (150 мг) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный NаНСΟ3. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Nа28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (ацетонитрил: вода, 60:40, с 0,05% трифторуксусной кислотой). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде ТГА-соли (0,161 г, 23%). ’Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП) δ: 7,53 (м, 1Н), 7,35 (кв, 1=8, 15,6Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=8 Гц, 2Н), 6,96 (видимый кв, 1=8, 16,4 Гц, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 1,94 (с, 3Н) м.д. 19Г ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: -77,33 (1Г), -113,60 (1Г), -116,63 (1Г), -121,50 (1Г) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 441,0231 (М+Н вычислено для СцН^ВгЕ^О: 441,0220).
Пример 503.
Получение 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
1-(2,6-Дифторфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (0,3 г, 1,26 ммоль) и 2,4дифторбензиламин (1 мл, 8,4 ммоль) объединяли в сосуде для культивирования, который был продут азотом. Затем сосуд закрывали и нагревали при 180°С в течение 24 ч. Избыток амина отгоняли в вакууме и остаток использовали без дополнительной очистки. К раствору остатка в метиленхлориде (10 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (168 мг, 1,26 ммоль). После перемешивания при 25°С в течение 1 ч реакционную смесь выливали в насыщенный водный NаНСΟ3. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили безводным Nа28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на диоксиде кремния (гексан:этилацетат, 25:75) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 6%). ’Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП) δ: 7,55 (м, 1Н), 7,36 (кв,
- 258 008008
1=9,2 и 15,2 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,6Гц, 2Н), 6,98 (м, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 1,96 (с, 3Н) м.д. 19Е ЯМР (400 МГц, СП30П) δ: -113,78 (1Е), -116,72 (1Е), -121,57 (1Е) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 397,0752 (М+Н вычислено для ^9Η14ΟΕ4Ν20: 397,0725).
Пример 504.
3-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}
Получение бензонитрила.
Стадия 1. Получение 3-фталимидометилбензонитрила.
3-Фталимидометилбензонитрил получали как описано в литературе (Воокзег В.С.; Вгшсе Т.С. 1. Ат. СЕет. 8ос. 1991, 113, 4208-18).
Стадия 2. Получение 3-(аминометил)бензонитрила.
3-(Аминометил)бензонитрил получали как описано в литературе (Воокзег В.С.; Вгшсе Т.С. 1. Ат. СЕет. 8ос. 1991, 113, 4208-18).
Стадия 3. Получение 3-[(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил]бензонитрила.
ОН
В реакционный сосуд, из пирекса, который предварительно продували азотом, загружали 3(аминометил)бензонитрил (1 г, 7,9 ммоль), 4-гидрокси-6-метил-2-пирон (1 г, 7,9 ммоль) и воду (20 мл). Затем сосуд закрывали и кипятили с обратным холодильником. Через 1,5 ч из раствора осаждался продукт. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали водой. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (1,67 г, 88%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ: 10,53 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,79 (дд, 1=1 и 2,5 Гц, 1Н), 5,56 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 2,14 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 241,0968 (М+Н вычислено для ^4Η13Ν202: 241,0972).
Стадия 5. Получение 3-{[4-[(2,4-дифторбензил)амино]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензонитрила.
Продукт стадии 4 (0,5 г, 2,08 ммоль) и 2,4-дифторбензиламин (2 мл, 16,8 ммоль) объединяли в сосуде для культивирования, который был продут азотом. Затем сосуд закрывали и нагревали при 180°С в течение 24 ч. Избыток амина отгоняли в вакууме и остаток растирали со смесью этилацетат/гексан, в результате осаждались исходные вещества. Остаток подвергали хроматографии с обращенной фазой (смесь вода: ацетонитрил, 1:1, с 0,05% трифторуксусной кислотой). Продукт стадии 5 выделяли в виде белого полутвердого вещества (0,125 г, 15%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО30П) δ: 7,61 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,41 (м, 3Н), 6,94 (м, 2Н), 5,89 (дд, 1=0,8 и 2,7 Гц, 1н), 5,47 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2н), 4,34 (с, 2Н), 2,18 (с, 3Н) м.д. ЖХ-МС, 1,=4,87 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 8 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ιηζ 366 (М+Н).
- 259 008008
Стадия б. Получение 3-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] метил}бензонитрила
Ν-Хлорсукцинимид (3б мг, 0,27 ммоль) добавляли в раствор продукта стадии 5 (0,125 г, 0,2б ммоль) в метиленхлориде (10 мл). После перемешивания при 25°С в течение 2 ч реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный NаΗСΟ3. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Nа2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ацетонитрилом и получали указанное в заголовке соединение коричневато-желтого твердого вещества (20 мг, 13%). 1Н ЯМР (400 МГц,
СО3ОО) δ: 7,б1 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (кв, 1=8,4 и 14,8 Гц, 1Н), б,94 (м, 2Н), б,00 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,5б (с, 2Н), 2,21 (с, 3Η) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: -114,00 (1Р),
-116,89 (1Р) м.д. ЖХ-МС, 1,=5,49 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 8 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ тЭ=400 (Μ+Η).
Пример 505.
Получение бензонитрила.
0Ν
4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 504. 1Н ЯМР (400
1Н), 5,3б (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 2,19 (с, 3Η) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: -77,52 (1Р), -113,89 (1Р), -116,71 (1Р) м.д. ЖХ-МС, 1,=5,49 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 8 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ тЭ=400 (Μ+Η).
Пример 50б.
.ОН
Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-б-метилпиридин-2(1Н)-она.
Стадия 1. Получение (3-амино-4-фторфенил)метанола.
ΝΗ2
ОН
В колбу, снабженную верхней мешалкой, загружали 4-фтор-3-нитробензиловый спирт (20 г, 0,117 моль) и 200 мл смеси изопропанол:вода, 5:1. Затем добавляли хлорид аммония (62 г, 1,17 моль) и железные опилки (б5 г, 1,17 моль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч, если ЖХ-МС указывала на завершение реакции. Жидкость декантировали, и твердые вещества снова промывали смесью изопропанол:вода. Изопропанол удаляли, остаток разбавляли 0,5н. Ю1 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой доводили до рН 12-14 добавлением 2,5н. NаΟΗ и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили безводным Nа2δΟ4 и концентрировали в вакууме. 3-Амино-4-фторфенилметанол выделяли в ви
- 2б0 008008 де коричневого твердого вещества (4,5 г, 27%) и использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС, 1Г=2,40 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 8 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/ζ=142 (М+Н). Е8-НКМ8 т ζ142,0692 (М+Н, для С7Н8РХО вычислено: 142,0663).
Стадия 2. Получение 1-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную стержневой мешалкой, ловушкой ДинаСтарка и обратным холодильником, загружали (3-амино-4-фторфенил)метанол (4,5 г, 31,9 ммоль), 4гидрокси-6-метил-2-пирон (4 г, 31,9 ммоль) и о-дихлорбензол (5 мл). Систему погружали на масляную баню при 170°С на 10 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали хроматографии с обращенной фазой (смесь вода:ацетонитрил, 75:25, с 0,05% ТРА). После очистки продукт содержал некоторое количество исходных веществ и был использован без дополнительной очистки (1,27 г, 15%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,39 (м, 1Н), 7,20 (дд, 1=2,2 и 7,6 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=2,7 и 9,6 Гц, 1Н), 5,93 (дд, 1=1,2 и 2,2 Гц, 1Н), 5,22 (дд, 1=0,4 и 2,2 Гц, 1Н), 2,12 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 250,0862 (М+Н вычислено для С13Н13РХО3: 250,0874).
Стадия 3. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1 Н)-она.
В круглодонную колбу объемом 100 мл (которую продували азотом) загружали 1-[2-фтор-5(гидроксиметил)фенил]-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (1,2 г, 4,82 ммоль) и Ν,Νдиметилформамид (10 мл). Добавляли карбонат калия (0,6 г, 4,4 ммоль) и 2,4-дифторбензилбромид (0,56 мл, 4,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным ХаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на диоксиде кремния (смесь метиленхлорид: этанол, 9:1). Неочищенное масло (0,3 г, 17%) использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,54 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 6,17 (дд, 1=1 и 2,8 Гц, 1Н), 6,03 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 2,14 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: -111,35 (1Р), -115,97 (1Р), -127,31 (1Р) м.д. ЖХ-МС, 1г=5,05 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 8 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ιηζ 375 (М+Н).
Стадия 4. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-6метилпиридин-2(1Н)-она.
Ν-бромсукцинимид (50 мг, 0,3 ммоль) добавляли в раствор продукта стадии 3 (0,12 г, 0,32 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл). После перемешивания при 25°С в течение 2 ч добавляли трифторуксусную кислоту (50 мкл). Через 1 ч снова добавляли Ν-бромсукцинимид (30 мг). Через 1 ч реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор соли и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ха28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии с обращенной фазой (метиленхлорид: этанол, 95:5). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде ТРА-соли (38 мг, 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,64 (кв, 1=7,6 и 14,8 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,31 (видимый т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,63 (С, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 2,06 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц,
- 261 008008
СО3ОО) δ: -111,48 (1Р), -115,92 (1Р), -127,23 (1Р) м.д. Е8-ΗΚМ8 т/ζ 454,0228 (М+Η вычислено для С20Η16Β^Р3NΟ3: 454,0260).
Пример 507.
Р
Получение 3 - [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбензойной кислоты.
Стадия 1. Получение метил 4-фтор-3-нитробензоата.
В 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную отверстием для впуска азота, стержневой мешалкой, капельной воронкой и термопарой, загружали 4-фтор-3-нитробензойную кислоту (50 г, 0,27 моль) и метанол (300 мл). Систему охлаждали до 0°С и по каплям добавляли ацетилхлорид (27 мл, 0,37 моль). Систему нагревали до комнатной температуры, капельную воронку заменяли обратным холодильником и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным ΝπΗΟ3 и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили №28О4 и концентрировали в вакууме с получением метил 4-фтор-3-нитробензоата в виде оранжевого твердого вещества (40,6 г, 75%). еН ЯМР (400 МГц, (’□+)□) δ: 8,67 (дд, 1=2,2 и 6,8 Гц, 1Н), 8,34 (дддд, 1=2,2, 4,4, 6,4 и 8,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,8 и
10,8 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Η) м.д. Е8-ΗΚМ8 т/ζ 200,02446 (М+Н вычислено для СдаО4: 200,0354).
Стадия 2. Получение метил 3-амино-4-фторбензоата.
В сосуд Парра загружали продукт стадии 1 (40 г, 0,2 ммоль), этанол (400 мл) и 10% Рб/С (1 г). Систему два раза продували азотом и водородом. Реакционную смесь гидрировали при давлении 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа) до тех пор, пока ЖХ-МС не указывала на отсутствие исходного соединения. Реакционную смесь суспендировали с целитом и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат и выходящие этанольные промывки концентрировали в вакууме с получением метил 3-амино-4-фторбензоата в виде оранжевого твердого вещества (30,6 г, 91%). еН ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,06 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,09 (с, 3Η) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, (’□+)□) δ: -131,02 (1Р) м.д. Е8ЖМ8 т/ζ 199,0281 (М+Н вычислено для СДР^: 199,02).
Стадия 3. Получение метил 4-фтор-3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоата.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную стержневой мешалкой, ловушкой ДинаСтарка и обратным холодильником, загружали продукт стадии 3 (30 г, 0,18 моль), 4-гидрокси-6-метил-2пирон (22,6 г, 0,18 ммоль) и о-дихлорбензол (90 мл). Систему погружали на масляную баню при 170°С на 30 мин и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали водным №2СО3 (38 г, 0,36 моль, 300 мл воды). Водный слой промывали этилацетатом и затем подкисляли концентрированной Ηί',Ί до рН 1-2. Затем этот слой экстрагировали этилацетатом, сушили Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Вязкое оранжевое масло использовали без дополнительной очистки (14,4 г, 28%). еН ЯМР (400 МГц, СО3О1)) δ: 8,18 (дддд, 1=2,3, 5,2, 7,2 и 8,8 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1=2 и 7,2 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,09 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 5,78 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Η), 2,14 (с, 3Η) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СО3О1)) δ: -117,29 (1Р) м.д. Е8-ΗΚМ8 т/ζ 278,0796 (М+Н вычислено для Сн^Л: 278,0823).
- 262 008008
Стадия 4. фторбензоата.
Получение метил 3 -[4- [(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-
В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали продукт стадии 3 (14,4 г, 51,9 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (40 мл). Добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (10,9 мл, 72,8 ммоль) и затем 2,4-дифторбензилбромид (9,3 мл, 72,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 18 ч, затем выливали в насыщенный водный NаΠСΘ3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили Nа28Θ4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде, оранжевого масла (21,5 г), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОП) δ 8,20 (дддд, 1=2,2, 4,8, 7,2 и 8,8 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=2,2 и 7,2 Гц, 1Н), 7,56 (тд, 1=2,4, 6,4 и 9,2 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,18 (дд, 1=0,8 и 2,6 Гц, 1Н), 6,04 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: -111,34 (1Р), -116,00 (1Р), -117,35 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 404,1104 (М+Н вычислено для Сг^пР^О^ 404,1104).
Стадия 5. Получение метил 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]-4-фторбензоата.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали продукт стадии 4 (21 г, 52 ммоль) и N-метил-2-пирролидин (100 мл). Добавляли Νхлорсукцинимид (8,3 г, 62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный NаΠСΘ3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили Nа28Θ4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (5,9 г, 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 8,22 (дддд, 1=2, 4,8, 6,8 и 8,8 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=2 и 7,2 Гц, 1Н), 7,62 (кв, 1=8,4 и 14,8 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=14 Гц, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: -111,38 (1Р), -115,97 (1Р), -117,43 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 438,0723 (М+Н вычислено для С21Π16С1Р3NΘ4: 438,0714).
Стадия 6. Получение 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4фторбензойной кислоты.
В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали продукт стадии 5 (2,5 г, 5,72 ммоль), тетрагидрофуран (40 мл), метанол (10 мл) и воду (10 мл). К взвеси добавляли 2,5н. (4,6 мл, 11,4 ммоль).
Через 5 мин реакционная смесь становилась прозрачной, а через 35 мин реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Органические вещества удаляли на роторном испарителе, а остальной раствор подкисляли 6н. НС1 до рН 3. Нужное соединение осаждали добавлением диэтилового эфира с последующим фильтрованием. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого порошка (2,5 г, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ: 8,10 (дддд, 1=2,1, 4,8, 7,2 и 8,4 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=2,1 и 7,6 Гц, 1Н), 7,66 (кв,
- 263 008008
1=9,2 и 15,6 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,34 (тд, 1=2,4 и 10,4 Гц, 1Н), 7,17 (тдд, 1=1, 2,7 и 8,4 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 1,98 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ: -109,32 (1Р), -113,64 (1р), -117,22 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 424,0575 (М+Н вычислено для С^НыСШ^Щ 424,0558).
Пример 508.
Получение метилбензамида.
3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фтор-ХВ реакционный сосуд (культуральный сосуд из боросиликатного стекла) добавляли 3-[3-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбензойную кислоту (0,300 г, 0,708 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,048 г, 0,45 ммоль). В реакционный сосуд добавляли Ν,Νдиметилформамид (3 мл) и затем добавляли приблизительно 1,2 г связанной с полимером карбодиимидной смолы (1,38 ммоль/г). В реакционный сосуд снова добавляли Ν,Ν-диметилформамид (2 мл). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫте ВепсЫор ОгЫ1а1 8Иакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли Ν-метиламин (1 мл, 2 ммоль) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (20 мл), обрабатывали примерно 2,17 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 2,8 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,5 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания, нерастворившиеся побочные продукты промывали тетрагидрофураном (2x10 мл). Полученный фильтрат концентрировали продувкой сосуда Ν2 и полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, получая не совсем белое твердое вещество (0,168 г, 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ: 8,02 (дддд, 1=2, 4,4, 7,2 и 8,4 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=2 и 6,8 Гц, 1Н), 7,62 (кв, 1=8 и 14,4 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 1,98 (с, 3н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СОЮО) δ: -108,94 (1Р), -113,55 (1Р), -117,76 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 437,0861 (М+Н вычислено для С^НпСШ^Оу 437,0874).
Примеры 509-518.
Соединения примеров 509-518 получали способом, описанным для получения соединения примера 508, за исключением того, что Ν-метиламин заменяли соответствующим амином.
- 264 008008
Прим. № К2 Выход % МГ М+Н вычислено ЕСНКМС т/ζ
Прим. 509 СН3 СНз 59 СзгИхдСЗ-РзЫгОз 451,1031 451,1016
Прим. 510 Н СН2СН2ОН 70 С22Н19С1Р3Ы2О4 467,0980 467,0985
Прим. 511 СН2СН2Ы(СН3) - СН2СН2Ы(СН3) - 70 СззНз^СП-РзЫзОз 506,1453 506,1447
Прим. 512 СН2СН2О- СН2СН2О- 19 С24Н21С1Р3Ы2О4 493,1101 493,1136
Прим. 513 н СН2СН2ОСНз 59 С23Н21С1Р3Ы2О4 481,1136 481,1136
Прим. 514 СНЗ СН2СН2ОН 63 С23Н21С1Р3Ы2О4 481,1136 481,1131
Прим. 515 н СН2СН2СН2ОН 51 С23Н21С1Р3Ы2О4 481,1136 481,1121
Прим. 516 н СН2СН(ОН)СН2ОН 64 С23Н21С1Р3Ы2О5 497,1086 497,1102
Прим. 517 н С (СН3)2СН2ОН- 54 С24^2зС1ЕзЫ2О4 495,1293 495,1303
Прим. 518 СН2СН2ЫН- СН2СН2ЫН- 34 С23Н22С1Р3Ы3О3 491,89
Пример 519
Р
3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбензойной кислоты.
Стадия 1. Получение 3 - [3 -бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]-4фторбензоата.
В круглодонную колбу объемом 100 мл. снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота. загружали метил 3-[4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4фторбензоат (7.3 г. 18 ммоль) и N-метил-2-пирролидин (20 мл). Добавляли Ν-бромсукцинимид (3.5 г.
19.8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь выливали в насыщенный водный NаΗСΘ3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли. сушили Nа2ЗΘ4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (3.49 г). 'И ЯМР (400 МГц. СО3ОП) δ: 8.16 (квд. 1=3. 6.8 и 15.6 Гц. 1Н). 7.84 (д. 1=2.12 Гц. 1Н). 7.64 (кв. 1=8.4 и 14.8 Гц. 1Н). 7.29 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.04 (м. 2Н). 6.60 (с. 1Н). 5.34 (с. 2Н). 3.87 (с. 3Н). 2.00 (с. 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц. СОЮО) δ: -111.51 (1Р). -115.98 (1Р). -117.43 (1р) м.д. ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 494.0387 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^Оз: 494.0409).
Стадия 2. Получение 3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4фторбензойной кислоты.
- 265 008008
В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали продукт стадии 2 (3,4 г, 7,05 ммоль), тетрагидрофуран (40 мл), метанол (10 мл) и воду (10 мл). К взвеси добавляли 2,5н. \аО11 (5,6 г, 14,1 ммоль). Через 5 мин реакционная смесь становилась прозрачной, а через 1 ч реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Органические вещества удаляли на роторном испарителе, а остальной раствор подкисляли 6н. НС1 до рН 1-2. Нужное соединение осаждали добавлением воды и диэтилового эфира с последующим фильтрованием. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого порошка (2,64 г, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 8,21 (дддд, 1=2,4, 5,2, 7,2 и 9,2 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=2,0 и 7,2 Гц, 1Н), 7,65 (кв, 1=8,4 и 14,8 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (видимый т, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 2,07 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: -111,40 (1Р), -116,00 (1Р), -118,36 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 480,0259 (М+Н вычислено для С^НпВгГ^Оу 480,0253).
Пример 520.
Получение 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты.
Стадия 1. Получение метил 3-амино-4-метоксибензоата.
СО2Ме
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, снабженную отверстием для впуска азота, стержневой мешалкой, капельной воронкой и термопарой, загружали 3-амино-4-метоксибензойную кислоту (50 г, 0,299 моль) и метанол (300 мл). Систему охлаждали до 0°С и по каплям добавляли ацетилхлорид (30 мл, 0,42 моль). Систему нагревали до комнатной температуры, капельную воронку заменяли обратным холодильником и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным NаΗСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили Nа28О4 и концентрировали в вакууме с получением метил 3-амино-4-метоксибензоата в виде темного твердого вещества (47,9 г, 88%). 1Н ЯМР (400 МГц, С[ХОО) δ: 7,40 (т, 1=2 68 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 182,0826 (М+Н вычислено для С9Н12СШО3: 182,0812).
Стадия 2. Получение метил 3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метоксибензоата.
ОН
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную стержневой мешалкой, ловушкой ДинаСтарка и обратным холодильником, загружали продукт стадии 1 (23,5 г, 0,129 моль), 4-гидрокси-6метил-2-пирон (17,8 г, 0,14 моль) и о-дихлорбензол (200 мл). Систему погружали на масляную баню при 170°С на 30 мин и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали водным Nа2СО3 (28 г, 0,26 моль, 500 мл воды). Водный слой промывали этилацетатом и затем подкисляли концентрированной НС1 до рН 1-2. Затем этот слой экстрагировали этилацетатом, сушили Nа28О4 и концентрировали в вакууме. Вязкое оранжевое масло растирали с МеОН и получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (161 г, 4%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 8,14 (дд, 1=2,2 и
- 266 008008
8.8 Гц. 1Н). 7.79 (д. 1=2.2 Гц. 1Н). 7.27 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 6.05 (д. 1=2.3 Гц. 1Н). 5.77 (д. 1=2.3 Гц. 1Н). 3.88 (с. 3Н). 3.87 (с. 3Н). 1.90 (с. 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 290.0997 (М+Н вычислено для С^Н^Оу 290.1023).
Стадия 3. Получение метил 3-[4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибензоата.
МеО
В круглодонную колбу объемом 100 мл. снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота. загружали продукт стадии 2 (1.6 г. 5.5 ммоль) и Ν.Ν-диметилформамид (10 мл). Добавляли 1.8диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (0.91 мл. 6 ммоль) и затем 2.4-дифторбензилбромид (0.77 мл. 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. затем выливали в насыщенный водный №НСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли. сушили Nа28Θ4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены (2.13 г. 93%). которую использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц. СО3ОО) δ: 8.17 (дд. 1=2.64 и 11.6 Гц. 1Н). 7.82 (тд. 1=2.7 и 6.8 Гц. 1Н). 7.57 (м. 1Н). 7.29 (д. 1=11.6 Гц. 1Н). 7.02 (м. 2н). 6.16 (м. 1Н). 6.03 (д. 1=3.5 Гц. 1Н). 5.14 (с. 2Н). 3.89 (с. 6Н). 1.93 (с. 3Н) м.д. 19Е ЯМР (400 МГц. СО3ОО) δ: -111.43 (1Е). -116.04 (1Е) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 416.1310 (М+Н вычислено для С22Н20Е2ХО5: 416.1304).
Стадия 4. Получение метил 3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]-4-метоксибензоата.
В круглодонную колбу объемом 100 мл. снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота. загружали продукт стадии 3 (2.1 г. 5.06 ммоль) и N-метил-2-пирролидин (10 мл). Добавляли Νбромсукцинимид (1 г. 5.56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в насыщенный водный №НСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли. сушили №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на диоксиде кремния (гексан: этилацетат. 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0.77 г. 31%). 1Н ЯМР (400 МГц. СЭ3ОП) δ: 8.16 (видимый квд. 1=2.5 и 7.2 Гц. 1Н). 7.84 (д. 1=2.6 Гц. 1Н). 7.64 (м. 1Н). 7.30 (д. 1=9.2 Гц. 1Н). 7.04 (видимый т. 1=8.4 Гц. 2Н). 6.60 (с. 1Н). 5.33 (с. 2Н). 3.80 (с. 6Н). 1.99 (с. 3Н) м.д. 19Е ЯМР (400 МГц. СО3ОО) δ: -111.56 (1Е). -116.00 (1Е) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 494.0398 (М+Н вычислено для СкйдВгЕ^Оу 494.0409).
Стадия 5. Получение 3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибензойной кислоты.
В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали продукт стадии 4 (0.77 г. 1.55 ммоль). тетрагидрофуран (10 мл). метанол (5 мл) и воду (5 мл). К взвеси добавляли 2.5н. №ОН (1.2 мл. 3.1 ммоль). Через 30 мин реакционная смесь становилась прозрачной. а через 1 ч реакция была завершена. на что указывала ЖХ-МС. Органические вещества удаляли на роторном испарителе. а остальной раствор подкисляли 6н. НС1 до рН 2-3. Нужное соединение осаждали добавлением диэтилового эфира с последующим
- 267 008008 фильтрованием. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого порошка (0,60 г, 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОЮО) δ: 8,17 (дд, 1=2,2 и 8,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,64 (кв, 1Н), 7,29 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 5,34 (с, 2н), 3,87 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 480,0259 (М+Н вычислено для Ο21Н17В^Ε2NΘ5: 480,0253).
Пример 521.
Получение 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метокси-Nметилбензамида.
Стадия 1. В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли соединение примера 520 (0,300 г, 0,624 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,042 г, 0,31 ммоль). В реакционный сосуд добавляли Ν,Ν-диметилформамид (3 мл) и затем добавляли приблизительно 1,06 г связанной с полимером карбодиимидной смолы (1,38 ммоль/г). В реакционный сосуд снова добавляли Ν,Ν-диметилформамид (2 мл). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЕаЫте ВепсЫор ОгЬ11а1 8йакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли Νметиламин (2 мл, 4 ммоль) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (20 мл), обрабатывали примерно 2,0 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 2,5 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,5 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания, нерастворившиеся побочные продукты промывали тетрагидрофураном (2x10 мл). Полученный фильтрат выпаривали продувкой сосуда Ν2 и полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением нужного продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0,94 г, 31%). 1Н ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ: 7,98 (дд, 1=2,2 и 8,8 Гц, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ: -111,59 (1Р), -116,01 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 493,0593 (М+Н вычислено для СиНоВгР^Од: 493,0569).
Пример 522.
Получение 3 - [3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-метоксиΝ,Ν-диметилбензамида.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 521. 1Н ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ: 7,64 (м, 1Н), 7,61 (дд, 1=2 и 8,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8 Гц, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,07 (с, 6Н), 2,02 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СОЮО) δ: -111,60 (1Р), -116,01 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 507,0716 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^Од: 507,0726).
Пример 523. Гидрохлорид 1-[5-(аминометил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1 Н)-она.
- 268 008008
Стадия 1. фторбензамида.
Получение
- [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4фторбензойную кислоту (2,58 г, 6,1 ммоль), 4-метилморфолин (2,0 мл, 18,3 ммоль), 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (1,28 г, 7,3 ммоль) и тетрагидрофуран (30 мл). После перемешивания смеси в течение 30 мин при 25°С добавляли ΝΗ^Η (15,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и разбавляли водой. Из раствора осаждался продукт. Осажденный продукт фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,55 г, 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, (СО3)28О) δ: 8,10 (м, 1Н), 7,9 (дд, 1=2,1 и 5,2 Гц, 1Н), 7,65 (кв, 6,7 и 8,5 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,35 (тд, 1=2,4 и 8,2 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=2 и 6,6 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 2 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 423,0719 (М+Н вычислено для С20Н15С1р3^О3: 423,0718).
Стадия 2. Получение гидрохлорида 1-[5-(аминометил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-[(2,4-
В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали продукт стадии 1 (1,5 г, 3,5 ммоль), комплекс ВН3-ТНГ (7,4 мл, 7,4 ммоль) и тетрагидрофуран (15 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, оставляли для охлаждения до комнатной температуры и гасили 6н. НС1. Органические слои упаривали, остальной водный раствор насыщали 2,5н. №ОН и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили №28О4 и концентрировали в вакууме. Затем добавляли 6н. НС1 и смесь концентрировали в вакууме. 1Н ЯМР (400 МГц, (СО3)28О) δ: 8,2 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,3 (т, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 2 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 409,0940 (М+Н вычислено для С20НПС1Г3^О3: 409,0925).
Пример 524. 3-[3-Хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фтор-№[2гидрокси-1-(гидроксиметил)этил] бензамид.
- 269 008008
Получение 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фтор-N-[2гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]бензамида.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 521. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 8,1 (м, 1Н), 7,8 (дд, 1=2,3 и 5,1 Гц, 1Н), 7,б (кв, 1=7,4 и 7,0 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=10 8,9 Гц, 1Н), 7,04 (м, 2Н), б,7 (с, 1Н), 5,3б (с, 2Н), 4,1 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,7 (д, 1=5,1 Гц, 4Н), 2,1 (с, 3Η) м.д. ЕЗΗΚΜδ т/ζ 497,1045 (М+Н вычислено для Ο23Η21Ο1Р3N2Ο5: 497,1086).
Примеры 525-528.
Е
Соединения примеров 525-528 получали образованием функциональных производных соединения примера 523.
Аналитические данные приведены ниже.
Пример № К МФ М+Н Вычислено ЕЗНКМЗ т/ζ
Прим.525 -С(О)СНЭ С22Н18С1Р3М2О3 451,1031 451,1010
Прим.526 -С(О)СН2ОСН3 023Η2001Ρ3Ν2Ο4 481,1136 481,1132
Прим.527 -5О2СН3 С21Н18С1Р3Ы2О43 487,0701 487,0679
Прим.528 -С(О)ЫН2 С21Н16С1Р3Ы3О3 452,0983 452,0987
ЯМР-характеризация соединений примеров 525-528
Прим. № ЯМР-данные
525 ХН ЯМР (400 МГц, Οϋ3ΟΏ) δ: 7,6 (кв, 5=7,8 и 7,0 Гц, 1Н) , 7,5 (м, 1Н), 7,3 (т, 5=9,0 Гц, 1Н), 7,2 (дд, 5=1,9 и 5,1 Гц, 1Н) , 7,05 (м, 2Н) , 6,65 (с, 1Н) , 5,36 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н) , 2,1 (с, ЗН) , 1,98 (с, ЗН) м.д.
526 ХН ЯМР (400 МГц, ΟΏ3Ο13) δ: 7,45 (кв, 5=8,6 и 6,2 Гц, 1Н) , 7,3 (м, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 6,85 (кв, 5=6,5 и 1,9 Гц, 1Н) , 6,78 (тд, И=2,7 и 7,8 Гц, 1Н), 6,2 (с, 1Н), 5,2 (с, 2Н), 4,39 (д, 5=6,2 Гц, 2Н), 4,0 (с, ЗН) 2,3 (с, 2Н), 2,0 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН) м.д.
527 ХН ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ) δ: 7,49 (кв, 5=8,2 и 6,3 Гц, 1Н) , 7,33 (м, 1Н) , 7,23 (м, 1Н), 7,1 (т, 5=8,9, 1Н) , 6,9 (тд, 5=0,78 и 6,6 Гц, 1Н), 6,8 (тд, 5=2,7 и 6,25 Гц, 1Н), 6,2 (с, 1Н) , 5,2 (с, 2Н), 4,2 (с, 2Н), 2,8 (с, ЗН) 2,0 (с, ЗН) м.д.
528 ХН ЯМР (400 МГц, (Οϋ3)28Ο) δ: 7,61 (кв, 5=8,9 и 6,6 Гц, 1Н) , 7,38 (д, 5=7,8 Гц, 1Н), 7,3 (д, 5=10,2 Гц, 1Н) 7,21 (д, 5=7,4 Гц, 1Н), 7,1 (т, 5=8,6 Гц, 1Н) , 6,71 (с, 1Н) , 6,5 (т, 5=5,8 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 5,3 (с, 2Н), 4,18 (д, 5=6,25 Гц, 2Н), 3,61 (с, 1Н), 1,98 (с, ЗН) м.д.
- 270 008008
Пример 529.
2-({[3-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5фторбензонитрил.
2-(Бромметил)-5-фторбензонитрил (3,47 г, 16,2 ммоль), 3-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-4-гидрокси-6метилпиридин-2(1Н)-он (3,15 г, 11,6 ммоль), К2СО3 (2,56 г, 18,6 ммоль) и 18-краун-6 (0,15 г) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (25 мл). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 60°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли перегонкой. Реакционную смесь нейтрализовали 5% лимонной кислотой. Твердый продукт промывали гексаном и затем смесью 30% Е1ОАс/гексан. После фильтрования получали коричневое твердое вещество (5,2 г, выход 79%). 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ/400 МГц) δ: 7,82 (м, 2Н), 7,61 (м, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 2,13 405,0612).
Пример 530.
(с, 3Н). ЕСНКМС т/ζ 405,0616 (М+Н, для С^вОТ^Ог вычислено:
4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}-3-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпитрифторацетат ридин-2(1Н)-она.
ВН3·ТNЕ (17,8 мл, 17,8 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному (0°С) раствору 2-({[3-хлор-1(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5-фторбензонитрила (3,61 г, 8,92 ммоль) в ТГФ (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1,5 ч. Реакцию гасили МеОН, растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Продукт выделяли путем сушки вымораживанием и выпариванием растворителя, получая белое твердое вещество (1,52 г, 32,6%). 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ/400 МГц) δ: 7,62 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,25 (тр, 2Н, 1=8,00 Гц), 7,18 (м, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 2,14 (с, 3Н). ЕСНКМС т/ζ 409,0900 (М+Н, для С^п^О^С вычислено: 409,0925).
Примеры 531-551.
Соединения примеров 531-551 получали образованием функциональных производных соединения примера 530.
Аналитические данные приведены ниже.
- 271 008008
Пример № К МР Μ+Η вычислено ЕСНКМС ш/ζ
Прим.531 -ОСН3 С22Н18С1В*зЫ2О4 467,0980 467,0985
Прим.532 -СР3 С22Н15С1Ρ6Ν2Ο3 505,0748 505,0754
Прим.533 -0-изопропил 495,1293 495,1304
Прим.534 -ЫН-СН2СН3 023Η2101Ρ3Ν303 480,1296 480,1277
Прим.535 -О-тетрагидрофуран- 3-ил 025Η2201Ρ3Ν205 523,1242 523,1282
Прим.536 -О-пропил 024Η2201Ρ3Ν2Ο4 495,1293 495,1338
Прим.537 -О-СН3СН=СН2 С24Н20С1Р3П2О4 493,1136 493,1116
Прим.538 -О-СН2ССН ο24η18οιρ3ν2ο4 491,0980 491,0961
Прим.539 -О-трет-бутил ¢25^2401^3^04 509,1449 509,1436
Прим.540 -ΝΗ-трет-бутил 025Η2501Ρ3Ν303 508,1609 508,1574
Прим.541 -ЗО2СН2СН2СН3 023Η2201Ρ3Ν2045 515,1014 515,0979
Прим.542 -ЗО2СН2СН3
Прим.543 -ΝΗ-изопропил ¢24^2301^3^303 494,1453 494,1456
Прим.544 -СН2ОСН3 ¢23^2001^3^04 481,1136 481,1174
Прим.545 -ΝΗΟΗ3 ¢22^2001^3^303 466,1140 466,1141
Прим.546 -Ν(ΟΗ3) (трет-бутил) 026Η2701Ρ3Ν303 522,1766 522,1737
Прим.547 -ΝΗ(циклопропил) ¢24^2101^3^03 492,1296 492,1285
Прим.548 -ИНСН2СР3 С23Н17С1Р3Ы3О3 534,1014 534,1005
Прим.549 ΝΗΟΗ2 (циклопропил) ¢25^3^^303 506,1453 506,1432
Прим.550 ΝΗ0Η2 (трет-бутил) ^6Н27С1РЗМЗОЗ 522,1766 522,1740
Прим.551 -Ν(ΟΗ3)2 ¢23^2201^3^303 480,1296 480,1307
- 272 008008
ЯМР-характеризация соединений примеров 531-551
Прим. №
531
ЯМР-данные
532
533
534
535
536
537
538
539
540
541
542
543
544 ХН ЯМР (Οϋ3ΟΌ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н) , 7,53 (м, 1Н) , 7,24 (т, 2Н, σ=8,00 Гц), 7,14 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н) , 6,74 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н) , 4,42 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН)____________________________________ ХН ЯМР (СЕ3СЮ/400 МГц) δ: 7,59 (м, 2Н), 7,24 (т, 2Н, σ=8,00 Гц), 7,11 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 2,12 (с, ЗН)_______ ХН ЯМР (0ϋ30ϋ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,24 (т, 2Н, σ=7,60 Гц), 7,13 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), л 01 /и ΐϋ\ л л 1 от о ю от ι οι /т, си -г—£ пп гм
1, их \^У1Г XXX / / Ί / Т X \ V, / X. 11 / / X. / X X. \ V / ^11// X / X. X \ Д / VII/ V”' V / V V X и,/
7, ХН ЯМР (0030ϋ/400 МГц) δ: σ=0,80 Гц), 7,13 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,12 (кв, 2Н σ=7,20 Гц)___________________ ХН ЯМР (0ϋ30ϋ/300 МГц) δ: 7,62 (м, 1Н) , 7,54 (м, 1Н) , 7,25 (т, 2Н, σ=8,4 Гц), 7,15 (м, 1Н) , 7,07 (м, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) , 5,41 (с, 2Н) , 5,15 (с шир, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,82 (м, 4Н) , 2,13 (с, 4Н), 2,03 (с шир, 1Н)________________________________________________________________________ ХН ЯМР (0ϋ30ϋ/300 МГц) δ: 7,62 (м, 1Н) , 7,54 (м, 1Н) , 7,25 (т, 2Н, σ=8,1 Гц), 7,15 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н) , 5,41 (с, 2Н) , 4,43 (с, 2Н), 3,98 (т, 2Н, σ=6,6 Гц), 2,13 (с, ЗН) , 1,63 (м, 2Н), 0,94 (т, ЗН, σ=7,2 Гц)________________________________________________ ХН ЯМР (С0300/З00 МГц) δ: 7,62 (м, 1Н) , 7,54 (м, 1Н) , 7,25 (т, σ=8,4 Гц), 7,14 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,92 (м
1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,29 (д, ΙΗ, σ=17,7 Гц), 5,17 (д, ΙΗ, σ=10,5 4,63 (с, 1Н), 4,53 (д, 2Н, σ=5,4 Гц), 4,44 (с, 2Н) , 2,13 (с, ЗН)
61 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,24 (т, 2Н
03 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н)
σ= 7,20 Гц) , 2,12 (с, ЗН), 1,08 (т, ЗН
Г г г
2Н, шир, Гц), ХН ЯМР (0030ϋ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н) , 7,53 (м, 1Н) , 7,24 (т, 2Н, σ=7,6 Гц), 7,14 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н) , 4,65 (д, 2Н, σ=2,4 Гц), 4,44 (с, 2Н) , 2,86 (т, ΙΗ, σ=2,4 Гц), 2,12 (с, ЗН)_________________________________________________________________________________ ХН ЯМР (Θϋ3ΟΏ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н) , 7,24 (тр, 2Н, σ=8,40), 7,12 (м, 1Н) , 7,05 (м, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 5,39 (с, 2Н) ,
4,36 (с, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н)__________________________________ ХН ЯМР (0ϋ30ϋ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н) , 7,53 (м, 1Н) , 7,24 (тр,2Н, σ=8,00 Гц), 7,12 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н) , 6,73 (с, 1Н) , 5,37 (с,2Н),
4,39 (С, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н)____________________________________ ХН ЯМР (ΘΌ3Οϋ/300 МГц) δ: 7,59 (м, 2Н) , 7,26 (м, ЗН) , 7,11 (м,1Н) ,
6,75 (С, 1Н), 5,46 (С, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 2,12(с,
ЗН), 1,80 (м, 2Н), 1,03 (тр, ЗН, 6=7,50 МГц)____________________________ ХН ЯМР (Οϋ3ΟΏ/400 МГц) δ: 7,58 (м, 2Н) , 7,26 (м, ЗН), 7,1,0 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н) , 3,06 (кв, 2Н, σ=7,60 Гц),
2,11 (с, ЗН), 1,31 (т, ЗН, σ=7,2 Гц)_______________________________________ ХН ЯМР (0ϋ30ϋ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н) , 7,24 (т,2Н, σ=8,40 Гц), 7,12 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,39 (с,2Н),
4,44 (с, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 2,12 (с, ЗН), 1,10 (д, 6Н, σ=6,40Гц) ХН ЯМР (0ϋ30ϋ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н) , 7,54 (м, 1Н) , 7,24 (т,2Н, σ=7,6 Гц), 7,15 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 5,43 (с,2Н) ,
4,55 (С, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,40 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН)
- 273 008008
545 ХН ЯМР (СБзОЦ/ЗОО МГц) δ: 7,63 (м/ 1Н) , 7,54 (м, 1Н) , 7,26 (τ, 2Н, Ц=8,7 Гц), 7,15 (м, 1Н) , 7,05 (м, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) , 5,42 (с, 2Н) , 4,47 (с, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН)
546 ХН ЯМР (ΟΏ3Οϋ/300 МГц) δ: 7,63 (м, 1Н) , 7,53 (м, 1Н>, 7,25 (τ, 2Н, Ц=9,0 Гц), 7,14 (м, 1Н) , 7,04 (м, 1Н) , 6,76 (с, 1Н) , 5,41 (С, 2Н) , 4,44 (с, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,39 (с, 9Н)
547 ХН ЯМР (0ϋ30ϋ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н) , 7,52 (м, 1Н) , 7,24 (τ, 2Н, й=7,6 Гц), 7,14 (м, 1Н) , 7,03 (м, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 5,41 (с, 2Н) , 4,47 (с, 2Н) , 2,46 (м, 1Н), 2,12 (с, ЗН), 0,68 (кв, 2Н, Л=5,2 Гц), 0,46 (м, 2Н)
548 ХН ЯМР (0ϋ30ϋ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н) , 7,53 (м, 1Н) , 7,24 (τ, 2Н, Ц=8,0 Гц), 7,12 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н) , 5,39 (с, 2Н) , 4,47 (с, 2Н), 3,79 (кв, 2Н, 0=9,6 Гц), 2,12 (с, ЗН)
549 ХН ЯМР (0ϋ30ϋ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н) , 7,52 (м, 1Н) , 7,24 (τ, 2Н, σ=8,4 Гц), 7,14 (м, 1Н) , 7,04 (м, 1Н) , 6,73 (с, 1Н) , 5,39 (с, 2Н) , 4,45 (с, 2Н) , 2,96 (д, 2Н, Ц=6,8 Гц), 2,12 (с, ЗН) , 0,93 (м, 1Н) , 0,44 (м, 2Н), 0,16 (кв, 2Н, Ц=4,8 Гц)
550 ХН ЯМР (0ϋ30ϋ/400 МГц) δ: 7,61 (м, 1Н) , 7,53 (м, 1Н) , 7,24 (τ, 2Н, Ц=8,0 Гц), 7,14 (м, 1Н) , 7,04 (м, 1Н) , 6,73 (с, 1Н) , 5,39 (с, 2Н) , 4,46 (с, 2Н), 2,92 (д, 2Н, й=4,8 Гц), 2,12 (с, ЗН), 0,87 (с, 9Н)
551 ХН ЯМР (0ϋ30ϋ/300 МГц) δ: 7,62 (м, 1Н) , 7,52 (м, 1Н) , 7,25 (τ, 2Н, σ=8,7 Гц), 7,15 (м, 1Н) , 7,04 (м, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) , 5,42 (с, 2Н) , 4,48 (с, 2Н), 2,90 (с, 6Н), 2,14 (с, ЗН)
1Н ЯМР (0Ό30Ό/400 МГц) δ: 7,58 (м, 2Н), 7,26 (м, 3Н), 7,10 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,06 (кв, 2Н, 1=7,60 Гц), 2,11 (с, 3Н), 1,31 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). 1Н ЯМР (0Ό30Ό/300 МГц) δ: 7,63 (м, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,26 (т, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,15 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н). ЕСНКМС т/ζ 466,1141 (М+Н, для С22Н20С1Е3Х303 вычислено: 466,1140).
Пример 552.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]метил}-6метилпиридин-2( 1 Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-оксида метил-6-метилникотината.
О
В круглодонную колбу в атмосфере азота добавляли метил-6-метилникотинат (6,0 г, 39,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Затем в колбу добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (10,0 г, 57,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и смесь переносили в делительную воронку. Затем в воронку добавляли еще 200 мл дихлорметана и получали органический слой. Органический слой промывали водой (150 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный раствор упаривали с получением белого твердого вещества (6 г, 90%). ЖХ-МС, 1,=0,33 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тА=168 (М+Н). Е8-НКМ8 т/2=168,0628 (М+Н, для С8Н10Х03 вычислено: 168,0655).
Стадия 2. Получение метил-6-(хлорметил)никотината.
1-Оксид метил-6-метилникотината (стадия 1) (6,0 г, 35,9 ммоль) добавляли в п- толуолсульфонилхлорид (10 г, 52,4 ммоль) в 100 мл 1,4-диоксана. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем в реакционную смесь добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и смесь переносили в делительную воронку. Соединение экстрагировали этилацетатом (2x300 мл), объединенный этилацетатный раствор сушили над сульфатом магния и упаривали с получением
- 274 008008 черного твердого вещества (5,2 г, 78%). ЖХ-МС, ΐΓ=1,52 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/ζ 186 (М+Н). Е8-НКМ8 ш^=186,0314 (М+Н, для СзНсСШОг вычислено: 186,0316).
Стадия 3. Получение метил-6-{[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-2ил]метил}никотината.
2) (2 г,
10,8 ммоль) добавляли к 4-[(2,4Метил-6-(хлорметил)никотинат (стадия дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-1(2Н)-ону в 20 мл диметилформамида и затем карбонат цезия (5 г, 15,3 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 20 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 400 мл воды. Из раствора осаждался коричневый осадок. Осадок фильтровали, промывали водой (200 мл х 3) и сушили с получением 4 г твердого вещества. Продукт очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой Гильсона и получали белое твердое вещество (1,4 г, 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 9,09 (д, 1=1,48 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=6,04, 2,15 Гц, 1Н), 7,37 (видимый кв, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,33 Гц, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 5,94 (д, 1=2,82 Гц, 1Н), 5,83 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н). ЖХ-МС, 1г=2,30 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=401 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=401,1307 (М+Н, для С21Η19р2N2Ο7 вычислено: 401,1307).
Стадия 4. Получение указанного в заголовке соединения.
3М раствор метилбромида магния в простом эфире (5 мл, 15 ммоль) добавляли к 5 мл безводного тетрагидрофурана в круглодонной колбе в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 0°С. Метил-6-{[4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-2-ил]метил}никотинат (стадия 3) (300 мг, 0,75 ммоль) растворяли в 5 мл безводного тетрагидрофурана в капельной воронке, и раствор медленно добавляли к холодному раствору метилбромида магния в круглодонной колбе. После добавления смесь продолжали размешивать при 0°С в течение 30 мин и в реакционную смесь медленно добавляли холодный раствор насыщенного хлорида аммония (100 мл). Смесь переносили в делительную воронку и продукт экстрагировали этилацетатом (200 мл х 2). Объединенный этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали досуха. Полученный остаток (220 мг) добавляли к 10 мл дихлорметана и затем добавляли Ν-бромсукцинимид (100 мг, 0,56 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и смесь переносили в делительную воронку. Продукт экстрагировали этилацетатом (200 мл х 2). Объединенный этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали досуха.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСХ) δ: 8,61 (д, 1=1,88 Гц, 1Н) , 7,73 (дд, 1=5,77, 2,42 Гц, 1Н), 7,55 (видимый кв, 1=6,31 Гц, 1Н), 7,30 (д, Л=8,19Ъ Гц, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,56 (с, 6Н); ЖХ-МС, 1г=2,29 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=479 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=479,0791 (М+Н, для СУ! ШВг!·»); вычислено: 479,0776).
Пример 553.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]метил}-6-метилпиридин-
2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]метил}-6метилпиридин-2(1 Н)-она.
Метил-6-{[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-2-ил]метил}никотинат (стадия 3) (350 мг, 0,87 ммоль) добавляли к 5 мл безводного тетрагидрофурана и раствор охлаждали до -78°С. В холодный раствор добавляли алюмогидрид лития (100 мг, 2,6 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревали до 0°С и размешивание продолжали еще 1 ч. Затем реакцию гасили медленным добавлением к реакционной смеси бисульфата калия (1н. раствор, 150 мл). Полученную смесь пере
- 275 008008 носили в делительную воронку и продукт экстрагировали этилацетатом (200 мл х 2). Объединенный этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом магния и упаривали досуха. ЖХ-МС, 1,=1,88 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т ζ 373 (М+Н).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]метил}-6-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 1) (230 мг, 0,62 ммоль) добавляли в 10 мл дихлорметана и затем Ν-бромсукцинимид (110 мг, 0,62 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и полученную реакционную смесь переносили в делительную воронку. Продукт экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенный этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом магния и упаривали досуха. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,47 (видимый с, 1Н), 7,64 (дд, 1=5,77, 2,29 Гц, 1Н), 7,55 (видимый кв, 1=6,45 Гц, 1Н), 7,33 (д, 3=6,05 Гц, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=2,01 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т./4Я (М+Н).
Пример 554.
6-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N-(2гидроксиэтил)-N-метилникотинамид.
Стадия 1. Получение метил-6-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-
2-ил ] метил} никотината.
Метил-6-{[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-2-ил]метил}никотинат (350 мг, 0,87 ммоль) (1,0 г, 2,5 ммоль) добавляли к 150 мл дихлорметана и затем добавляли Νбромсукцинимид (500 мг, 2,8 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (300 мл) и смесь переносили в делительную воронку. Продукт экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенный этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом магния и упаривали досуха. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 9,08 (видимый д, 1=2,15 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=6,04, 2,15 Гц, 1н), 7,55 (видимый квт, 1=6,31 Гц, 1Н), 7,41 (д, 3=6,31 Гц, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=2,85 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т ζ 479 (М+Н). Е8-НКМ8 ™/ζ=479,0415 (М+Н, для С^Н^ВгР^О вычислено: 479,0413).
Стадия 2. Получение 6-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-2ил]метил} никотиновой кислоты.
Метил 6-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-2-ил]метил}никотинат (стадия 1) (1,0 г, 2,1 ммоль) добавляли к смеси 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл метанола и затем добавляли 2,5н. гидроксид натрия (0,85 мл, 2,1 ммоль). Полученный раствор нагревали до 50°С в течение 2 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и выпаривали до получения полностью сухого остатка. Остаток добавляли в 50 мл тетрагидрофурана и 4н. НС1 в 1,4-диоксане (0,52 мл, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь упаривали досуха. К остатку добавляли 20 мл воды и водный раствор нейтрализовали до точного значения рН 7 добавлением по каплям насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную гетерогенную смесь оставляли на 20 ч. После фильтрования, промывки водой (30 мл х 3) и сушки в высоковакуумной печи получали белое твердое вещество (950 мг, 97%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13 и СО;ОО) δ: 8,98 (видимый шир.с, 1Н), 8,15 (дд, 3=6,17, 2,02 Гц, 1Н), 7,45 (видимый кв, 3=6,58 Гц, 1Н), 7,21 (д, 3=8,19 Гц, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н),
- 276 008008
5,12 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н); ЖХ-МС, ΐΓ=2,48 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тА=465 (М+Н). Е8-НКМ8 тА=465,0254 (М+Н, для С20Π16В^Р2N2О4 вычислено: 465,0356).
Стадия 3. Получение указанного в заголовке соединения.
6-{ [3 -Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1 (2Н)-2-ил]метил }никотиновую кислоту (стадия 2) (230 мг, 0,5 ммоль) добавляли к 1-гидроксибензотриазолу (101 мг, 0,75 ммоль) в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида. К смеси добавляли 4-метилморфолин (0,16 мл, 1,5 ммоль) и затем гидрохлорид 1-(3-диметиламино)пропил-3-этилкарбодиимида (143 мг, 0,75 ммоль). Затем смесь перемешивали 30 мин до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. К гомогенному раствору добавляли 2(метиламино)этанол (0,06 мл, 0,75 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду (150 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (400 мл х 2). Объединенный этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом магния и упаривали досуха. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: 8,47 (видимый шир.с, 1Н), 7,80 (шир. д, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,64 (видимый кв, 1=6,58 Гц, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 2,93 (м, 3н), 2,36 (с, 3Н); ЖХ-МС, ΐΓ=2,29 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-НКМ8 тА=522,0850 (М+Н, для С23Н23ВгР2НзО4 вычислено:
522,0835).
Пример 555.
6-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-№(2 гидроксиэтил)никотинамид.
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 79%) получали способом, описанным в примере 554 (стадия 3), за исключением того, что 2-(метиламино)этанол заменяли этаноламином. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 8,93 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=6,04, 2,21 Гц, 1Н), 7,67 (видимый кв, 1=6,44 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 3,74 (видимый т, 1=5,73 Гц, 2Н), 3,53 (видимый т, 1=5,73 Гц, 2н), 2,49 (с, 3Н); ЖХ-МС, ΐΓ=2,26 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-НКМ8 тА=508,0673 (М+Н, для С’;;! 121Вг1;2\'3О.| вычислено: 508,0678).
Пример 556.
6-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-^№ диметилникотинамид.
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 75%) получали способом, описанным в примере 554 (стадия 3), за исключением того, что этаноламин заменяли диметиламином. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 8,55 (д, 1=1,62 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=5,77, 2,15 Гц, 1Н), 7,55 (видимый кв, 1=6,45 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 6,02(с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н); ЖХ-МС, ΐΓ=2,45 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-НКМ8 тА=492,0710 (М+Н, для С^Н^ВгР^^О;} вычислено: 492,0729).
Пример 557.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-он. Стадия 1. Получение 4-гидрокси-6-метил-1-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-она.
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (10 г, 79,3 ммоль) добавляли к 2-(трифторметил)анилину (14 мл, 111,3 ммоль) в 10 мл 1,2-дихлорбензола в круглодонной колбе. Затем смесь помещали на предварительно на- 277 008008 гретую масляную баню при 165°С. Через 30 мин после нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и переносили в делительную воронку. В делительную воронку добавляли этилацетат (300 мл) и слои разделяли. Водный слой выделяли и к органическому слою добавляли 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Затем снова получали водный слой и объединенный водный раствор нейтрализовали раствором ИС1. После нейтрализации из раствора осаждалось белое твердое вещество. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (100 мл х 5) и сушили в высоковакуумной печи, получая белое твердое вещество (7,5 г, 35,5%). ЖХ-МС, 1,=1,77 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8М8 ηι/ζ=270 (М+Η).
Стадия 2. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(трифторметил)фенил]пиридин2(1Н)-он.
4-Гидрокси-6-метил-1-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-он (стадия 1) (7,3 г, 27,1 ммоль) добавляли к 3,4-трифторбензилбромиду (5,5 г, 26,5 ммоль) в 60 мл диметилформамида. Смесь охлаждали до 0°С и к смеси добавляли карбонат цезия (20 г, 61,3 ммоль). После завершения добавления, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду (500 мл). Из раствора осаждалось желтое твердое вещество. После фильтрования и промывки водой (200 мл х 2) получали желтое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в этилацетате (500 мл) и воде (300 мл) и затем переносили в делительную воронку с получением органического слоя. Органический слой снова промывали водой (200 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Органический расГц, 1Н), 5,90 (видимый д, 1=2,42 Гц, 1Н), 5,01 (видимый д, 1=2,94 Гц, 2Н), 1,86 (с, 3Н)7); ЖХ-МС, 1,=2,74 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=396 (М+Η).
Стадия 3. Получение указанного в заголовке соединения.
Ν-бромсукцинимид (0,24 г, 1,36 ммоль) добавляли к 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2(трифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-ону (0,54 г, 1,36 ммоль) в 20 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (150 мл) и объединенный раствор переносили в делительную воронку. Продукт экстрагировали этилацетатом (250 мл). Этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом магния и
3Η); ЖХ-МС, 1,=2,84 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-ИКМ8 т/г=474,0113 (М+Η, для С20Η14Β^р5NΟ2 вычислено: 474,0123).
Пример 558.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-5-винилпиридин-2(1 Н)-он.
Стадия 1. К раствору 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-5-иод-6метилпиридин-2(1Н)-она (1,00 г, 1,76 ммоль) в безводном ТГФ (12 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли трибутил(винил)олово (1,21 г, 3,81 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (236 мг, 0,204 ммоль) в токе аргона. Затем к реакционному сосуду присоединяли обратный холодильник и реакционную систему продували аргоном. Полученный желтый раствор нагревали до 68°С и перемешивали при давлении аргона выше атмосферного в течение 12,0 ч до тех пор, пока ЖХМС-анализ не указывал на полное исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный темный остаток подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (3:7), получая красноватое твердое вещество. еН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,62 (ви-
95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ηι/ζ=468 (М+Η). Е8-ЖМ8 т ζ 468,02Ι0 (М+Η, для С21Η15Β^Р4NΟ2 вычислено: 468,0217).
- 278 008008
Пример 560.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-6-метилпиридин2(1Н)-он.
Стадия 1. К раствору 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-5винилпиридин-2(1Н)-она (0,970 г, 2,07 ммоль) в смеси вода/ацетон (1:3) (8,7 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли тетрахлорид осмия (0,110 г, 0,433 ммоль) и оксид Ν-метилморфолина (1,32 г, 11,2 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный темный остаток подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (3:7), получая твердое вещество. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,59 (видимый кв, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,45 (ддд, 1=14,7, 8,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,08 (видимый т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,94 (видимый т, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,88 (видимый т, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,31 (АВ-кв, 1=10,6 Гц, Δ=38,3 Гц, 2Н), 5,07 (дд, 1=9,1, 3,8 Гц, 1Н), 3,83 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,60 (дд, 1=11,4, 3,9 Гц, 1Н), 2,94 (шир.с, 1Н), 2,16 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1,=2,26 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тХ=502 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=502,0276 (М+Н, для С21Н17ВгР4ХО4 вычислено: 502,0272).
Пример 561.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-5-(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2(1Н)он.
Стадия 1. К раствору 5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбальдегида (0,659 г, 1,40 ммоль) в метаноле (10 мл) при -20°С порциями в течение одного часа добавляли твердый борогидрид натрия (3,6 г, 96 ммоль) до тех пор, пока не было израсходовано все исходное вещество, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли 500 мл этилацетата и промывали 3x200 мл воды. Полученный органический экстракт сушили Ха28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме до объема примерно 100 мл. Полученную жидкость разбавляли гексаном (100 мл) и получали аморфное твердое вещество, которое выделяли и сушили в вакууме при 1 мм рт.ст. с получением нужного продукта (620 мг, 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОН) δ: 7,70 (видимый кв, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,62 (видимый тт, 1=10,4, 6,3 Гц, 1Н), 7,25 (видимый т, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,03 (видимый т, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,88 (видимый т, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С18, 1,=2,49 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=472 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=472,0152 (М+Н, для С20Н15ВгР4ХО3 вычислено: 472,0166).
Пример 562.
4-(бензилокси)-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
- 279 008008
К интенсивно перемешиваемому раствору 1-(2,6-дифторфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)она (1,43 г, 6,03 ммоль) в диметилформамиде (4,6 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли К2СО3 (2,01 г, 14,5 ммоль) и бензилбромид (2,40 мл, 20,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 6,5 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МСанализ. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным раствором соли (3x200 мл). Полученный органический экстракт сушили Nа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме до объема примерно 100 мл. Полученный маточный раствор быстро осаждали, получая аморфное твердое вещество, которое выделяли и сушили в вакууме при 1 мм рт. ст. с получением нужного продукта (1,62 г, 82%). Ή ЯМР (400 МГц, 6.,-МеОН) δ: 7,62 (видимый тт, 1=8,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,52-7,32 (м, 4Н), 7,30-7,12 (м, 3Н), 6,27 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,04 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 2,06 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1,=2,51 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=328 (М+Н). Е8-НКМ8 т/г=328,1179 (М+Н, для С19Η16Р2NО2 вычислено: 328,1144).
Стадия 2. К раствору 4-(бензилокси)-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (1,52 г, 4,64 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при комнатной температуре добавляли твердый Ν-бромсукцинимид (2,01 г, 11,3 ммоль) и полученный красноватый раствор перемешивали в течение 4 ч. На этой стадии реакционную смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали сульфитом натрия (5% водный раствор, 100 мл) и насыщенным раствором соли (3x200 мл). Полученные органические экстракты сушили Nа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме до объема примерно 60 мл. Полученный маточный раствор быстро осаждали и получали аморфное твердое вещество, которое выделяли и сушили в вакууме при 1 мм рт.ст. с получением нужного продукта (1,70 г, 91%). ’Н ЯМР (300 МГц, й4-МеОН) δ: 7,64 (видимый тт, 1=8,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,57 (шир. д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,50-7,34 (м, 4Н), 7,27 (видимый т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 2,12 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1,=2,63 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ηι/ζ=406 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=406,0228 (М+Н, для С19Η15В^Р2NО2 вычислено: 406,0249).
Пример 563.
5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил]метилкарбамат.
Стадия 1. К раствору 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-5-(гидроксиметил)-6метилпиридин-2(1Н)-она (76,2 мг, 0,161 ммоль) в метиленхлориде (0,4 мл) при комнатной температуре добавляли раствор трихлорацетилизоцианата (в толуоле, 0,60М, 0,5 мл, 0,30 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХМС-анализ. Затем реакционную смесь наносили непосредственно на А12О3 (0,5 г, активность по Брокману соответствует типу I) и взвесь выдерживали три часа. На этой стадии через слой А12О3 пропускали смесь этилацетат/метанол (95:5) и полученный маточный раствор концентрировали с получением остатка, который подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (1:1) и получали белое твердое вещество (71,0 мг, 85%). ХН ЯМР (400 МГц, й4-МеОН) δ: 7,71-7,59 (м, 2Н), 7,26 (видимый т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,02 (видимый т, 1=9,2 Гц, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 2,15 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1,=2,35 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/г=515 (М+Н). Е8-НКМ8 т/г=515,0188 (М+Н, для С^Н^ВгР^^ вычислено: 515,0224).
Пример 564.
5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбальдегид.
Стадия 1. К раствору 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (550 мг, 1,10 ммоль) в толуоле (10,0 мл) при комнатной температуре добавляли ацетат свинца (IV) (810 мг, 1,82 ммоль). Полученный темно-коричневый раствор перемешива- 280 008008 ли в течение двух часов до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МСанализ. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (400 мл), промывали водой (3x100 мл) и насыщенным раствором соли (3x100 мл). Полученный органический экстракт отделяли, сушили Νί^Οι и концентрировали. Полученный темный остаток подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (1:1), получая светло-желтое твердое вещество (321 мг, 62%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 10,08 (с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 2Н), 7,12 (видимый т, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,94 (видимый т, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,88 (видимый т, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, ΐΓ=2,94 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ιιι/ζ470 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=469,9996 (М+Н, для ^Н^ВгЕ^ вычислено: 470,0009).
Пример 565.
ОН ι
оксим 5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегида.
Стадия 1. К раствору 5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбальдегида (316,5 мг, 0,673 ммоль) в метаноле (10,0 мл) при комнатной температуре добавляли твердый ХН^ОН-НгО (300,0 мг, 4,32 ммоль) и ацетат натрия (480,0 мг, 5,85 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 1,5 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (300 мл) и промывали водой (2x100 мл). Полученный органический экстракт отделяли, сушили Ха28Ο4 и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества (390 мг, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, б4-МеОН с СПС13) δ: 8,06 (с, 1Н), 7,51-7,40 (м, 2Н), 7,06 (видимый дд, 1=8,6, 7,4 Гц, 2Н), 6,88 (видимый дт, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (видимый дт, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 2,76 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, ΐΓ=2,61 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ш^=485 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=485,0093 (М+Н, для С20Н14В^Г4Х2Ο3 вычислено :485, 0118).
Пример 566.
5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбонитрил.
Стадия 1. К раствору оксима 5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-2-метил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегида (340,0 мг, 0,701 ммоль) в метиленхлориде (8,0 мл) при комнатной температуре добавляли твердый 1,1'-карбонилдиимидазол (290,0 мг, 1,79 ммоль) и ацетат натрия (480,0 мг, 5,85 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток непосредственно подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (3:7), получая белое твердое вещество. (262 мг, 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,61 (видимый кв, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,52 (видимый тт, 1=8,4, 6,3 Гц, 1Н), 7,14 (видимый дд, 1=8,6, 7,4 Гц, 2Н), 6,94 (видимый дт, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,88 (видимый дт, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, ΐΓ=2,95 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). ИК (чистый) 3111, 3067, 3032, 2914, 2840, 2215 (полоса нитрила), 1678, 1587, 1470 см-1; Е8-М8 ш^=467 (М+Н). Е8-НКМ8 ш^=467,0037 (М+Н, для С20Н12В^Г4Х2Ο2 вычислено: 467,0013).
Пример 567.
4-(бензилокси)-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
- 281 008008
Стадия 1. Раствор 4-(бензилокси)-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (1,42 г, 3,50 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (18 мл) обрабатывали твердым Ν-иодсукцинимидом (1,59 г, 7,06 ммоль) и дихлоруксусной кислотой (0,260 г, 2,01 ммоль). Полученный раствор перемешивали и нагревали до 50°С в течение 2,5 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. На этой стадии реакционную смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали сульфитом натрия (5% водный раствор, 100 мл) и насыщенным раствором соли (3x200 мл). Полученные органические экстракты сушили №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме до объема примерно 30 мл. Полученный маточный раствор быстро осаждали и получали аморфное твердое вещество, которое выделяли и сушили в вакууме при 1 мм рт.ст. с получением твердого вещества (1,49 г, 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,62 (видимый д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,51-7,38 (м, 4Н), 7,09 (видимый т, 1=8,0 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, ΐΓ=3,28 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тЭ=532 (М+Н). Е8-НКМ8 т/г;=531,9196 (М+Н, для С19Н14ВгЕ2ШО2 вычислено: 531,9215).
Пример 568.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-5-оксиран-2-илпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Образец 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-5винилпиридин-2(1Н)-она (10,0 г, 0,0214 ммоль) обрабатывали раствором диметилдиоксирана в ацетоне (приб. 0,1М, 5 мл 0,5 ммоль). Реакционный сосуд закрывали крышкой и запаивали, и полученный раствор перемешивали в течение 6 ч. На этой стадии реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (4:6), получая полутвердое вещество (5,0 мг, 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,57 (видимый кв, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,46 (видимый тт, 4=8,5, 6,2, 1Н), 7,11 (видимый т, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (видимый т, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,83 (видимый т, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,31 (АВ-кв, 1=10,9 Гц, Δ=29,0 Гц, 2Н), 3,63 (видимый т, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 1=9,4, 5,0, 1Н), 2,85 (дд, 1=5,2, 2,7, 1Н), 2,14 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, ΐΓ=2,26 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ηιζ 484 (М+Н) и 502 (М+Н3О). Е8-НКМ8 тЭ=502,0273 (М+Н3О, для С21Н17ВгЕ^О4 вычислено: 502,0272).
Пример 569.
4-(бензиламино)-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Взвесь 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин2(1Н)-она (80,0 мг, 0,141 ммоль) и бензиламина (300 мг, 2,80 ммоль) нагревали до 63°С и перемешивали в течение 1 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным раствором соли (3x200 мл). Полученные органические экстракты сушили №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который затем подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (3:7), получая коричневое твердое вещество (60,0 мг, 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,437,22 (м, 6Н), 7,04 (видимый т, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,02 (шир. т, 1=1,6 Гц, 1Н), 4,86 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, ΐΓ=3,02 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тЭ=531 (М+Н). Е8-НКМ8 тЭ=530,9344 (М+Н, для С19Н15ВгЕ2Ш2О вычислено: 530, 9375).
Пример 570.
- 282 008008
3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифторфенил)-6-метил-5-[(Е)-2-фенилэтенил]пиридин2(1Н)-он.
Стадия 1. К безводному раствору β-бромстирола (1.80 г. 10.0 ммоль) в эфире (18 мл) при -78°С последовательно добавляли раствор хлорида цинка (10.0 мл. 1.0М эфир. 10.0 ммоль) в течение 1 мин и раствор трет-бутиллития (15.0 мл. 1.6М пентан. 24 ммоль) в течение 8 мин. Полученный раствор становился мутным и реакционную смесь оставляли для естественного нагревания до комнатной температуры более 30 мин. После выдерживания суспензии еще в течение 1.0 ч суспензию переносили шприцем непосредственно в отдельный сосуд. содержащий раствор 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-она (1.50 г. 2.64 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (294 мг. 0.254 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл). Полученную суспензию нагревали до 55°С в течение 40 мин. охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали при давлении аргона выше атмосферного еще 4 ч до полного исчезновения исходного вещества. на что указывал ЖХ-МСанализ. Затем реакционную суспензию обрабатывали NаНСО3 и насыщенным раствором соли (100 и 200 мл. соответственно). Полученную эмульсию экстрагировали этилацетатом (3x300 мл) и органические экстракты сушили Nа28О4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. который затем подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (3:7). получая красноватое твердое вещество (1.25 г. 96%). 1Н ЯМР (400 МГц. й4-МеОН) δ: 7.51-7.39 (м. 2Н). 7.38-7.24 (м. 5Н). 7.10 (видимый т. 1=8.5 Гц. 2Н). 6.84 (д. 1=17.2 Гц. 1Н). 6.82-6.75 (м. 1Н). 6.74-6.68 (м. 1Н). 6.69 (д. 1=17.2. 1Н). 5.11 (шир.с. 2Н). 2.15 (с. 3Н) ЖХ-МС. колонка С-18. 1г=3.74 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 тЭ=544 (М+Н). Е8НКМ8 тЭ=544.0565 (М+Н. для С27Н19В^Г4NО2 вычислено: 544.0530).
Пример 574.
4-(аллиламино)-3-бром-1-(2.6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Взвесь 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин2(1Н)-она (1.40 г. 2.46 ммоль) и аллиламина (1.98 мг. 34.6 ммоль) нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1 ч до полного израсходования исходного вещества. на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме (1.0 мм рт.ст.) в течение 2 дней при 50°С и получали коричневое твердое вещество (1.18 г. 99%). 1Н ЯМР (300 МГц. СЭС13) δ: 7.43 (видимый тт. 1=8.4. 6.2. 1Н). 7.09 (видимый т. 1=8.4 Гц. 2Н). 6.02 (видимый дкв. 1=11.0. 6.2 Гц. 1Н). 5.39 (дд. 1=16.9. 1.8 Гц. 1Н). 5.30 (дд. 1=11.0. 1.8 Гц. 1Н). 4.84 (шир.с. 1Н). 4.35 (шир.с. 2Н). 2.42 (с. 3Н); ЖХ-МС. колонка С-18. 1г=2.71 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8М8 т^=481 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=480.9261 (М+Н. для С15Н13ВгЕ2Ш2О вычислено: 480.9219).
Пример 575.
4-(аллиламино)-1-(2.6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Раствор 4-(аллиламино)-3-бром-1-(2.6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-она (1.00 г. 2.07 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (420 мг. 0.363 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) в токе аргона нагревали до 64°С и перемешивали в течение 12 ч до полного израсходования исходного вещества. на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную суспензию обрабатывали насыщенным раствором соли (600 мл). Полученную эмульсию экстрагировали этилацетатом (3x400 мл) и органические экстракты сушили безводным Nа28О4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением
- 283 008008 остатка, который затем подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (градиент 3:7), получая твердое вещество (376 мг, 45%). 1Н ЯМР (400 МГц, д4-МеОН) δ: 7,55 (видимый тт, 1=8,7, 6,3, 1Н), 7,18 (видимый т, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,89 (видимый ддд, 1=15,4, 10,3, 5,1 Гц, 1Н), 5,01 (видимый д, 1=17,0, Гц, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 5,22 (видимый д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,35 (видимый д, 1=5,0 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,33 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/г=403 (М+Н). Е8-НКМ8 т/г=403,0133 (М+Н, для С^Щ^Е^О вычислено: 403,0113).
Пример 576.
4-(аллиламино)-1-(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Раствор 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)она (197 мг, 0,445 ммоль) и аллиламина (1,32 мг, 23,1 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) нагревали до 68°С и перемешивали в течение 74 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме (30 мм рт.ст.) с получением остатка, который затем подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (3:7), получая твердое вещество (36,0 мг, 23%). 1Н ЯМР (400 МГц, д4-МеОН) δ: 7,55 (видимый тт, 1=8,5, 6,5, 1Н), 7,18 (видимый т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 5,91 (видимый дкв, 1=11,5, 6,4 Гц, 1Н), 5,23 (дд, 1=17,0, 1,5 Гц, 1Н), 5,19 (дд, 1=11,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,00 (видимый д, 1=4,7 Гц, 2Н), 1,98 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,24 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=355 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=355,0257 (М+Н, для С^ЩЩгР^О вычислено: 355,0252).
Пример 577.
Этил 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксо-2Н-1,2'-бипиридин-5'-карбоксилат.
Стадия 1. К суспензии 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (500,0 мг, 1,51 ммоль) и Сз2СО3 (1,50 г, 4,60 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли этил-6-хлорникотинат (900 мг, 4,85 ммоль). Полученную суспензию перемешивали и нагревали до 106°С в течение 36 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХМС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (3x200 мл). Полученный органический экстракт отделяли, сушили Nа28Θ4 и концентрировали. Полученный темный остаток подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (3:7), получая твердое вещество. 1Н ЯМР (400 МГц, д4-МеОН) δ: 8,68 (видимый д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,39 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,62 (видимый кв, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,08-6,99 (м, 2н), 5,31 (с, 2Н), 4,37 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 1,37 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=3,44 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=479 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=479,0401 (М+Н, для СлН^ВгР^^ вычислено: 479,0431).
Пример 578.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5'-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6-метил-2Н-1,2'-бипиридин-2-он.
Стадия 1. К раствору метилбромида магния (3,0М, 3,5 мл, 10,5 ммоль) при 0°С в течение 15 мин по каплям добавляли раствор этил 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксо-2Н-1,2'-бипиридин-5'карбоксилата (500,0 мг, 1,05 ммоль) в ТГФ (4,0 мл). Не допускали подъема внутренней температуры реакции выше 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин до полного израсходования ис- 284 008008 ходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем добавляли раствор хлорида аммония (насыщенный водный, 160 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и полученные органические экстракты разделяли, сушили Ха28О и концентрировали в вакууме с получением остатка, который затем подвергали хроматографии на 81О с использованием смеси этилацетат/гексан (градиент 3:7-6:4), получая твердое вещество. (386 мг, 79%). 1Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОН) δ: 8,23 (видимый д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,61 (видимый кв, 1=8,2 1Н), 7,06-7,00 (м, 3Н), 7,00 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,54 (с, 6Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1,=2,75 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тХ=465 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=465,0615 (М+Н, для С21Н20ВгР2Х2О3 вычислено: 465,0620). ИК (чистый) 3366, 3030, 2974, 1600, 1507, 1362, 1232 см-1; 13С-ЯМР (400 МГц, й4-МеОН, присутствовали видимые пики с фтор-углеродной связью). δ: 164,4, 160,7, 158,9, 157,6, 143,6, 141,6, 137,5, 131,61, 131,56, 131,51, 131,46, 119,29, 119,25, 119,15, 119,11, 112,23, 111,55, 111,52, 111,33, 111,29, 106,0, 103,9, 103,7, 103,4, 96,8, 70,3, 64,9, 64,8, 30,5, 22,6.
Пример 569.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2-фурилметил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение указанного в заголовке соединения.
К суспензии 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (330,0 мг, 1,00 ммоль) и ХаН (48,0 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли 2-(хлорметил)фуран (461 мг, 3,97 ммоль). Полученную суспензию перемешивали и нагревали до 68°С в течение 9 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (3x200 мл). Полученный органический экстракт отделяли, сушили Ха28О4 и концентрировали. Полученный темный остаток подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (4:6), получая твердое вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, й4-МеОН) δ: 7,62 (видимый кв, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,06 (видимый т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 6,41-6,37 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 2,61 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1,=2,63 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тХ=410 (М+Н). Е8НКМ8 т^=410,0177 (М+Н, для С18Н15ВгР2ХО3 вычислено: 410,0198).
Пример 580.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(тиен-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. К суспензии 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (330,0 мг, 1,00 ммоль) и ХаН (48,0 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли 2(хлорметил)тиофен (461 мг, 3,97 ммоль). Полученную суспензию перемешивали и нагревали до 68°С в течение 12 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (3x200 мл). Полученный органический экстракт отделяли, сушили Ха28О4 и концентрировали. Полученный темный остаток подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (4:6), получая твердое вещество. 1Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОН) δ: 7,58 (видимый кв, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,30 (видимый дд, 1=5,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,01 (видимый т, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,93 (дд, 1=5,1, 3,4 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1,=2,74 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тХ=426 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=425,9936 (М+Н, для С18Н15ВгР2ХО28 вычислено: 425,9969).
Пример 581.
- 285 008008
3-бром-4-(2,6-дифторфенил)-4-(2-фурилметокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. К суспензии 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (250,0 мг, 0,445 ммоль) и фурфурилового спирта (198 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли твердый NаΗ (46,0 мг, 1,92 ммоль). После выделения газа полученную суспензию нагревали до 60°С и перемешивали в течение 3,5 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли хлоридом аммония (насыщенным водным, 100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Полученные органические экстракты отделяли, сушили Nа28Ο4 и концентрировали с получением остатка, который подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (3:7), получая твердое вещество (110,0 мг, 49%). 1Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОН) δ: 7,63 (видимый тт, 1=8,5, 6,2, 1Н), 7,62-7,61 (м, 1Н), 7,28 (видимый т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,68 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 6,51(дд, 1=4,2, 3,9 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,15 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,43 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ш^=396 (М+Н). Е8-НКМ8 ш^=396,0044 (М+Н, для С17Н13Β^Ε2NΟ3 вычислено: 396,0041).
Пример 582.
3-бром-1-[2-фтор-6-(3-фурилметокси)фенил]-4-(3-фурилметокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение с химическим выходом 55% получали способом, описанным для получения 3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-4-(2-фурилметокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (пример 581), за исключением того, что вместо фурфурилового спирта использовали 3-фурилметанол. 1Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОН) δ: 7,64 (с, 1Н), 7,55-7,42 (м, 3Н), 7,40 (видимый т, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,92 (видимый т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,58 (с, 2Н), 6,34 (шир.с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,03 (АВ-кв, 1=14,0 Гц, Д=58,0 Гц, 2Н), 1,99 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,67 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ιιι/ζ474 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=474,0346 (М+Н, для С22Η18Β^ΕNΟ5 вычислено: 474,0347).
Пример 583.
3-бром-1-[2-фтор-6-(тиен-3-илметокси)фенил]-6-метил-4-(тиен-3-илметокси)пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение с химическим выходом 38% получали способом, описанным для получения 3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-4-(2-фурилметокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (пример 581), за исключением того, что вместо фурфурилового спирта использовали тиен-3-илметанол. 1Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОН) δ: 7,50-7,42 (м, 3Н), 7,33 (дд, 1=5,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,26 (шир.д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=5,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=14,9, 1,3 Гц, 1Н), 6,93 (дт, 1=8,7, 1,0 Гц, 1Н), 6-53 (шир.с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 5,14 (АВ-кв, 1=12,1 Гц, Δ=50,0 Гц, 2Н), 1,97 (с, 3Н); ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,93 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8М8 т^=506 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=505,9881 (М+Н, для С22Η18Β^ΕNΟ382 вычислено: 505,9890).
Пример 584.
- 286 008008
Метил 2-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-[(метиламино) карбонил]бензоат.
Стадия 1. Получение 3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-(метоксикарбонил) бензойной кислоты.
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (75,0 г, 595 ммоль) и 3-амино-4-(метоксикарбонил)бензойную кислоту (40,0 г, 0,205 ммоль) суспендировали в 56 мл 1,2-дихлорбензола в 3-горлой круглодонной колбе объемом 500 мл, снабженной датчиком температуры 1-Кет, ловушкой Дина-Старка и нагревательной рубашкой. Реакционную смесь нагревали до 180°С в течение 26 мин, и к этому времени все твердые вещества растворялись. После повышения внутренней температуры до 180°С реакционную смесь выдерживали при этой температуре еще 25 мин, в течение которых наблюдалось выделение воды из реакционной смеси. Затем нагревательный аппарат удаляли и реакционную смесь оставляли для естественного охлаждения примерно до 100°С. Затем реакционную смесь разбавляли 160 мл толуола и перемешивали. Примерно через 10 мин реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры, и наблюдалось образование смолистого твердого вещества. Осадок фильтровали, промывали Е1ОАс (400 мл) и водой (200 мл, 55°С), затем сушили в вакууме с получением коричневато-желтого твердого вещества (30,5 г, 49%). еН ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ: 8,20-8,09 (м, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 6,08 (видимый д, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,76 (видимый д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Η), 1,91 (с, 3Η); ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=1,96 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=304 (М+Η). Е8ИКМ8 т^=304,0803 (М+Η, для ^5Η14ΝΘ6 вычислено: 304,0816).
Стадия 2. Получение метил-2-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-[(метиламино) карбонил] бензоата.
К раствору 3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (стадии 1) (1,00 г, 3,30 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли силикагель, дериватизированный циклогексилкарбодиимидом (продукт 8Шсус1е Сйет1са1 Όίνίδίοπ, РиеЬес, Сапаба) с нагрузкой 0,60 ммоль/г (15,2 г, 9,73 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли раствор метиламина (2,0М в ТГФ, 2,9 мл, 5,8 ммоль) и затем 1-гидроксибензотриазол (20,0 мг, 0,15 ммоль). Реакционную суспензию оставляли при перемешивании на 24 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Суспензию диоксида кремния фильтровали и промывали 300 мл смеси этилацетат/метанол (9:1) и 300 мл смеси этилацетат/метанол (1:1). Полученный маточный раствор концентрировали с получением коричневого полутвердого вещества (898 мг, 86%). еН ЯМР (300 МГц, б4\'1еО11) δ: 8,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,13 (д, 1=1,5, Гц, 1Н), 5,80 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Η), 3,03 (с, 3Η), 1,97 (с, 3Η); ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=1,31 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=317 (м+Н). Е8-ΗΚМ8 μ/ζ=317,1142 (М+Н, для ^Η^Ν^ вычислено: 317,1132).
Стадия 3. Получение метил 2-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4[(метиламино)карбонил]бензоата.
- 287 008008
К суспензии метил-2-(4-гидрокси-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-[(метиламино)карбонил] бензоата (стадии 2) (40б,0 мг, 1,28 ммоль) в СН2С12 (8 мл) при комнатной температуре добавляли твердый Ν-бромсукцинимид (251 мг, 1,41 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли СН2С12 (5 мл), этилацетатом (5 мл) и гексаном (1 мл). Приблизительно через 30 мин полученный белый осадок фильтровали и промывали этилацетатом (5 мл) с получением твердого вещества (298 мг, 62%). 1Н ЯМР (400 МГц, а4-МеОН) δ: 8,20 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,б9 (с, 1Н), 6,18 (с 1Н), 3,75 (с, 3Η), 2,91 (с, 3Η), 1,91 (с, 3Η); ЖХ-МС, колонка С-18, 1Г=1,27 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ т/х=395 (М+Н). ЕЗ-ΗΚΜδ тД=395,0237 (М+Н, для С1бΗ1бΒ^N2Ο5 вычислено: 395,0237).
Стадия 4. Получение указанного в заголовке соединения.
Г
К раствору метил 2-(3-бром-4-гидрокси-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-[(метиламино)карбонил]бензоата (стадия 3) (241 мг, 0,б10 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл) последовательно добавляли К2СО3 (240 мг, 1,73 ммоль) и 2,4-дифторбензилбромид (0,85 мл, 0,бб ммоль). Полученную суспензию размешивали в течение б,5 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МСанализ. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным раствором соли (3x200 мл). Полученный органический экстракт сушили Nа2δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме до объема примерно 5 мл. Полученный маточный раствор быстро осаждали и получали аморфное твердое вещество, которое собирали. 1Η ЯМР (400 МГц, й4-МеОН) δ: 8,22 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,б7 (видимый кв, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,05 (видимый т, 1=8,б Гц, 2Н), б,б4 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Η), 2,90 (с, 3Η), 2,01 (с, 3Η); ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,87 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). ЕЗΜδ тД=521 (Μ+Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т/2=521,0491 (Μ+Η, для С^ В+А О, вычислено: 521,0518).
Пример 585.
Е
3-[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-(1 -гидрокси-1 метилэтил)-N-метилбензамид.
Стадия 1. К раствору метилбромида магния (3,0М, 0,60 мл, 1,8 ммоль) при 0°С в течение 10 мин по каплям добавляли раствор метил-2-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]-4-[(метиламино)карбонил]бензоата (85,0 мг, 0,163 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Не допускали, чтобы внутренняя температура реакции превышала 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор хлорида аммония (насыщенный водный, 100 мл). Реакционную смесь удаляли из бани, полученную эмульсию экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и органические экстракты разделяли, сушили Nа2δΟ4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который затем подвергали хроматографии на З1О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (градиент 3:7-6:4), получая твердое вещество (16 мг, 19%). 1Н ЯМР (400 МГц, а4-ΜеΟΗ) δ: 7,89 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,61 (видимый кв, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,03-6,99 (м, 2Н), б,57 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,83 (с, 3Η), 2,05 (с, 3Η), 1,51 (с, 3Η), 1,39 (с, 3Η); ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,28 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при
- 288 008008 объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т^=521 (М+Н). ЕЗ-НЕМЗ т^=521.0860 (М+Н. для С^Н^ВгЕ^^,! вычислено: 521.0882).
Пример 586.
3-бром-1-[2-фтор-6-(тиен-3-илметокси)фенил]-6-метил-4-(тиен-3-илметокси)пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение с химическим выходом 76% получали способом. описанным для получения 3-бром-1-(2.6-дифторфенил)-4-(2-фурилметокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (пример 581). за исключением того. что вместо 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифторфенил)-6-метилпиридин2(1Н)-она использовали 4-{[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил] метил} бензамид. 1Н ЯМР (400 МГц. д4-МеОН) δ: 7,83 (д. 1=8.1 Гц. 2Н). 7.54 (видимый д. 1=1.1 Гц. 1Н). 7.19 (д. 1=8.1 Гц. 2Н). 6.57 (д. 1=3.2 Гц. 1Н). 6.53 (с. 1Н). 6.43 (дд. 1=3.1. 1.8 Гц. 1Н). 5.45 (шир.с. 2Н). 5.22 (с. 2Н). 2.34 (с. 3Н); ЖХ-МС. колонка С-18. 1,=1.98 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т^=417 (М+Н). ЕЗ-НЕМЗ т^=417.0469 (М+Н. для С19111хВг\;0| вычислено: 417.0444).
Пример 587.
(-)-3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N.4-диметилбензамид.
Соединение примера 489 (1.78 г. 4.36 ммоль) разделяли на колонке С1пга1 ТееЬпо1од1е8 СЫга1рак АО (21 мм х 250 мм. 20 мкм). элюируя 100% этанолом (изократным. 20 мл/мин). с загрузкой 10 мг на одно введение. Фракции атропизомера. элюируемого раньше. объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (718 мг. 80%). Аналитическая хиральная ЖХ (СЫга1рак АО. 4.6 мм х 50 мм. размер частиц 10 мкм. 0.5 мл/мин этанола). время удерживания: 1.70 мин. э.и. 94%. [α]ο=-23.8° (5 мг/мл ДМСО. 22°С). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-06) δ: 8.42 (шир. кв. 1=4.51 Гц. 1Н). 7.82 (дд. 1=7.92. 1.70 Гц. 1Н). 7.68 (дт. 1=8.24. 6.58 Гц. 1Н). 7.58 (д. 1=1.59 Гц. 1Н). 7.48 (д. 1=7.98 Гц. 1Н). 7.34 (дт. 1=9.90. 2.50 Гц. 1Н). 7.18 (дт. 1=8.53. 2.57 Гц. 1н). 6.71 (с. 1Н). 5.33 (с. 2Н). 2.74 (с. 3Н). 1.98 (с. 3Н). 1.88 (с. 3Н). 19Р-ЯМР (400 МГц. ДМСО-06) δ: -109.58 (квинтет. 1=7.49 Гц. 1Е). -113.65 (квартет. 1=9.11 Гц. 1Е). ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 477.0612 (М+Н вычислено для Ο22Η20Β^Ε2N2Θ3: 477.0620).
Пример 588.
(+)-3- [3 -бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-N.4-диметилбензамид.
Указанное в заголовке соединение получали как описано в примере 587. при этом. фракции атропизомера (722 мг. 81%). элюируемого позже. объединяли. Аналитическая хиральная ЖХ (СЫга1рак АО. 4.6 мм х 50 мм. размер частиц 10 мкм. 0.5 мл/мин этанола). время удерживания: 2.00 мин. э.и. 98%. [α]ο=+28.2° (5 мг/мл ДМСО. 22°С). 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-06) δ: 8.42 (шир. кв. 1=4.51 Гц. 1Н). 7.82 (дд. 1=7.92. 1.70 Гц. 1Н). 7.68 (дт. 1=8.24. 6.58 Гц. 1Н). 7.58 (д. 1=1.59 Гц. 1Н). 7.48 (д. 1=7.98 Гц. 1Н). 7.34 (дт. 1=9.90. 2.50 Гц. 1Н). 7.18 (дт. 1=8.53. 2.57 Гц. 1н). 6.71 (с. 1Н). 5.33 (с. 2Н). 2.74 (с. 3Н). 1.98 (с. 3Н).
- 289 008008
1,88 (с, 3Н). 19Р-ЯМР (400 МГц, ДМСОУ6) δ: -109,58 (квинтет, 1=7,49 Гц, 1Р), -113,65 (квартет, 1=9,11 Гц, 1Р). Е8-НКМ8 т/ζ 477,0614 (М+Н вычислено для СЛоВгР^Оу 477,0620).
Пример 589.
ЫН2
4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-хлорбензамид.
Стадия 1. Получение метил 3-хлор-4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоата.
ОСН3
4-Гидрокси-6-метил-2-пирон (24,5 г, 193,9 ммоль) и метил 3-амино-2-хлорбензоат (30 г, 161,6 ммоль) суспендировали в 75 мл 1,2-дихлорбензола в 3-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной датчиком температуры 1-Кет, ловушкой Дина-Старка и нагревательной рубашкой. Реакционную смесь нагревали до 175°С в течение 20 мин, за которые в ловушке Дина-Старка собиралась вода и некоторое количество 1,2-дихлорбензола. Реакционную смесь оставляли для охлаждения примерно до 110°С. На этой стадии добавляли 200 мл толуола. Толуоловую смесь оставляли на 72 ч при перемешивании при комнатной температуре. Осадок собирали на фильтре. Осадок фильтровали и 3 раза промывали толуолом и 3 раза водой при 50°С для удаления избытка пирона, затем сушили в вакууме с получением коричневато-желтого твердого вещества (13,0 г, выход 27%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ: 8,26 (д, 1=1,81 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=8,26, 1,81 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,26, Гц, 1Н), 6,14 (дд, 1=2,42, 1,0 Гц, 1Н), 5,83 (д, 1=2,42 1Н), 4,00 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н); ЖХ-МС, 1,=1,81 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тА=294 (М+Н).
Стадия 2. Получение метил 3-хлор-4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бензоата.
Метил 3-хлор-4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоат (полученный на стадии 1) (2,4 г, 8,17 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл). Добавляли 2,4-дифторбензилбромид (1,05 мл, 8,17 ммоль) и К2СО3 (1,13 г, 8,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. На этой стадии реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над ^а^О^ фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением масла янтарного цвета (2,62 г, выход неочищенного продукта 77%). ЖХ-МС, 1,=2,79 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т.. ζ 294 (м+Н).
Стадия 3. Получение метил 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]-3-хлорбензоата.
ОСН3
Метил 3-хлор-4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат (полученный на стадии 2) (2,60 г, 6,21 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл). Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (1,11 г, 6,21 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. СН2С12 удаляли в вакууме и остаток растворяли в СН3О Полученный осадок собирали на фильтре и промывали ϋΗ^Ν с получением белого твердого вещества (0,75 г, 24%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 8,22 (д, 1=1,88 Гц, 1Н),
- 290 008008
8,06 (дд, 1=8,19, 1,75 Гц, 1Н), 7,59 (видимый кв, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,19, 1Н), 6,96 (дт, 1=8,06, 1,21 Гц, 1Н), 6,89-6,84 (м, 1Н), 6,13 (3, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н); Е8-МС т/ζ 478 (М+Н) , Е8НКМ8 т/ζ 497,9892 (М+Н вычислено для СггН^гС^Од: 497,9914).
Стадия 4. Получение 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3хлорбензойной кислоты.
ОН
Метил 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-хлорбензоат (2,30
онную смесь перемешивали в течение ночи до завершения реакции. Затем по каплям добавляли концентрированную НС1 до тех пор, пока реакционная смесь не становилась кислотной (рН=1). Затем к смеси добавляли Н2О (100 мл) и ТГФ (100 мл). Содержимое выливали в делительную воронку и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4, растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в смеси 50% этилацетат/гексан. Осадок собирали на фильтре и получали белый порошок (1,5 г, 67%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 13,59 (1Н), 8,16 (д, 1=1,81 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=6,24, 1,81 Гц, 1Н), 7,73 (видимый кв, 1=8,46, 1Н), 7,68 (д, 1=8,26 Гц, 1Н), 7,38 (дт, 1=9,48, 2,62 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н); ЕС-МО т/ζ 483 (М+Н), Е8-НКМ8 т/ζ 483,9749 (М+Н вычислено для С20Π14В^С1Р2NΘ4: 483,9757).
Стадия 5. 4-[3 -Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3 -хлорбензойную кислоту (0,5 г, 1,03 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Затем добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5триазин (0,22 г, 1,24 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,34 мл, 3,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. На этой стадии добавляли (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. К реакционной смеси снова добавляли ТГФ (50 мл) и воду (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором соли. Солевой слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над №28О4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и полученный осадок собирали на фильтре с получением белого порошка (0,38 г, 76%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЧЕОО) δ: 8,18 (д, 1=1,81 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,26, 2,01 Гц, 1Н), 7,69 (видимый кв, 1=8,26 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 2,07 (с, 3Н). Е8-МС т/ζ 482 (М+Н). Е8-НКМ8 т/ζ 482,9919 (М+Н вычислено для С^Н^ВгСШ^Об 482,9917).
Пример 590.
0 νη2
3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензамид.
Стадия 1. Получение 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензойной кислоты.
0 ОН
3-[4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойную кислоту (по лученную как описано выше) (7,5 г, 19,4 ммоль) и ИС8 (2,6 г, 19,4 ммоль) растворяли в дихлорэтане (100 мл) при 65°С. Затем добавляли каталитическое количество дихлоруксусной кислоты (2 капли). Через два часа растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в диэтиловом эфире. Осадок собирали на фильтре и затем растворяли в смеси 50% этилацетат/гексан для удаления остаточного сукцинимида. Осадок собирали на фильтре, затем сушили в вакууме с получением белого порошка (4,2 г, 52%). 1Н ЯМР
- 291 008008 (300 МГц. СО3ОО) δ: 8.10 (дд. 1=7.85. 1.81 Гц. 1Н). 7.83 (д. 1=8.26. 1.81 Гц. 1Н). 7.40 (видимый кв. 1=8.26
Гц. 1Н). 7.58 (д. 1=7.85 Гц. 1Н). 7.13-7.06 (м. 2Н). 6.74 (с. 1Н). 5.40 (с. 2Н). 2.14 (с. 3Н). 2.04 (с. 3Н); Е8МС т/ζ 420 (М+Н). Е8-НКМ8 т/ζ 420.0786 (М+Н вычислено для СаНпСЕКОд: 420.0809).
Стадия 2. 3-[3-Хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойную кислоту (1.5 г. 3.57 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл). Затем добавляли 2-хлор-4.6-диметокси-1.3.5триазин (0.75 г. 4.28 ммоль) и Ν-метилморфолин (1.18 мл. 10.72 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. На этой стадии добавляли №Н4ОН (7.5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. К реакционной смеси снова добавляли ТГФ (100 мл) и воду (150 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором соли. Затем солевой слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли. сушили над №28О4. фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и полученный осадок собирали на фильтре с получением белого порошка (1.32 г. 88%). 1Н ЯМР (300 МГц. СО3ОО) δ: 7.96 (дд. 1=7.85. 1.81 Гц. 1Н). 7.71 (д. 1=1.81 Гц. 1Н). 7.67 (видимый кв. 1=8.06 Гц. 1Н). 7.56 (д. 1=8.06 Гц. 1Н). 7.12-7.06 (м. 2Н). 6.74 (с. 1Н). 5.40 (с. 2Н). 2.13 (с. 3Н). 2.05 (с. 3Н). Е8-МС т/ζ 419 (М+Н). Е8-НКМ8 т/ζ 419.0979 (М+Н вычислено для С^Н^ОВДА: 419.0969).
Пример 591.
Е.
н
3-[3-хлор-4-[(2.4-дифτорбензил)окси]-6-меτил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N.4-димеτилбензамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты (полученной как описано выше на стадии 1) (1.5 г.
затем в указанном порядке добавляли ЕЭС1 (0.67 г. 4.28 ммоль). 1-гидроксибензотриазол (0.58 г. 4.28 ммоль) и триэтиламин (0.99 мл. 7.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили ΝΗ4ίΊ и реакционную смесь 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным №НСО3 (вод.) и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли. промывали Н2О и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли. сушили над №28О4 и выпаривали. Полученный остаток растирали со смесью диэтиловый эфир/гексан с получением твердого вещества. которое сушили в вакууме и получали белое твердое вещество (1.5 г. 72%). 1Н ЯМР (400 МГц. СЭ3ОП) δ: 7.90 (дд. 1=8.06. 1.81 Гц. 1Н). 7.67 (видимый кв. 1=6.44 Гц. 1Н). 7.55 (д. 1=8.06 Гц. 1Н). 7.13-7.06 (м. 2Н). 6.74 (с. 1Н). 5.40 (с. 2Н). 2.93 (с. 3Н). 2.13 (с. 3Н). 2.04 (с. 3Н). Е8-МС т/ζ 433 (М+Н). Е8-НКМ8 т/ζ 433.1153 (М+Н вычислено для С22Н20С1Е2К2О3: 433.1125).
Пример 592.
N-{3-[3-хлор-4-[(2.4-дифτорбензил)окси]-6-меτил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фτорбензил} пропанамид.
В круглодонную колбу объемом 10 мл. снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота. загружали гидрохлорид 1-[5-(аминометил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-она (250 мг. 0.56 ммоль). пропионилхлорид (49 мкл. 0.56 ммоль). триэтиламин (195 мкл. 1.4 ммоль) и тетрагидрофуран (4.0 мл). После перемешивания при 25°С в течение 5 мин реакция была завершена. на что указывала ЖХ-МС. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор ΝΗ4ίΊ. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества (240 мг. 91%). 1Н ЯМР (400 МГц.
- 292 008008
2,1 (кв, 1=7,7 Гц 2Н), 1,98 (с, 3Н), 0,98 (т, 1=7,5 Гц, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 465,1203 (М+Н вычислено для
С^Н^СГЕз^О/ 465,1187). Пример 593.
N-{3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбензил} диметилмочевина.
В круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали гидрохлорид 1-[5-(аминометил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-она (250 мг, 0,56 ммоль), диметилкарбамилхлорид (52 мкл, 0,56 ммоль), триэтиламин (195 мкл, 1,4 ммоль) и тетрагидрофуран (4,0 мл). После перемешивания при 25°С в течение 5 мин реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор №Н4С1. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением нужного продукта (245 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 7,61 (кв, 1=7,9 и 6,7 Гц, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,3 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 2,9 (с, 6Н), 2,1 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 480,1269 (М+Н вычислено для С^Н^СЕЕк^О/ 480,1296).
Пример 594.
Р
О
N-{3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбензил}-2гидроксиацетамид.
В круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали гидрохлорид 1-[5-(аминометил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-она (250 мг, 0,56 ммоль), ацетоксиацетилхлорид (66 мкл, 0,62 ммоль), триэтиламин (195 мкл, 1,4 ммоль) и тетрагидрофуран (4,0 мл). После перемешивания при 25°С в течение 5 мин реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Затем добавляли №ОН (2,5М, 2,24 ммоль, 1,0 мл) и МеОН (2,0 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением нужного продукта (217 мг, 78%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 7,6 (кв, 1=7,6 и 6,9 Гц, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 4,0 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 467,0957 (М+Н вычислено для С^НщСВДгОд: 467,0980).
Пример 595.
- 293 008008
Ν-{3 -[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-фторбензил }-2гидрокси-2-метилпропанамид.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, как описано в примере 594, за исключением того, что вместо ацетоксиацетилхлорида использовали 1-хлоркарбонил-1-метилэтилацетат. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 9,9 (кв, 1=8,2 и 6,5 Гц, 1Н), 9,7 (т, 1=2,6 Гц, 1Н), 9,5 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 9,3 (м, 1Н), 9,2 (м, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 7,6 (с, 2Н), 6,8 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=15 Гц, 1н), 4,42 (д, 1=3,2 Гц, 6Н), 3,99 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 495,1271 (М+Н вычислено для С^Н^СШ^Ох 495,1293).
Пример 596.
гидрохлорид N1-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбензил} глицинамида.
В круглодонную колбу объемом 25 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали ВОС-глицин (105 мг, 0,6 ммоль) и 8 мл ДМФА. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли изобутилхлорформиат (77,5 мкл, 0,6 ммоль) и перемешивали 20 мин. Затем добавляли гидрохлорид 1-[5(аминометил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (250 мг, 0,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции, на что указывала ЖХ-МС, добавляли концентрированную НС1 (2 мл) и 2 мл метанола для удаления группы ВОС. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, нейтрализовали 2М \аО11 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над Ха28О4 и концентрировали в вакууме с получением нужного продукта (196 мг, 66%) в виде НС1-соли. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,6 (кв, 1=8 и 6,5 Гц, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,3 (м, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,4 (кв, 1=15 и 13,6 Гц, 2Н), 3,7 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 466,1157 (М+Н вычислено для С^ЩоСШ^Оу 466,1140).
Пример 597.
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбензамид.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4фторбензойную кислоту (3,65 г, 7,8 ммоль), 4-метилморфолин (2,6 мл, 23,4 мл), 2-хлор-4,6-диметокси1,3,5-триазин (1,64 г, 9,36 ммоль) и тетрагидрофуран (40 мл). После перемешивания смеси в течение 30 мин при 25°С добавляли Ν11.ДО I (20,0 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и разбавляли водой. Из раствора осаждался продукт. Осажденный продукт фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г, 65%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, (СЭ3)28О) δ: 7,9 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,61 (кв, 1=8,6 и 6,7 Гц, 1Н), 7,5 (м, 2Н), 7,3 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 2 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 469,0172 (М+Н вычислено для С^Н^ВгЕ^^: 469,0195).
Пример 598.
- 294 008008
3-[3-бром-4- [(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил ]-4-фтор-N-метилбензамид.
Раствор 3 - [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбензойной кислоты (1 г, 2,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) охлаждали до -10°С. В реакционный сосуд добавляли изобутилхлорформиат (0,27 мл, 2,1 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,23 мл, 2,1 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин при -10°С добавляли раствор Ν-метиламина (2,1 мл, 4,2 ммоль, 2М в ТГФ) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, суспендировали в воде, фильтровали и промывали водой, этилацетатом и диэтиловым эфиром. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 8,03 (дддд, 1=3,0, 6,4, 9,2 и 11,6 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=3,0 и 9,2 Гц, 1Н), 7,66 (кв, 1=10,4 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=12 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=12 Гц, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,91 (с, 3н), 2,10 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СОЮО) δ: -111,50 (1Р), -115,97 (1Р), -120,16 м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 481,0346 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^Ог 481,0369).
Пример 599.
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фтор-N,Nдиметилбензамид.
Раствор 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбензойной кислоты (1 г, 2,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) охлаждали до -10°С. В реакционный сосуд добавляли изобутилхлорформиат (0,27 мл, 2,1 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,23 мл, 2,1 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин при -10°С добавляли раствор Ν-метиламина (2,1 мл, 4,2 ммоль, 2М в ТГФ) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. Твердое вещество хроматографировали на диоксиде кремния (метиленхлорид: изопропиловый спирт, 95:5) с получением нужного продукта в виде белого порошка (0,31 г, 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 7,64 (м, 1Н), 7,50 (дд, 1=2,4 и 7,2 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: -111,51 (1Р), -115,88 (1Р), -121,90 (1Р) м.д. Е8НКМ8 т/ζ 495,0508 (М+Н вычислено для С^Н^ВЮ^Ох 495,0526).
Пример 600.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{2-фтор-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-6метилпиридин-2(1 Н)-он.
Стадия 1. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{2-фтор-5-[(4-метилпиперазин-1ил)карбонил]фенил}-6-метилпиридин-2(1 Н)-она.
- 295 008008
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли 3-[3бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбензойную кислоту (0,300 г, 0,623 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,042 г, 0,45 ммоль). В реакционный сосуд добавляли Ν,Νдиметилформамид (3 мл) и затем приблизительно 1,1 г связанной с полимером карбодиимидной смолы (1,38 ммоль/г). В реакционный сосуд снова добавляли Ν,Ν-диметилформамид (2 мл). Затем параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫ1пе ВепеЫор ОгЬиа! 8Иакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли Ν-метиламин (1 мл, 2 ммоль) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (20 мл), обрабатывали примерно 2,0 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 2,5 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,5 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания нерастворившиеся побочные продукты промывали тетрагидрофураном (2x10 мл). Полученный фильтрат выпаривали продувкой сосуда Ν2 и полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением нужного продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0,14 г, 41%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОЮО) δ: 7,63 (м, 1Н), 7,51 (дд, 1=2,2 и 7,2 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,80 (с, 4Н), 2,08 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СОЮО) δ: -111,31 (1Р), -115,72 (1Р), -121,41 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 550,0946 (М+Н вычислено для С25Н34С1Р3^О3: 550,0948).
Примеры 601-603.
Соединения примеров 601-603 получали способом, описанным для получения соединения примера
600, за исключением того, что Ν-метиламин заменяли соответствующим амином.___________________
Пример № Н2 Выход % МФ М+Н т/ζ вычислено Е5НКМЗ, т/ζ
Прим.601 СН2СН2О- СН2СН2- 98 Ο24Η2ιΒι·Ρ3Ν2θ4 537,0631 537,0620
Прим.602 СН3 СН2СН2ОН 43 С2зН21ВгР3М2О4 525,0631 525,0618
Прим.603 н СН2С(СН3)2ОН 65 С24Н23В1’Р3Ы2О4 539,0783 539,0788
Пример 604.
Р
со2сн3 метил 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]-3-фторбензоат.
Стадия 1. Получение 4-амино-3-фторбензойной кислоты.
- 296 008008
3-Фтор-4-аминобензойную кислоту получали как описано в литературе (8сЬте1кез Р.С.; КиЬт М. 1. Ат. СРет. 8ос. 1944, 66, 1631-2).
Стадия 2. Получение метил 4-амино-3-фторбензоата.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную отверстием для впуска азота, стержневой мешалкой, капельной воронкой и термопарой, загружали 4-амино-3-метоксибензойную кислоту (11,8 г, 76 моль) и метанол (100 мл). Систему охлаждали до 0°С и по каплям добавляли ацетилхлорид (7,6 мл, 107 моль). Систему нагревали до комнатной температуры, капельную воронку заменяли обратным холодильником и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным NаНΟΘ3 и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме с получением метил 4-амино-2-фторбензоата в виде коричневато-желтого твердого вещества (8,2 г, 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ: 7,56 (дд, 1=1,6 и 8,0 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=1,9 и 12 Гц, 1Н), 6,76 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ: -139,05 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 170,0565 (М+Н вычислено для Ο8Н9РNΘ2: 170,0612).
Стадия 3. Получение метил 3-фтор-4-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоата.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную стержневой мешалкой, ловушкой ДинаСтарка и обратным холодильником, загружали продукт стадии 2 (8 г, 47,3 ммоль), 4-гидрокси-6-метил-2пирон (12 г, 84,6 моль) и N-метил-2-пирролидин (8 мл).
Систему погружали на масляную баню при 150°С на 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали водным К2СО3 (8,5 г, 200 мл воды). Водный слой промывали этилацетатом и подкисляли ледяной НОАс до рН 4-5. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Вязкое масло растирали с ацетонитрилом и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневато-желтого твердого вещества (2,3 г, 17%). 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ: 7,98 (дд, 1=1,8 и 8,0 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=1,7 и 10 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=8 Гц, 1Н), 6,09 (дд, 1=0,9 и 2,4 Гц, 1Н), 5,77 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ: -123,00 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 278,0781 (М+Н вычислено для ΟX4Нх3РNΘ4: 278,0823).
Стадия 4. Получение метил 4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3фторбензоата.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали продукт стадии 4 (2,3 г, 8,3 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мл). Добавляли 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,4 мл, 9,1 ммоль) и затем 2,4-дифторбензилбромид (1,2 мл, 9,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, затем выливали в насыщенный водный
- 297 008008 №НС03 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали с ацетонитрилом и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г, 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ30П) δ: 7,99 (дд, .1=1,7 и 8,4 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=1,8 и 10,4 Гц, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,48 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,18 (дд, 1=1,3 и 2,76 Гц, 1Н), 6,02 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н) м.д. 19Е ЯМР (400 МГц, СО30О) δ: -111,34 (1Е), -115,97 (1Е), -122,98 (1е) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 404,1133 (М+Н вычислено для €2ιΗι7Ε3Ν04: 404,1104).
Стадия 5. Получение метил 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]-3-фторбензоата.
со2сн3
В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали продукт стадии 4 (2,15 г, 5,3 ммоль) и ^метил^-пирролидин (15 мл). После охлаждения до 0°С, в течение 15 мин добавляли раствор Ν-бромсукцинимида (1,03 г, 5,8 ммоль) в 10 мл Νметил-2-пирролидина. Спустя еще 15 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь выливали в насыщенный водный №НС03 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ацетонитрилом и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (1,5 г, 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ30П) δ: 8,00 (дд, 1=2,0 и 8,4 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=1,7 и 10 Гц, 1Н), 7,64 (кв, 1=8,8 и 14,4 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н) м.д. 19Е ЯМР (400 МГц, СО30О) δ: -111,50 (1Е), -115,97 (1Е), -123,01 (1Е) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 484,0169 (М+Н вычислено для С21Н1бВгЕ3К04: 484,0192).
Пример 605.
4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойная кислота.
Получение 4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойной кислоты. Метил 4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензоат (30,4 г, 70,1 ммоль) суспендировали в метаноле (150 мл) и диоксане (150 мл). Затем добавляли 2,5н. №0Н (30,8 мл, 77,08 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 8,0 ч. Реакционную смесь частично концентрировали и гетерогенную смесь подкисляли (рН 2) 1н. НС1. Осадок выделяли фильтрованием и промывкой Н20 и диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества (29,2 г, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО й6) δ: 7,88 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,63 (видимый кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (дт, 1=2,4, 9,9 Гц, 1Н), 7,18 (видимый д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 420,0821 (М+Н вычислено для С21Н17С1Е2К04: 420,0809).
Пример 606.
4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензамид.
- 298 008008
Получение 4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бенза мида.
4-{[3-Хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойную кислоту (12,0 г, 28,58 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл). Затем добавляли 2-хлор-4,бдиметокси-1,3,5-триазин (б,02 г, 34,3 ммоль) и Ν-метилморфолин (9,43 мл, 85,74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и на этой стадии добавляли ΝΗ^Η (50,0 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч и затем частично концентрировали. Осадок выделяли фильтрованием и промывали Н2О и диэтиловым эфиром с получением не совсем белого твердого вещества (12,11 г, >100 %). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: 7,91 (шир.с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,б3 (видимый кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (дт, >2,б, 10,5 Гц, 1Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 7,13 (видимый д, 1=8,3 Гц, 2Н), б,59 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 419,0968 (М+Н вычислено для С^Н^ОР^Оу 419,0969).
Пример 607.
4-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] метил }-Ν,Νдиметилбензамид.
Получение 4- {[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] метил }-Ν,Νдиметилбензамида.
4-{[3-Хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойную кислоту (2,00 г, 4,7б ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл). Добавляли 1гидроксибензотриазол (0,773 г, 7,72 ммоль), затем добавляли 4-метилморфолин (1,57 мл, 14,28 ммоль), диметиламин (7,14 мл, 2,0М в тетрагидрофуране, 14,28 ммоль) и гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (1,28 г, б,бб ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и на этой стадии реакционную смесь разбавляли Н2О (75 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным NаΗСΟ3, насыщенным раствором соли, сушили над На^О^ фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом и получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,б7 г, 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, С]ОС13) δ: 7,53 (видимый кв, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,1б (д, 1=8,3 Гц, 2Н), б,95-б,90 (м, 1Н), б,84 (видимый дт, 1=2,5, 9,4 Гц, 1Н), б,02 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 2,97-2,93 (шир.м, бН), 2,2б (с, 3Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 447,1246 (М+Н вычислено для С231122СП;2\2О3: 447,1282).
Пример 608.
4-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] метил }-N-(2-гидрокси-2метилпропил)бензамид.
Получение 4- {[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] метил }-Ν-(2гидрокси-2-метилпропил)бензамида.
4-{ [3-Хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил ]метил } бензойную кислоту (2,00 г, 4,7б ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Добавляли 1гидроксибензотриазол (0,772 г, 5,71 ммоль) и затем 4-метилморфолин (1,57 мл, 14,28 ммоль), гидрохлорид 1-амино-2-метил-2-пропанола (1,49 г, 11,90 ммоль) и гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (1,28 г, б,бб ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем реакционную смесь разбавляли Н2О (50 мл). Затем реакционную
- 299 008008 смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным КаПС’О;, насыщенным раствором соли, сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и получали указанное в заголовке соединение в виде коричневато-желтого твердого вещества (2,08 г, 89%). ΕΗ ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,72 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,51 (видимый кв, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,93 (видимый дт, 1=1,6, 8,3, 9,4 Гц, 1Н), 6,87-6,82 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 3,42 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Η), 1,23 (с, 6Н). Е8-ΗΚМ8 т/ζ 491,1522 (М+Н вычислено для С^ЩеСШ^Ох 491,1544).
Пример 609.
Ν-{ 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил )окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] бензил }-2гидроксиацетамид.
Стадия 1. Получение 1-[4-(аминометил)фенил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Соединение примера 244 (0,250 г, 0,556 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (2,0 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли комплекс боран-диметилсульфид (0,500 мл, 2,0М в тетрагидрофуране, 1,00 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали на ледяной бане. Реакцию гасили добавлением 6,0н. 11С1 (5,0 мл) и затем реакционную смесь промывали этилацетатом. Водный слой подщелачивали 2,5 NаОΗ и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества (0,180 г, 74%). еН ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,58 (видимый кв, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,44 (видимый д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,95 (видимый дт, 1=1,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 1,96 (с, 3Η).
Стадия 2. Получение 2-({4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил )окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-
Ацетоксиуксусную кислоту (0,037 г, 0,310 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,0 мл). Добавляли
1-гидроксибензотриазол (0,021 г, 0,155 ммоль) и затем силикагель, функционализированный 3-(1циклогексилкарбодиимид)пропилом (1,00 г, 0,620 ммоль, загрузка=0,64 ммоль/г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли 1-[4-(аминометил)фенил]-3-бром-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 1) (0,180 г, 0,310 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали. После хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат с 10% метанолом) получали белое твердое вещество (0,130 г, 78%). еН ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,58 (видимый кв, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,05 (видимый д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,58 (с, 2н), 4,44 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,13 (с, 3Η), 1,95 (с, 3Η).
Стадия 3. Получение К-{4-[3-бром-4-[(2,4- дифторбензил )окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бензил}-2-гидроксиацетамида.
2-({4-[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил )окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}амино)-2оксоэтилацетата (стадия 2) (0,130 г, 0,243) растворяли в метаноле (5 мл) и Н2О (1 мл). Затем добавляли К2СО3 (0,55 г, 0,398 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали и остаток распределяли между Н2О и этилацетатом. Органический слой удаляли, а водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества (0,100 г, 84%). ΕΗ ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,56 (видимый
- 300 008008 кв, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,04 (видимый д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,98-6,93 (м, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,24 (с, 2н), 4,41 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 1,96 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 493,0575 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^Юу 493,0569).
Пример 610.
3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]бензамид.
Соединение примера 291 (2,00 г, 4,93 ммоль) и 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (1,04 г, 5,91 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (20 мл). Затем добавляли 4-метилморфолин (1,6 мл, 14,79 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляли ΝΗ^Η (10 мл, 148,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляли Н2О (50 мл) и тетрагидрофуран (50 мл) и органический слой отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (75 мл) и объединенные органические слои промывали (50 мл), 1н.
НС1 (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органическую фазу сушили над Να^^ и выпаривали. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества (1,96 г, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-д6) δ: 8,24 (шир.с, 1Н), 8,10 (дт, 1=1,21, 7,79 Гц, 1Н), 7,90 (т, 1=1,88 Гц, 1Н), 7,79 (видимый дт, 1=6,58, 8,59 Гц, 1Н), 7,66 (т, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,57-7,55 (м, 1Н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,33 (ддд, 1=2,55, 9,26, 11,82 Гц, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 2,04 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 405,0835 (М+Н вычислено для СЩ^ВгР^Оу 405,0812).
Пример 611.
1-(4-аминобензил)-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 1-трет-бутил 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил] метил } фенилметилкарбамат.
4-{[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойную кислоту (8,00 г, 17,23 ммоль) суспендировали в смеси ацетонитрил :трет-бутанол, 1:1, (172 мл). Затем добавляли дифенилфосфорилазид (5,69 г, 20,68 ммоль) и триэтиламин (2,08 г, 20, 68 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и подвергали хроматографии (на силикагеле, этилацетат с 10% метанол/гексан) с получением не совсем белого твердого вещества (6,14 г, 66%).
Стадия 2. 1-трет-Бутил-4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил] метил} фенилметилкарбамат (стадия 1) (6,14 г, 11,47 ммоль) суспендировали в 4н. НС1 в диоксане (5,74 мл, 22,94 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли диэтиловым эфиром. Осадок выделяли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром (3x30 мл). 1Н
- 301 008008
ЯМР (400 МГц, ДМФА-й6) δ: 7,64 (видимый дт, 1=6,58, 8,59 Гц, 1Н), 7,31 (ддд, 1=2,55, 9,53 10,61 Гц, 1Н), 7,29-7,12 (м, 5Н), 6,56 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 435,0516 (М+Н вычислено для С20Н18ВгР2Х2О2: 435,0514).
Пример 612.
1-(3-Аминометил)-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1 Н)-он.
Указанное в заголовке соединение (2,65 г, 67%) получали способом, описанным в примере 611, за исключением того, что вместо 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил} бензойной кислоты использовали 3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-й6) δ: 7,64 (видимый дт, 1=6,58, 8,59 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,32 (ддд, 1=2,55, 9,53, 10,61 Гц, 1Н), 7,18-7,08 (м, 3Н), 6,96 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 435,0513 (М+Н вычислено для С20Н18ВгР2Х2О2: 435,0514).
Пример 613.
Х-(4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(1Н)-ил]метил}фенил) ацетамид.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли соединение примера 611 (0,300 г, 0,689 ммоль) и дихлорметан (3,0 мл). Затем добавляли маточный раствор Хметилморфолина (0,30М, 3,0 мл) и параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫте Вепс111ор ОгЬйа1 8Ьакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли ацетилхлорид (0,074 мл, 1,033 ммоль) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение 1,5 ч. На этой стадии реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл), обрабатывали примерно 2,1 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 3,8 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,10 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания, нерастворившиеся побочные продукты промывали дихлорметаном (2x10 мл). Полученный фильтрат выпаривали отдувкой Ν2 с получением полученное белого твердого вещества (0,135 г, 41%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-й6) δ: 7,75 (видимый дт, 1=6,58, 8,59 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,30 (ддд, 1=2,55, 9,53, 10,61 Гц, 1Н), 7,22-7,14 (м, 3Н), 6,60 (с, 1Н), 5,37 (с, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 477,0600 (М+Н вычислено для С22Н21ВгР2Х2О3: 477,0620).
Получение соединений примеров 614-616.
- 302 008008
Соединения примеров 614-616 получали способом, описанным в примере 613, с заменой ацетилхлорида соответствующим хлорангидридом или сульфамоилхлоридом. Снятие защиты у защищенного промежуточного соединения проводили с использованием 1 М К2СО3 в метаноле и получали указанное в заголовке соединение. ___ ____ ___ ____
Пример № Й1 Выход % МФ М+Н т/ζ вычислено Е5НКМ5, т/ζ
Прим.614 СН2ОН 65 С22Н20ВгР2Ы2О4 493,0569 493,0593
Прим.615 СН2ОСОСН3 43 Ο24Η22ΒγΡ2Ν2Ο5 535,0675 535,0702
Прим.616 5О2Ы(СН3)2 43 Ο22Η23ΒγΡ2Ν3Ο4 542,0555 542,0572
Пример 617.
Ν-(3-{[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(1 Н)-ил ]метил } фенил) ацетамид.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли соединение примера 612 (0,300 г, 0,689 ммоль) и дихлорметан (3,0 мл). Затем добавляли маточный раствор Νметилморфолина (0,3М, 3,0 мл) и параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫте БепсШор ОгЪиа! 8Ьакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли ацетилхлорид (0,074 мл, 1,033 ммоль) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение 1,5 ч. На этой стадии реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл), обрабатывали примерно 2,1 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 3,8 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,10 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания, нерастворившиеся побочные продукты промывали дихлорметаном (2x10 мл). Полученный фильтрат выпаривали отдувкой Ν2 и получали белое твердое вещество (0,167 г, 51%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМ1ФА-с16) δ: 7,77 (видимый дт, 1=6,58, 8,59 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,41 (шир.с, 1Н), 7,34-7,17 (м, 3Н), 6,88 (д, 1=7,65 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,39 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н). Е8-НРМ8 т/ζ 477,0620 (М+Н вычислено для С^Н^БгГ^Оу 477,0620).
Получение соединений примеров 618-620.
- 303 008008
Соединения примеров 618-620 получали способом, описанным в примере 617, с заменой ацетилхлорида соответствующим хлорангидридом или сульфамоилхлоридом. Снятие защиты у защищенного промежуточного соединения проводили с использованием 1М К2СО3 в метаноле и получали указанное в заголовке соединение.
Пример № Ηι Выход % МФ М+Н т/ζ вычислено Е8НКМЗ, т/ζ
Прим.618 СН2ОН 72 Ο22Η20ΒγΡ2Ν2Ο4 493,0569 493,0604
Прим.619 СН2ОСОСН3 53 С24Н22ВгР2Ы2О5 535,0675 535,0692
Прим.620 ЗО2Ы(СН3)2 21 Ο22Η23ΒγΡ2Ν3Ο4 542,0555 542,0567
Пример 621.
N-(4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензил)-N'метилмочевина.
Получение (4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензилДХ-'-метилмочевины.
Соединение примера 159 (150 мг, 0,33 ммоль) растворяли в Х,Х-диметилацетамиде (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (100 мг, 0,5 ммоль), затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли Х-метиламин (0,5 мл, 1,0 ммоль, 2М в тетрагидрофуране), реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (40 мл) и добавляли полиаминовую смолу (1,3 г, 2,81 ммоль/г) и полистирол, функционализированный метилизоцианатом (1 г, 1,38 ммоль/г). Смесь встряхивали в течение 16 ч при комнатной температуре, фильтровали и полученный фильтрат концентрировали с получением масла, которое растирали с эфиром. Полученное белое твердое вещество отделяли, промывали эфиром и сушили (87 мг, 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ: 7,61 (видимый кв, 6=8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,02 (видимый т, 1=8,4 Гц, 2 Н), 6,47 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 506,0862 (М+Н вычислено для С23Η23В^р2Х3О3: 506,0885).
Пример 622.
О
Х-(4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензил)-Х'-(2гидрокси-2-метилпропил)мочевина.
Получение Х-(4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензил)-Х'-(2-гидрокси-2-метилпропил)мочевины.
Соединение примера 159 (300 мг, 0,67 ммоль) растворяли в Х,Х-диметилацетамиде (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (200 мг, 1,0 ммоль), затем Х,Х-диизопропилэтиламин (0,3 мл, 1,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли 3амино-2-метил-2-пропанол (248 мг, 2,0 ммоль), реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали 3 ч. Реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (40 мл) и добавляли полиаминовую смолу (1,3 г, 2,81 ммоль/г) и полистирол, функционализированный метилизоцианатом (1 г, 1,38 ммоль/г). Смесь встряхивали в течение 16 ч при комнатной температуре, фильтровали и полученный фильтрат концентрировали с получением масла, которое растирали с эфиром. Полученное белое твердое вещество очищали хроматографией (силикагель, смесь гексан/этилацетат/метанол), затем хроматографией с обращенной фазой (С18, 0,1% водная трифторуксусная кислота/ацетонитрил) с получением не совсем белого твердого вещества (43 мг, 11%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,56 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,02 (видимый дт, 1=1,6, 8,0 Гц, 2Н), 6,83-6,88 (м, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 5,21 (с, 2н), 4,22 (с, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,14 (с, 6Н). Е8-НКМ8 т/ζ 564,1279 (М+Н для САИг^А вычислено 564,1304).
Пример 623.
- 304 008008
О
N-(4-{[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензил) пиперидин-1-карбоксамид.
В соответствии с общим способом. описанным в примере 622 и с заменой 3-амино-2-метил-2пропанола пиперидином (170 мг. 2.0 ммоль) получали указанное в заголовке соединение. которое очищали хроматографией (силикагель. смесь гексан/этилацетат/метанол) с получением масла. которое растирали с эфиром. получая белое твердое вещество (107 мг. 28%). 1Н ЯМР (400 МГц. Ο^Ο13) δ: 7.56 (видимый кв. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.23 (д. 1=8.4 Гц. 2Н). 7.11 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 7.02 (видимый т. 1=8.0 Гц. 2Н). 6.816.88 (м. 1Н). 5.97 (с. 1Н). 5.32 (с. 2н). 5.19 (с. 2Н). 4.37 (с. 2Н). 3.34-3.28 (м. 4Н). 2.29 (с. 3Н). 1.68-1.50 (м. 6Н). ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 560.1365 (М+Н вычислено для Ο27Η29Β^Ε2N3Θ3: 560.1355).
Пример 624.
N-(4-{[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензил) морфолин-4-карбоксамид.
В соответствии с общим способом. описанным в примере 622. и с заменой 3-амино-2-метил-2пропанола морфолином (175 мг. 2.0 ммоль) получали указанное в заголовке соединение. которое очищали хроматографией (силикагель. смесь гексан/этилацетат/метанол). затем очищали хроматографией с обращенной фазой (С18. 0.1% водная трифторуксусная кислота/ацетонитрил) с получением не совсем белого твердого вещества (51 мг. 12%). 1Н ЯМР (400 МГц. Ο^Ο13) δ: 7.55 (видимый кв. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.17 (д. 1=8.4 Гц. 2Н). 7.01 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 6.94 (видимый дт. 1=2.4. 8.0 Гц. 2Н). 6.82-6.87 (м. 1Н). 6.02 (с. 1Н). 5.27 (с. 2Н). 5.19 (с. 2Н). 4.33 (с. 2Н). 3.65-3.62 (м. 4Н). 3.34-3.36 (м. 4Н). 2.28 (с. 3Н). ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 562.1152 (М+Н вычислено для С^Н^ВтЕ^^^ 562.1148).
Пример 625.
Гидрохлорид N-(4-{[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензил)пиперидин-1-карбоксамида.
В соответствии с общим способом. описанным в примере 622. и с заменой 3-амино-2-метил-2пропанола 1-Вос-пиперазином (372 мг. 2.0 ммоль) получали нужное соединение из его промежуточного соединения. защищенного Ν-трет-бутоксикарбонилом. и полученное соединение очищали хроматографией (силикагель. смесь гексан/этилацетат/метанол). После снятия защиты с использованием 4н. НС1 в диоксане получали указанное в заголовке соединение в виде его гидрохлоридной соли (78 мг. 19%). 1Н ЯМР (400 МГц. СП3ОП) δ: 7.61 (видимый кв. 1=7.6 Гц. 1Н). 7.26 (д. 1=8.4 Гц. 2Н). 7.07 (д. 1=8.4 Гц. 2Н). 7.08-7.00 (м. 2Н). 6.48 (с. 1н). 5.41 (с. 2Н). 5.28 (с. 2н). 4.31 (с. 2н). 3.65-3.62 (м. 4Н). 3.21-3.17 (м. 4н).
2.35 (с. 3Н). ЕЗ-НЕМЗ т/ζ 561.1318 (М+Н вычислено для С^Н^ВгЕ^Оу 561.1307).
Пример 626.
О
N-(4-{[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензил)-N'-(2гидроксиэтил)мочевина.
В соответствии с общим способом. описанным в примере 622. и с заменой 3-амино-2-метил-2пропанола этаноламином (121 мг. 2.0 ммоль) получали указанное в заголовке соединение. которое очищали хроматографией (силикагель. смесь гексан/этилацетат/метанол). получая не совсем белое твердое вещество (130 мг. 36%). 1Н ЯМР (400 МГц. СПС13) δ: 7.54 (видимый кв. 1=7.6 Гц. 1Н). 7.13 (д. 1=8.4 Гц. 2Н). 6.95 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 6.96-6.92 (м. 1н). 6.83-6.88 (м. 1Н). 6.09 (с. 1Н). 5.26 (с. 2Н). 5.21 (с. 2Н). 4.24
- 305 008008 (с, 2Н), 3,56 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,21 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 536,0948 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^Ох 536,0991).
Пример 627.
N'-(4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил } бензил)-N,Nдиметилмочевина.
В соответствии с общим способом, описанным в примере 622, и с заменой 3-амино-2-метил-2пропанола Ν,Ν-диметиламином (1,0 мл, 2,0 ммоль, 2М в тетрагидрофуране) получали указанное в заголовке соединение, которое очищали хроматографией (силикагель, смесь гексан/этилацетат/метанол), получая масло, которое растирали с эфиром и получали белое твердое вещество (65 мг, 19%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,56 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,93 (видимый дт, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,87-6,81 (м, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,19 (с, 2н), 4,36 (с, 2Н), 2,89 (с, 6Н), 2,28 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 520,1072 (М+Н вычислено для С^ЩВгР^Ог 520,1042).
Пример 628.
N-(4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензил)-4гидроксипиперидин-1-карбоксамид.
В соответствии с общим способом, описанным в примере 622, и с заменой 3-амино-2-метил-2пропанола 4-гидроксипиперидином (202 мг, 2,0 ммоль) получали указанное в заголовке соединение, которое очищали хроматографией (силикагель, смесь гексан/этилацетат/метанол) с получением масла, которое растирали с эфиром, получая белое твердое вещество (41 мг, 11%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,56 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (видимый т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,84 (видимый т, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 3,84-3,70 (м, 3Н), 3,04-2,92 (м, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,84-1,81 (м, 2Н), 1,47-1,44 (м, 2Н). Е8-НКМ8 т/ζ 576,1348 (М+Н вычисле-
4-{ [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил }-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид.
Стадия 1. Получение 4-бромметил-N,N-диметилбензолсульфонамида.
4-(Бромметил)бензолсульфонилхлорид (5,0 г, 18,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране. Затем добавляли Ν,Ν-диметилформамид (7,7 мл, 15,5 ммоль, 2М в тетрагидрофуране) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (3,5 мл, 20,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением масла, которое распределяли между водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Nа28О4 и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением масла, из которого осаждались игольчатые кристаллы, представляющие собой смесь указанного в заголовке соединения и 4-хлорметил-N,N-диметилбензолсульфонамида. Полученные игольчатые кристаллы собирали и сушили (2,3 г, 44%). Е8-М8 т^=534 (М+Н) и 578 (М+Н).
Стадия 2. Получение 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] метил }-Ν,Ν-диметилбензолсульфонамида.
3-Бром-4-(2,4-дифторфенокси)-6-метилпиридин-1(2Н)-он (300 мг, 0,91 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (50 мл). Добавляли 4-бромметил-N,N-диметилбензолсульфонамид (стадия 1) (300 мг, 1,09 ммоль) и затем гидрид натрия (45 мг, 1,09 ммоль, 60% в минеральном масле). Реакционную смесь нагре
- 306 008008 вали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч, затем снова добавляли гидрид натрия (45 мг, 1,09 ммоль, 60% в минеральном масле) и иодид натрия (150 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С еще 4 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали хроматографией (силикагель, смесь гексан/этилацетат), затем хроматографией с обращенной фазой (С18, 0,1% водная трифторуксусная кислота/ацетонитрил) с получением не совсем белого твердого вещества (41 мг, 8%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,71 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (видимый кв, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (видимый дт, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 2,69 (с, 6Н), 2,29 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 527,0439 (М+Н вычислено для (л-Нл-Вг + ЛЧ )№ 527,0446).
Пример 630.
4-{ [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил }-Ν-(2гидроксиэтил)бензолсульфонамид.
Стадия 1. Получение 4-бромметил-Ы-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида.
4-(Бромметил)бензолсульфонилхлорид (5,0 г, 18,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране. Затем добавляли этаноламин (1,1 мл, 18,6 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,9 мл, 22,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением масла, которое распределяли между водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ж28О4 и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением масла, которое представляло собой смесь указанного в заголовке соединения и 4-хлорметил-Ы-(2-гидроксиэтил) бензолсульфонамида. Полученное масло сушили в вакууме (3,7 г, 68%) Е8-М8 тА=250 (М+Н) и 294 (М+Н).
Стадия 2. Получение 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] метил }-Ы-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 629, с использованием 4-бромметил-№(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида (полученного на стадии 1). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (видимый кв, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,95 (видимый т, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 5,30 (с, 2н), 3,50 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,92 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 543,0453 (М+Н вычислено для С22Π22В^2Р2N2О58: 543,0395).
Пример 631.
4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-Ы-(2-гидрокси-2метилпропил)бензолсульфонамид.
Стадия 1. Получение 4-бромметил-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида.
О
II
4-(Бромметил)бензолсульфонилхлорид (2,0 г, 7,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране. Затем добавляли 3-амино-2-метил-2-пропанол (1,0 г, 8 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением масла, которое распределяли между водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Nа28О4 и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением масла, которое представляло собой смесь указанного в заголовке соединения и 4-хлорметил-Ы-(2-гидрокси-2метилпропил)бензолсульфонамида. Полученное масло сушили в вакууме (1,9 г, 81%).
- 307 008008
Стадия 2. Получение 4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] метил }-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида.
Указанное в заголовке соединение получали, в основном, в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 629, с использованием 4-бромметил-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида (полученного на стадии 1). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,78 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,56 (видимый кв, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,4 Гц), 6,95 (видимый т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,86-6,83 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 4,98 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,84 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,21 (с, 6Н). Е8-НКМ8 т/ζ 571,0684 (М+Н вычислено для С24Н2бВ^2Р2N2Θ58: 571,0708).
Пример 632.
3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-(1Н-пиразол-3-илметил)-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение 4-гидрокси-6-метил-1Н-пиридин-2-она.
4-Гидрокси-6-метилпиран-2-он (25,8 г, 0,2 моль) растворяли в 180 мл концентрированного гидроксида аммония. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали на роторном испарителе до четверти от первоначального объема. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали холодной водой и гексаном и сушили в вакуумном шкафу в течение ночи с получением белого твердого вещества (25 г, 98%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Щ) δ: 10,94 (шир.с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 5,59 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 5,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 2,07 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение 3-хлор-4-гидрокси-6-метил-1Н-пиридин-2-она.
4-Гидрокси-6-метил-1Н-пиридин-2-он (25 г, 0,2 моль) и Ν-хлорсукцинимид (29,4 г, 0,22 моль) растворяли в 200 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревали при 115°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество фильтровали и промывали уксусной кислотой и гексаном. Твердое вещество сушили в вакуумном шкафу в течение ночи с получением белого твердого вещества (19,2 г, 60%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Щ) δ: 11,46 (шир.с, 1Н), 11,04 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 2,09 (с, 3Н).
Стадия 3. Получение 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1Н-пиридин-2-она.
3-Хлор-4-гидрокси-6-метил-1Н-пиридин-2-он (19,2 г, 0,12 моль) и ЭВИ (19,9 мл, 0,13 моль) растворяли в 70 мл ИМР. Затем по каплям добавляли 2,4-дифторбензилбромид (17 мл, 0,13 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество фильтровали и промывали ИМР и гексаном. Твердое вещество сушили в вакуумном шкафу в течение ночи с получением белого твердого вещества (4,4 г, 13%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-д6) δ: 11,88 (шир.с, 1Н), 7,63 (видимый кв, 1=9 Гц, 1Н), 7,33 (видимый т, 1=10 Гц, 1Н), 7,16 (видимый т, 1=9 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Н).
Стадия 4. Получение трет-бутилового эфира 3-метилпиразол-1-карбоновой кислоты.
- 308 008008
3-Метил-1Н-пиразол (5,3 г, 65 ммоль), ЭМЛР (0,79 г, 6,5 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,8 г, 13 ммоль) выдерживали при комнатной температуре в 90 мл ΕΗ^Ν в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе и полученное твердое вещество растворяли в Е1ОАс, промывали 1 н. НС1, водой и насыщенным раствором соли, затем сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали на роторном испарителе с получением светло-желтого масла (11,4 г, 96%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,96 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,17 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,63 (с, 9Н).
Стадия 5. Получение трет-бутилового эфира 3-бромметилпиразол-1-карбоновой кислоты.
Вг
трет-Бутиловый эфир 3-метилпиразол-1-карбоновой кислоты (6,0 г, 33 ммоль), Ν-бромсукцинимид (1,0 г, 5,6 ммоль) и бензоилпероксид (50 мг) растворяли в 20 мл тетрахлорметана. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, Е1ОАс/гексан, 1:4) получали светло-желтое масло (4,5 г, 53%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 8,03 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 1,64 (с, 9Н).
Стадия 6. Получение трет-бутилового эфира 3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо2Н-пиридин-1-илметил]пиразол-1 -карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] пиразол-1-карбоновой кислоты получали в виде желтого твердого вещества (1,4 г, 39%) в соответствии с методикой, описанной в примере 401. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,53-7,49 (м, 2Н), 6,97-6,81 (м, 2Н),
6,35 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 1,62 (с, 9Н).
Стадия 7. Получение указанного в заголовке соединения примера 632.
трет-Бутиловый эфир 3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] пиразол-1-карбоновой кислоты (0,16 г, 0,34 ммоль) нагревали до 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид/гексан получали не совсем белое твердое вещество (1,0 г, 91%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 12,67 (шир.с, 1Н), 7,67-7,60 (м, 2Н), 7,34 (дт, 1=10,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,10 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 2,48 (с, 2Н).
Пример 633.
3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил)-1Н-пиридин-2-он.
Стадия 1. Получение трет-бутилового эфира 5-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо2Н-пиридин-1-илметил]индол-1 -карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]индол-1 карбаминовой кислоты получали в виде не совсем белого твердого вещества (2,5 г, 61%) в соответствии с методикой, описанной в примере 632. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,70-7,62 (м, 2Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,21-7,13 (м, 2Н), 6,70 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,62 (с, 9Н).
Стадия 2. Получение 3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-(1Н-индол-5-илметил)-1Нпиридин-2-она.
- 309 008008
трет-Бутиловый эфир 5-[3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил] индол-1-карбаминовой кислоты (1.08 г. 2.1 ммоль). растворенный в 40 мл ДМСО. перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. разбавляли водой и 5 раз промывали этилацетатом. Объединенные органические слои 1 раз промывали насыщенным раствором соли. сушили (Мд8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-Щ) δ: 11.1 (шир.с. 1Н). 7.67 (д. 1=6.7 Гц. 1Н). 7.36-7.32 (м. 2Н). 7.23 (с. 1Н). 7.18 (д. 1=2.3 Гц. 1Н). 6.93 (дд. 1=8.4. 1.2 Гц. 1Н). 6.57 (с. 1Н). 6.38 (с. 1Н). 5.37 (с. 2Н). 5.29 (с. 2Н). 2.35 (с. 3Н).
Стадия 3. 3-Хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1-(1Н-индол-5-илметил)-1Н-пиридин-2-он (стадия 2) (1.7 г. 4.1 ммоль) перемешивали в 26 мл уксусной кислоты и порциями добавляли ХаСЫВН3 (0.27 г. 4.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и 5 раз промывали этилацетатом. Объединенные органические слои 1 раз промывали насыщенным раствором соли. сушили (Мд8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния. 100% Е1ОАс) получали белое твердое вещество (1.2 г. 71%). 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-й6) δ: 7.64 (видимый кв. 1=8.5 Гц. 1Н). 7.34 (дт. 1=9.5. 2.6 Гц. 1Н). 7.17 (видимый т. 1=8.5. 1Н). 6.82 (с. 1Н). 6.72 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 6.53 (с. 1Н). 6.42 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 5.48 (шир.с. 1Н). 5.27 (с. 2Н). 5.13 (с. 2Н). 3.37 (т. 1=8.3 Гц. 2Н). 2.82 (т. 1=8.3 Гц. 2Н). 2.35 (с. 3Н).
Пример 634.
5-[3 -хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил]- 1.3-дигидроиндол-2он.
Стадия 1. Получение 5-[3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]3.3-дибром-1Н-индол-2-она.
3-Хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1-(1Н-индол-5-илметил)-1Н-пиридин-2-он (0.45 мг. 1.1 ммоль) (пример 633. стадия 2) суспендировали в 11 мл трет-бутанола и порциями добавляли пербромид бромида пиридиния (1.04 г. 3.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и 4 раза промывали этилацетатом. Объединенные органические слои 1 раз промывали насыщенным раствором соли. сушили (Мд8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После растирания с метиленхлоридом получали не совсем белое твердое вещество (0.25 г. 39%). 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-Щ) δ: 11.26 (шир.с. 1Н). 7.66 (видимый кв. 1=8.6 Гц. 1Н). 7.48 (с. 1Н).
7.35 (дт. 1=10.5. 2.5 Гц. 1н). 7.18 (дт. 1=8.7. 1.9. 1Н). 7.05 (дд. 1=8.2. 1.5. 1Н). 6.88 (д. 1=8.1 Гц. 1Н). 6.61 (с. 1Н). 5.29 (с. 4Н). 2.36 (с. 3Н).
Стадия 2. 5-[3-Хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-3.3-дибром1Н-индол-2-она (0.2 г. 0.34 ммоль) суспендировали в 5 мл уксусной кислоты и добавляли металлический цинк (0.22 г. 3.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и 2 раза промывали этилацетатом. Объединенные органические слои 1 раз промывали насыщенным раствором соли. сушили (Мд8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния. 100% Е1ОАс) получали белое твердое вещество (0.12 г. 82%). 1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-й6) δ: 10.37 (шир.с. 1Н). 7.65 (видимый кв. 1=6.9 Гц. 1Н). 7.34 (дт. 1=8.2. 2.5 Гц. 1Н). 7.18 (дт. 1=7.1. 1.9. 1Н). 6.98 (шир.с. 2Н). 6.77 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 6.57 (с. 1Н). 5.28 (с. 2Н). 5.23 (с. 2Н). 3.44 (с. 2Н). 2.34 (с. 3Н).
Пример 635.
- 310 008008
N-[(5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2ил)метил]-N-метилметансульфонамид.
К суспензии 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-({5-[(метиламино)метил]пиразин-2ил}метил)пиридин-2(1Н)-она (0,16 г, 0,34 ммоль) в ацетонитриле при 0°С добавляли триэтиламин (0,43 г, 0,42 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0,047 г, 0,41 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере аргона. Растворители удаляли в вакууме, остаток растирали с водой и фильтровали. Затем остаток промывали водой и ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением 0,11 г продукта. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 8,62 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 2,95 (с, 3Η), 2,85 (с, 3Η) и 2,55 (с, 3Η), 19Р ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: -111,70 (м) и -116,07 (м). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 543,0515 (М+Н вычислено для Ο21Η22Β^Р2N4Ο4δ: 543,0508).
Пример 636.
Метил (5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2ил)метил(метил)карбамат.
К холодному раствору (5°С) 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-({5-[(метиламино)метил] пиразин-2-ил}метил)пиридин-2(1Н)-она (0,20 г, 0,4 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли метилхлорформиат (0,049 г, 0,52 ммоль) и затем триэтиламин (0,072 г, 0,71 ммоль). Смесь перемешивали 30 мин при 5°С, затем еще 30 мин при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между водой (5,0 мл) и Е1ОАс (10,0 мл). Органический экстракт промывали водой, сушили (На^ОД и концентрировали досуха. Полученный продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3ΟN/вода (60 мин) при объемном расходе 70 мл/мин. Соответствующие фракции (т^=523 Μ+Η) объединяли и сушили вымораживанием с получением белого порошка. Порошок распределяли между 5% NаΗΟΟ3 (10 мл) и Е1ОАс (15 мл). Органический слой промывали водой, сушили (^а^ОД и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 53%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 8,59 (с, 1Н), 8,41(м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 3,69 и 3,64 (с, 3Η), 2,97 (с, 3Η), 2,85 (с, 3Η) и 2,55 (с, 3Η). 19Р ЯМР (С1)3О1)/4(.Ю МГц) δ: -111,69 (м) и -116,09 (м). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 523,0775 (М+Н вычислено для СЭ НВгЕЛД)!: 523,0787).
Пример 637.
N-[(5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2ил)метил]-2-гидрокси-Н,2-диметилпропанамид.
К холодному раствору (5° С) 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-({5-[(метиламино) метил]пиразин-2-ил}метил)пиридин-2(1Н)-она (0,24 г, 0,52 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли ацетоксиизобутирилхлорид (0,093 г, 0,5б ммоль) и затем триэтиламин (0,072 г, 0,71 ммоль). Смесь перемешива
- 311 008008 ли при комнатной температуре еще 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между водой (5,0 мл) и ЕЮАс (15,0 мл). ЕЮАе-экстракт промывали водой, сушили (№28О4) и концентрировали досуха. Полученный продукт (0,2 г) перемешивали с 1М МОН (0,5 мл, МеОН/вода, 1:1, об./об.) при комнатной температуре в течение 3 ч, охлаждали, подкисляли трифторуксусной кислотой и продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% С113С\/вода (60 мин) при объемном расходе 70 мл/мин. Соответствующие фракции (тЭ=551 М+Н) объединяли и сушили вымораживанием с получением белого порошка. Порошок распределяли между 5% NаΗСО3 (10 мл) и ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывали водой, сушили (№28О4) и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,075 г) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 8,59 (с, 1Н), 8,41(шир., 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н).
Пример 638.
5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-Ы-(2-гидрокси-2метилпропил)пиразин-2-карбоксамид.
К раствору 5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2-карбоновой кислоты (0,42 г, 0,9 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) добавляли изобутилхлорформиат (0,126 г, 0,13 ммоль), затем Ν-метилморфолин (0,11 г, 1,1 ммоль) и перемешивали при -10°С в атмосфере аргона. Через 20 мин добавляли раствор гидрохлорида 1,1-диметил-2-аминоэтанола (0,135 г, 1,1 ммоль) в ДМФА (2,0 мл), содержащем Ν-метилморфолин (0,11 г, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали досуха в вакууме. Полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СХ/вода (60 мин) при объемном расходе 70 мл/мин. Соответствующие фракции (™/ζ=537 М+Н) объединяли и сушили вымораживанием с получением белого порошка. Порошок распределяли между 5% \а11СО3 (10 мл) и ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывали водой, сушили (№28О4) и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 75%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 9,1 (д, 1Н, 6=1,6 Гц), 8,71 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,61 (м 1Н), 7,02 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Н) и 1,21 (с, 6Н). 19Г ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: -111,67 (м) и -116,05 (м). Е8-НКМ8 т/ζ 537,0948 (м+Н вычислено для С23Н24ВгГ2НЮ4: 537,0943).
Пример 639.
трифторацетат 1-[(5-аминопиразин-2-ил)метил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2ил-2-карбоновой кислоты (0,70 г, 1,5 ммоль), дифенилфосфорилазида (0,51 г, 1,8 ммоль) в диметилацетамиде (15,0 мл) и трет-бутанола (5,0 мл), содержащего триэтиламин (0,18 г, 1,8 ммоль), нагревали при 90°С в течение 6 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали, в результате образовывался осадок. Осадок промывали ацетонитрилом и сушили с получением 0,22 г нереакционноспособной кислоты. Объединенный фильтрат и промывные фракции концентрировали в вакууме и полученный продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% С113С\/вода (60 мин) при объемном расходе 70 мл/мин. Соответствующие фракции (тЭ=437 М+Н) объединяли и сушили вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение (0,21 г, 37%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (ДМСО-06/400 МГц) δ: 7,88 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,75 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,61 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н) и 2,49 (с, 3Н). 19Г ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: -111,72 (м) и -116,11 (м). Е8-НКМ8 т/ζ 437,0402 (М+Н вычислено для С18Н16ВгГ^4О2: 437,0419).
Пример 640.
- 312 008008
трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[(3-метил-1,2,4-триазин-6-ил)метил] пиридин-2(1Н)-она.
Стадия 1. Получение трифторацетата (2-метилпиримидин-5-ил)метанола.
СЕ3СООН
К раствору метил-2-метилпиримидинкарбоксилата (2,6 г, 17,1 ммоль) в ТГФ по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (39,5 мл, 1М раствор в ТГФ), перемешивали при -20°С в атмосфере аргона в течение 1,5 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением порошкообразного декагидрата сульфата натрия (25 г), добавляли ТГФ (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь оставляли на ночь в холодильнике и фильтровали через слой целита. Осадок тщательно промывали теплым ТГФ (100 мл), содержащим 10% этанол. Объединенные промывки и фильтрат концентрировали, получая желтый сироп, который очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СН/вода (60 мин) при объемном расходе 70 мл/мин. Соответствующие фракции (тА=125 М+Н) объединяли и лиофилизовали с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, 32%) в виде его трифторацетатной соли. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 8,65 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н) и 2,66 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 125,0678 (М+Н вычислено для С6Н9Н2О: 125,0709).
Стадия 2. Получение трифторацетата 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[(3-метил-1,2,4триазин-6-ил)метил]пиридин-2(1Н)-она.
К раствору трифторацетата (2-метилпиримидин-5-ил)метанола (0,9 г, 3,76 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,95 г, 9,41 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0,59 г, 5,17 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч снова добавляли триэтиламин (0,22 г) и метансульфонилхлорид (0,15 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре еще 1 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь гасили добавлением холодной воды (15 мл) и смесь перемешивали 15 мин. Органический слой промывали водой, затем 5% бикарбонатом натрия (2x15 мл) и водой и сушили (На28О4). После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток сушили в сушильном шкафу в вакууме в течение 4 ч. Продукт суспендировали в ТГФ (10 мл) и ДМФА (5,0 мл) и затем добавляли 3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-он (0,5 г, 1,52 ммоль) и НаН (0,04 г). Полученную смесь нагревали при 65°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Растворители отгоняли в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СN/вода (60 мин) при объемном расходе 70 мл/мин. Соответствующие фракции (ηι/ζ=436 М+Н) объединяли и сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,045 г) в виде его трифторацетатной соли. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 8,58 (с, 2.Н), 7,61 (м, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 2,65 (с, 3Н) и 2,46 (с, 3Н). 19Р ЯМР (СО3ОО/400 МГц) δ: -111,62 (м) и -116,08 (м). Е8-НКМ8 436,0467).
Пример 641.
т/ζ 436,0433 (М+Н вычислено для СшН^ВгР^Юу
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(1Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он. Стадия 1. Получение 4-гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Смесь 4-гидрокси-6-метил-2-пирона (3,75 г, 0,029 моль) и 5-аминоиндазола (4,0 г, 0,03 моль) в воде (70 мл) нагревали при 90°С в атмосфере аргона в течение 1 ч. Смесь охлаждали, надосадочную жидкость декантировали, остаток растирали с этанолом, охлаждали и фильтровали с получением твердого вещест
- 313 008008 ва. Затем его промывали холодным этанолом и сушили. ’Н ЯМР (СП30Э/400 МГц) δ: 8,11 (с, 1Н), 7,64 (т, 2Н), 7,18 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,16 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,07 (т, 1Н), 5,81 (д, 1Н, 1=2,8 Гц) и 1,94 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 242,0962 (М+Н вычислено для ^3Ηί2Ν302: 242,0924).
Стадия 2. Смесь 4-гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,2 г, 0,83 ммоль), Νбромсукцинимида (0,15 г, 0,84 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл) и уксусной кислоты (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2,5 ч. После удаления растворителей, остаток сушили в вакууме в течение 4 ч в сушильном шкафу. Остаток суспендировали в ДМФА (3,0 мл), затем добавляли карбонат калия (0,1 г) и 2,4-дифторбензилбромид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ДМФА отгоняли в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% СН3СК/вода (60 мин) при объемном расходе 70 мл/мин. Соответствующие фракции (πι/ζ=537 М+Н) объединяли и сушили вымораживанием с получением белого порошка. Порошок распределяли между 5% №НС03 (10 мл) и Е10Ас (15 мл). Органический слой промывали водой, сушили (№2804) и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,075 г) в виде белого порошка. Ή ЯМР (С0300/400 МГц) δ: 8,13 (с, 1Н), 7,68 (м, 3Н), 7,20 (2д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,05 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н) и 2,05 (с, 3Н). 19Е ЯМР (С0300/400 МГц) δ: -111,62 (м) и -116,02 (м). Е8-НКМ8 т/ζ 446,0305 (М+Н вычислено для С20Н15ВгЕ2К302: 446,0310).
Пример 642.
\/вг
>ν
0=7 г ν н
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(1Н-индазол-6-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он. Стадия 1. Получение 4-гидрокси-1-(1Н-индазол-6-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Н
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения 4-гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она. Выход=12%. ’Н ЯМР (СП30Э/400 МГц) δ: 8,12 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,42 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,08 (шир.с, 1Н), 5,81 (д, 1Н, 1=2,4 Гц) и 1,96 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 242,0946 (М+Н вычислено для ^3Ηί2Ν302: 242,0924).
Стадия 2. Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(1Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она. ’Н ЯМР (СП30Э/400 МГц) δ: 8,14 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,61 (м 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н) 6,62 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н) и 2,06 (с, 3Н). 19Е ЯМР (С0300/400 МГц) δ: -111,62 (м) и -116,03 (м). Е8-НКМ8 т/ζ 446,0302 (М+Н вычислено для ^3Ηχ2Ν302: 446,0310).
Пример 643.
Метил 2- {[(3-бром-6-метил-1 -{2-метил-5-[(метиламино)карбонил]фенил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)окси] метил }-5- фторбензилкар бамат.
Стадия 1. Получение метил 3-[4-[(2-циано-4-фторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензоата.
- 314 008008
К охлажденному (0°С) раствору 2-(бромметил)-5-фторбензонитрила (4,31 г, 20,1 ммоль) и метил 3(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метилбензоата (5,00 г, 18,3 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли К2СО3 (3,00 г, 22,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем снова добавляли 2-(бромметил)-5-фторбензонитрил (0,39 г, 1,83 ммоль) и К2СО3 (0,25 г, 1,83 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли отгонкой. Реакционную смесь нейтрализовали 5% лимонной кислотой (50 мл). Органические продукты экстрагировали ДХМ (3x25 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением густого темно-коричневого масла. После очистки колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием ЕЮАс в качестве элюента получали продукт в виде коричневого твердого вещества, которое сушили в вакууме (6,18 г, 76%). 'Н ЯМР (СО3ОО/400 МГц) δ: 8,03 (м, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 407,1408 (М+Н вычислено для С23Η20ΓN2Θ4: 407,1402).
Стадия 2. Получение трифторацетата метил 3-[4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}-6-метил-2оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-метилбензоата.
К охлажденному (0°С) раствору метил 3-[4-[(2-циано-4-фторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил]-4-метилбензоата (стадия 1) (0,510 г, 1,25 ммоль) в ТГФ (5 мл) по каплям добавляли ВН3ТПГ (2,51 мл, 2,51 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали (0°С), гасили медленным добавлением МеОН, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ. Продукт сушили вымораживанием и растворитель выпаривали с получением белого твердого вещества, которое сушили в вакууме (0,39 г, 76%). 1Н ЯМР (СО3ОО/400 МГц) δ: 8,04 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н, >8,4 Гц), 7,32 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 411,1691 (М+Н вычислено для С^Н^Од: 411,1715).
Стадия 3. Получение метил 3-[4-[(4-фтор-2-{[(метоксикарбонил)амино]метил}бензил)окси]-6метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-метилбензоата.
К охлажденному (0°С) раствору трифторацетата метил 3-[4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}-
6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензоата (стадия 2) (0,50 г, 0,95 ммоль) в ОМА (4 мл) добавляли 4-метилморфолин (0,21 мл, 1,9 ммоль) и метилхлорформиат (0,08 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли отгонкой. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Ацетонитрил выпаривали и раствор промывали 5% №НС’О3 (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и кон
- 315 008008 центрировали с получением белого твердого вещества, которое сушили в вакууме (0,36 г, 81%). 1Н ЯМР (С1+ОШ400 МГц) δ: 8,03 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,47 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н). Е8НРМ8 т/ζ 469,1767 (М+Н вычислено для С25Н26ЕХ2О6: 469,1769).
Стадия 4. Получение 3-[4-[(4-фтор-2-{[(метоксикарбонил)амино]метил}бензил)окси]-6-метил-2оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты.
К метил 3-[4-[(4-фтор-2-{[(метоксикарбонил)амино]метил}бензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил]-4-метилбензоату (стадия 3) (0,17 г, 0,36 ммоль) добавляли 1,5н. раствор №ЮН в смеси МеОН:вода, 1:1 (0,39 мл, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2,5 ч. Раствор охлаждали (0°С), нейтрализовали медленным добавлением 5% лимонной кислоты и органические продукты экстрагировали ДХМ. Белое твердое вещество, суспендированное в органическом слое, фильтровали, промывали ДХМ и водой, сушили в вакууме и получали нужный продукт (0,090 г, 55%). 1Н ЯМР (С1+ОШ400 МГц) δ: 8,03 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,47 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 455,1632 (М+Н вычислено для С24Н24РХ2О6: 455,1613).
Стадия 5. Получение 3-[3-бром-4-[(4-фтор-2-{[(метоксикарбонил)амино]метил}бензил)окси]-6метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты.
К раствору 3-[4-[(4-фтор-2-{[(метоксикарбонил)амино]метил}бензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты (стадия 4) (1,75 г, 3,85 ммоль) в ДХМ (45 мл) добавляли ΝΕ8 (0,69 г, 3,85 ммоль). Через 1,5 ч растворитель удаляли на роторном испарителе. Твердое вещество растворяли в ЕЮАс и добавляли гексан, в результате образовывался твердый осадок. Этот твердый осадок фильтровали. Затем его растворяли в ДХМ и промывали водой. Органический слой сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Светло-желтое твердое вещество сушили в вакууме (1,47 г, 72%). 1Н ЯМР (СО3ОО/400 МГц) δ: 8,04 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н). Е8НРМ8 т/ζ 533,0700 и 535,0677 (М+Н вычислено для С24Н23ВгЕХ2О6: 533,0718 и 535,0701).
Стадия 6. Получение указанного в заголовке соединения.
К охлажденному (-10°С) раствору 3-[3-бром-4-[(4-фтор-2-{[(метоксикарбонил)амино]метил} бензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты (0,07 г, 0,13 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли изобутилхлорформиат (0,02 мл, 0,16 ммоль) и 4-метилморфолин (0,02 мл, 0,16 ммоль). Через 15 мин добавляли 2,0М метиламин в ТГФ (0,01 мл, 0,20 ммоль). Через 30 мин растворитель удаляли отгонкой. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Ацетонитрил выпаривали и раствор промывали 5% №1НСО3 (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Органические экстракты сушили над Ха28О4, фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (0,061 г, 86%). 1Н ЯМР (С1+ОШ400 МГц) δ: 7,85 (м, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,14 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н). Е8НРМ8 т/ζ 546,0987 и 548,1018 (М+Н вычислено для С25Н26ВгЕХ3О5: 546,1034 и 548,1018).
Пример 644.
- 316 008008
метил 2-({[3-бром-1-(5-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-метилфенил)-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5-фторбензилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 643. Ή ЯМР (С1);О1)/400 МГц) δ: 7,88 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,68 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,64 (с, 3Η), 3,48 (т, 2Н, 1=5,6Гц), 2,08 (с, 3Η), 2,00 (с, 3Η). Е811НМ8 т/ζ 576,1101 и 578,1072 (М+Н вычислено для СЛЕВгВЛ: 576,1140 и 578,1124).
Пример 645.
метил 2-({ [3-бром-1-(5-{[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]карбонил}-2-метилфенил)-6-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5-фторбензилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 643. Ή ЯМР (С1);О1)/400 МГц) δ: 7,89 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Η), 3,38 (с, 2Н), 2,09 (с, 3Η), 2,01 (д, 6Н, 1=3,2 Гц), 1,21 (с, 3Η). Е8ЖМ8 т/ζ 604,1412 и 606,1418 (М+Н вычислено для С28Η32В^РN3О6: 604,1453 и 606,1438).
Пример 646.
метил 2-({ [3-бром-1-(5-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}-2-метилфенил)-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5-фторбензилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 643. Ή ЯМР (С1);О1)/400 МГц) δ: 7,87 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Η), 3,54 (с, 4Н), 3,35 (с, 3Η), 2,08 (с, 3Η), 2,00 (с, 3Η). Е8ЖМ8 т/ζ 590,1267 и 592,1219 (М+Н вычислено для С^ЩоВгРЮ^: 590,1297 и 592,1281).
Пример 647.
- 317 008008
метил 2-[({1-[5-(аминокарбонил)-2-метилфенил]-3-бром-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил} окси)метил]-5-фторбензилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 643. 1Н ЯМР (СО3ОО/400 МГц) δ: 7,91 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 532,0836 и 534,0787 (М+Н вычислено для С;1Н;1Вгк\3О5: 532,0878 и 534,0861).
Пример 648.
N-[2-({[3-хлор-1-(2,б-дифторфенил)-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)5фторбензил]-N'-фенилмочевина.
К охлажденному (0°С) раствору трифторацетата 4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}-3-хлор-1(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,25 г, 0,48 ммоль) в ЭМА (2,0 мл) добавляли 4метилморфолин (0,06 мл, 0,53 ммоль) и фенилизоцианат (0,06 мл, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняли и неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Ацетонитрил выпаривали и раствор промывали 5% NаΗСΟ3 (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Органические экстракты сушили над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое сушили в вакууме (0,18 г, 71%). 1Н ЯМР (СО3ОО/400 МГц) δ: 7,60 (м, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,33 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,22 (м, 5Н), 7,06 (м, 1Н), 6,95 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 6,73 (с, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 2,07 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 528,1304 (М+Н вычислено для С27Η22С1ΓзNзΟз: 528,1296).
Пример 649.
- 318 008008
тиен-3-илметил-2-({[3-хлор-1-(2.6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1.2-дигидропиридин-4-ил] окси}метил)-5-фторбензилкарбамат.
К охлажденному (0°С) раствору трифторацетата 4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}-3-хлор-1(2.6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0.26 г. 0.50 ммоль) и 1.1-карбонилдиимидазола (0.10 г. 0.60 ммоль) в ЭМА (2.0 мл) добавляли 4-метилморфолин (0.06 мл. 0.55 ммоль). После выдерживания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли 3-тиофенметанол (0.09 мл. 0.99 ммоль). После выдерживания в течение 2 ч при комнатной температуре образования продукта не наблюдалось. Затем добавляли ΝηΗ (0.01 г. 0.50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С.
Реакция завершалась через 20 мин. Реакционную смесь охлаждали (0°С) и для гашения реакции добавляли уксусную кислоту. Растворитель удаляли отгонкой. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Ацетонитрил выпаривали и раствор промывали 5% NаΗΟΘ3 (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Органические экстракты сушили над Nа2ЗΘ4. фильтровали и концентрировали с получением белой пены. которую сушили в вакууме (0.20 г. 73%). 'Н ЯМР (СВ3ОО/400 МГц) δ: 7.61 (м. 1Н). 7.52 (м. 1Н). 7.34 (с. 2Н). 7.23 (т. 3Н. 1=8.4 Гц). 7.10 (м. 2Н). 6.71 (с. 1Н). 5.40 (с. 2Н). 5.07 (с. 2Н). 4.43 (с. 2Н). 2.10 (с. 3Н). ЕЗНЕМЗ т/ζ 549.0858 (М+Н вычислено для Ο26Η21Ο1ΕзN2Θ4З: 549.0857).
Пример 650.
этил 2- {[(3-бром-6-метил-1 -{2-метил-5-[(метиламино)карбонил]фенил}-2-оксо-1.2-дигидропиридин-4-ил)окси]метил}-5-фторбензилкарбамат.
Стадия 1. Получение метил 3-[4-[(2-{[(этоксикарбонил)амино]метил}-4-фторбензил)окси]-6-метил2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой. описанной для получения метил 3- [4-[(4-фтор-2-{[(метоксикарбонил)амино] метил } бензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]4-метилбензоата. 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 8.03 (м. 1Н). 7.76 (с. 1Н). 7.53 (д. 1Н. 1=8.0 Гц). 7.47 (м.
- 319 008008
1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 4,08 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,89 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н), 1,23 (т, 3Н, 1=6,8 Гц). Е8НКМ8 т/ζ 483,1900 (М+Н вычислено для Ο26Н28РN2Θ6: 483,1926).
Стадия 2. Получение 3-[4-[(2-{[(этоксикарбонил)амино]метил}-4-фторбензил)окси]-6-метил-2оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения 3-[4-[(4-фтор-2-{ [(метоксикарбонил)амино] метил} бензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензойной кислоты. 1Н ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: 8,03 (м, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,11 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 4,08 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,11 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н), 1,23 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). Е8НКМ8 т/ζ 469,1738 (М+Н вычислено для Ο25Н26РN2Θ6: 469,1769).
Стадия 3. Получение 3-[3-бром-4-[(2-{[(этоксикарбонил)амино]метил}-4-фторбензил)окси]-6метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 5 синтеза соединения примера 643. 1Н ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: 8,04 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,22 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). Е8НКМ8 т/ζ 547,0842 и 549,0818 (М+Н вычислено для Ο25Н25В^РN2Θ6 δ: 547,0875 и 549,0858).
Стадия 4. Нужное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 643. 1Н ЯМР (СВ3ОВ/400 МГц) δ: 7,85 (м, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,13 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,07 (кв, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,23 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). Е8НКМ8 т/ζ 560,1215 и 562,1193 (М+Н вычислено для Ο26Н28В^РN3Θ5: 560,1191 и 562,1175).
Пример 651.
ΝΗ
3-[3-бром-4-{[2-({[(циклопропиламино)карбонил] амино} метил)-4-фторбензил] окси}-6-метил-2оксопиридин-1 (2Н)-ил]-N,4-диметилбензамид.
- 320 008008
Стадия 1. Получение метил 3-[4-{[2-({[(циклопропиламино)карбонил]амино}метил)-4-фторбензил]окси}-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-метилбензоата
ΝΗ
К охлажденному (0°С) раствору трифторацетата метил 3-[4-{[2-(аминометил)-4-фторбензил]окси}6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-метилбензоата (1,13 г, 2,16 ммоль) и 1,1-карбонилдиимидазола (0,42 г, 2,59 ммоль) в ЭМА (8,0 мл) добавляли 4-метилморфолин (0,36 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЭМА удаляли отгонкой. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Ацетонитрил выпаривали и раствор промывали 5% ХаНСО3 (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Органические экстракты сушили над Ха28О4, фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме (0,78 г, 73%). ХН ЯМР (С+)3ОО 400 МГц) δ: 8,03 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,46 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,48 (м, 1Н), 2,12 (с, 3Н), 1,89 (с, 3н), 0,70 (м, 2Н), 0,47 (м, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 494,2076 (М+Н вычислено для С27Н29ГК3О5: 494,2086).
Стадия 2. Получение 3-[4-{[2-({[(циклопропиламино)карбонил]амино}метил)-4-фторбензил]окси}6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты.
ΝΗ °ч
ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения 3-[4-[(4-фтор-2-{[(метоксикарбонил)амино]метил}бензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензойной кислоты. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 8,02 (м, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,11 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н), 0,69 (м, 2Н), 0,47 (м, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 480,1921 (М+Н вычислено для С26Н27ГК3О5: 480,1929).
Стадия 3. Получение 3-[3-бром-4-{[2-({[(циклопропиламино)карбонил]амино}метил)-4-фтор-
- 321 008008
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 5 синтеза соединения примера 643. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,92 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,31 (д, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,40 (м, 1Н), 2,00 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н), 0,56 (м, 2Н), 0,33 (м, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 558,0988 и 560,0981 (М+Н вычислено для СаНВР^Оз: 558,1034 и 560,1018).
Стадия 4. Нужное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 643. 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,85 (м, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,14 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,48 (м, 1Н), 2,08 (с, 3Н), 1,99 (с, 2Н), 0,70 (м, 2Н), 0,47 (м, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 571,1348 и 573,1355 (М+Н вычислено для ^Η^ΒιΡΝ^: 571,1351 и 573,1335).
Пример 652.
ΝΗ (
3-[3 -бром-4-{ [2-({[(циклопропиламино)карбонил] амино } метил)-4-фторбензил] окси}-6-метил-2оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-метилбензойная кислота.
Стадия 1. Получение этил(5-фтор-2-метилфенокси)ацетата.
Р
К раствору 5-фтор-2-метилфенола (1,00 г, 7,93 ммоль) и этилбромацетата (1,59 г, 9,51 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли К2СО3 (1,10 г, 7,93 ммоль). После выдерживания в течение 30 мин при комнатной температуре ДМФА удаляли отгонкой. Неочищенный продукт промывали 5% лимонной кислотой (30 мл) и водой (30 мл), экстрагировали ДХМ (3x20 мл), сушили над ^^О^ фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме. Таким образом получали нужный продукт в виде желтого масла (1,30 г, 77%). Ή ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,09 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,58 (м, 1Н), 6,56 (м, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,23 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,18 (с, 3Н), 1,27 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). Е8НКМ8 т/ζ 212,0847 (М+Н вычислено для С„Н13РО3: 212,0849).
Стадия 2. Получение этил[2-(бромметил)-5-фторфенокси]ацетата.
Р
Раствор этил(5-фтор-2-метоксифенокси)ацетата (стадии 1) (0,65 г, 3,06 ммоль), ΝΒ8 (0,65 г, 3,68 ммоль) и бензоилпероксида (0,05 г, 0,21 ммоль) в СС14 (7,0 мл) кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение 2,5 ч. Затем снова добавляли ΝΒ8 (0,16 г, 0,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали на силикагеле. Затем проводили очистку колоночной флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента гексана и смеси 2,5% Е1ОАс/гексан. Таким образом, получали продукт в виде желтой жидкости (0,27 г, 30%). 1Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,37 (м, 1Н), 6,69 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,23 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,27 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).
Стадия 3. Получение этил[2-({[3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил]окси}метил)-5-фторфенокси]ацетата.
- 322 008008
К раствору этил[2-(бромметил)-5-фторфенокси]ацетата (стадии 2) (0,59 г, 2,03 ммоль) и 3-бром-1(2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,61 г, 1,93 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) добавляли К2СО3 (0,34 г, 2,43 ммоль). После выдерживания в течение 2 ч при комнатной температуре ДМФА удаляли отгонкой. Неочищенный продукт промывали 5% лимонной кислотой (30 мл), экстрагировали ДХМ, сушили над Να^^, фильтровали и концентрировали на силикагеле. Затем проводили очистку колоночной флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента 50% ЕЮАс/гексан. Таким образом, получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (0,45 г, 42%). 'Н ЯМР (СЭ3ОЭ/400 МГц) δ: 7,21 (кв, 3Н, 1=8,4 Гц), 6,80 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 4,23 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,08 (с, 3Н), 1,26 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), Е8НКМ8 т/ζ 526,0446 и 528,0414 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^О^ 526,0471 и 528,0454).
Стадия 4. Получение [2-({[3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил] окси} метил)-5-фторфенокси]уксусной кислоты.
Раствор этил[2-({[3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси} метил)-5-фторфенокси]ацетата (стадия 3) (0,62 г, 1,18 ммоль), 1,5н. раствор №ОН в смеси МеОН:вода, 1:1 (1,2 мл, 1,77 ммоль) и ТГФ (1,2 мл) кипятили с обратным холодильником при 60°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали на роторном испарителе, охлаждали и добавляли 5% лимонную кислоту. Твердый осадок фильтровали и сушили в вакууме. Таким образом, получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (0,35 г, 60%). 1Н ЯМР (СО3ОО/400 МГц) δ: 7,59 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,75 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 2,07 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 498,0143 и 500,0186 (М+Н вычислено для СпНкВР^^: 498,0158 и 500,0141).
Стадия 5. Получение 2-[2-({[3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил] окси } метил)-5-фторфенокси]-N-этилацетамида.
- 323 008008
К охлажденному (-10°С) раствору [2-({[3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5-фторфенокси]уксусной кислоты (стадия 4) (0,15 г, 0,30 ммоль) в ОМА (2,0 мл) добавляли 4-метилморфолин (0,04 мл, 0,36 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,05 мл, 0,36 ммоль). Через 20 мин добавляли этиламин (0,04 мл, 0,45 ммоль). Через 1 ч ОМА удаляли отгонкой. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Ацетонитрил выпаривали и раствор промывали 5% NаΠСΘ3 (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Органические экстракты сушили над Nа28Θ4, фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (0,080 г, 51%). 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7,60 (м, 1Н), 7,53 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,23 (т, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,82 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,31 (кв, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,10 (с, 3Н), 1,09 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). Е8НКМ8 т/ζ 525,0616 и 527,0568 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^Оу 525,0631 и 527,0614).
Пример 653.
метил 3-[6-[(ацетилокси)метил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензоат.
Стадия 1. Получение 3-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-диоксин-6-ил)-2-оксопропилацетата.
о оЧ
О
Раствор 2,2,6-триметил-4Н-1,3-диоксин-4-она (20 г, 141 ммоль) в безводном ТГФ (400 мл) охлаждали до -78°С. К раствору медленно добавляли ^^ΠМ^8 (1М в ТГФ, 160 мл, 160 ммоль). Полученный раствор поддерживали при -78°С при перемешивании в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли ацетоксиацетилхлорид (17 мл, 160 ммоль) и полученную смесь поддерживали при
-78°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивали еще один час. Затем реакцию гасили добавлением 1н. раствора хлорида аммония. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (5х). Органические экстракты объединяли, сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием системы жидкостной хроматографии среднего давления Вю1аде. После элюирования смесью гексан/этилацетат (3:1) получали 13,1 г (38%) красно-коричневого масла. Продукт был чистым по данным ЯМР. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ: 5,42 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,75 (с, 6Н).
Стадия 2. Получение метил 3-[6-[(ацетилокси)метил]-4-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензоата.
ОН
О
К 100 мл КВР, содержащего метил 3-амино-4-метилбензоат (1,65 г, 10 ммоль), добавляли енон стадии 1 (2,6 г, 10,7 ммоль). Затем смесь растворяли в толуоле (40 мл), подсоединяли обратный холодильник и смесь помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 115°С. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную колбу удаляли из масляной бани и добавляли каталитическое количество ТРА (5-6 капель). Реакционную смесь снова помещали на масляную баню и кипятили с обратным холодильником еще 2 ч. Затем реакционную смесь оставляли для охлаждения до 0°С. Толуол удаляли в вакууме и получали густой коричневый остаток. Остаток растворяли в ацетонитриле (10-15 мл) и оставляли для стояния. Через 20-30 мин образовывался осадок, который затем фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. После сушки получали не совсем белое твердое вещество (1,9 г, выход 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,94 (дд, 1=7,8,1,5 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 5,73-5,71 (м, 1Н), 4,47 (АВ квартет, 1=10,5 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 332,1096 (М+Н вычислено для СпН^О^ 332,1129).
- 324 008008
Стадия 3. Получение метил 3-[б-[(ацетилокси)метил]-3-бром-4-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]4-метилбензоата.
К суспензии фенола (2,5 г, 7,5 ммоль) в сухом ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре добавляли Ν-бромсукцинимид (1,33 г, 7,5 ммоль). Полученную гомогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный осадок фильтровали и последовательно промывали ацетонитрилом и диэтиловым эфиром. Продукт сушили в вакуумной печи с получением не совсем белого твердого вещества (2,5 г, 81%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 11,82 (с, 1Н), 7,97 (дд, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), б,38 (с, 1Н), 4,49 (АВ квартет, 1=13,8 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Η), 2,08 (с, 3Η), 1,92 (с, 3Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 410,0225 (М+Н вычислено для Ο17Η17NΒ^Ο6: 410,0234).
Стадия 4. Получение указанного в заголовке соединения.
К вышеуказанному раствору фенола (2,5 г, б,0 ммоль) в безводном ДМФА (25 мл) добавляли твердый карбонат калия (804 мг, б,0 ммоль). К смеси шприцем добавляли 2,4-дифторбензилбромид (783 мкл, б,0 ммоль). Полученную смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в воду со льдом и интенсивно перемешивали. Полученный осадок фильтровали и последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром. Продукт сушили в вакуумной печи с получением не совсем белого твердого вещества (3,3 г, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,97 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,71 (кв, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (дт, 1=10,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,21 (дт, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), б,90 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,57 (АВ квартет, 1=13,6 Гц, 2Н), 3,8б (с, 3Η), 2,07 (с, 3Η), 1,90 (с, 3Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 536,0484 (М+Н вычислено для Ο24Η21NР2Β^Ο6: 536,0515).
Пример 654.
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-(гидроксиметил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензойная кислота.
К перемешиваемой суспензии соединения примера 643 (2,0 г, 3,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли раствор 2,5н. NаΟΗ (3 мл, 7,5 ммоль). Полученный гомогенный раствор перемешивали в течение 2 ч. После установления завершения реакции, по каплям добавляли 1н. ΗΟ1 до тех пор, пока рН не составлял примерно 4. Затем реакционную смесь разбавляли СН2С12 (10 мл). Полученный осадок фильтровали с дополнительной отмывкой от СН2С12. Твердое вещество сушили в вакуумной печи с получением чистого белого твердого вещества (1,8 г, 99%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,95 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,74-7,бб (м, 2Н), 7,54 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,37 (дкв, 1=7,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), б,72 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 3,83 (АВ кв, 1=15,6 Гц, 2Н), 2,02 (с, 3Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 480,0253 (М+Н вычислено для Ο21Η17Nр2Β^Ο5: 480,0253).
Пример 655.
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-(гидроксиметил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-(2гидроксиэтил)-4-метилбензамид.
К суспензии соединения примера 654 (500 мг, 1,04 ммоль) в безводном СН2С12 добавляли Е13N (218 мкл, 1,5б ммоль) и полученную гомогенную смесь перемешивали при комнатной температуре. К смеси шприцем добавляли этаноламин (70 мкл, 1,14 ммоль). Добавляли ΗΟΒ1 (155 мг, 1,4 ммоль) и затем ЕЭС (217 мг, 1,14 ммоль). Реакционную смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной темпе
- 325 008008 ратуре. Реакцию гасили добавлением 1н. раствора ΝΗ^Ε Двухфазную смесь разделяли, и водный слой экстрагировали СН2С12 (4х). Органические экстракты объединяли, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке 16 г Мишеля-Миллера. После элюирования смесью СН2С12-МеОН (10:1 12:1) получали нужный продукт в виде вязкого масла. Затем масло растворяли в комбинации СН3СХ-Е12О. Через 5-10 мин образовывался осадок, из которого, после фильтрования и сушки, получали чистое белое твердое вещество (210 мг, 40%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,46 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (дкв, 1=9,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,20 (дкв, 1=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,68 (т, 1=5,6 Гц, -ОН), 5,40 (с, 2Н), 4,73 (т, 1=5,6 Гц, ОН), 4,02 (дд, 1=16,4, 5,6 Гц, 1Н), 3,70 (дд, 1=16,4, 5,6 Гц, 1н), 3,52-3,48 (м, 2Н), 3,39-3,25 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 523,0674 (М+Н вычислено для С23Н22\2Г2ВгО5: 523,0675).
Пример 656.
\
ΝΗ
3-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N,4диметилбензамид.
Указанное в заголовке соединение получали из кислоты примера 654 (550 мг, 1,07 ммоль) способом, описанным выше для получения амида, с использованием ЕЭС (245 мг, 1,28 ммоль), НОВ! (171 мкл, 1,28 ммоль), Γ13Ν (225 мл, 1,6 ммоль) и 2,0М МеNΗ2-ТNЕ (1,2 мкл, 2,48 ммоль). После обработки 1н. ΝΗ^'Ί из двухфазной смеси, после разбавления дополнительным количеством СН2С12, осаждался продукт в виде белого твердого вещества (250 мг, выход 51%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,48 (квартет, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (видимый квартет, 1=6,6 Гц, 1н), 7,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,37 (дт, 1=10,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,20 (видимый дт, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,71 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,03 (дд, 1=13,8, 5,1 Гц, 1Н), 3,72 (дд, 1=16,4, 5,1 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=4,5 Гц, 3Н), 2,02 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 493,0575 (М+Н вычислено для С^Н^КВгОх 493,0569).
Пример 657.
3-[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилбензамид.
К размешиваемой суспензии карбоновой кислоты примера 654 (400 мг, 0,80 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) при комнатной температуре добавляли 4-метилморфолин (274 мкл, 2,5 ммоль). К полученному гетерогенному раствору добавляли 2-хлор-4,6-диметилтриазин (170 мг, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли раствор гидроксида аммония (28-32%, 2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли Н2О (2-3 мл) и интенсивно перемешивали. Полученный осадок фильтровали и промывали Н2О и диэтиловым эфиром. После сушки в вакуумном шкафу получали не совсем белое твердое вещество (140 мг, 32%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,99-7,80 (м, 2Н), 7,76 (м, 3Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,20 (дт, 1=8,7, 1,8 Гц, 1н), 6,74 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,02-3,62 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 479,0411 (М+Н вычислено для С^Н^ГгВгОф 479,0413).
Пример 658.
(5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{2-метил-5-[(метиламино)карбонил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиридин-2-ил)метилацетат.
- 326 008008
К раствору 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N,4диметилбензамида (225 мг, 0,50 ммоль), перемешиваемому в СН2С12, добавляли пиридин (55 мкл, 0,69 ммоль). К полученному гомогенному раствору добавляли уксусный ангидрид (47 мкл, 0,51 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли пиридин (150 мкл, 1,8 ммоль) и уксусный ангидрид (100 мкл, 1,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили 1н. и разбавляли СН2С12. Слои разделяли и органический слой экстрагировали СН2С12 (3Х). Затем органические экстракты объединяли, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с Е12О и фильтровали с получением не совсем белого твердого вещества (150 мг, 61%) . б| ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ: 8,48 (шир.с, 1Н), 7,87 (видимый д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,40 (видимый т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,28-7,19 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 535,0676 (м+Н вычислено для С+йШХД'кВгОГ: 535,0675).
Пример 659.
(2Е)-4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-метилбут-2енамид.
Стадия 1. (2Е)-4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бут-2еноевая кислота.
Карбоновую кислоту получали перемешиванием сложного эфира (900 мг, 2,1 ммоль) в ТГФ (10 мл). К раствору добавляли 1н. NаΟΗ (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч к реакционной смеси снова добавляли NаΟΗ (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ТГФ концентрировали в вакууме. Оставшийся водный слой подкисляли до рН ~4, в результате образовывался белый осадок. После фильтрования и сушки в вакууме получали белое твердое вещество (900 мг), которое использовали на следующей стадии.
Указанное в заголовке соединение получали перемешиванием вышеуказанной кислоты (480 мг, 1,16 ммоль) в СН2С12 при комнатной температуре. К смеси последовательно добавляли Βΐ3Ν (244 мкл), НОБ1 (188 мг, 1,4 ммоль), МеNΗ2 (2,0М в ТГФ, 700 мл, 1,4 ммоль) и наконец ЕБС (266 мг, 1,4 ммоль). Затем гомогенную смесь оставляли при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили 1н. НС1. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (4х). Органические слои объединяли, сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растирали со смесью СΗ3СNЕ12О и фильтровали с получением чистого белого твердого вещества (330 мг, 67%). б| ЯМР (ДМСОά6/300 МГц) δ: 8,20-7,90 (м, 1Н), 7,68 (кв, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (дт, 1=10,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,20 (дт, 1=15,6, 4,2 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,63 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,81 (д, 1=2,7 Гц, 2Н), 3,33 (д, 1=6,9 Гц, 1н), 2,61 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 427,0493 (М+Н вычислено для С18Η18Β^Γ2N2Ο3=427,0463).
Пример 660.
метил 5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] метил }-2-фуроат.
Стадия 1. К суспензии 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (330,0 мг, 1,00 ммоль) и МН (48,0 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (1,6 мл) при комнатной температуре добавляли метил-5хлорметил-2-фурат (400 мг, 2,30 ммоль). Полученную суспензию перемешивали и нагревали до 68°С в течение 8 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли хлоридом аммония (насыщенным водным раствором, 10 мл) и водой (100 мл). Полученную эмульсию экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Полученный органический экстракт отделяли, сушили Nа28Ο4 и концентрировали. Полученный темный остаток подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (3:7), получая твердое вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 7,53 (видимый кв, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,93 (видимый дт, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 6,84 (видимый ддд, 1=10,2, 8,7, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, ΐΓ=2,64 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=468 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=468,0276 (М+Н, для С20Η17Β^Γ2NΟ5 вычислено: 468,0253).
Пример 661.
- 327 008008
3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-(гидроксиэтил)-Nметилбензамид.
Стадия 1. Получение 2-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4[(метиламино)карбонил]бензойной кислоты.
К раствору метил 2-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4[(метиламино)карбонил]бензоата (1,05 г, 2,02 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли водный раствор гидроксида натрия (3,0М, 3,5 мл, 10 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 8,0 ч. Полученную суспензию разбавляли 500 мл этилацетата и нейтрализовали водным раствором соляной кислоты (2н, 5,0 мл, 10 ммоль). Полученный двухфазный раствор разделяли и полученный водный слой еще раз экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили Nа28Θ4, фильтровали и концентрировали в вакууме до получения объема 50 мл. На этой стадии начало образовываться белое твердое вещество, и полученную суспензию твердого вещества оставляли для стояния до тех пор, пока не прекращалось осаждение (приблизительно 1,0 ч). Осадок выделяли и сушили в вакууме (1,0 мм рт.ст.), получая кислоту в виде твердого промежуточного соединения (806 мг, 78%). Ίΐ ЯМР (400 МГц, б7-ДМФА) δ: 13,19 (с, 1Н), 8,63 (видимый д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,71-7,67 (м, 2Н), 7,34 (видимый дт, 1=9,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,16 (видимый дт, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, ΐτ=2,15 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/ζ=507 (М+Н). Е8-НКМ8 т/ζ=507,0344 (М+Н, для С^Н^ВгР^Оз вычислено: 507,0362).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
К раствору 2-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-[(метиламино)карбонил] бензойной кислоты (500 мг, 0,986 ммоль) в ТГФ (6,8 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид (ТГФ-раствор, 2,0М, 2,0 мл, 4,0 ммоль). Внутренней температуре реакции не давали превышать 0°С. Полученный раствор выдерживали в течение 4,0 ч, затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре еще два часа. Затем добавляли раствор хлорида аммония (насыщенный водный, 300 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x300 мл) и полученные органические экстракты разделяли, сушили Nа28Θ4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который затем подвергали хроматографии на 8Ю2 с использованием смеси этилацетат/гексан (6:4), получая твердое вещество. (392 мг, 81%). 'Н ЯМР (400 МГц, ά4МеОН) δ: 7,96 (дд, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,65 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,05 (видимый т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,35 (АВ-кв, 1=14,1 Гц, Δ=60,8 Гц, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, >=2,16 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 πι/ζ=493 (М+Н). Е8-НКМ8 ο/ζ=493,0590 (М+Н, для С^Н^гР^^О.! вычислено: 493,0596).
Пример 662.
- 328 008008
2-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N.N'диметилтерефталамид.
Стадия 1. К раствору 2-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4[(метиламино)карбонил]бензойной кислоты (500 мг. 0.986 ммоль) в ДМФ (5.0 мл) последовательно добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)этилкарбодиимида (Е0С-НС1. 350 мг. 1.83 ммоль) и 1гидроксибензотриазол (НОВТ. 100.0 мг. 0.74 ммоль). Затем к полученной суспензии добавляли раствор метиламина (2.0М ТГФ. 1.0 мл. 2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16.9 ч и затем разбавляли этилацетатом (600 мл). Смесь промывали водой (3x200 мл) и органический экстракт отделяли. сушили Nа28О4 и концентрировали в вакууме до объема приблизительно 60 мл. На этой стадии образовывался твердый осадок. который выделяли с получением нужного продукта (289 мг. 56 %). 1Н ЯМР (400 МГц. Й4-МеОН) δ: 8.06 (шир. д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.81 (д. 1=8.1 Гц. 1н). 7.73 (с. 1Н). 7.70 (видимый кв. 1=7.4 Гц. 1Н). 7.09 (видимый т. 1=8.0 Гц. 2Н). 6.65 (с. 1Н). 5.39 (с. 2Н). 2.96 (с. 3Н). 2.79 (с. 3Н). 2.13 (с. 3Н). ЖХ-МС. колонка С-18. 1г=2.13 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 т ζ 520 (М+Н). Е8-НКМ8 т ζ 520.0700 (М+Н. для
2-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-4-метилтерефталамид.
Стадия 1. К суспензии 2-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4[(метиламино)карбонил]бензойной кислоты (302 мг. 0.595 ммоль) в ТГФ (1.8 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли 2-хлор-4.6-диметокси-1.3.5-триазин (140.5 мг. 0.800 ммоль) и Νметилморфолин ^ММ. 184 мг. 1.824 ммоль). Полученный раствор оставляли на 2 ч и затем добавляли насыщенный водный раствор гидроксида аммония (0.60 мл). Реакционную смесь оставляли еще на 1 ч. и на этой стадии образовывался осадок. который выделяли. промывали 20 мл диэтилового эфира и сушили в вакууме. получая твердое вещество (201 мг. 66 %). 1Н ЯМР (400 МГц. й6-ДМСО) δ: 8.59 (шир. д. 1=8.0. 1Н). 7.96 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.83 (с. 1Н). 7.72 (д. 1=9.0. 1Н). 7.69-7.64 (м. 2Н). 7.39-7.31 (м. 1Н). 7.19 (видимый т. 1=8.0 Гц. 1Н). 6.60 (с. 1Н). 5.31 (с. 2Н). 3.85 (с. 1Н). 2.78 (шир. д. 1=8.0 Гц. 3н). 1.96 (с. 3Н). ЖХМС. колонка С-18. 1,-2.20 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 ο/ζ=506 (М+Н). Е8-НКМ8 ιηζ 506.0550 (М+Н. для С22Н19ВгЕ2К3О4 вычислено: 506.0522).
Пример 664.
сгиН2 метил 4-(аминокарбонил)-2-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] бензоат.
- 329 008008
Стадия 1. К раствору 3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-(метоксикарбонил) бензойной кислоты (3,01 г, 9,93 ммоль) в ДМФА (20 мл) последовательно добавляли гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)этилкарбодиимид (ЕЭС-Ю, 2,00 мг, 10,4 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (НОВТ, 50,0 мг, 0,367 ммоль). Затем к полученной суспензии добавляли раствор аммиака (0,5М в 1,4диоксане, 30,0 мл, 15,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. На этой стадии реакционный сосуд помещали на роторный испаритель при давлении 30 мм рт.ст. в вакууме и выдерживали при 30°С в течение 30 мин для выпаривания всего оставшегося аммиака из реакционной смеси. Затем реакционный сосуд снимали с роторного испарителя, в него загружали твердый Ν-бромсукцинимид (1,790 г, 10,06 ммоль) и полученный красноватый раствор перемешивали в течение 3,0 ч. На этом этапе в реакционную смесь загружали К2СО3 (3,00 г, 21,7 ммоль) и 2,4-дифторбензилбромид (1,95 мл, 15,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 16,0 ч. На этом этапе реакционную суспензию разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Органические экстракты разделяли, сушили №28О4 и концентрировали с получением остатка, который подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан/метанол (6:3,5:0,5), получая не совсем белое твердое вещество (1,09 мг, 21%). еН ЯМР (400 МГц, бд-МеО! δ: 8,21 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,78 (шир.с, 1Н), 7,65 (видимый кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,03 (видимый т, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Η), 2,02 (с, 3Η). ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,28 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=507 (М+Η). Е8-ΗΚМ8 т^=507,0385 (М+Η, для
2-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-К1,К1,К4-триметилтерефталамид.
Стадия 1. К раствору 2-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4[(метиламино)карбонил]бензойной кислоты (300 мг, 0,591 ммоль) в ДМФА (1,8 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)этилкарбодиимида (ЕЭСΗΟ, 190,0 мг, 1,0 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (НОВТ, 26,0 мг, 0,191 ммоль). Затем к полученной суспензии добавляли раствор диметиламина (2,0М в ТГФ, 0,50 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16,0 ч и затем непосредственно подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (6:4), получая твердое вещество (206 мг, 65%). еН ЯМР (400 МГц, бд-МеОИ) δ: 8,01 (дд, 1=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (видимый д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,61 (видимый кв, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,60 (видимый д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,04 (видимый т, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Η), 2,92 (с, 6Н), 2,13 (с, 3Η). ЖХ-МС, колонка С-18, 1,=2,20 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=534 (М+Η). Е8-ΗΚМ8 т^=534,0820 (М+Η, для
2-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-[(метиламино) карбонил]бензилкарбамат.
- 330 008008
Стадия 1. К раствору 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4(гидроксиметил)-Ы-метилбензамида (493 мг, 1,00 ммоль) в метиленхлориде (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли раствор трихлорацетилизоцианата (в толуоле, 0,53М, 1,9 мл, 1,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь наносили непосредственно на А12О3 (0,5 г активности типа I) и взвесь выдерживали три часа. На этом этапе через слой А12О3 пропускали смесь этилацетат/метанол (95:5) и полученный маточный раствор концентрировали с получением остатка, который подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан/метанол (6:3,5:0,5), получая белое твердое вещество (396 мг, 74%). 1Н ЯМР (300 МГц, д4-МеОН) δ: 8,00 (дд, 1=8,0, 1,7 Гц, 1Н),
2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, ΐΓ=2,15 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/ζ 536 (М+Н). Е8-НКМ8 ιη/ζ 536,0617 (М+Н, для ^Η^ΒιΤφΝ^ вычислено: 536,0627).
Пример 667.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифтор-4-финилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифтор-4-финилфенил)-6-метилпиридин2(1Н)-она.
К раствору 1-(4-бром-2,6-дифторфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она (4,01 г, 9,06 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли трибутил(винил)олово (5,00 г, 15,7 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,00 г, 0,865 ммоль) в токе аргона. Затем к реакционному сосуду присоединяли обратный холодильник и реакционную систему продували аргоном. Полученный желтый раствор нагревали до 68°С и перемешивали при давлении аргона выше атмосферного в течение 12,0 ч до тех пор, пока ЖХ-МС-анализ не указывал на полное исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли 300 мл насыщенного раствора соли и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Органические экстракты разделяли, сушили №28О4, концентрировали в вакууме и полученный темный остаток подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (1:1), получая желтоватое твердое вещество (3,18 г, 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,41 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (видимый д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,90 (видимый т, I =7,2 Гц, 1Н), 6,85 (видимый т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=17,5, 10,9 Гц, 1Н), 5,96 (видимый д, 15,8 Гц, 1Н), 5,94 (видимый д,
1=15,8,Гц, 1Н), 5,79 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 5,43 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 5,01 (шир.с, 2Н), 1,99 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,93 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ο/ζ=390 (М+Н). Е8-НКМ8 ο/ζ=390,1095 (М+Н, для С21Н16адО2 вычислено: 390,1112).
Стадия 2. К интенсивно перемешиваемому раствору 4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифтор-4винилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она (721 мг, 1,85 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре добавляли твердый Ν-бромсукцинимид (330 мг, 1,86 ммоль) и полученный красноватый раствор перемешивали в течение 10 мин. На этом этапе реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали сульфитом натрия (5% водный раствор, 50 мл). Полученные органические экстракты сушили №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме до объема примерно 60 мл. Полученный маточный раствор быстро осаждали и получали аморфное твердое вещество, которое выделяли и сушили в вакууме при 1 мм рт.ст. с получением твердого вещества (610 мг, 70%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,59 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (видимый д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,95 (видимый т, 1=7,2 Гц, 1Н),
1=10,9 Гц, 1Н), 5,25 (шир.с, 2Н), 2,07 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, ΐΓ=3,17 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ™/ζ=468 (М+Н). Е8-НКМ8 ο/ζ=468,0249 (м+Н, для С21Н15В1ВДО2 вычислено: 468,0217).
Пример 668.
- 331 008008
ОН
3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[4-(1.2-дигидроксиэтил)-2.6-дифторфенил]-6-метилпиридин2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение указанного в заголовке соединения.
К раствору 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифтор-4-винилфенил)-6-метилпиридин2(1Н)-она (408.0 мг. 0.871 ммоль) в смеси вода/ацетон (1:3) (8.0 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли оксид Ν-метилморфолина (268.0 мг. 2.29 ммоль) и тетроксид осмия (4% водный раствор. 0.25 мл или приблизительно 10 мг. 0.039 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 8 ч до полного израсходования исходного вещества. на что указывал ЖХ-МС-анализ и реакционную смесь концентрировали в вакууме до одной четверти от первоначального объема. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (2x100 мл). Органический экстракт отделяли. сушили Nа2ЗΘ4. концентрировали в вакууме и полученный темный остаток подвергали хроматографии на З1О2 с использованием смеси этилацетат/гексан/метанол (6:3.5:0.5). получая твердое вещество. 1Н ЯМР (400 МГц. й4-МеОН) δ: 7.62 (видимый кв. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.26 (дд. 1=9.6. 4.5 Гц. 2Н). 7.04 (видимый т. 1=8.6 Гц. 2Н). 6.67 (с. 1Н). 5.36 (с. 2Н). 4.75 (видимый т. 1=5.6 Гц. 1Н). 3.68-3.61 (м. 2Н). 2.11 (с. 3Н). ЖХ-МС. колонка С-18. 1г=2.26 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т^=502 (М+Н). ЕЗ-НЕМЗ т^=502.0247 (М+Н. для С^Н^гР^^ вычислено: 502.0272).
Пример 669.
4-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3.5-дифторбензальдегид.
Стадия 1. Получение указанного в заголовке соединения.
К раствору 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[4-(1.2-дигидроксиэтил)-2.6-дифторфенил]-6метилппиридин-2(1Н)-она (310 мг. 0.615 ммоль) в толуоле (3.0 мл) при комнатной температуре добавляли ацетат свинца (IV) (443 мг. 1.63 ммоль). Полученный темно-коричневый раствор перемешивали в те чение одного часа до полного израсходования исходного вещества. на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). промывали водой (3x100 мл) и насыщенным раствором соли (3x30 мл). Полученный органический экстракт отделяли. сушили Nа2ЗΘ4 и концентрировали. Полученный темный остаток подвергали хроматографии на З1О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (1:1). получая светло-желтое твердое вещество (269 мг. 93%). Внимание! Продукт легко окисляется на воздухе. 1Н ЯМР (300 МГц. й4-МеОН) δ: 10.05 (с. 1Н). 7.68 (видимый кв. 1=7.2 Гц. 1Н). 7.38 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 7.05 (видимый т. 1=8.2 Гц. 2Н). 6.73 (с. 1Н). 5.40 (с. 2Н). 2.15 (с. 3Н). ЖХ-МС. колонка С18. 1г=2.72 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т/г=470 (М+Н). ЕЗ-НЕМЗ т^=470.0049 (М+Н. для С^Н^В^^ вычислено: 470.0009).
Пример 670.
4-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3.5-дифторбензил- карбамат.
Стадия 1. К раствору 4-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3.5дифторбензальдегида (220 мг. 0.468 ммоль) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли твердый борогидрид натрия (60.0 мг. 1.58 ммоль). Из полученного раствора примерно в течение 0.5 мин выделялся газ и затем раствор перемешивали еще 10 мин до полного израсходования исходного вещества. на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раство- 332 008008 ром хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x50 мл). Органический экстракт отделяли, сушили Nа28О4 и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (5,0 мл) и добавляли раствор трихлорацетилизоцианата (в толуоле, 0,53М, 1,0 мл, 0,53 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч до полного израсходования исходного вещества, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Реакционную смесь наносили непосредственно на А12О3 (0,5 г активности типа I) и взвесь выдерживали три часа. На этом этапе через слой А12О3 пропускали смесь этилацетат/метанол (95:5) и полученный маточный раствор концентрировали с получением остатка, который подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан/метанол (6:3,8:0,2), получая белое твердое вещество (181 мг, 75%). 1Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОН) δ: 7,63 (видимый кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,04 (видимый т, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 5,12 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, 1,=2,54 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/х=515 (М+Н). Е8-НКМ8 тА=515,0232 (М+Н, для СЩ^ВгР^^ вычислено: 515,0234).
Примеры 671-687. Следующие соединения получали, в основном, в соответствии с методиками, приведенными на вышеуказанных схемах и в примерах.__________________________________
Пример № Пример №
671 672 о X
673 О 674 0
- 333 008008
- 334 008008
- 335 008008
691 Ε- к >=° 692 Ε- -У я г-Ν
А Ε ΗΝ У-\ /=? \=\
=/ О-Ч Вг /А/ Ъ >0 ΗΝ \ 0 л Вг Ν_\_ о
693 Ρχ гр 694 Ρχ Γ гр
% °Ύ^ί к ο. ΑΎ
ВГ у 0 >ι Ν кА7 Ν /р*о 0 ВГ Λ-Ν. 0 Άν α>ν
695 Ρχ А / 696 Ρχ Α г
кг Л °Ύ% к У Ск ГА
Α/Ν Вг |Γ 0 Ί| N 1νΑ^νη2 вг II | χν<ΑΝχ
697 ?х А г 698 Ρχ. Α г
и Ί °ΎΥ (X АГ
АА Вг π Ί А н Α^γ^οΗ 0 Вг II Α Ζγ™ ο
699 Р>х У 700 Ρχ Α г
с °Ύ^ к О. ГА
хкА Вгп 0 1ι Ν ^/γΝΗ2 0 вг ΧζΝχζ II Α η Α 0
- 336 008008
Пример 701.
О
Х-(4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил } бензил)-2 гидроксиацетамид.
Стадия 1. Получение 1-[4-(аминометил)бензил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
Соединение примера 606 (10,0 г, 23,38 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли комплекс боран-диметилсульфид (29,9 мл, 2,0М в тетрагидрофуране, 59,7 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем снова добавляли боран-диметилсульфид (5,85 мл, 2,0М в тетрагидрофуране, 11,7 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали на ледяной бане. Затем к колбе присоединяли устройство для перегонки и реакционную смесь частично концентрировали. Снова добавляли боран-диметилсульфид (5,85 мл, 2,0М в тетрагидрофуране, 11,7 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали на ледяной бане. Реакцию гасили добавлением 1,0н. НС1 (75,0 мл) и затем смесь частично концентрировали. Водный слой подщелачивали 2,5н. ХаОН, в результате образовывался осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и получали светло-пурпурное твердое вещество (3,00 г, 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,64 (видимый кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,32 (видимый дт, 1=2,4, 9,9 Гц, 1Н), 7,14 (видимый дт, 1=1,9, 8,5 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 5,27 (с, 4Н), 3,90 (с, 2Н), 2,29 (с, 3н).
Стадия 2. Получение Х-(4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}бензил)-2-гидроксиацетамида.
Ацетоксиуксусную кислоту (1,46 г, 12,35 ммоль) растворяли в Х,Х-диметилформамиде (30 мл), добавляли 1-гидроксибензотриазол (1,84 г, 13,59 ммоль) и затем 4-метилморфолин (2,04 мл, 18,53 ммоль),
1- [4-(аминометил)бензил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2( 1 Н)-он (соединение стадии 1) (2,50 г, 6,18 ммоль) и гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (2,84 г, 14,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом.
Объединенные органические экстракты промывали насыщенным ХаНСО3, насыщенным раствором соли, сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. После хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат с 10% метанолом) получали белую пену. Полученную пену растворяли в 10% водном метаноле (20 мл). Добавляли К2СО3 (0,653 г, 473 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли Н2О (50 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром, получая не совсем белое твердое вещество (1,34 г, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,50 (видимый кв, 1=7,7Гц, 1Н), 7,27 (видимый т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,94-6,89 (м, 1Н), 6,86-6,81 (м, 1н), 6,09 (с, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 4,53 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,33 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,85 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,30 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 463,1256 (М+Н вычислено для С23Н22С1Е2Х2О4: 463,1231).
Пример 702.
- 337 008008
N-(4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил} бензил)-1гидроксициклопропанкарбоксамид.
Получение N-(4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензил)- 1-гидроксициклопропанкарбоксамида.
1-Гидрокси-1-циклопропанкарбоновую кислоту (1,26 г, 12,35 ммоль) растворяли в Ν,Ν- диметилформамиде (30 мл). Добавляли 1-гидроксибензотриазол (1,84 г, 13,59 ммоль) и затем 4метилморфолин (2,04 мл, 18,53 ммоль), 1-[4-(аминометил)бензил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-он (пример 701, стадия 1) (2,50 г, 6,18 ммоль) и гидрохлорид 1-[3(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (2,84 г, 14,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным NаΗСΟ3, насыщенным раствором соли, сушили над Nа2δΟ4, фильтровали и концентрировали. После хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат с 10% метанолом) получали белую пену. Полученную пену растворяли в 10% водном метаноле (20 мл) с получением белой пены (1,45 г, 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,52-7,46 (м, 1Н), 7,34 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,92 (видимый д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,92-6,89 (м, 1Н), 6,86-6,81 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 4,30 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,28 (с, 3Η), 1,11 (видимый кв, 1=4,1 Гц, 2Н), 0,90 (видимый кв, 1=4,1 Гц, 2Н).
ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 489,1420 (Μ+Η вычислено для С25Η24С1р2N2Ο4: 489,1387).
Пример 703.
4-{ [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил} бензилкарбамат.
Получение 4- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензилкарбамата.
Соединение примера 206 (0,868 г, 1,93 ммоль) суспендировали в дихлорметане (7,0 мл). Затем добавляли трихлорацетилизоцианат (4,00 мл, 0,53М в толуоле, 2,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли тетрагидрофураном (50 мл), добавляли А12О3 (5,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с промывкой метанолом. Затем фильтрат концентрировали и остаток снова растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Добавляли А12О3 (5,0 г) и смесь нагревали до 40°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита с промывкой метанолом. Фильтрат концентрировали и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением не совсем белого твердого вещества (0,831 г, 87%). 1Η ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,54 (видимый кв, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=КВ, 2 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,25 (видимый дт, 1=2,0, 8,3 Гц, 1Н), 6,86-6,30 (м, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 4,81 (шир.с, 2Н), 2,25 (с, 3Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 493,0580 (М+Н вычислено для (.;.·.[[; ВгГЛ;о:: 493,0569).
Пример 704.
- 338 008008
2-[(4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(1Н)-ил]метил}фенил)амино]1-метил-2-оксоэтилацетат.
В реакционный сосуд (емкость для культивирования из боросиликатного стекла) добавляли соединение примера 611 (0,300 г, 0,69 ммоль) и дихлорметан (3,0 мл). Затем добавляли маточный раствор Νметилморфолина (0,3М, 3,0 мл) и параллельный реакционный аппарат подвергали круговому вращению (портативный шейкер с круговым вращением, ЬаЫше ВепсЫор ОгЪ11а1 8йакег) примерно при 200 об./мин при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем в реакционный сосуд добавляли (8)-(-)-2ацетоксипропионилхлорид (0,131 мл, 1,04 ммоль) и реакционный аппарат подвергали круговому вращению при комнатной температуре в течение 1,5 ч. На этой стадии реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), обрабатывали примерно 2,1 г полиаминовой смолы (2,63 ммоль/г) и приблизительно 3,8 г полистирола, функционализированного метилизоцианатом (1,10 ммоль/г), и круговое вращение продолжали при 200 об./мин при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционный сосуд открывали и продукт, находящийся в фазе раствора, отделяли от нерастворившихся гашеных побочных продуктов фильтрованием и сбором в сосуд. После частичного выпаривания нерастворившиеся побочные продукты промывали дихлорметаном (2x10 мл). Полученный фильтрат выпаривали отдувкой Ν2 с получением не совсем белого твердого вещества (0,375 г, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-йб) δ: 10,14 (с, 1Н), 7,75 (видимый дт, 1=6,98, 8,59 Гц, 1Н), 7,67-7,64 (м, 2Н), 7,30 (ддд, 1=2,55, 9,26, 11,81 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (м, 3Н), 6,61 (с, 1Н), 5,37 (с, 4Н), 5,11 (кв, 1=6,85 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,46 (д, 1=6,85 Гц, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 549,0790 (М+Н вычислено для С^Н^ВгГ^Оу 549,0831).
Пример 705.
2-[(4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(1Н)-ил]метил}фенил)амино]1,1-диметил-2-оксоэтилацетат.
Указанное в заголовке соединение (0,380 г, 98%) получали способом, описанным в примере 704, за исключением того, что (8)-(-)-2-ацетоксипропионилхлорид заменяли 2-ацетокси-2-метилпропионилхлоридом. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-й6) δ: 9,68 (с, 1Н), 7,75 (видимый дт, 1=6,72, 8,60 Гц, 1Н), 7,717,68 (м, 2Н), 7,30 (ддд, 1=2,55, 9,40, 11,95 Гц, 1Н), 7,21-7,15 (м, 3Н), 6,61 (с, 1Н), 5,37 (с, 4Н), 2,41 (с,. 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,59 (с, 6Н). Е8-НКМ8 т/ζ 563,1027 (М+Н вычислено для С^Н^ВгГ^Оу 563,0988).
Пример 706.
- 339 008008 {1-[3-(аминокарбонил)фенил]-5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2ил} метилацетат.
Стадия 1. Получение {1-[3-(аминокарбонил)фенил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил} метилацетата.
3-(2,2-Диметил-4-оксо-4Н-1,3-диоксин-6-ил)-2-оксопропилацетат (4,00 г, 16,52 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (160 мл) и добавляли 3-аминобензамид (1,73 г, 12,71 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до 70°С. Добавляли метансульфоновую кислоту (1,22 г, 12,71 ммоль) и реакционную смесь снова кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и использовали в качестве неочищенного продукта на следующей стадии.
Стадия 2. Получение {1-[3-(аминокарбонил)фенил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил} метилацетата.
{1-[3-(Аминокарбонил)фенил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил}метилацетат (неочищенный продукт из стадии 1) (3,61 г, 11,94 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамид (40 мл). Добавляли К2С03 (3,80 г, 27,46 ммоль) и затем 2,4-дифторбензилбромид (5,44 г, 26,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь частично концентрировали, остаток растворяли в смеси дихлорметан/тетрагидрофуран (1:1) и фильтровали. Фильтрат собирали, концентрировали и остаток растирали с дихлорметаном с получением коричневато-желтого твердого вещества (1,64 г, 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-й6) δ: 8,19 (шир. с, 1Н), 8,07 (видимый дт, 1=1,35, 7,66 Гц, 1Н), 7,91 (видимый т, 1=1,81 Гц, 1Н), 7,76 (видимый дт, 1=6,58, 8,59 Гц, 1Н), 7,62 (т, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,55 (ддд, 1=1,21, 2,01, 7,79 Гц, 1н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,34 (ддд, 1=2,55, 9,40, 10,47 Гц, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 6,26 (д, 1=2,55 Гц, 1Н), 6,11 (д, 1=2,69 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,62 (АВ кв, .11-1,97 Гц, 2Н), 1,96 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 429,1280 (М+Н вычислено для ^2Η18Ε2Ν205: 429,1257).
Стадия 3. Получение указанного в заголовке соединения {1-[3-(аминокарбонил)фенил]-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил}метилацетат (стадия 2) (1,02 г, 2,39 ммоль) суспендировали в дихлорметане (15 мл) и добавляли Ν-хлорсукцинимид (0,37 г, 2,75 ммоль). Добавляли дихлоруксусную кислоту (0,10 мл, 1,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в результате образовывался осадок. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (3x15 мл) с получением коричневато-желтого твердого вещества (0,940 г, 85%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,21 (шир.с, 1Н), 8,11 (видимый дт, 1=1,48, 7,52 Гц, 1Н), 7,95 (видимый т, 1=1,61 Гц, 1Н), 7,80 (видимый дт, 1=6,72, 8,59 Гц, 1Н), 7,69-7,60 (м, 2Н), 7,48 (шир.с, 1Н), 7,35 (ддд, 1=2,55, 9,53, 10,61 Гц, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 4,71 (АВ кв, 1ав=15,04 Гц, 2Н), 1,98 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 463,0883 (М+Н вычислено для ^2Η17αΕ2Ν205: 463,0867).
Пример 707.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{[2-(метилтио)пиримидин-5-ил]метил}пиридин-
2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата.
ζ—Ν / НзСООС-^ >-8
Раствор натриевой соли 3,3-диметокси-2-метоксикарбонилпропен-1-ола (5,0 г, 25 ммоль) и сульфата 2-метил-2-тиопсевдомочевины (3,5 г, 25 ммоль) в безводном метаноле (25 мл) кипятили с обратным
- 340 008008 холодильником в течение 3 ч в безводных условиях. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель) с использованием 25% этилацетата в гексане, получая нужный продукт (3,5 г, 75%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ: 9,0 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), Е8-НКМ8 т/ζ 185,041 (М+Н для С7Н8Х2О28 вычислено: 185,0379).
Стадия 2. Получение [2-(метилтио)пиримидин-5-ил]метанола.
К холодной суспензии метил 2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (1,74 г, 9,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл, -70°С) по каплям через капельную воронку добавляли В1ВАЬ (20,8 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при -70°С в течение 1 ч и затем при -50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и реакцию гасили суспензией декагидрата сульфата натрия (10 г) в воде (50 мл). Взвесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (силикагель) с использованием 100% этилацетата, получая нужное соединение (0,7813 г, 39%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СВ3ОВ, 400 МГц) δ: 8,53 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 157,0409 (М+Н для С6Н8Х2О8 вычислено: 157,0430).
Стадия 3. Получение 5-(хлорметил)-2-(метилтио)пиримидина.
К холодному раствору [2-(метилтио)пиримидин-5-ил]метанола (0,7813 г, 5,0 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл, 0°С) добавляли триэтиламин (0,836 мл, 8,2 ммоль) и затем метансульфонилхлорид (0,465 мл, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия (5%, 100 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органические экстракты концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель) с использованием 15% этилацетата в гексане, получая нужное соединение (0,720 г, 82%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СВ3ОВ, 400 МГц) δ: 8,60 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 175,0106 (М+Н, для С6Н7Х2С18 вычислено: 175,0091).
Стадия 4. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{[2-(метилтио)пиримидин-5ил]метил } пиридин-2(1 Н)-она.
К раствору 5-(хлорметил)-2-(метилтио)пиримидина (0,62 г, 3,56 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли КВг (0,424, 3,56 ммоль). После перемешивания суспензии при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он (1,05 г, 3,19 ммоль) и затем ХаН (0,102 г, 4,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Растворитель отгоняли, остаток промывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 70 мл/мин, получая нужную ТРА-соль (0,32 г, 15%) в виде белого порошка. ТРА-соединение промывали бикарбонатом натрия (5%) и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт концентрировали с получением нужного соединения (0,295 г, 18%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СВ3ОВ, 400 МГц) δ: 8,47 (с, 2Н), 7,62 (кв, 1Н, 1=8 Гц), 7,03 (м, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,47 (с, 2н). Е8-НКМ8 т/ζ 468,0174/470,0156 (М+Н для С19Н16Х3О2Р2Вг8 вычислено: 468,0187/470,0168).
Пример 708.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{[2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил]метил} пиридин-2(1Н)-он.
К раствору 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{ [2-(метилтио)пиримидин-5-ил]метил} пиридин-2(1Н)-она (пример 707) (0,26 г, 0,55 ммоль) в смеси ацетонитрил: вода (4:1, об./об., 10 мл) добавляли ММРР (0,549 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента смеси 10-90% ацетонитрил/вода (30 мин) при объемном расходе 70 мл/мин, получая нужную ТРА-соль указанного в заголовке соединения (0,13 г, 38%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (СВ3ОВ, 400 МГц) δ: 8,86 (с, 2Н), 7,62 (кв, 1Н, 1=8 Гц), 7,02 (м, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 2,49 (с, 2Н). Е8-НКМ8 т/ζ 500,0109/502,0066 (М+Н для С19Н16Х3О4Р2Вг8 вычислено: 500,0086/502,0067).
Пример 709.
- 341 008008
этил-2-({ [3 -бром-1-(5-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил }-2-метилфенил)-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5-фторбензилкарбамат.
К охлажденному (-10°С) раствору 3-[3-бром-4-[(2-{[(этоксикарбонил)амино]метил}-4-фторбензил)окси]-6-метил-1-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты (0,25 г, 0,46 ммоль) и 4метилморфолина (0,06 мл, 0,55 ммоль) в ДМФА добавляли изобутилхлорформиат (0,07 мл, 0,55 ммоль). Бесцветный раствор постепенно приобретал темно-коричневую окраску. Через 30 мин добавляли этаноламин (0,04 мл, 0,69 ммоль) и раствор нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Ацетонитрил выпаривали и раствор промывали 5% NаНСΘ3 (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3x15 мл). Органические экстракты сушили над Nа28Θ4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое сушили в вакууме (0,09 г, 33%). !Н ЯМР (С 4)+)1)/40() МГц) δ: 7,88 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,07 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,68 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,48 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,09 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,22 (т, 3Н, 1=7,2 Гц). Е8НКМ8 т/ζ 590,1266 и 592,1254 (М+Н вычислено для СгуНздВгР^О^ 590,1297 и 592,1281).
Пример 710.
трифторацетат 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -[5-(1 Н-имидазол-2-ил)-2-метилфенил]-6метилпиридин-2( 1 Н)-она.
Высушенную в печи колбу поэтапно откачивали и продували аргоном. Затем последовательно добавляли толуол (2,18 мл) и триметилалюминий (1,25 мл, 2,51 ммоль) и раствор охлаждали до -5°С. По каплям добавляли этилендиамин (0,17 мл, 2,51 ммоль). К охлажденному раствору порциями добавляли метил 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензоат (0,75 г, 1,57 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 4 ч. Раствор охлаждали и затем добавляли воду (0,7 мл), ДХМ (2,2 мл) и МеОН (2,2 мл). После завершения добавления раствор кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин, затем сушили над Nа28Θ4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАе (20 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин, сушили над Nа28Θ4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Продукт выделяли сушкой вымораживанием и растворитель выпаривали с получением белого твердого вещества, которое сушили в вакууме (0,30 г, 31%). 1Н ЯМР (СП3ОП/400 МГц) δ: 7,88 (м, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,64 (м, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,09 (с, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 488,0750 и 490,0774 (М+Н вычислено для С^Н^ВгГ^О^ 488,0780 и 490,0762).
Пример 711.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(5 -гидрокси-1 Н-пиразол-3 -ил)-2-метилфенил]-6метилпиридин-2(1 Н)-он.
- 342 008008
Стадия 1. Получение этил 3-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]-4-метилфенил}-3-оксопропаноата.
В высушенной в печи круглодонной колбе объединяли 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойную кислоту (см. пример 487) (0,75 г, 1,62 ммоль), ДХМ (2,00 мл) и оксалилхлорид (0,97 мл, 1,94 ммоль) в атмосфере аргона. Для улучшения растворения добавляли ДМФА (3-5 капель). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, неочищенный хлорангидрид выпаривали с ДХМ (3-5 мл х 3) и сушили в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. В отдельно высушенной в печи колбе, в атмосфере аргона, раствор моноэтилмалоната (0,38 мл, 3,23 ммоль) в ТГФ (3,00 мл) охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли изопропилхлорид магния (3,23 мл, 6,46 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем по каплям добавляли хлорангидрид, полученный как описано выше, в виде раствора в ТГФ. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали (0°С) и добавляли 10% лимонную кислоту (5,0 мл). Неочищенный продукт экстрагировали Е1ОАс, промывали 5% NаΗСО3, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного коричневого масла. Полученное масло перекристаллизовывали из ДХМ и гексана. После фильтрования получали бежевое твердое вещество, которое сушили в вакууме (0,41 г, 47%). еН ЯМР (СТ)3ОВ)/400 МГц) δ: 8,02 (м, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,05 (т, 2Н, 1=9,2 Гц), 6,66 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,16 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,11 (с, 3Η), 2,07 (с, 2Н), 1,99 (с, 3Η), 1,23 (т, 3Η, 1=7,2 Гц). Е8ЖМ8 т/ζ 534,0744 и 536,0746 (М+Н вычислено для 03Η33ΒιΤ3Ν03: 534,0722 и 536,0706).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
К смеси этил 3-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилфенил}-3-оксопропаноата (стадия 1) (0,20 г, 0,37 ммоль) в Е1ОΗ (5,00 мл) добавляли гидрат гидразина (0,01 мл, 0,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали с конденсатором при 60°С. Через 1 ч снова добавляли гидрат гидразина (0,01 мл). Через 2 ч добавляли уксусную кислоту (2 капли). Спустя 4 ч снова добавляли гидразин (0,1 мл). Через 5 ч реакция была завершена. Реакционную смесь оставляли на ночь в холодильнике. Осадок фильтровали, промывали гексаном и получали продукт в виде белого твердого вещества (0,10 г, 54%). еН ЯМР (СТ)3ОВ)/400 МГц) δ: 7,66 (м, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 7,05 (т, 2Н, 1=9,6Гц), 6,65 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 2,04 (с, 3Η), 2,02 (с, 3Η). Е8ЖМ8 т/ζ 502,0552 и 504,0569 (М+Н вычислено для Ο23Η19ΒγΓ2Ν3Θ3: 502,0572 и 504,0555).
Пример 712.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(5-гидроксиизоксазол-3-ил)-2-метилфенил]-6метилпиридин-2(1Н)-он.
Раствор этил-3-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилфенил}-3-оксопропаноата (0,20 г, 0,37 ммоль), триэтиламина (0,06 мл, 0,42 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,03 г, 0,41 ммоль) в Е1ОΗ (3,00 мл) нагревали в течение ночи с конденсатором при 60°С. Затем снова добавляли тризтиламин (0,06 мл) и гидрохлорид гидроксиламина (0,03 г). Через 2,5 ч снова добавляли триэтиламин и гидрохлорид гидроксиламина. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ. Продукт выделяли сушкой вымораживанием и растворитель выпаривали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ДХМ. После добавления 5% Ш11СО3 раствор становился эмульсией молочного цвета. Затем снова добавляли ДХМ и некоторое количество насыщенного раствора соли. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением розового твердого вещества, которое сушили в вакууме (120 мг, 64%). 1Н ЯМР (СТ)3ОВ)/400 МГц) δ: 7,66 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,04 (т, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,64 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 2,04
- 343 008008 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 503,0415 и 505,0402 (М+Н вычислено для С23Η18Β^Ε2N2Θ4: 503,0413 и 505,0395).
Пример 713.
3-[4-{[2-({ [(циклопропиламино)карбонил] амино} метил)-4-фторбензил] окси}-6-метил-2оксопиридин-1 (2Н)-ил]-N,4-диметилбензамид.
К охлажденному (-15°С) раствору 3-[4-{[2-({[(циклопропиламино)карбонил]амино}метил)-4фторбензил]окси}-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты (см. пример 651) (0,30 г, 0,63 ммоль) и изобутилхлорформиата (0,10 мл, 0,75 ммоль) в ДМФА (3,00 мл) добавляли 4метилморфолин (0,08 мл, 0,75 ммоль). Раствор мгновенно становился желтым, а через несколько минут темно-коричневым. Через 20 мин добавляли метиламин (0,47 мл, 2,0М раствора в ТГФ, 0,94 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре. Через 2,5 ч добавляли каталитическое количество ЭМАР и дополнительное количество метиламина (0,47 мл, 0,94 ммоль). Спустя еще 2,5 ч реакционную смесь концентрировали с получением темно-красного масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Ацетонитрил выпаривали и раствор промывали 5% NаΗСΘ3 (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3x15 мл). Органические экстракты сушили над ^^Од, фильтровали и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества, которое сушили в вакууме (0,06 г, 19%). 'Н ЯМР (СП3ОЭ/400 МГц) δ: 7,85 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,49 (м, 1Н), 2,11 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 0,71 (м, 2Н), 0,48 (м, 2Н). Е8НКМ8 т/ζ 493,2260 (М+Н вычислено для С^Нзд^О^: 493,2246).
Пример 714.
метил 4-{[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксохинолин-1 (2Н)-ил] метил} бензоат. Стадия 1. Получение 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]хинолин-1(2Н)-она.
К раствору 4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-она (500 мг, 3,10 ммоль) в СН2С12 (10,0 мл) при комнатной температуре порциями добавляли твердый Ν-бромсукцинимид (551,5 мг, 3,10 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 1,0 ч и затем последовательно добавляли К2СО3 (540 мг, 3,90 ммоль), ДМФА (4,0 мл) и 2,4-дифторбензилбромид (0,430 мл, 3,30 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 4,5 ч до полного завершения образования нужного продукта, на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали насыщенным раствором соли (3x200 мл). Полученный органический экстракт сушили над ^^Од, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан/метанол (60:35:5), получая твердое вещество (529 мг, 47%). 'Н ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО) δ: 12,23 (с, 1Н), 7,68 (видимый кв, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,64 (видимый кв, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,54 (видимый кв, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,38-7,27 (м, 2Н), 7,20 (видимый т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,13 (видимый дт, 1=8,4, 2,6
- 344 008008
Гц. 1Н). 5.25 (с. 2Н); ЖХ-МС. колонка С-18. 1,=2.64 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 ηι/ζ=366 (М+Н). Е8-НКМ8 ηι/ζ=365.9967 (М+Н. для С16Н11ВгЕ2ХО2 вычислено: 365.9936).
Стадия 2. Получение метил 4-{[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксохинолин-1(2Н)-ил]метил} бензоата.
К раствору 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]хинолин-2(1Н)-она (400 мг. 1.09 ммоль) в ТГФ (4.5 мл) при комнатной температуре порциями добавляли твердый гидрид натрия (95%. без масла. 60.0 мг. 249 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли метил 4(бромметил)бензоат (400 мг. 1.75 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 60°С в течение 12.0 ч. Затем полученный раствор обрабатывали насыщенным водным хлоридом аммония (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Полученные органические экстракты сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. который подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (60:40). получая твердое вещество (396 мг. 71%). 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС13) δ: 7.97 (видимый д. 1=8.0 Гц. 2Н). 7.87 (д. 1=1.5 Гц. 1Н). 7.60 (видимый кв. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.49-7.42 (м. 1Н). 7.30-7.15 (м. 4Н). 6.94 (видимый т. 1=6.3 Гц. 1Н). 6.88 (видимый т. 1=9.4 Гц. 1Н). 5.64 (с. 2Н). 5.33 (с. 2Н). 3.88 (с. 3Н). ЖХ-МС. колонка С-18. 1,=3.46 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 πι/ζ=514 (М+Н). Е8-НКМ8 шЭ=514.0451 (М+Н. для С25Н19ВгЕ2ХО4 вычислено: 514.0460).
Стадия 3. Получение указанного в заголовке соединения.
В круглодонную колбу объемом 25 мл при комнатной температуре добавляли раствор метил 4-{[3бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-2-оксохинолин-1(2Н)-ил]метил}бензоата (стадия 2) (120 мг. 0.233 ммоль) в МеОН (3.0 мл). Затем в реакционный сосуд добавляли комбинацию Ρά на угле (10% Ρά по массе. 50% воды. 100 мг. 0.047 ммоль) и Рй(ОАс)2 (15 мг. 0.067 ммоль) и сосуд продували аргоном. затем в него вставляли мембрану. К сосуду присоединяли 2-литровый баллон с водородом (приб. 20 фунт/кв.дюйм (137.9 кПа)). Полученную суспензию оставляли на 12.0 ч для перемешивания и затем непосредственно подвергали хроматографии на 81О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (3:7). получая твердое вещество (52 мг. 51%). ЯМР (300 МГц. СЭС13) δ: 8.05-7.98 (м. 3Н). 7.55 (видимый кв. 1=8.3 Гц. 1Н). 7.48 (видимый т. 1=7.5 Гц. 1Н). 7.30 (д. 1=8.0 Гц 2Н). 7.19 (видимый кв. 1=8.5. 2Н). 7.056.90 (м. 2Н). 6.28 (с. 1Н). 5.60 (с. 2н). 5.26 (с. 2Н). 3.91 (с. 3Н). ЖХ-МС. колонка С-18. 1,=3.71 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). Е8-М8 т ζ 436 (м+Н). Е8-НКМ8 т/ζ=436.1371 (М+Н. для С25Н20ВгЕ2ХО4 вычислено: 436.1355).
Пример 715.
5-{[3 -бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил }-2-фурамид.
Стадия 1. Получение 5-{[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] метил }-2-фуроновой кислоты.
К раствору метил 5-{[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}2-фуроата (пример 660) (608 г. 1.30 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли водный раствор гидроксида натрия (3.0М. 0.50 мл. 1.50 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 12.0 ч. Полученную суспензию разбавляли 500 мл этилацетата и нейтрализовали
- 345 008008 водным раствором соляной кислоты (1,0 н, 1,5 мл, 10 ммоль). Полученный двухфазный раствор концентрировали в вакууме до объема 50 мл. На этом этапе начинало образовываться белое твердое вещество, и полученную твердую суспензию оставляли для стояния до тех пор, пока не прекращал образовываться осадок (приб. 1,0 ч). Осадок отделяли и сушили в вакууме (1,0 мм рт.ст.) с получением твердой кислоты в качестве промежуточного соединения (500 мг, 85%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН) δ: 7,64 (видимый кв, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 7,10-7,02 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,50 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 2,64 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, 1Г=2,38 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=454 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=454,0070 (М+Н, для С^Н^ВгР^О вычислено: 454,0096).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения.
К суспензии 5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2фуроновой кислоты (500 мг, 1,10 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (307 мг, 1,75 ммоль) и Ν-метилморфолин (ИММ, 184 мг, 1,82 ммоль). Затем полученный раствор оставляли на 2 ч и добавляли насыщенный водный раствор гидроксида аммония (0,70 мл). Полученную суспензию оставляли еще на 1 ч. Реакционную смесь разбавляли 400 мл насыщенного раствора соли и экстрагировали этилацетатом (3x400 мл). Органические экстракты отделяли, сушили над Να^^ и концентрировали в вакууме с получением остатка, который подвергали хроматографии на 8Ю2 с использованием смеси этилацетат/гексан/метанол (57:38:5), получая указанное в заголовке соединение (370 г, 74%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН) δ: 7,64 (видимый кв, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,10-7,00 (м, 3Н), 6,53 (с, 1Н), 6,52 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 5,32 (с, 25 2Н), 2,61 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,15 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=453 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=453,0249 (М+Н, для СщНщВгР^О вычислено: 453,0256).
Пример 716.
5-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2-фурамид.
Стадия 1. Получение метил 5-(4-гидроки-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фуроата.
К раствору метил-2-амино-5-фуроата (4,85 г, 34,4 ммоль) в 1,4-диоксане (28,0 мл) при комнатной температуре добавляли 5-(1-гидрокси-3-оксобутилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (8,16 г, 44,3 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали и быстро нагревали (за 8 мин) до внутренней температуры 98°С. После доведения до этой температуры реакционную смесь выдерживали в течение 1,0 ч. На этом этапе реакционную смесь быстро охлаждали до комнатной температуры с использованием ледяной бани и добавляли метансульфоновую кислоту (3,30 г, 34,4 ммоль). Реакционную смесь снова доводили до внутренней температуры приблизительно 100°С. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли 10 мл толуола и оставляли для естественного охлаждения до комнатной температуры. Спустя 3,0 ч образовывалось твердое вещество, которое собирали и затем перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат (1:1). Затем наблюдалось образование кристаллов, которые оставляли на 12,0 ч и отделяли с получением нужного продукта в виде твердого вещества (3,78 г, 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, 47-ДМФА) δ: 11,34 (с, 1Н), 7,43 (видимый д, 4=3,6 Гц, 1Н), 6,79 (видимый д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, 1Г=1,47 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=250 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=250,0696 (М+Н, для СиН^Оз вычислено: 250,0710).
Стадия 2. Получение 5-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2фуроата.
- 346 008008
К раствору метил 5-(4-гидрокси-6-метилоксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фуроата (стадия 1) (3.19 г. 12.8 ммоль) в ДМФА (14 мл) при комнатной температуре порциями добавляли твердый Ν-бромсукцинимид (2.29 мг. 12.9 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 1.0 ч и затем последовательно добавляли К2СО3 (1.88 г. 13.6 ммоль). ДМФА (4.0 мл) и 2.4-дифторбензилбромид (2.00 мл. 15.55 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 9.0 ч до полного завершения образования нужного продукта. на что указывал ЖХ-МС-анализ. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором соли (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Полученные органические экстракты сушили над ^^О^ фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. который подвергали хроматографии на З1О2 с использованием смеси этилацетат/гексан (40:60-60:40). получая твердое вещество (3.20 мг. 50%). 1Н ЯМР (300 МГц. МеОН) δ: 7.78 (видимый кв. 1=8.6 Гц. 1Н). 7.48 (видимый д. 1=3.6 Гц. 1Н). 7.33 (видимый дт. 1=10.0. 2.4 Гц. 1Н). 7.21 (видимый дт. 1=8.5. 1.8 Гц. 1Н). 6.92 (д. 1=3.6 Гц. 1Н). 6.81 (с. 1Н). 5.47 (с. 2Н). 3.88 (с. 3Н). 2.15 (с. 3Н). ЖХ-МС. колонка С-18. 1г=3.11 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т^=454 (М+Н). ЕЗ-НЕМЗ т^=454.0117 (М+Н. для С^Н^ВтЕ^^ вычислено: 454.0096).
Стадия 3. 5-[3-Бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2-фуроновая кислота.
К раствору метил 5-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2фуроата (стадия 2) (303 г. 6.61 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли водный раствор гидроксида натрия (3.0М. 4.00 мл. 12 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 12.0 ч. Полученную суспензию разбавляли 800 мл этилацетата и нейтрализовали водным раствором соляной кислоты (3.0 н. 4.0 мл. 12 ммоль). Полученный двухфазный раствор концентрировали в вакууме до объема 90 мл. На этом этапе начинало образовываться белое твердое вещество. и полученную твердую суспензию оставляли для стояния до тех пор. пока не прекращал образовываться осадок (приб. 1.0 ч). Осадок отделяли и сушили в вакууме (1.0 мм рт.ст.) с получением твердой кислоты в качестве промежуточного соединения (2.27 г. 78%). 1Н ЯМР (400 МГц. б7-ДМФА) δ: 7.79 (видимый кв. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.32 (т. 1=9.2 Гц. 1Н). 7.20 (видимый т. 1=7.4 Гц. 1Н). 6.88 (видимый д. 1=2.5 Гц. 1Н). 6.74 (с. 1Н). 6.51 (д. 1=2.5 Гц. 1Н). 5.44 (с. 2Н). 2.10 (с. 3Н). ЖХ-МС. колонка С-18. 1г=2.77 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т^=440 (М+Н). ЕЗ-НЕМЗ т^=439.9959 (М+Н. для С18Η13Β^Ε2NΘ5 вычислено: 439.9940).
Стадия 4. Получение указанного в заголовке соединения.
К суспензии 5-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2-фуроновой кислоты (1.00 мг. 2.27 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли 2хлор-4.6-диметокси-1.3.5-триазин (610 мг. 3.47 ммоль) и Ν-метилморфолин (ΝΜΜ. 368 мг. 3.62 ммоль). Затем полученный раствор оставляли на 2 ч и добавляли насыщенный водный раствор гидроксида аммония (1.5 мл). Полученную суспензию оставляли еще на 1 ч. Реакционную смесь разбавляли 800 мл насыщенного раствора соли и экстрагировали этилацетатом (3x600 мл). Органические экстракты отделяли. сушили над Nа2ЗΘ4 и концентрировали в вакууме с получением остатка. который подвергали хроматографии на З1О2 с использованием смеси этилацетат/гексан/метанол (57:38:5). получая указанное в заголовке соединение (710 г. 71%). 1Н ЯМР (400 МГц. б7-ДМФА) δ: 8.07 (с. 1Н). 7.79 (видимый кв. 1=8.6 Гц. 1Н). 7.50 (шир.с. 1Н). 7.32 (видимый дт. 1=10.1. 2.2 Гц. 1Н). 7.30 (видимый дд. 1=8.0. 3.3 Гц. 1Н). 7.20 (видимый дт. 1=8.6. 2.0 Гц. 1Н). 6.81 (с. 1Н). 6.79 (д. 1=3.4 Гц. 1Н). 5.47 (с. 2Н). 2.14 (с. 3Н). ЖХ-МС. колонка С-18. 1г=2.60 мин (5-95% ацетонитрил/вода. 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин. детектирование при 254 нм. 50°С). ЕЗ-МЗ т^=439 (М+Н). ЕЗ-НЕМЗ т^=439.0088 (М+Н. для С^НнВгЕ^^ вычислено: 439.0010).
Пример 717.
1-[3.5-бис(гидроксиметил)фенил]-3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Стадия 1. Получение диметил 5-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)изофталата.
- 347 008008
Диметил-5-аминоизофталат (24,45 г, 117 ммоль) растворяли в 500 мл толуола и кипятили с обратным холодильником. Затем добавляли 5-(1-гидрокси-3-оксобутилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,бдион (40,0 г, 175,3 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь упаривали. Добавляли 500 мл ацетонитрила и п-толуолсульфоновую кислоту (22,25 г, 117 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры и отстаивали в течение ночи. Полученный осадок фильтровали, три раза промывали 250 мл воды и 250 мл ацетонитрила и сушили в вакууме с получением коричневато-желтого твердого вещества (18,85 г, выход 51%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бД δ: 10,70 (шир.с, 1Н), 8,47 (т, 1=1,54 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,47 Гц, 2Н), 5,90 (д, 1=1,61 Гц, 1Н), 5,55 (д, 1=2,42 Гц, 1Н), 3,87 (с, бН), 1,82 (с, 3Η). ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=1,79 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ ιιιζ 318 (М+Н) . ЕЗ-ΗΚΜδ ιιιζ 318,0994 (Μ+Η, для Ο16Η16NΟ6 вычислено: 318,0972).
Стадия 2. Получение диметил 5-(3-бром-4-гидрокси-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)изофталата.
Диметил 5-(4-гидрокси-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)изофталат (стадия 1) (18,0 г, 5б,7 ммоль) перемешивали при комнатной температуре с Ν-бромсукцинимидом (10,б г, 59,б ммоль) в 35 мл Ν,Νдиметилформамида и 180 мл метиленхлорида. После перемешивания в течение 1 ч образовывался белый осадок. Осадок фильтровали, промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (11,б5 г, 51%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бД δ: 11,49 (шир.с, 1Н), 8,49 (т, 1=1,24 Гц, 1Н), 8,0б (д, 1=1,47 Гц, 2Н), б,07 (с, 1Н), 3,88 (с, бН), 1,82 (с, 3Η). ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=1,81 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ ιπζ 396 (μ+Η). ЕЗ-ΗΚΜδ ιπζ 396,0102 (М+Н, для Ο15Η15Β^NΟ6 вычислено: 396,0077).
Стадия 3. Получение диметил 5-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]изофталата.
Диметил 5-(3-бром-4-гидрокси-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)изофталат (стадия 2) (11,3 г, 28,5 ммоль) интенсивно перемешивали с 2,4-дифторбензилбромидом (3,бб мл, 28,5 ммоль) и К2СО3 (5,91 г, 42,8 ммоль) в 50 мл Ν,Ν-диметилформамида при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливали в 1 л холодной воды и полученный осадок фильтровали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (13,8 г, 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бД δ: 8,51 (т, 1=1,60 Гц, 1Н), 8,12, (д, 1=1,60 Гц, 2Н), 7,б7 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,34 (видимый дт, 1=9,94, 2,19 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,53, 2,11 Гц, 1Н), б,б8 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,88 (с, бН), 1,93 (с, 3Η). ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,77 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). ЕЗ-Μδ т ζ 522 (Μ+Η). ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ=522,0335 (Μ+Η, для Ο23Η19Β^Р2NΟ6 вычислено: 522,0358).
Стадия 4. Получение 5-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] изофталевой кислоты.
- 348 008008
Диметил-5-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] изофталат (стадия 3) (5,0 г, 9,57 ммоль) перемешивали при комнатной температуре с 2,5н. ХаОН (15,3 мл, 38,3 ммоль) в 30 мл смеси ТГФ/вода, 5:1, в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 1н. НС1 и полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (4,48 г, 95%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 13,50 (шир.с, 2Н), 8,51 (т, 1=1,41 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=1,48 Гц, 2Н), 7,67 (видимый кв, 1=7,88 Гц, 1Н), 7,32 (дт, 1=9,94, 2,19 Гц, 1Н), 7,16 (дт, 1=8,52, 1,99 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 1,94 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, 1,=2,27 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/2=494 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=494,0054 (М+Н, для С21Н15ВгГ2ХО6 вычислено: 494,0045).
Стадия 5. Получение указанного в заголовке соединения.
5-[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] изофталевую кислоту (полученную выше на стадии 4) (500 мг, 1,01 ммоль) добавляли к раствору комплекса 1М борандиметилсульфид в тетрагидрофуране (9,0 мл, 9,00 ммоль) в 2,5 мл тетрагидрофурана при 0°С. Реакционную смесь оставляли при перемешивании для нагревания до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи снова добавляли 1М комплекс боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране (0,60 мл, 0,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч для гашения реакции добавляли кусочки льда. Реакционную смесь 2 раза экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и выпаривали. Полученное твердое вещество промывали ацетонитрилом и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (281 мг, 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,66 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,33 (дт, 1=9,40, 2,24 Гц, 1Н), 7,16 (дт, 1=8,52, 1,88 Гц, 1Н), 6,99 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,27 (шир.с, 2Н), 4,51 (с, 4Н), 1,93 (с, 3Н). ЖХ-МС, 1,=2,19 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 тА=466 (М+Н). Е8-НКМ8 ш^=466,0454 (М+Н, для С21Н19ВгГ2ХО4 вычислено: 466,0460).
Пример 718.
5-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]изофталамид.
5-[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]изофталевую кислоту (пример 717, стадия 4) (500 мг, 1,01 ммоль) растворяли в 4 мл тетрагидрофурана. Добавляли 0,5М аммиак в 1,4-диоксане (12,12 мл, 6,06 ммоль) и затем в указанном порядке добавляли ЕЭС1 (494 мг, 2,53 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (342 мг, 2,53 ммоль) и триэтиламин (563 мкл, 4,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и продукт растирали с водой. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, ацетонитрилом, этилацетатом и диэтиловым эфиром, и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (202 мг, 41%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,45 (с, 1Н), 8,08 (шир.с, 2Н), 7,86, (д, 1=1,34 Гц, 2Н), 7,67 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,55 (шир.с, 2Н), 7,33 (дт, 1=9,94, 2,18 Гц, 1Н), 7,17 (дт, 1=8,59, 1,92 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 1,96 (с, 3Н). ЖХ-МС, колонка С-18, 1,=2,10 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 ш^=492 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=492,0381 (М+Н, для С21Н17ВгГ2Х3О4 вычислено: 492,0365).
Пример 719.
- 349 008008
1-[3,5-бис(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин2(1Н)-он.
Диметил 5-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]изофталат (пример 717, стадия 3) (500 мг, 0,96 ммоль) по каплям добавляли к раствору 3М МеМдВг в диэтиловом эфире (1,6 мл, 4,79 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана при -5°С и перемешивали при -5°С. Реакционная смесь становилась красной. Через 2,5 ч реакционную смесь гасили насыщенным раствором ИН4С1 и 2 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали раствором NаΗСО3 и насыщенным раствором соли, затем сушили над Мд8О4 и выпаривали. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (329 мг, 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,69-7,63 (т, 2Н), 7,33 (дт, 1=9,87, 2,41 Гц, 1Н), 7,16 (дт, 1=8,46, 1,75 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=1,48 Гц, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 1,41 (с, 12Н). ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=2,45 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=522 (М+Н). Е8-НКМ8 т^=522,1098 (М+Н, для С25Н27ВгГ^О4 вычислено: 522,1086).
Пример 720.
3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[4-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
4- [3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензойную кислоту (пример 203) (500 мг, 1,11 ммоль) добавляли к раствору комплекса 2М боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране (3,33 мл, 6,66 ммоль) в 2,5 мл тетрагидрофурана при 0°С. Реакционную смесь оставляли при перемешивании для нагревания до комнатной температуры. Через 2,5 ч для гашения реакции добавляли кусочки льда. Полученный осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (160 мг, 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,66 (видимый кв, 1=7,88 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,19 Гц, 2Н), 7,33 (дт, 1=9,87, 2,06 Гц, 1Н), 7,19-7,14 (т, 3Н), 6,62 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,30 (с, 1Н), 4,54 (д, 1=5,24, 2Н), 1,92 (с, 3Н). ЖХ-МС, ^.=2,36 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=436 (М+Н). Е8-НКМ8 т/г=436,0374 (М+Н, для С20Н17ВгЕ^О3 вычислено: 436,0354).
Пример 721.
3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[4-(1-гидрокси-1-метил)фенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
Метил 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат (пример 202) (500 мг, 1,08 ммоль) по каплям добавляли к раствору 3М МеМдВг в диэтиловом эфире (0,90 мл, 2,69 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана при -5°С и перемешивали при -5°С. Спустя 2,75 ч снова добавляли 3М МеМдВг в диэтиловом эфире (0,45 мл, 1,35 ммоль) и смесь перемешивали при -5°С. Через 4 ч реакцию гасили насыщенным раствором ЫН4С1 и 2 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали раствором NаΗСО3 и насыщенным раствором соли, затем сушили над Мд8О4 и выпаривали. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (268 мг, 53%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,66 (видимый кв, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,33 (дт, 1=9,87, 2,11 Гц, 1Н), 7,16 (дт, 1=8,59, 2,24 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,63 Гц, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,12 (с, 1Н), 1,91 (с, 3н), 1,44 (с, 6Н). ЖХ-МС, колонка С-18, 1Г=2,54 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 5 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т/г=464 (М+Н). Е8-НКМ8 тЭ=464,0604 (М+Н, для С22Н21ВгГ^О3 вычислено: 464,0667).
Пример 722.
- 350 008008 гидрохлорид 1-(5-амино-2-фторфенил)-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)она.
Стадия 1. Получение трет-бутил 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил]-4-фторфенилкарбамата.
Раствор соединения примера 519 (4,3 г, 9,2 ммоль) в трет-бутаноле (50 мл) продували азотом. Затем добавляли дифенилфосфорилазид (2 мл, 9,2 ммоль) и триэтиламин (1,3 мл, 9,2 ммоль). После нагревания при 90°С в течение 20 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли метиленхлоридом и последовательно промывали водным хлоридом аммония и водным NаΗСΟ3. Органический слой концентрировали в вакууме и полученные твердые вещества суспендировали в ацетонитриле и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ: 7,64 (кв, 1=7,2 и 14,4 Гц, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,24 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н) м.д. 19Е ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ) δ: -111,53 (1Е), -115,93 (1Е), -132,58 м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 540,0822 (М+Н вычислено для С^Н^ВгЕЗ^Оу 540,0820).
Стадия 2. Получение гидрохлорида 1-(5-амино-2-фторфенил)-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1 Н)- она.
Продукт стадии 1 (2,9 г, 5,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (75 мл) и 6н. НС1 (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч и концентрировали в вакууме с получением конечного продукта (1,89 г, 75%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,64 (кв, 1=8,4 и 15,2 Гц, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,46 (м, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 2,10 (с, 3Н) м.д. 19Е ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: -111,37 (1Е), -115,86 (1Е), -123,16 м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 440,0334 (М+Н вычислено для С^Н^ВгЕ^^Оу 440,0295).
Пример 723.
N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторфенил}-2гидроксиацетамид.
Стадия 1. Получение 2-({3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(1Н)-ил]-
4-фторфенил}амино)-2-оксоэтилацетата.
- 351 008008
Раствор соединения примера 722 (0,5 г, 1,05 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали триэтиламином (0,3 мл, 2,1 ммоль) и ацетоксиацетилхлоридом (0,12 мл, 1,15 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакция была завершена. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный хлорид аммония. Твердые вещества отфильтровывали и промывали водой и диэтиловым эфиром. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0,32 г, 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,65 (м, 3Н), 7,32 (т, >8,4 Гц, 1Н), 7,04 (т, >8,4 Гц, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н) м.д. 19Е ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ: -111,56 (1Е), -115,99 (1Е), -129,48 (1Е) м.д. ЖХ-МС, колонка С-18, >=5,35 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 8 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=540 (М+Н).
Стадия 2. Получение Х-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-
Продукт стадии 1 (0,1 г, 0,18 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл), метаноле (2 мл) и 2,5н. ХаОН (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакция завершалась и органические вещества удаляли в вакууме. Водный слой подкисляли 6н. НС1 до рН 1, твердые вещества суспендировали в воде, затем фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка (56,2 мг, 61%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ: 7,75 (дкв, 1=2,9, 4,8 и 9,2 Гц, 1Н), 7,71 (дд, >2,4 и 6,8 Гц, 1Н), 7,64 (кв, >8 и 14,8 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=9, 6 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 2,10 (с, 3Н) м.д. 19Е ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ: -111,54 (1Е), -115,99 (1Е), -129,71 (1Е) м.д. ЖХ-МС, колонка С-18, ΐΓ=5,04 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 8 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=498 (М+Н).
Пример 724.
Х-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбензил}-2гидрокси-2-метилпропанамид.
Стадия 1. Получение 2-({3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]4-фторфенил}амино)-1,1-диметил-2-оксоэтилацетата.
Раствор соединения примера 722 (0,5 г, 1,05 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали триэтиламином (0,3 мл, 2,1 ммоль) и 1-хлоркарбонил-1-метилэтилацетатом (0,16 мл, 1,15 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакция была завершена. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный хлорид аммония. Твердые вещества отфильтровывали и промывали водой и диэтиловым эфиром. Соединение стадии 1 выделяли в виде белого твердого вещества (0,23 г, 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ: 7,64 (м, 2Н), 7,54 (дд, >2,8 и 6,8 Гц, 1Н), 7,30 (т, >9,2 Гц, 1Н), 7,04 (т, >9,2 Гц, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,61 (с, 6Н) м.д. 19Е ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: -111,57 (1Е), -116,00 (1Е), -129,56 (1Е) м.д. ЖХ-МС, колонка С-18, >=5,65 мин (5-95% ацето
- 352 008008 нитрил/вода, 8 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=568 (М+Н).
Стадия 2. Получение N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]4-фторфенил}-2-гидрокси-2-метилпропанамида.
Р
Продукт стадии 1 (0,1 г, 0,17 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл), метаноле (2 мл) и 2,5н. NаОΗ (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакция завершалась, и органические вещества удаляли в вакууме. Водный слой подкисляли 6н. НС1 до рН 1, твердые вещества суспендировали в воде, затем фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка (56 мг, 61%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ: 7,75 (дкв, 1=2,8, 4,4 и 9,2 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=2,8 и 6,8 Гц, 1Н), 7,64 (кв, 1=8 и 14,8 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,43 (с, 6Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: -111,55 (1Р), -115,95 (1Р), -129,80 (1Р) м.д. ЖХ-МС, колонка С-18, 1г=5,34 мин (5-95% ацетонитрил/вода, 8 мин при объемном расходе 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, 50°С). Е8-М8 т^=526 (М+Н).
Пример 725.
Стадия 1. Получение фторбензойной кислоты.
4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-фтор-N,Nдиметилбензамид.
Соединение примера 604 (4,1 г, 8,5 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (30 мл), метаноле (15 мл), воде (15 мл) и 2,5н. NаОΗ (6,8 мл, 17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакция завершалась, и органические вещества удаляли. Водный слой подкисляли 3н. НС1 до рН 1, твердые вещества суспендировали в воде, затем фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка и использовали без дополнительной очистки (4,4 г). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 8,00 (дд, 1=1,8 и 8,8 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=1,48 и 10 Гц, 1Н), 7,64 (кв, 1=8 и 14,8 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=10 Гц, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 2,08 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: -111,48 (1Р), -115,96 (1Р), -123,35 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 468,9987 (М+Н вычислено для С20Η14В^Р3NО4: 469,0086).
Стадия 2. Получение 4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3фтор-N,N-диметилбензамида.
- 353 008008
Раствор продукта стадии 1 (0,5 г, 1,07 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде охлаждали до 0°С. Затем добавляли изобутилхлорформиат (0,14 мл, 1,07 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,12 мл, 1,07 ммоль). Через 20 мин добавляли Ν,Ν-диметиламин (2,0М, 1,1 мл, 2,14 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным ЖНСО;,. Органические вещества промывали насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. Полученное полутвердое вещество обрабатывали этилацетатом и ацетоном, в результате осаждалось указанное в заголовке соединение (90 мг, 17%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,67 (кв, 1=8 и 14,8 Гц, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,18 (тд, 1=2,8 и 8,8 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н) м.д. 19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: -109,50 (1Р), -113,63 (1Р), -122,09 (1Р) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 496,0570 (М+Н вычислено для С^Н^ВгР^Об 496,0558).
Пример 726.
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(1 -гликолоил-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил)метил ]-6метилпиридин-2(1Н)-он.
В круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали соединение примера 633 (180 мг, 0,43 ммоль), ацетоксиацетилхлорид (51 мкл, 0,47 ммоль), триэтиламин (119 мкл, 0,86 ммоль) и тетрагидрофуран (3,0 мл). После перемешивания при 25°С в течение 20 мин реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Затем добавляли (2,5М, 2,24 ммоль, 1,0 мл) и МеОН (2,0 мл) и смесь перемешивали 20 мин с получением указанного в заголовке соединения. Соединение осаждалось из раствора. Осажденное соединение фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 7,9 (д, 1=8,2, 1Н), 7,6 (кв, 1=8,5 и 6,9 Гц, 1Н), 7,3 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,1 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,9 (с, 2Н), 6,5 (с, 1н), 5,25 (с, 2Н), 4,1 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,9 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,42 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,35 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,2 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,3 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 475,1220 (М+Н вычислено для С^Н^аР^О^ 475,1231).
Пример 727.
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]метил}-6-метилпиридин-2(1Н)-он.
В круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали соединение примера 633 (200 мг, 0,48 ммоль), 1-хлоркарбонил-1-метилэтилацетат (104,3 мкл, 0,72 ммоль), триэтиламин (133 мкл, 0,96 ммоль) и тетрагидрофуран (4,0 мл). После перемешивания при 25°С в течение 20 мин реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Затем добавляли (2,5М, 2,24 ммоль, 1,5 мл) и МеОН (2,0 мл) и смесь перемешивали 20 мин с получением указанного в заголовке соединения. Соединение осаждалось из раствора. Осадок фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества (240 мг, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 8,0 (д, 1=8,3, 1Н), 7,6 (кв, 1=8,6 и 6,9 Гц, 1Н), 7,3 (тд, 1=2,5 и 7,8 Гц, 1Н), 7,1 (тд, 1=1,75 и 6,7 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1н), 5,25 (с, 2Н), 4,3 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,42 (т, 1=5,4 Гц, 1н),
- 354 008008
3,35 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,0 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 2,3 (с, 3Н), 1,3 (с, 6Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 503,1561 (М+Н вычислено для С26Н26с1е2Х204: 503,1544).
Пример 728.
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(метоксиацетил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил] метил }-6метилпиридин-2( 1 Н)-он.
В круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали соединение примера 633 (200 мг, 0,48 ммоль), метоксиацетилхлорид (66 мкл, 0,72 ммоль), триэтиламин (134 мкл, 0,96 ммоль) и тетрагидрофуран (4,0 мл). После перемешивания при 25°С в течение 20 мин реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Соединение осаждалось из раствора. Осадок фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества (195 мг, 83%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 8,0 (д, 1=8,0, 1Н), 7,6 (кв, 1=8,6 и 6,7 Гц, 1Н), 7,3 (тд, 1=2,4 и 6,7 Гц, 1Н), 7,1 (тд, 1=1,88 и 6,6 Гц, 1Н), 6,9 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 3,9 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 3,0 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,3 (с, 3Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 489,1387 (М+Н вычислено для С25Н24С1Е2Х204: 489,1387).
Пример 729.
5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N,Nдиметилиндолин-1-карбоксамид.
В круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали соединение примера 633 (200 мг, 0,48 ммоль), диметилкарбамилхлорид (66 мкл, 0,72 ммоль), триэтиламин (133 мкл, 0,96 ммоль) и тетрагидрофуран (4,0 мл). После перемешивания при 25°С в течение 5 мин реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Соединение осаждалось из раствора. Осадок фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества (198 мг, 85%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 7,6 (кв, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,3 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,1 (т, 1=8,5 Гц,
488,1547).
Пример 730.
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(1-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]пиридин2(1 Н)-он.
В круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали соединение примера 88 (200 мг, 0,5 ммоль), ацетоксиацетилхлорид (59 мкл, 0,55 ммоль), триэтиламин (140 мкл, 1,0 ммоль) и тетрагидрофуран (3,0 мл). После перемешивания при 25°С в течение 20 мин реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Затем добавляли №0Н (2,5М, 2,24 ммоль, 1,0 мл) и МеОН (2,0 мл) и смесь перемешивали 20 мин с получением указанного в заголовке соединения. Соединение осаждалось из раствора. Осажденное соединение фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 7,98 (д, 1=8,1, 1Н), 7,9 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,6 (кв, 1=8,6 и 6,6 Гц, 1Н), 7,3 (дт, 1=2,4 и 7,2 Гц, 1н), 7,1 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,1 (с, 2Н), 4,8 (т, 1=5,8 Гц, 1н), 4,1 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,9 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 3,1 (т, 1=7,9 Гц, 2Н) м.д. Е8-НКМ8 т/ζ 461,1088 (М+Н вычислено для С23Н20С1Е2Х204: 461,1074).
Пример 731.
- 355 008008
Получение 3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(1-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил] пиридин-2(1 Н)-он.
В круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали соединение примера 88 (200 мг, 0,50 ммоль), 1-хлоркарбонил-1-метилэтилацетат (80 мкл, 0,55 ммоль), триэтиламин (140 мкл, 1,0 ммоль) и тетрагидрофуран (4,0 мл). После перемешивания при 25°С в течение 20 мин реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Затем добавляли NаΟΗ (2,5Μ, 2,24 ммоль, 1,5 мл) и МеОН (2,0 мл) и смесь перемешивали 20 мин с получением указанного в заголовке соединения. Соединение осаждалось из раствора. Осадок фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (13б мг, 55%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 7,98 (д, 1=8,1, 1Η), 7,9 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,б (кв, >8,б и б,б Гц, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 7,1 (м, 2Н), б,5б (д, 1=7,8Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,0 (с, 2Н), 4,3 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,0 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 1,3 (с, бН) м.д. ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 489,1376 (М+Н вычислено для ^Η^αΓ^^: 489,1387).
Пример 732.
3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(метоксиацетил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он.
В круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали соединение примера 88 (200 мг, 0,5 ммоль), метоксиацетилхлорид (б9 мкл, 0,75 ммоль), триэтиламин (139 мкл, 1,0 ммоль) и тетрагидрофуран (4,0 мл). После перемешивания при 25°С в течение 20 мин реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Соединение осаждалось из раствора. Осадок фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества (195 мг, 83%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 7,98 (д, 1=8,2, 1Η), 7,9 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,б (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,3 (т, >9,б Гц, 1Н), 7,1 (м, 3Η), б,5б (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,1 (с, 2Н), 4,1 (с, 2Н), 3,98 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 3,33 (с, 3Η), 3,0 (т, 1=7,9 Гц, 2Н) м.д. ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 461,1088 (м+Н вычислено для С^оСШ^^: 4б1,1074).
Пример 733.
5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил ]метил }-N,N-диметилиндолин-1карбоксамид.
В круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота, загружали соединение примера 88 (200 мг, 0,5 ммоль), диметилкарбамилхлорид (б9 мкл, 0,75 ммоль), триэтиламин (139 мкл, 1,0 ммоль) и тетрагидрофуран (4,0 мл). После перемешивания при 25°С в течение 5 мин реакция была завершена, на что указывала ЖХ-МС. Соединение осаждалось из раствора. Осадок фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества (188 мг, 58%). 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 7,9 (д, 1=8,1, 1Η), 7,б (кв, 1=8,б и б,б Гц, 1Н), 7,3 (т, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,1 (м, 3Н), б,8 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), б,5 (д, 1=7,8 Гц, Н), 5,25 (с, 2Н), 5,0 (с, 2Н), 3,7 (т, >8,б Гц, 2Н), 2,9 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,8 (с, бН) м.д. ЕЗ-ΗΚΜδ т/ζ 474,1387 (м+Н вычислено для С^^ОР^Оу 474,1391).
Биологические анализы
Анализ на киназу р38
Клонирование человеческой киназы р38а
Кодирующую область кДНК человеческой киназы р38 получали путем ПТ ЦР-амплификации РНК, выделенной из клеточной линии человеческих моноцитов ТНР.1. Первую цепь кДНК синтезировали из
- 35б 008008 полноразмерной РНК следующим образом: 2 мкг РНК отжигали со 100 нг рандомизированных гексамерных праймеров в 10 мкл реакционной смеси нагреванием до 70°С в течение 10 мин и последующего выдерживания на льду в течение 2 мин. Затем кДНК синтезировали добавлением 1 мкл РНКзина (Рготеда, Маб18оп, ^18.), 2 мкл 50 мМ 6ΝΤΡ, 4 мкл 5х буфера, 2 мкл 100 мМ ΌΤΤ и 1 мкл (200 ед.) обратной транскриптазы 8ирег8спр! II™ АМУ. Все реагенты, а именно рандомизированный праймер, 6ΝΤΡ и 8ирег8спр1 II™ были закуплены у ЫГе Тесйпо1од1е8, баИйегаЬигд, Ма88. Реакционную смесь инкубировали при 42°С в течение 1 ч. Амплификацию кДНК р38 осуществляли введением аликвот 5 мкл реакционной смеси обратной транскриптазы в 100 мкл ПЦР-смеси, содержащей следующие компоненты: 80 мкл Н2О, 2 мкл 50 мМ 6ΝΤΡ, 1 мкл каждого из прямых и обратных праймеров (50 пмоль/мкл), 10 мкл 10х буфера и 1 мкл полимеразы Екрапб™ (Воейппдег МаппЫет). ПЦР-праймеры включали ВатНЕсайты у 5' и 3'-концов амплифицированного фрагмента и были закуплены у Сепо8у8. Прямые и обратные праймеры имели следующие последовательности: 5'-6ΑΤС6Α66ΑΤΤСΑΤ6ΤСΤСΑ66Α6Α66СССΑ-3' и 5'6ΑΤС6Α66ΑΤΤСΤСΑ66ΑСΤССΑΤСΤСΤΤС-3', соответственно.
ПЦР-амплификацию осуществляли в термоячейке для ДНК (Регкш-Е1тег) проведением 30 циклов: 94°С, 1 мин, 60°С, 1 мин, 68°С, 2 мин. После амплификации избыток праймеров и невключенные 6ΝΤΡ удаляли из амплифицированного фрагмента с помощью препаративной ПЦР ХУБагб™ РСК ргер (Рготеда) и гидролизовали ферментом ВатШ (№\ν ЕпДапб Вю1аЬ8). ВатНЕгидролизованный фрагмент лигировали в ВатШ-гидролизованную плазмидную ДНК рСЕХ 2Τ (Рйагтааа В1о1есй) с использованием ДНК-лигазы Т4 (№\ν ЕпДапб Вю1аЬ8), как описано в руководстве КМашаЩ, Мо1еси1аг С1ошпд: А БаЬога!огу Мапиа1, 2пб.еб. (1989). Реакционную смесь для лигирования трансформировали в химически компетентные клетки Е.соН ОН10В, закупленные у БгГе Τесйηо1од^е8, в соответствии с инструкциями производителей. Плазмидную ДНК выделяли из полученных бактериальных колоний с использованием набора Рготеда ХУБагб™ т1шргер. Плазмиды, содержащие соответствующий ВатШ-фрагмент, секвенировали в термоячейке для ДНК (Регкш Е1тег) с использованием Рп8т™ (АррПеб Вю8у81ет8 Ечс.). Были идентифицированы кДНК-клоны, которые кодировали обе изоформы человеческой киназы р38а (Бее е1 а1. Νι1иге 372, 739). Один из клонов, который содержал кДНК для р38а-2 (С8В-2), встроенную в сайт клонирования рСЕХ 2Τ, с 3'-конца от 68>кодирующей области, обозначали рΜОN 35802. Последовательность, полученная в этом клоне, точно соответствовала кДНК-клону, описанному Бее е1 а1. Эта экспрессирующая плазмида позволяет продуцировать гибридный белок 68>р38а.
Экспрессия человеческой р38а
Гибридный белок 68Τ/р38а экспрессировали из плазмиды рΜОN 35802 в Е.сой, штамм БН10В (Б1Ге Τес11ηо1оβ^е8. 61Ьсо-ВКБ). Ночные культуры культивировали в бульоне Лурия (БВ), содержащем 100 мг/мл ампициллина. На следующий день, 500 мл свежего бульона БВ инокулировали 10 мл ночной культуры, и культивировали в 2-литровом сосуде при 37°С при постоянном встряхивании до тех пор, пока оптическая плотность культуры при 600 нм не достигнет 0,8. Экспрессию гибридного белка индуцировали добавлением изопропил-Ь-О-тиогалактозидазы (ΓΡΤΟ) до конечной концентрации 0,05 мМ. Культуры встряхивали в течение трех часов при комнатной температуре и клетки отделяли центрифугированием. Клеточные осадки хранили в замороженном виде вплоть до их использования для очистки белка.
Очистка киназы р38-альфа
Если не оговорено особо, все химические вещества были закуплены у 8щта Сйет1са1 Со. Двадцать граммов клеточного дебриса Е.со11, собранного из 1-литровой шейкерной колбы для ферментации, ресуспендировали в РВ8 (140 мМ №1С1, 2,7 мМ КС1, 10 мМ ^ЩРО^ 1,8 мМ К2НРО4, рН 7,3) до 200 мл. Клеточную суспензию доводили до 5 мМ ΌΤΤ с использованием 2М ΌΤΤ и затем поровну распределяли по пяти коническим 50 мл-пробиркам Еа1соп. Затем клетки обрабатывали ультразвуком (и11га8ошс шобе1 \У375) с использованием 1 см-зонда при времени обработки: 3 (импульса) х 1 минута. Лизированный клеточный материал удаляли центрифугированием (12000хд, 15 мин) и осветленный супернатант наносили на глутатион-сефарозную смолу (Рйагташа).
Аффинная хроматография на глутатион-сефарозе мл 50% суспензии глутатион-сефароза-РВ8 добавляли к осветленному супернатанту и инкубировали партиями в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смолу отделяли центрифугированием (600x5, 5 мин) и 2 раза промывали 150 мл РВ8/1% тритон Х-100 и затем 4x40 мл РВ8. Для отделения киназы р38 от гибридного белка Ο8Τψ38, глутатион-сефарозную смолу ресуспендировали в 6 мл РВ8, содержащего 250 единиц тромбин-протеазы (Рйагташа, удельная активность >7500 единиц/мг) и слегка помешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем глутатион-сефарозную смолу удаляли центрифугированием (600хд, 5 мин) и 2 раза промывали 6 мл РВ8. РВ8-промывочные фракции и гидролизованный супернатант, содержащий белок киназы р38, объединяли и доводили до 0,3 мМ РМ8Е. Анионообменная хроматография на Мопо О
Гидролизованную тромбином киназу р38 дополнительно очищали с помощью ЕРБСанионообменной хроматографии. Гидролизованный тромбином образец 2-кратно разбавляли буфером А (25 нМ НЕРЕ8, рН 7,5, 25 нМ бета-глицерофосфат, 2 мМ ΌΤΤ, 5% глицерин) и вводили в анионообменную колонку с Мопо О НК 10/10 (Рйагташа), уравновешенную буфером А. Колонку элюировали 160 мл
- 357 008008 градиента 0,1М-0,6М ХаС1/буфер А (скорость потока 2 мл/мин). Элюирующийся пик киназы р38 при 200 нМ ХаС1 собирали и концентрировали до 3-4 мл с использованием концентратора П11гоп 10 (И11гоп, Согр.).
Гель-фильтрация на сефакриле 8100
Концентрированный Мопо Ц-образец киназы р38 очищали гель-фильтрованием (колонка РНагтааа Н1Ргер 26/60 с сефакрилом 8100, уравновешенная буфером В (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 50 мМ ХаС1, 2 мМ ΌΤΤ, 5% глицерин)). Белок элюировали из колонки с буфером В при объемном расходе 0,5 мл/мин и белок детектировали по оптической плотности при 280 нм. Фракции, содержащие киназу р38 (детектированную с помощью электрофореза в полиакриламидном геле с ДСН), собирали и замораживали при -80°С. Типичный выход очищенного белка из 5-литровых шейкерных колб для ферментации составлял 35 мг киназы р38.
1п уЦго-анализ
Способность соединений ингибировать человеческую киназу р38-альфа оценивали двумя методами ίη уИго-анализов. В первом методе, активированная человеческая киназа р38-альфа фосфорилировала биотинилированный субстрат, РНА8-1 (фосфорилированный термостабильный и кислотоустойчивый белок, индуцируемый инсулином) в присутствии гамма 32Р-АТР (32Р-АТР). Перед проведением анализа РНА8-1 подвергали биотинилированию, что дает возможность захватывать субстрат, который фосфорилируется во время анализа. Киназа р38 была активирована МКК6. Соединения тестировали в 10-кратных серийных разведениях в интервале от 100 мкМ до 0,001 мкМ с использованием 1% ДМСО. Каждую концентрацию ингибитора тестировали трижды.
Все реакции осуществляли в 96-луночных полипропиленовых планшетах. Каждая реакционная лунка содержала 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 10 мМ ацетата магния и 50 мкМ немеченого АТР. Активация р38 была необходима для получения достаточного сигнала в данном анализе. Биотинилированный РНА8-1 использовали в количестве 1-2 мкг на 50 мкл реакционного объема в конечной концентрацией 1,5 мкМ. Активированную человеческую киназу р38-альфа использовали в количестве 1 мкг на 50 мкл реакционного объема, что соответствовало конечной концентрации 0,3 мкМ. Гамма 32Р-АТР использовали для фосфорилирования РНА8-1. 32Р-АТР имел удельную активность 3000 Ки/ммоль и был использован при 1,2 мкКи на 50 мкл реакционного объема. Реакция протекала либо в течение 1 часа или в течение ночи при 30°С.
После инкубирования 20 мкл реакционной смеси переносили в высокоэффективные фильтровальные планшеты, покрытые стрептавидином (8АМ-стрептавидин-матрикс, Рготеда) и предварительно смоченные забуференным фосфатом физиологическим раствором. Перенесенную реакционную смесь подвергали контактированию со стрептавидиновой мембраной на планшетах (Рго те да) в течение 1-2 мин. После захвата биотинилированного РНА8-1 с включенным 32Р, каждую лунку, для удаления невключенного 32Р, три раза промывали 2М ХаС1, три раза 2М ХаС1 с 1% фосфором, три раза дистиллированной водой и наконец один раз 95% этанолом. Фильтровальные планшеты сушили воздухом и добавляли 20 мкл сцинтилляционного вещества. Планшеты плотно закрывали и проводили подсчет.
Использовали также и анализ второго типа, который был основан на том, что киназа р38-альфа фосфорилировала ЕОЕКР (рецепторный пептид эпидермального фактора роста, 21-мер) в присутствии 33Р-АТР. Соединения тестировали в 10-кратных серийных разведениях 1% ДМСО в интервале от 100 мкМ до 0,001 мкМ. Каждую концентрацию ингибитора тестировали с тремя повторениями. Соединения оценивали в 50 мкл реакционного объема в присутствии 25 мМ Нерек, рН 7,5, 10 мМ ацетата магния, 4% глицерина, 0,4% альбумина бычьей сыворотки, 0,4 мМ ΌΤΤ, 50 мкМ немеченого АТР, 25 мкг ЕОЕКР (200 мкМ) и 0,05 мкКи 33Р-АТР. Реакции инициировали добавлением 0,09 мкг активированной очищенной человеческой киназой О8Т р38-альфа. Активацию осуществляли с использованием О8Т-МКК6 (5:1, р38:МКК6) в течение одного часа при 30°С в присутствии 50 мкМ АТР. После инкубирования в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением 150 мкл смолы АО 1 (х8) в 900 мМ натрий-формиатном буфере, рН 3,0 (1 объем смолы на 2 объема буфера). Смесь перемешивали три раза пипеткой и оставляли для осаждения смолы. Все 50 мкл верхней части осветленного раствора переносили из реакционных лунок в планшеты М1сго111е-2. Затем в каждую лунку планшета М1сго111е-2 переносили 150 мкл Мюго8ст1 40 и планшеты герметично закрывали, встряхивали и проводили подсчет.
Репрезентативными соединениями, которые имели величины 1С50 от 1 до 25 мкМ (анализ на киназу р38-альфа) , были соединения примеров: 20, 22, 23, 43, 44, 48, 50, 52, 53, 55, 57, 58, 62, 92, 115, 118, 136, 139, 141, 142, 149, 156, 157, 169, 174, 219, 220, 244, 245, 387, 288, 289, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 297, 300, 301, 302, 304, 305, 309, 310, 311, 323, 360, 394, 403, 414, 415, 416, 418, 420, 444, 447, 449, 451, 452, 471, 485, 486, 496, 498, 499, 503, 506, 561, 569, 574, 575 и 576.
Репрезентативными соединениями, которые имели величины 1С50 от 25 до 100 мкМ (анализ на киназу р38-альфа), были соединения примеров: 1, 25, 33, 35, 37, 42, 45, 47, 49, 119, 204, 308, 558, 560, 564, 565, 566, 568 и 577.
Репрезентативными соединениями, которые имели величины 1С50 менее чем 1 мкМ (анализ на киназу р38-альфа), были соединения примеров: 6, 14, 8, 17, 10, 15, 4, 117, 161, 162, 165, 170, 171, 172, 173, 176, 179, 217, 218, 219, 220, 221, 223, 225, 230, 231, 234, 235, 272, 273, 275, 276, 278, 280, 282, 286, 285,
- 358 008008
290, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 320, 321, 322, 364, 366, 400, 402, 405, 421, 422, 423, 446, 448, 450, 458, 466, 467, 468, 469, 470, 481, 482, 483, 484, 487, 489, 492, 493, 494, 495, 504, 521, 522, 523, 557, 587, 589, 590, 591, 597, 609, 610, 613, 629, 642 и 643.
Репрезентативными соединениями, которые имели величины 1С50 более чем 100 мкМ (анализ на киназу-альфа р38), были соединения примеров: 3, 11, 38, 56, 116, 121, 237, 236, 413, 497 и 578.
Анализ на ΤΝΕ-клетки
Метод выделения мононуклеарных клеток периферической крови человека.
Целые клетки человеческой крови собирали в пробирки с вакуумом, содержащим ΞΌΤΑ в качестве антикоагулянта. Пробу крови (7 мл) осторожно наносили на 5 мл среды для выделения клеток РМЮ (КоЬЬшз 8с1еп11йс) в 15 мл круглодонной центрифужной пробирке. Образец центрифугировали при 450-500хд в течение 30-35 мин на вращающемся роторе при комнатной температуре. После центрифугирования, верхний слой клеток удаляли и 3 раза промывали РВ8, не содержащем кальция или магния. Клетки центрифугировали при 400хд в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем клетки ресуспендировали в бессывороточной среде для макрофагов (С1Ьсо ВКЕ) при концентрации 2 миллиона клеток/мл.
ЛПС-стимуляция РВМ человека
Клетки РМВ (0,1 мл, 2 млн клеток/мл) совместно инкубировали с 0,1 мл соединения (конечная концентрация 10-0,41 мкМ) в течение 1 ч в плоскодонных микротитрационных 96-луночных планшетах. Сначала соединения растворяли в ДМСО и затем разводили в ТСМ до конечной концентрация 0,1% ДМСО. Затем добавляли ЛПС (Са1Ьюсйет, конечная концентрация 20 нг/мл) в объеме 0,010 мл. Культуры инкубировали в течение ночи при 37°С. Затем супернатанты удаляли и проводили анализ ЕЫ8А на ΤΝΓ-α и 1Ь-1Ь. Жизнеспособность клеток оценивали с использованием МТ8. После сбора 0,1 мл супернатантов, к оставшимся 0,1 мл клеток добавляли 0,020 мл МТ8. Клетки инкубировали при 37°С в течение 2-4 ч, затем измеряли оптическую плотность при 490-650 нМ.
Сохранение и дифференцировка клеточной линии гистиоцистозной лимфомы И937 человека
Клетки И937 (АТСС) размножали в КРМ1 1640, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку, 100 МЕ/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 2 мМ глутамина (С1Ьсо). 50 млн клеток в 100 мл среды индуцировали до терминальной дифференцировки моноцитов путем 24-часового инкубирования с 20 нг/мл форбол-12-миристат-13-ацетата (81дта). Клетки промывали центрифугированием (200хд, 5 мин) и ресуспендировали в 100 мл свежей среды. Через 24-48 ч клетки собирали, центрифугировали и ресуспендировали в культуральной среде при плотности клеток 2 млн/мл.
ЛПС-стимуляция продуцирования ТЮР клетками И937
Клетки И937 (0,1 мл, 2 млн клеток/мл) совместно инкубировали с 0,1 мл соединения (конечная концентрация 0,004-50 мкМ) в течение 1 ч в плоскодонных микротитрационных 96-луночных планшетах. Соединения получали в виде 10 мМ маточных растворов в ДМСО и разводили в культуральной среде до конечной концентрации ДМСО 0,1% в клеточном анализе. Затем добавляли ЛПС (Е.соИ, конечная концентрация 100 нг/мл) в объеме 0,02 мл. После 4-часового инкубирования при 37°С количество ΤΝΤальфа, высвобождаемого в культуральную среду, количественно оценивали с помощью ЕЫ8А. Степень ингибирования выражали в 1С50 (мкМ).
Анализ на крысах
Эффективность новых соединений в блокировании продуцирования ΤΝΓ также оценивали с использованием модели крыс, сенсибилизированных ЛПС. В этой модели использовали самцов крыс Ηηγ1еп Бе\\'15 [8ргадие-Оа^1еу Со.]. Каждая крыса имела массу приблизительно 300 г, и перед проведением теста крыс держали в условиях голодания. Соединения обычно вводили через желудочный зонд (хотя в некоторых случаях, соединения могут быть также введены внутрибрюшинно, подкожно и внутривенно) за 1-24 ч до введения ЛПС. Крысам внутривенно, через хвостовую вену, вводили 30 мкг/кг ЛПС [8а1топе11а 1ур1ю5а, 81дта Со.]. Через 1 ч после введения ЛПС у крыс брали кровь посредством сердечной пункции. Пробы сыворотки хранили при -20°С до проведения количественного анализа на ΤΝΤ-альфа методом твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А)[Вю8оигсе]. Более подробное описание этих анализов можно найти у Реггей М. е1 а1., Вг. 1. Рйагтасо1. (1993), 110, 868-874, которая введена в настоящее описание посредством ссылки.
Анализ на мышах
Мышиная модель ЛПС-индуцированного продуцирования ΤΝΤ-альфа
ΤΝΓ-альфа индуцировали у 10-12-недельных самок мышей ВАЬВ/с путем инъекции в хвостовую вену 100 нг липополисахарида (от 8.Τур1ю5а) в 0,2 мл физиологического раствора. Через 1 ч у мышей брали кровь из ретроорбитального синуса, и концентрации ΤΝΤ в сыворотке свернутой крови количественно оценивали с помощью ЕБ18А. Обычно, через один час после инъекции ЛПС, максимальные уровни ΤΝΤ в сыворотке составляли 2-6 нг/мл.
Тестируемые соединения вводили мышам, выдерживаемым в условиях голодания, через желудочный зонд в виде суспензии в 0,2 мл 0,5% метилцеллюлозы и 0,025% твина 20 в воде за 1 или за 6 ч до инъекции ЛПС. 1-часовой протокол позволяет оценивать эффективность соединения на уровнях максимальной концентрации (Стах) в плазме, а 6-часовой протокол позволяет оценивать продолжительность действия соединения. Эффективность в каждый момент времени определяли как процент ингибирования
- 359 008008 уровней ΤΝΡ в сыворотке по отношению к уровням ЛПС, инъецированного мышам, которым вводили только носитель.
Индуцирование и оценка артрита у мышей, индуцированного коллагеном
Артрит у мышей индуцировали в соответствии с методикой, описанной у 1.М. 81иаг1, Со11адеп Аи1о1ттипе Аг1ЬгИ18, Аппиа1 Кеу. 1ттипо1. 2:199 (1984), которая вводится в настоящее описание посредством ссылки. В частности, артрит индуцировали у 8-12-недельных мышей-самцов ЭВА/1 путем инъекции в основание хвоста 50 мкг куриного коллагена типа II (СП) (предоставленного Эг.Мапе Οηίϊΐ1δ, ϋηίν. о£ и1ай, 8а11 Ьаке С11у, и1ай) в полном адъюванте Фрейнда (81§та) на день 0. Объем инъекции составлял 100 мкл. На 21 день животным вводили бустер-инъекция 50 мкг СП в неполном адъюванте Фрейнда (объем 100 мкл). Каждую неделю животных несколько раз оценивали на признаки артрита. Любое покраснение или опухание подушечки лапы животного оценивалось как признак артрита. Оценку подушечек лап с артритом проводили в соответствии с методикой, описанной Шоо1еу е1 а1., Оепейс Соп1го1 о£ Туре II Со11адеп 1п0исе0 Аг1ЬгН18 ш Млсе: Рас1ог8 1пйиепс1п§ Э18еа8е 8и8сер11ЬШ1у апа Еν^άеηсе £ог Ми111р1е МНС А88ос1а1е0 Оепе Соп1го1., Тгап8. Ргос. 15:180 (1983). Оценку тяжести артрита для каждой лапы осуществляли по 1-3-бальной системе (максимальная оценка 12/мышь). Животным, которые обнаруживали любое покраснение или опухание пальцев или лап, ставили балл 1. Сильное опухание всей лапы или ее деформацию оценивали баллом 2. Анкилоз суставов оценивали баллом 3. Животных анализировали в течение 8 недель. При этом, каждая группа состояла 8-10 животных.
Настоящее изобретение и способы его осуществления и применения описаны в настоящей заявке с использованием достаточно исчерпывающих, ясных, понятных и точных терминов, которые позволяют специалисту в данной области осуществить и применить настоящее изобретение. Очевидно, что в описанные выше предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть введены модификации, не отходя от существа и объема изобретения, представленного в формуле изобретения. Для того, чтобы подчеркнуть и выявить отличительные признаки заявляемого предмета изобретения, к данному описанию прилагается следующая формула изобретения.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь и М независимо выбраны из -О-, -СН2-, -8-, -ΝΠ-, -Ν^-Ν^)-, -С(=О)-, -8О2-;
    К5 представляет собой где Х1, Х2, Ха, Хь, Хс, Ха и Хе независимо выбраны из -СЩ^К^, -(Сг^алкилДСЩ^К^, -ΝΕ^Ε^ гидрокси(С1-С4)алкила, С1-С4дигидроксиалкила, Н, ОН, галогена, галогеналкила, алкила, галогеналкокси, гетероарила, гетероциклоалкила, С3-С7циклоалкила, К^^О-СД алкила-, -СО2-(С1-С6)алкила, -N(Κ)С(О)NΚбΚ7, -Х^СЩДО-СДалкокси, -СО2К-(С1-С6)алкила или ^О^ХК^К^ где по крайней мере один из Ха, Хь, Хс, Ха и Хе не является водородом и где гетероарильная и гетероциклоалкильная группы необязательно замещены ^^^, -СЩ^К^К^ Κ6Κ7N(С1-С6)алкилом-, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси или галогеном; или
    К5 представляет собой гетероарил или гетероарилалкил, где указанная гетероарильная и гетероарилалкильная группы замещены по крайней мере 1, необязательно 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой -СЩ^К^К^, -(Сг^алкилДСЩ^К^К^ -\1\61\7, гидрокси(С1-С4)алкил, С1С4дигидроксиалкил, Н, ОН, галоген, галогеналкил, алкил, галогеналкокси, Κ6Κ7N(С1-С6)алкил-, -СО2-(С1С6)алкил, ^(К^СЩ^К^К или -N(Κ)С(О)-(С1-С6)алкокси, где
    К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, ОН, С1-С6гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, С1С6тиогидроксиалкил, (С1-С4)алкил-СО2-алкил, пиридилС1-С6алкил, С1-С6алканоил, бензил, фенилС1С6алкокси или фенилС1-С6алканоил, где каждый из них является незамещенным или замещен 1, 2 или 3
    - 360 008008 группами. которые независимо представляют собой галоген. С3-С6циклоалкил. С1-С6алкокси. пиперидинилС1-С6алкил. морфолинилС1-С6алкил. пиперазинилС1-С6алкил. ОН. 8Н. ΝΗ2. ХН(алкил). МалкилХалкил). О-С1-С4алканоил. С1-С4алкил. СЕ3 или ОСЕ3; или
    К6. К7 и атом азота. с которым они связаны. образуют морфолинильное. тиоморфолинильное. пиперидинильное. пирролидинильное или пиперазинильное кольцо. необязательно замещенное 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкил. С1-С4алкокси. гидрокси. гидроксиС1С4алкил. С1-С4дигидроксиалкил или галоген;
    К в каждом случае независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; и
    Υ. Υ1. Υ2. Υ3 и Υ4 независимо выбраны из Н. галогена. алкила. карбоксальдегида. гидроксиалкила. дигидроксиалкила. алкенила. алкинила. СК. алканоила. алкокси. алкоксиалкила. галогеналкила и карбоксила.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы
    4. Соединение по п.3. где Ха представляет собой водород;
    два из Хь. Хс и Χά представляют собой водород. а другой представляет собой -ЩО^К^. -(С1ЩалкилХС^ХК^. -ЫК^ или К^^Щ-С^алкил- или -СО2-(С1-С6алкил). где
    К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н. С1-С6алкил. С1-С6алкокси. С1С6алкоксиС1-С6алкил. С1-С6алкоксикарбонил. ОН. С1-С6гидроксиалкил. С1-С6дигидроксиалкил. (С1С4)алкил-СО2-алкил. пиридилС1-С6алкил. С1-С6алканоил. бензил. фенилС1-С6алкокси или фенилС1С6алканоил. где каждый из них является незамещенным или замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. С3-С6циклоалкил. С1-С6алкокси. пиперидинилС1-С6алкил. морфолинилС1-С6алкил. пиперазинилС1-С6алкил. ОН. ΝΗ2. ХН(алкил). МалкилХалкил). -О-С1-С4алканоил. С1С4алкил. СЕ3 или ОСЕ3; или
    К6. К7 и атом азота. с которым они связаны. образуют морфолинильное. пиперидинильное. пирролидинильное или пиперазинильное кольцо. необязательно замещенное 1 или 2 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкил. С1-С4алкокси. гидрокси. гидроксиС1-С4алкил. С1С4дигидроксиалкил или галоген; и
    Хе представляет собой водород. метил. С1-С2алкокси или галоген.
    5. Соединение по п.4. где Хь представляет собой -С(О)ХК6К7. -(С1-С6алкил)-С(О)ХК6К7. -ХК6К7 или ЯзК^Ю-С^алкил-. где К6 представляет собой водород или С1-С4алкил и К7 представляет собой ОН. С1С6алкил или С1-С6алканоил. где указанная алкильная и алканоильная группы замещены 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой ΝΗ2. ХНЩ-Сзалкил). N(С1-С6алкил)(С1-С6алкил). С3С6циклоалкил. ОН или С1-С4алкокси.
    6. Соединение по п.3. где Ха представляет собой галоген или метил;
    Хь представляет собой Н. -ХК6К7. ΚбΚ-N(С1-С6)алкил-. -ЩО^К^ или -СО2-(С1-С6)алкил;
    Хс представляет собой -ХК6К7. КЩ^О-СОалкил-. -С(О)ХК6К7. галоген. -СО2-(С1-С6)алкил. ΝΗ2. NΗ(С1-С6алкил). ХНЩ-СщлкилХО-Сщлкил). -8О2NΗ2. -8О2ХН(С1-С6алкил). -8О2М(С1-С6алкил)(С1С6алкил) или пиперазинил. где указанная пиперазинильная группа необязательно замещена одной или двумя группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкил. С1-С4алкокси. гидрокси. гидроксиС1-С4алкил. С1-С4дигидроксиалкил или галоген;
    Χά представляет собой водород;
    Хе представляет собой Н. метил. ΝΗ2. ХНЩ-Сщлкил) или ХНЩ-^алкилХС^^алкил).
    7. Соединение по п.3. где Χ1. Х2. Ха. Хь. Хс. Х4 и Хе независимо выбраны из Н. ОН. галогена. СЕ3. алкила. ОСЕ3. пиридила. пиридазинила. пиримидила. пиразинила. тиенила. фурила. пирролила. пиперидинила. пиперазинила или С3-С7циклоалкила. где каждый их них необязательно замещен -ХК6К7.
    - 361 008008
    -С(Θ)ХЕбЕ7. -(С1-С4алкил)-С(Θ)NКбК7. ЕбЕ7Х(С1-С6)алкилом-. С1-С6алкилом. С1-С6алкокси или галогеном.
    8. Соединение по п.2. где Е5 представляет собой гетероарильную или гетероарилалкильную группу. где каждая гетероарильная группа представляет собой пиразолил. имидазолил. фуранил. пиридил. пири дазинил. пиримидинил. пиразинил. пиразолил. имидазолил. дигидроиндолил. дигидроизоиндолил. индолон-2-ил. хинолинил. изохинолинил. тетрагидроизохинолинил. дигидроизохинолинил или индолил. каждый из которых необязательно замещен 1. 2. 3 или 4 группами. которые независимо представляют собой -С(Θ)NКбК7. -(С1-С4алкил)-С(О)NКбК7. -Ν^Ε7. гидрокси(С1-С4)алкил. С1-С4дигидроксиалкил. водород. гидрокси. галоген. галогеналкил. алкил. галогеналкокси. ЕбЕ7Х(С1-С6)алкил-. -СО2-(С1-С6)алкил. -Х(Е)С(Θ)ХЕбЕ7 или -Х(Е)С(Θ)-(С1-С6)алкокси;
    где Е6 и Е7 в каждом случае независимо представляют собой Н. С1-С6алкил. С1-С6алкокси. С1С6алкоксиС1-С6алкил. С1-С6алкоксикарбонил. ОН. С1-С6гидроксиалкил. С1-С6дигидроксиалкил. С1С6тиогидроксиалкил. -(С1-С4)алкил-СО2-алкил. пиридилС1-С6алкил. С1-С6алканоил. бензил. фенилС1С6алкокси или фенилС1-С6алканоил. где каждый из них является незамещенным или замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой галоген. С3-С6циклоалкил. С1-С6алкокси. пиперидинилС1-С6алкил. морфолинилС1-С6алкил. пиперазинилС1-С6алкил. ОН. ЗН. ΝΗ2. NΗ(алкил). N(алкил)(алкил). О-С1-С4алканоил. С1-С4алкил. СЕ3 или ОСЕ3.
    9. Соединение по п.8. где Υ2. Υ4 и Υ независимо представляют собой галоген и Υ1 и Υ3 оба представляют собой водород.
    10. Соединение по п.9. где Х1 и Х2 независимо представляют собой Н. метил. -ΝΕ6Ε7. ЕбЕХ/Сг С6)алкил-. -С(О)Х^Е7. -(С1-С4алкил)-С(О)Х^Е7. С1-С6гидроксиалкил. С1-С6дигидроксиалкил или (С1С4алкил)морфолинил.
    11. Соединение по п.10. где Е5 представляет собой пиридилС1-С6алкил. пиримидинилС1-С6алкил или пиразинилС1-С6алкил. каждый из которых необязательно замещен 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой гидрокси(С1-С4)алкил. С1-С4дигидроксиалкил. ОН. галоген. СР3. (С1С4)алкил. ОСЕ3. -ХЕ^Е?. -(С1-С4алкил)-С(Θ)ХЕбЕ7. ЕбЕ7Х(С1-С6)алкил- или -С(Θ)ХЕбЕ7.
    12. Соединение по п.11. где Е5 представляет собой группу формулы где Ζ5 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил. С1-С4дигидроксиалкил. ОН. галоген. СЕ3. (С1С4)алкил. ОСЕ3. -^/,1%. ЕбЕ7Х(С1-С6)алкил-. -(С1-С4алкил)-С(О)ХЕбЕ7 или -С(Θ)ХЕбЕ7;
    где Е6 и Е7 в каждом случае независимо представляют собой Н. С1-С6алкил. необязательно замещенный 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил. галоген. С3-С6циклоалкил. ОН. ЗН или С1-С4алкокси.
    13. Соединение по п.11. где Е5 представляет собой группу формулы где Ζ5 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкил. С1-С4дигидроксиалкил. ОН. галоген. СЕ3. (С1С4)алкил. ОСЕ3. -^/,1%. ЕбЕ7Х(С1-С6)алкил-. -(С1-С4алкил)-С(О)ХЕбЕ7 или -С(Θ)ХЕбЕ7;
    где Е6 и Е7 в каждом случае независимо представляют собой Н. С1-С6алкил. необязательно замещенный 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил. галоген. С3-С6циклоалкил. ОН. ЗН или С1-С4алкокси.
    14. Соединения по п.13. где Е5 представляет собой группу формулы где Ζ10 представляет собой Н или метил;
    Ζ20 представляет собой -(С1-С4алкил)-С(О)ХЕбЕ7. гидрокси(С1-С4)алкил. С1-С4дигидроксиалкил. ОН. галоген. СЕ3. (С1-С4)алкил. ОСЕ3. -^/,1%. ЕбЕ7Х(С1-С6)алкил- или -С(Θ)ХЕбЕ7;
    где Е6 и Е7 в каждом случае независимо представляют собой Н. С1-С6алкил. необязательно замещенный 1. 2 или 3 группами. которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил. галоген. С3-С6циклоалкил. ОН. ЗН или С1-С4алкокси.
    15. Соединение по п.11. где Е5 представляет собой группу формулы
    - 362 008008 где Ζ10 представляет собой Н или метил;
    Ζ20 представляет собой -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СР3, (С1-С4)алкил, ОСР3, -ΝΚ^Κγ, ΚбΚ7N(С1-С6)алкил- или -С(О)NΚбΚ7;
    где и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3-С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
    16. Соединение по п.11, где К5 представляет собой группу формулы где Ζ10 представляет собой Н или метил;
    Ζ20 представляет собой -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СР3, (С1-С4)алкил, ОСР3, -ΝΚ6Κ7, ΚбΚ7N(С1-С6)алкил- или -С(О)NΚбΚ7;
    где Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3-С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
    17. Соединение по п.11, где К5 представляет собой группу формулы где Ζ10 представляет собой Н или метил;
    Ζ20 представляет собой -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СР3, (С1-С4)алкил, ОСР3, -ΝΚ6Κ7, ΚбΚ7N(С1-С6)алкил- или -С(О)NΚбΚ7;
    где Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3-С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
    18. Соединение по п.11, где К5 представляет собой группу формулы где Ζ10 представляет собой Н или метил;
    Ζ20 представляет собой -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СР3, (С1-С4)алкил, ОСР3, -ΝΚ6Κ7, ΚбΚ7N(С1-С6)алкил- или -С(О)NΚбΚ7;
    где Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3-С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
    19. Соединение по п.11, где К5 представляет собой группу формулы где Ζ10 представляет собой Н или метил;
    Ζ20 представляет собой -(С1-С4алкил)-С(О)NΚ6Κ7, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СР3, (С1-С4)алкил, ОСР3, -ΝΚ6Κ7, ΚбΚ7N(С1-С6)алкил- или -С(О)NΚбΚ7;
    где Кб и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3-С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
    20. Соединение по п.11, где Κ5 представляет собой группу формулы
    - 363 008008 где Ζ10 представляет собой Н или метил;
    Ζ20 представляет собой -(С1-С4алкил)-С(О)ХК6К7, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СЕ3, (С1-С4)алкил, ОСЕ3, -ХК6К7, К6К7Х(С1-С6)алкил- или -С(О)ХК6К7;
    где К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3-С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
    21. Соединение по п.11, где К5 представляет собой группу формулы где Ζ10 представляет собой Н или метил;
    Ζ20 представляет собой -(С1-С4алкил)-С(О)ХК6К7, гидрокси(С1-С4)алкил, С1-С4дигидроксиалкил, ОН, галоген, СЕ3, (С1-С4)алкил, ОСЕ3, -ХК6К7, К6К7Х(С1-С6)алкил- или -С(О)ХК6К7;
    где К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой С1-С4алкоксикарбонил, галоген, С3-С6циклоалкил, ОН, 8Н или С1-С4алкокси.
    22. Соединения по п.1, которые представляют собой
    4-(бензилокси)-1-(4-метилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
    метил 4-{[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат ;
    метил 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
    4-{[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
    4-(бензилокси)-1-(4-трет-бутилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-1-[4-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-3-бром-1-[4-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-3-бром-1-[3-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-3-бром-1-[2-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-3-бром-1-[4-(трифторметокси)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил-4-бромбензолсульфонат; 1-бензил-3-бром-4-[(3-хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил-4-бромбензолсульфонат;
    1-бензил-3 -бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он; 1-бензил-4-[2,6-(дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    4-[(2,6-дихлорбензил)окси]пиридин-1-оксид;
    1-бензил-3-бром-4-[2,6-(дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он; 1-бензил-3-бром-4-[(4-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-[бензилтио]-3 -бромпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3-иодпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3-винилпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3-этилпиридин-2(1Н)-он;
  3. 3-ацетил-4-(бензилокси)-1-(2-хлорфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-ацетил-1-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-3 -бром-4-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-3 -бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфонат;
    1-бензил-3-бром-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3-фторбензил)-6-метил-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
    1-(3-фторбензил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфонат;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-6-метил-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- ацетил-1 -(2,6-дихлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он; 1-(2,6-дихлорфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
  4. 4- (бензилокси)-1-(2, 6-дихлорфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    - 364 008008
    3-бром-1-(3-фторбензил)-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфонат;
    3- бром-1-(3-фторбензил)-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-3-этинил-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-иодпиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензиламино)-3-бром-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    1-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензиламино)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    23. Соединения по п.1, которые представляют собой
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-1-(3-метоксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метиллиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(3-хлорбензил)окси]-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1-(3-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    4- {[3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
    1-(3-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]-3-иодпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(2,4-дифторбензил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(3-фторбензил)-4-[(3-метилбензил)окси]пиперидин-2-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2-метокси-6-метилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    24. Соединения, которые представляют собой
    1-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(1-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-6-метилпиридин2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[1-(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
  5. 5- [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]индолин-1-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[1 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]пиридин-2(1Н)-он;
    1-(1-ацетил-1Н-индол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-1Н-индол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1Н-индол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[1-(N-метилглицил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-2(1Н)он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-1Н-индол-5-ил]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1Н-индол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    5-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-1Н-индол-1 -карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[1 -(метилсульфонил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-2(1Н)он;
    - 365 008008
    1-(2-ацетил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-
    2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-
    5- ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[2-(Х-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3 -гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    5- [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-
    2-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]пиридин-2(1Н)-он;
    1-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-гликолоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[2-(Х-метилглицил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3 -гидроксипропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
  6. 6- [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
    6- ил]пиридин-2(1Н)-он;
    1-(2-ацетил-1Н-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-гликолоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[2-(Х-метилглицил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 ил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3 -гидроксипропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
  7. 7- [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
    7- ил] пиридин-2(1Н)-он;
    1-(1-ацетил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(1-гликолоил-1Н-бензимидазол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[1-(Х-метилглицил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    5-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-1Н-бензимидазол-1 карбоксамид;
    - 366 008008
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[1 -(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-5ил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-1 -(1,3-диацетил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-(3-ацетил-1-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-(3-ацетил(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6 -метилпиридин-2(1 Н)-он;
    1-[3 -ацетил-1 -(№метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3 -хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-[3 -ацетил-1 -(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-(3-ацетил-1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-ацетил-5-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] -2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;
    1-(1 -ацетил-3 -гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(1,3-дигликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-гликолоил-1 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-гликолоил-1 -(№метилглицил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-гликолоил-1-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    5-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-гликолоил-1-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-гликолоил-1-(3-гидроксибутаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-гликолоил-1 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-[1 -ацетил-3 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-гликолоил-3 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-[1,3-бис(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6 -метилпиридин-2(1 Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1-(№метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1-(3-гидроксипропаноил)-
    2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    5-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(2-гидрокси-2-пропаноил)-1-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-[1 -ацетил-3 -(№метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3 -хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-3 -(Ы-метилглицил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3-(№метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-[1,3-бис(Ы-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-
    6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-1-(№метилглицил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-3-(№метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    5-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(Ы-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    - 367 008008
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[3-(N-метилглицил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]пиридин-2(1Н)-он;
    1-[1 -ацетил-3 -(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-гликолоил-3-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3-(3-гидроксипропаноил)-
    2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3 -гидроксипропаноил)-1-(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-[1,3-бис(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-3-(3 -гидроксипропаноил)-
    2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    5-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3-гидроксипропаноил)-
    2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3-гидроксипропаноил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-[1-ацетил-3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-гликолоил-3 -(3-гидрокси-3 -метилбутаноил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)- 1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1-(N-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1-(3 -гидроксипропаноил)-
    2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-[1,3-бис(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    5- [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(3 -гидрокси-3метилбутаноил])-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-ацетил-6-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] -2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
    6- [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-гликолоил-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    6-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    6-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(N-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    6-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(3 -гидроксипропаноил)-
    2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    6-[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(3 -гидрокси-3метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    5- [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-1Н-бензимидазол-1,3(2Н)дикарбоксамид;
    6- [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    1-[1 -ацетил-3 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-3 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3 -(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[1-(N-метилглицил)-3-(метилсульфонил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3-гидроксипропаноил)-3-(метилсульфонил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    - 368 008008
    5-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    1-[1,3-бис(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-б -метилпиридин-2(1 Н)-он;
    1-[3-ацетил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-(1 -ацетил-1Н-пиррол-3 -ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-1Н-пиррол-3 -ил)-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1Н-пиррол-3 -ил]-бметилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1-[1-(N-метилглицил)-1Н-пиррол-3 -ил]пиридин-2(1Н)он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-1Н-пиррол-3 -ил]-б-метилпиридин2(1Н)-он;
    3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1Н-пиррол-3-ил]-бметилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Η)-ил-1Н-пиррол-1 -карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1-[1-(метилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]пиридин-2(1Н)он;
    1-(1-ацетил-1Н-имидазол-4-ил)-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-1Н-имидазол-4-ил)-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1Н-имидазол-4-ил]-бметилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил- 1-[1-(N-метилглицил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-1Н-имидазол-4-ил]-бметилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1Н-имидазол-4-ил]-бметилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил-1Н-имидазол-1 -карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1-[1-(метилсульфонил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин2(1Н)-он;
    1-(1-ацетил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1-гликолоил-1Н-пиразол-4-ил)-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1Н-пиразол-4-ил]-бметилпиридин-2(Ш)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил- 1-[1-(N-метилглицил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2(1Н)он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидроксипропаноил)-1Н-пиразол-4-ил]-б-метилпиридин2(1Н)-он;
    3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-(3 -гидрокси-3 -метилбутаноил)-1Н-пиразол-4-ил]-бметилпиридин-2(1Н)-он;
    4- [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-1Н-пиразол-1карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1-[1-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-изохинолин-7-ил-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(изохинолин-б-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро-1Н-индол-2он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    1-[(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[1-гликолоил-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]пиридин2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    - 3б9 008008
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}индолин-1-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил)лиридин-2(1Н)-он;
    1-[(2-ацетил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]пиридин2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[2-(№метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[2-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-
    2-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[2-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    1-[(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил]-3 -хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(2-гликолоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6 -ил] метил } пиридин-2(1 Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(№метилглицил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(3-гидроксипропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    1-[(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(2-гликолоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(№метилглицил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[2-(3-гидроксипропаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он; 1-[(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(1 -гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
    - 370 008008
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    1-[(3-ацетил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-1-[(1,3-диацетил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)метил]-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-[(3-ацетил-1-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-[(3-ацетил-1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)метил]-3-хлор-
    4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-{ [3-ацетил-1 -(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-{[3-ацетил-1-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-{[3 -ацетил-1 -(3-гидрокси-3 -метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-ацетил-5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
    1-{[3-ацетил-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(3 -гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
    1-[(1-ацетил-3-гликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)метил]-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(1,3-дигликолоил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[3 -гликолоил-1 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[3 -гликолоил-1 -(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-гликолоил-1-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[3 -гликолоил-1 -(3-гидрокси-3 -метилбутаноил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-2,3-дигидро-
    1 Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[3 -гликолоил-1 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    1-{[1-ацетил-3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-
    4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[1 -дигликолоил-3 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    1-{[ 1,3-бис(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}3-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1-(N-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1-(3 -гидроксипропаноил)2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    - 371 008008
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [3-(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    1-{[1-ацетил-3-(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[1 -гликолоил-3 -(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{ [1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3 -(N-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    1-{[ 1,3-бис(N-метилглицил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидроксипропаноил)-3-(N-метилглицил)-1,2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-3-(N-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(N-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3 -(N-метилглицил)-1 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    1-{[1-ацетил-3-(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[1 -дигликолоил-3 -(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3 -(3 -гидроксипропаноил)-
    2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидроксипропаноил)-1-(N-метилглицил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    1-{[1,3-бис(3-гидроксипропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси] пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-3-(3-гидроксипропаноил)-
    2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)-
    2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидроксипропаноил)-1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    1-{ [1-ацетил-3 -(3-гидрокси-3 -метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-дигликолоил-3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1 -(N-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1 -(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    5- {[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    1-{[ 1,3-бис(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-1-(3-гидроксипропаноил)-
    2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
    3-ацетил-6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
    - 372 008008
    6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(Х-метилглицил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    6-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)-
    2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    6-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1Н-бензимидазол-1,3(2Н)дикарбоксамид;
    6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[3-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5- ил] метил } пиридин-2(1Н)-он;
    1-{[1-ацетил-3-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси] -1-{[1 -дигликолоил-3 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1 -(Х-метилглицил)-3 -(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидроксипропаноил)-3-(метилсульфонил)-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[1-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-3 -(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    1-{[1,3-бис(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}-3-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он;
    1-ацетил-5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он;
    5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-1,3-дигидро2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(Х-метилглицил)-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидроксипропаноил)-
    1.3- дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(метилсульфонил)-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    1-ацетил-6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он;
    1,3-диацетил-5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,3-дигидро2Н-бензимидазол-2-он;
    3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(Хметилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] метил}-1-(3гидроксипропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    - 373 008008
    3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    3-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] метил}-1(метилсульфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    6-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-1,3-дигидро2Н-бензимидазол-2-он;
    1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,3-дигликолоил-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1 -(2-гидрокси-
    2- метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1-(Хметилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1 -(3гидроксипропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1 -(3-гидрокси-
    3- метилбутаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    5- {[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-1(метилсульфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-3 -(2-гидрокси-
    2- метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1,3-бис(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1 -(Х-метилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1-(3-гидроксипропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-3-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    5- {[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-1-(метилсульфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(Х-метилглицил)-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(Хметилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-3-(Хметилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-3-(Х-метилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,3-бис(Х-метилглицил)-
    1.3- дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{ [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидроксипропаноил)-
    3- (Х-метилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-3-(Х-метилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(Х-метилглицил)-2-оксо-
    2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    5- {[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(Х-метилглицил)-1(метилсульфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(3-гидроксипропаноил)-
    1.3- дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    - 374 008008
    1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3гидроксипропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-3 -(3гидроксипропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-3-(3-гидроксипропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)-
    1- (К-метилглицил)-1,3 -дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1,3-бис(3 гидроксипропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-3-(3 -гидроксипропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)-
    2- оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)-
    1- (метилсульфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    6- {[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-3 -(3-гидрокси-
    3- метилбутаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-1-(К-метилглицил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-1-(3 -гидроксипропаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1,3-бис(3 -гидрокси-3 метилбутаноил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    5- {[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3 метилбутаноил)-1-(метилсульфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид;
    3-ацетил-6-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-гликолоил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    6-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(К-метилглицил)-2-оксо-
    2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(3-гидроксипропаноил)-
    2- оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    5- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-2-оксо-1Н-бензимидазол1,3(2Н)-дикарбоксамид;
    6- {[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(метилсульфонил)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
    6-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(метилсулфонил)-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    1-ацетил-5-{ [3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-3(метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-гликолоил-3(метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-3-(метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3 -хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1 (2 Н )-ил] метил }-1-(К-метилглицил)-3(метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    - 375 008008
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(3-гидроксипропаноил)-
    3-(метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1-(3-гидрокси-3метилбутаноил)-3-(метилсулфонил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-3-(метилсулфонил)-2-оксо-
    2.3- дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
    5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-1,3-бис(метилсулфонил)-
    1.3- дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
    3-бензил-4-гидрокси-1-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
    1-бензил-4-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
    метил 5-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат;
    5-бром-1-(2-хлор-6-фторбензил)-3-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-[(4-фторфенил)этинил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-[(4-фторфенил)этинил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    метил 3-хлор-4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат;
    4- [(2,4-дифторбензил)окси]-1-(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил;
    4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(2,4,6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
    4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
    3- [4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензальдегид;
    4- [(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2,6-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
    3- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-X(2Н)-ил]бензойная кислота;
    4- [(2,4-дифторбензил)окси]-X-[4-(диметиламино)-2,6-дифторфенил]-6-метилпиридин-2(XН)-он;
    4-[(2,4-дифторбензил)окси]-X-{2,6-дифтор-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]фенил}-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    метил 3-[бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат;
    3- [4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензойная кислота;
    4- [(2,4-дифторбензил)окси]-X-(2,6-дифторфенил)-6-(гидроксиметил)пиридин-2(XН)-он;
    3- бром-X-{[5-(хлорметил)пиразин-2-ил]метил}-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(XН)он;
    1-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-иметилпиридин-2(1Н)-он;
    4- [(2,4-дифторбензил)окси]-X-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-6-метилпиридин-2(XН)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[4-(гидроксиметил)-2-метоксифенил]-6-метилпиридин-2(1Н)он;
    метил 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензоат; 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-X-{3-[(4-метилпиперазин-X ил)карбонил] фенил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-X(2Н)-ил]-N-[2-(диметиламино)этил]бензамид;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-X(2Н)-ил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-X(2Н)-ил]-N-[2-(диметиламино )этил |-Ν -метилбензамид;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-X(2Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-Nметилбензамид;
    3- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-X(2Н)-ил]-N-(2-метоксиэтил)-Nметилбензамид;
    4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензамид;
    метил 3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-4-фторбензоат; 4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]-3 -метилбензойная кислота; X-(4-бром-2-метилфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(XН)-он;
    X-[(X-ацетил-XН-индол-5-ил)метил]-3-3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(XН)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-X-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(XН)-он; метил 2-({[3-бром-X-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-X-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-3,5дифторбензилкарбамат;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-6-метилпиридин2(1Н)-он;
    4- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-X(2Н)-ил]метил}-N,Nдиметилбензамид;
    - 376 008008
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х-(2-гидроксиэтил)-Хметилбензамид;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-2(1Н)-ил]-Х-метилбензамид;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензамид;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-6-метилпиридин2(1Н)-он;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х-(2-метоксиэтил)-4метилбензамид;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х,4-диметилбензамид;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х,Х,4-триметилбензамид;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-метил-5-(морфолил-4-илкарбонил)фенил]пиридин2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(1 -гидрокси-1-метилэтил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
    1-(2-бромбензил)-3-[(2-бромбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(4-метоксибензил)-4-феноксипиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-2-оксо-4-фенокси-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -диметиламиноэтилбензил)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    Х-{3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил]бензил}-2гидроксиацетамид;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-[4-(пиперидин-1-карбонил)бензил]- 1Н-пиридин-2-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензилокси)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-[(этоксиамино)метил]пиридин2(1Н)-он;
    4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-Х-изопропилбензамид;
    гидрохлорид Х-(3-аминопропил)-4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил]метил}бензамида;
    3- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х,4-диметилбензамид;
    4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-Х,Х-бис(2гидроксиэтил)бензамид;
    3- бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-1Н-пиридин-2-он;
    4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-Х-гидроксибензамид;
    4-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-Х-метилбензамид;
    4-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-Х-(2диметиламиноэтил)бензамид;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(1Н-индазол-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)бензил]-1Нпиридин-2-он;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензальдегид;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(4-диметиламинометилбензил)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    3- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х-(2-метоксиэтил)-4метилбензамид;
    гидрохлорид 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(диметиламино)-4,6-дифторфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-она;
    гидрохлорид Х-(2-аминоэтил)-4-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил]метил}бензамида;
    4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-Х-(2гидроксиэтил)бензамид;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(4-гидроксиметилбензил)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2,6-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-(диметиламино)-4,6-дифторфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2,6-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6метилпиперидин-2(1Н)-он;
    4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-Х-(2-метоксиэтил)бензамид;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-{4-[(2-гидроксиэтиламино)метил]бензил}-6-метил-1Н-пиридин-
    2-он;
    - 377 008008
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифторфенил)-6-[(диметиламино)метил]пиридин-2(1Н)он;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-метил-5-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин2(1Н)-он;
    3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1-(4-метиламинометилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    3- бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1-[4-(морфолин-4-карбонил)бензил]-1Н-пиридин-2-он;
    N-(2-аминоэтил)-3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензамид; гидрохлорид N-(3-аминопропил)-3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил]бензамида;
    4- [3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-N-(2-метоксиэтил)-Nметилбензамид;
    1-(4-аминометилбензил)-3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    гидрохлорид 3 -бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[4-(пиперазин-1 илкарбонил)бензил]пиридин-2(1Н)-она;
    3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-1-[4-(изопропиламинометил)бензил]-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-диметилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-{3-[(2-гидроксиэтиламино)метил]бензил}-6-метил-1Нпиридин-2-он;
    1-(3-аминометилбензил)-3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензилокси)-1-(4-гидроксибензил)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1 -(2.6-дифторфенил)-6-[(диметиламино)метил]пиридин-2(1Н)он;
    N-{3-[3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил}ацетамид;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензилокси)окси]-1-{2.6-дифтор-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]фенил}-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    этил 3-[3 -бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]бензоат; трифторацетат 1-[3-(аминометил)бензил]-3-бром-4-(2.4-дифторбензил)оксипиридин-2(1Н)-она; 1-(3-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}бензил)-3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1Нпиридин-2-он;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[3-(изопропиламинометил)бензил]-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    трет-бутиловый эфир {3 -[3 -бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил}карбаминовой кислоты;
    3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензамид;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[4-(1 -гидрокси-1-метилэтил)бензил]-6-метил-1Н-пиридин-2он;
    3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-1-(3 -диметиламинометилбензил)-1Н-пиридин-2-он; 3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1-(3-пиперидин-1-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он; 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дифторфенил)-6-{[(2метоксиэтил)амино] метил } пиридин-2 (1 Н)-он;
    3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-метилбензамид;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-{2.4-дифтор-6-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]фенил}-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1 -(3-морфолин-4-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-1-(2.6-дифторбензилокси)-6-метил-4-[(2.4.6-трифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(2.6-диметилфенил)-6-метил-4-[(2.4.6-трифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-(4-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}бензил)-3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1Нпиридин-2-он;
    3- бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1 -(2.6-дифтор-4-морфолин-4-илфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)он;
    4- бензилокси-3 -бром-1 -(4-фторбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    4-[3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамид;
    3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N.N.4-триметилбензамид;
    3- [3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-изопропилбензамид;
    4- [3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамид;
    3-[3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензонитрил;
    3- бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1 -(3-пиперазин-1-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    4- [3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-N-(2-гидроксизтил)Ν-метилбензамид;
    метил 4-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-хлорбензоат; 3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1-[3-(морфолин-4-карбонил)бензил]- 1Н-пиридин-2-он;
    3-[3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-N.N-бис(2-гидроксиэтил)бензамид;
    - 378 008008 метиловый эфир 4-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1илметил]бензойной кислоты;
    3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-N-гидроксибензамид;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -гидроксиметилбензил)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -фторбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    N-{3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил}метансульфонамид;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-[3-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-1Н-пиридин-2-он; 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    гидрохлорид N-(3-аминопропил)-3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил] метил } бензамида;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензилокси]-1-(3 -метиламинометилбензил)-1Н-пиридин-2-он ;
    4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3,5дихлорбензолсульфонамид;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[4-(диметиламино)-2,6-дифторфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)он;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1 -(4-пиперидин-1-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он; 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    гидрохлорид N-(2-аминоэтил)-3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил] метил } бензамида;
    3-бром-1-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил] -4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-1-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил] -4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамид;
    2- {3-[3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил] фенил}ацетамид;
    гидрохлорид 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[3-(пиперазин-1-илкарбонил)бензил]пиридин-2(1Н)-она;
    3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    метиловый эфир 4-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензойной кислоты;
    1-(3-аминометил-2-фторбензил)-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-6-(морфолин-4-илметил)пиридин-2(1Н)он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1-(4-фторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    трифторацетат 1-[3-(аминометил)бензил]-3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она; трифторацетат 1-[3-(2-аминоэтил)бензил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она; 1-[3-(аминометил)бензил]-3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Η)-^]-Ν-(2гидроксиэтил)бензамид;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(4-метоксибензил)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Η-пиридин-1-илметил]-N,Nдиметилбензамид;
    3- бром-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)-4-[(2,4,6-трифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамид;
    3-[3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил]-N-метилбензамид; метиловый эфир {3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил}карбаминовой кислоты;
    3- бром-4-[(2,6-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-диметилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензонитрил;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он; 1-бензил-4-(бензилокси)-3-бром-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-бензилокси-3 -бром-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3-бром-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1Н-пиридин-2-он; {3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]фенил}ацетонитрил;
    - 379 008008
    3-[3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-М-(2гидроксиэтил)бензамид;
    3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-1-(3 -фторбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    1-аллил-3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    3-хлор-4-(2.4-дифторбензилокси)-1-[4-(изопропиламинометил)бензил]-1Н-пиридин-2-он; метил 3-[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилбензоат; 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(2.4.6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он; 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1 -4-(пиперазин-1-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он; 3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1 -(2.6-трифторфенил)-6-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он; 3-[3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2н-пиридин-1-илметил]-N.N-диметилбензамид; 3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(3-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(3-метилбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
    3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-( 1.2.3.4-тетрагидроизохинолин-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он; 3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(3-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    трифторацетат 3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(изохинолин-5-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-[3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамид; трифторацетат 3 -бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-({5-[(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил]пиразин-2-ил}метил)пиридин-2(1Н)-она;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он; 1-аллил-3 -бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-(метил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1 -(2-метокси-6-метилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он; 3-[3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензамид;
    3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(2.4.6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-иметил- 1-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
    4- [3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензойная кислота;
    3- бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-1 -(4-морфолин-4-илметилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    4- (2.4-дифторбензилокси)-1 -(3 -фторбензил)-3-иод-1Н-пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2.4.6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он; 3-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-М-гидроксибензамид; 3-бром-4-[(2.4-дихлорбензил)окси]-4-[(2.6-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он; 3-(4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензонитрил;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[3 -(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
    3- бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1 -(2-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1-(4-метилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-{[3-хлор-4-[(2.4-дифторбензил)амино]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил; 3-[3-бром-4-(2.4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил |-Νизопропилбензамид;
    3-бром-1 -(4-бром-2.6-дихлорфенил)-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он; 3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-3 -илметил)пиридин-2(1Н)-он; 3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1 -(4-хлорбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4-бензилокси-3 -бром-1 -(4-хлорбензил)-1Н-пиридин-2-он; 3-бром-1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(2.6-дихлорфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1-(4-фторбензил)-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
    метил 4-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензоат;
    4- (4-бензилокси-3 -бром-2-оксо-1Н-пиридин-1-илметил)бензойная кислота;
    4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойная кислота;
    3- хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2.4.6-трифторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1-(2-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- хлор-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-(2.6-дихлорфенил)-6-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он; гидрохлорид М-(2-аминоэтил)-4-[3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)- ил]бензамида;
    4- (бензилокси)-3-бром-1-(4-метилсульфанилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    1-бензил-4-бензилокси-3 -хлор-1Н-пиридин-2-он;
    4-(бензилокси)-3-бром-1-[4-(метилтио)бензил]пиридин-2(1Н)-он; 1-бензил-4-(бензилокси)-3-хлорпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2.4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-6-метилпиридин2(1Н)-он;
    - 380 008008
    3-бром-1 -(2,б-диметилфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(2,б-диметилфенил)-4-[(4-фторбензил)окси]-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[3 -(изопропиламинометил)бензил]-1Н-пиридин-2-он;
    3- [3 -хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]-2-фторбензамид;
    5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N-(2,3дигидроксипропил)пиразин-2-карбоксамид;
    этиловый эфир {3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]фенил}уксусной кислоты;
    4- (4-бензилокси-3 -бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-N-гидроксибензамидин;
    4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N'-гидроксибензолкарбоксимидамид;
    этил 5-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2карбоксилат;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -метоксибензил)-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(3-метоксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
    метиловый эфир 4-(4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензойной кислоты;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(4-диметиламинометилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    3- хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(3 -метансульфонилбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    метиловый эфир 4-(4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензойной кислоты;
    метил 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
    этил-5-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиразин-2карбоксилат;
    4- {[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
    4-(4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензонитрил;
    трет-бутиловый эфир {3-[3-бром-4-(4-фторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил}карбаминовой кислоты;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(1 -гидрокси-1-метилэтил)-2-метилфенил]-б-метилпиридин2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1-(2,б-дихлорфенил)-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-(3-аминометилбензил)-4-бензилокси-3 -бром-1Н-пиридин-2-он;
    3- бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1 -(4-бромбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- бензилокси-3 -бром-1 -(4-бромбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    5- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,б-дифторфенил)-б-оксо-1,б-дигидропиридин-2карбальдегид;
    3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метил}-б-метилпиридин2(1Н)-он;
    4- (4-бензилокси-3 -бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензамид;
    гидрохлорид 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1-[3 -(пиперазин-1 -илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)-она;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-б-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(4-фторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-1-[3 -(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
    метиловый эфир 3-(4-бензилокси-3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензойной кислоты;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-{[2-(гидроксиметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(2-гидроксиметилбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
    1-бензо [1,3] диоксол-5-илметил-3 -бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-4-[(2,б-дифторбензил)окси]-б-метил-1-(пиридин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-1 -(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(3 -хлорбензил)окси]-1 -(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-(3 -хлорбензилокси)-1-(3 -фторбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1 -(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4-бензилокси-3-бром-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-б-метил-1-[3-(пиперидин-1-карбонил)бензил]-1Н-пиридин-2-он;
    3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-б-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N,N-диметилбензамид;
    метиловый эфир 3 -[3 -хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1 -илметил]-2-фторбензойной кислоты;
    1-(3-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]-3-иодпиридин-2(1Н)-он;
    - 381 008008
    1-(3 -фторбензил)-4-(4-фторбензилокси)-3-иод-1Н-пиридин-2-он;
    гидрохлорид N-(3-аминопропил)-4-[3-бром-4-[2,4-дифторбензилокси]-6-метил-2-оксопиридин1(2Н)-ил]бензамида,
    4-{[3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
    4- [3-бром-4-(4-фторбензилокси)-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензонитрил;
    3- бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(2,3,4-трифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
    5- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N-(2гидроксиэтил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид;
    4- (4-бензилокси-3 -бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)бензонитрил;
    3-бром-1 -(2,4-дифторбензил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1 -(2,4-дифторбензил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-1Н-пиридин-2-он;
    4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-(2гидроксиэтил)бензамид;
    3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-бензилокси-3 -бром-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-1 -(циклопропилметил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-(4-аминометилбензил)-4-бензилокси-3 -бром-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-1 -(4-фторфенил)-4-[(4-фторбензил)амино]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    метиловый эфир 3-[3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензойной кислоты;
    5- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N,Nдиметилпиразин-2-карбоксамид;
    3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-6-метил-1-(пиридин-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-диметилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1-(2,6-дихлорфенил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-1-(4-бромбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-гидрокси-1-(4-гидроксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1-[2-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -(пиперидин-3 -илметил)пиридин-2(1Н)-она,
    1-бензил-3 -бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил(фенил)карбамат;
    4-(бензиламино)-1-(3 -фторбензил)-6-метил-3-нитропиридин-2(1Н)-он;
    трет-бутил 4-[3 -бром-1 -(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат; этил[4-(бензилокси)-3 -бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]ацетат;
    Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензолсульфонамид;
    3- бром-4-[(4-трет-бутилбензил)окси]-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-1 -фенилметансульфонамид;
    1-(бифенил-2-илметил)-3-бром-1-(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- (бифенил-2-илметокси)-3 -бром-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторфенил)амино]-1-(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- анилино-3-бром-1-(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    метил 4-{[3-бром-1-(3 -фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]амино }бензоат;
    3-бром-1-(3-фторбензил)-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1 -ил]пиридин-2(1Н)-он; трифторацетат 3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2(1Н)-он;
    Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-2,5-дифторбензамид;
    Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-2,4-дифторбензамид;
    3-бром-1 -(циклохлорметил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3- [4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] пропановая кислота;
    Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-N'-( 1,2-дифторфенил)мочевина;
    3- [4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропанамид;
    4- (бензилокси)-3-бром-1 -(3 -морфолин-4-ил-3 -оксопропил)пиридин-2(1Н)-он;
    гидрохлорид N-(3-аминопропил)-3-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропанамида, гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -(3-оксо-3 -пиперазин-1-илпропил)пиридин-2(1Н)-она;
    4-(бензилокси)-3-бром-1 -(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-{[(4-фтор-2-трифторметил)бензил]амино }пиридин-2(1Н)-он; гидрохлорид N-(2-аминоэтил)-3-[4-(бензилокси)-3-бром-2-ксопиридин-1(2Н)-ил]пропанамида;
    [3 -бром-4-(2,4-дифторбензил)окси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусная кислота;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- [(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    метил 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-2(1Н)-карбоксилат;
    - 382 008008
    1- аллил-3-(2,4-дифторбензил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-1-(2,2-диэтоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он; метил-Ы-ацетил-3-[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]аланилат;
    бензил-Ы-ацетил-3-[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]аланилат; бензил-Ы-[(бензилокси)карбонил]-3-[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]аланилат;
    4- (бензилокси)-1-(2-оксопропил)пиридин-2(1Н)-он;
    5- {[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-5-метилимидазолидин-2,4-дион; этил[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]ацетат;
    2- [4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]ацетамид;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3,5-дибромпиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-1-этилпиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-1-(4-трет-бутилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4-{[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил; трет-бутил-3-{[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилат; 1,3-дибензил-4-гидрокси-6-метилпиридин-3(1Н)-он;
    1-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидроксипиридин-4-илметансульфонат;
    4-(бензилокси)-1-(4-бромбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-3-бром-1-[2-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-( 1-нафтилметокси)пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-(бензилтио)-3,5-дибромпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-[(2,6-дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-3-[(бензиламино)метил]-4-(бензилокси)пиридин-2(1Н)-он; 1-бензил-4-(бензилокси)-3-{[(2-циклогексилэтил)амино]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-(бензилтио)-5-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-3 -бром-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметансульфонат; 1-бензил-3-бром-6-метил-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-он; 1-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил-4-бромбензолсульфонат; 1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-3-бром-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил-4-бромбензолсульфонат;
    4-фенокси-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-феноксипиридин-2(1Н)-он;
    1-(4-метоксибензил)-4-феноксипиридин-2(1Н)-он;
    гидрохлорид 3-бром-4-гидрокси-1-(4-гидроксибензил)пиридин-2(1Н)-она; 4-(бензилокси)-3-бром-1 -(пиперидин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он; 1-бензил-4-[(2,6-дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3,5-дибромпиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1-(3-фторбензил)-4-[(Е)-2-(4-фторфенил)винил]пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
    1-бензил-4-(бензилокси)пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-(бензилтио)пиридин-2(1Н)-он;
    метил 4-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]бензоат; бензил(5-нитро-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил)ацетат;
    этил 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксо-2Н-1,2'-бипиридин-5'-карбоксилат;
    4- (бензилокси)-1-(4-метилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    [5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил]метилкарбамат;
    4-(бензилокси)-1-(4-хлорбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    метил (2Е)-4-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бут-2-еноат;
    4-(бензилокси)-1-(2-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    трет-бутил 4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилат; 4-(бензилокси)-1-(3 -фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-5-(1,2-дигидроксиэтил)-6-метилпиридин2(1Н)-он;
    1-бензил-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    4- ({[3 -бром-1 -(3-фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)бензонитрил; 1-бензил-4-(бензилокси)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    оксим 5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегида;
    1-бензил-4-(бензилтио)-3-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-[(4-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3,5-дибром-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    - 383 008008
    1- бензил-4-(бензилокси)-3,5-дибром-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1 -(3-фторфенил)-4-(1 -фенилэтокси)пиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-1-[4-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    2- ({[3-бром-2-оксо-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил]окси}метил)-5фторбензонитрил;
    5- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбонитрил;
    4- (бензилокси)-1-(3-фторбензил)-3 -(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-5-оксиран-2-илпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-4-[(3-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    5- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбальдегид;
    трет-бутил 3-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилат;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-6-метил-5-винилпиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(4-хлорбензил)окси]-1-[2-(фенилтио)этил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-(4-хлорбензилокси)-1-(2-фенилсульфанилэтил)-1Н-пиридин-2-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- [(2,4-дифторбензил)окси]-6-(гидроксиметил)-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он;
    трифторацетат 4-{[2-(аминоэтил)-4-фторбензил]окси}-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она;
    4-(бензилокси)-1-(4-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4-бензилокси-3 -бром-1 -метансульфонил-1Н-пиридин-2-он;
    трет-бутил 4-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3-винилпиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-1-[4-(метилтио)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(2-метил-4-метиламинопиримидин-5-илметил)-1Н-пиридин-2он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-3-бром-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-3-бром-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-он;
    4- [(2,4-дифторбензил)окси]-1-[5-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-1-[4-(метилсульфонил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    4-фенокси-1Н-пиридин-2-он;
    1-бензил-4-[(2-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    метил 4-{[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
    4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-(3-фторбензил)-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
    гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -(пиперидин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-она;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пиридин-2(1Н)-он; гидрохлорид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -пиперидин-4-илпиридин-2(1Н)-она;
    4- бензилокси-1-дифторметил-1Н-пиридин-2-он;
    4-бензилокси-3 -бром-1 -(2-хлорфенил)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-6-метил-1-пиридин-3 -илметил-4-[(пиридин-3-илметил)амино]-1Н-пиридин-2-он;
    (2,4-дифторфенил)амид 1-(3,4-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
    (2,4-дифторфенил)амид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
    (2,4-дифторфенил)амид 5-хлор-1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
    метилфениламид 5-хлор-1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты; бензиламид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
    (3 -диметиламинопропил)амид 1 -(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
    N-[5-ацетил-1-(4-хлорбензил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]-4-хлорбензамид;
    N'-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)гидразид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
    N-аллил-2-[(1-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбонил]гидразинкарботиоамид;
    1-бензил-5-[5-(3,4-дигидробензилсульфанил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он;
    N'-{[(1-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбонил]окси}пиридин-4-карбоксиимидамид;
    - 384 008008
    3-трифторметилбензиламид 1-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-илэтил)амид 1-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
    5-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-1 -(3,4-дихлорбензил)-1-Н-пиридин-2-он;
    бензиламид 5-хлор-X-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-X ,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
    X-(4-хлорбензил)-5-[3-(4-хлорфенил)-[X,2,4]оксадиазол-5-ил]-XН-пиридин-2-он;
    2- хлор-N-[X-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-5-трифторметил-X,6-дигидропиридин-3 -ил]-4фторбензиламид;
    Ν-|1 -(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-5-трифторметил-1,6-дигидропиридин-3-ил]-4изопропоксибензиламид;
    (4-трифторметоксифенил)амид 1 -(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
    (3-трифторметилфенил)амид X-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-X,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
    (3 -трифторметилфенил)амид 5-хлор-1 -(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-X,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
    (4-хлорфенил)амид X-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-X,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты; (2-диметиаминоэтил)амид X-(2,6-дихлорбензил)-6-оксо-X,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
    5-метил-1-фенил-1Н-пиридин-2-он;
    3- бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(3-метоксифенил)-1 Н-пиридин-2-он;
    3- бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(3-изопропилфенил)-1 Н-пиридин-2-он;
    3'-бром-X'-(3 -фторбензил)-6-метокси-1 'Н-[3,4']бипиридинил-2'-он;
    4- бензо [1,3] диоксол-5-ил-3-бром-1 -(3-фторбензил)-1 Н-пиридин-2-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-тиофен-3 -ил-1 Н-пиридин-2-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(3-трифторметилфенил)-1 Н-пиридин-2-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-нафталин-2-ил-1 Н-пиридин-2-он;
    3- бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(4-фторфенил)-1 Н-пиридин-2-он;
    1- бензолсульфонил-4-бензилокси-3 -бром-1 Н-пиридин-2-он;
    4- [3 -амино-1 -(2,4-дифторфенил)пропокси]-3 -бром-6-метил-X-пиридин-3-илметил-XН-пиридин-2-он;
    X-(4-бром-2,6-дифторфенил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-XН-пиридин-2-он;
    2- [X-(4-амино-2-метилпиримидин-5-илметил)-3-бром-6-метил-2-оксо-X,2-дигидропиридин-4илоксиметил]-5-фторбензонитрил;
    4- (2,4-дифторбензилокси)-6-метил-X-(2,4,6-трифторфенил)-XН-пиридин-2-он; 1-(2-хлор-4-гидроксифенил)-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1Н-пиридин-2-он;
    метиловый эфир 3-[4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]бензойной кислоты;
    3- бром-1-(2,6-дифторфенил)-4-метокси-6-метил-5-винил-1Н-пиридин-2-он; 3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-4-метокси-6-метил-5-стирил-1Н-пиридин-2-он;
    1- (2,6-дифторфенил)-4-метокси-6-метил-5-фенетил-1Н-пиридин-2-он;
    3- бром-1 -(2,6-дифторфенил)-4-метокси-6-метил-5-фенетил-1 Н-пиридин-2-он;
    X-(XН-индазол-5-ил)-4-(XН-индазол-5-иламино)-6-метилпиридин-2(XН)-он;
    5- бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-X-(2,6-дифторфенил)-2-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-6-оксо-X,6дигидропиридин-3-карбальдегид;
    4- [3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-X-ил]пиримидин-2-карбонитрил;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-[X,2']бипиридинил-5'-карбоновая кислота; 3-бром-4-(5-карбоксипиридин-2-илокси)-6-метил-2-оксо-2Н-[X,2']бипиридинил-5'-карбоновая кислота;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6,6'-диметил-2-оксо-2Н-[X,2']бипиридинил-3'-карбонитрил; метиламид 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-диметил-2-оксо-2Н-[X,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты;
    (2-гидроксиэтил)амид 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-[1,2']бипиридинил-5'карбоновой кислоты;
    (2-метоксиэтил)амид 3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-[1,2']бипиридинил-5'карбоновой кислоты;
    3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-4-метокси-6-метил-5-(4-метилбензил)-1Н-пиридин-2-он; 3-бром-4-[(2,4-дифторфенил)окси]-X-(2,6-дифторфенил)-5-(X,2-дигидрокси-2-фенилэтил)-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5'-(1 -гидрокси-X-метилэтил)-6-метил-2Н-X ,2'-бипиридин-5'-он;
    4- бензилокси-1Н-пиридин-2-он;
    4-бензилокси-3 -метил-1 Н-пиридин-2-он;
    2- оксо-6-фенетил-1,2-дигидропиридин-3 -карбонитрил;
    2-оксо-6-фенил-X,2-дигидропиридин-3-карбонитрил;
    - 385 008008
    6-оксо-1,6-дигидро [2,3']бипиридинил-5'-карбонитрил;
    6-оксо-1,6-дигидро [2,3']бипиридинил-5'-карбоновая кислота;
    3-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензамид;
    3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(4-метоксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он; 3-хлор-1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3 -хлорбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(3,4-дифторбензил)окси]-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил-4-метилбензойная кислота;
    3-бром-1 -(3 -хлорбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    трифторацетат 4-{[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил} бензонитрила;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразин-2-ил]метил}-6метилпиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензиламино)-3 -бром-1 -(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    2- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
    трифторацетат 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]- 1-[2-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6метилпиридин-1(2Н)-она;
    4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксо-2Н-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Хметилбензамид;
    1-[2-(аминометил)бензил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1 -(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-[2-(аминометил)бензил]-3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[3 -(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
    1-бензил-3 -бром-4-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    4- [(2,4-дифторбензил)окси]-1-(3 -фторбензил)-3 -метилпиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-1-[4-(бензилокси)бензил]-3 -бромпиридин-2(1Н)-он;
    4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х-гидроксибензамид;
    4-(бензилокси)-1-[4-(бензилокси)бензил]-3 -бромпиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-3-бром-1-[4-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(циклопропилметил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1- бензил-3 -бром-4-[3 -(хлорбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    2- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
    трифторацетат 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-({5-[(метиламино)метил]пиразин-2ил}метил)пиридин-2(1Н)-она;
    3- бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(2-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    метил 3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
    3- бром-1 -(3 -фторбензил)-6-метил-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
    1- бензил-3-бром-4-[(4-метилбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-1-(3 -фторбензил)-3 -иодпиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-1-(3 -фторбензил)-3 -иодпиридин-2(1Н)-он;
    3-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксипиридин-1(2Н)-ил]метил}бензойная кислота
    3- бром-4-[(4-фторбензил)окси] - 1-[2-(гидроксиметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    трифторацетат (соль) 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}пиразин-2-ил)метил]-6-метилпиридин-2(1Н)-она;
    4- (бензилокси)-3-бром-1-[(6-фторпиридин-3 -ил)метил]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(4-хлорбензил)окси]-1 -(4-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(4-хлор-2-фторбензил)амино]-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1-этилпиридин-2(1Н)-он;
    2- (2-{[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}фенил)ацетамид;
    1-бензил-3-бром-4-[(2-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    метил-2-{ [3 -бром-4-[(4-фторбензил)окси]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензоат;
    3- бром-1 -(2,6-дихлорфенил)-4-[2-(4-фторфенил)этил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    гидрохлорид 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{5-[(изопропиламино)метил]-2-метилфенил}-6метилпиридин-2(1Н)-она;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
    Х-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}-Х'метилмочевина;
    3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(3 -фторбензил)-4-[(3-фторбензил)окси] пиридин-2(1Н)-он;
    - 386 008008
    4-(бензилокси)-3-бром-1-[2-(2-тиенил)этил]пиридин-2(1Н)-он;
    трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(2,6-диметилфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)она;
    3-бром-4-[(4-хлорбензил)окси]-1 -(4-метоксибензил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(4-хлорбензил)-4-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(3,5-дибром-2,6-дифтор-4-гидроксифенил)]-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1-[4-(трифторметокси)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    Ν'-{3-[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 ^ΗΕ^^^μΙ-Ν,Νдиметилмочевина;
    3- бром-4-[(4-фторбензил)окси] - 1-[4-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    2- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензамид; N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}морфолин-4- карбоксамид;
    N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бензил}метансульфонамид;
    4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N-изопропилбензамид;
    4-(аллиламино)-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он; (4-{[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}фенил)уксусная кислота;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3-иодпиридин-2(1Н)-он;
    1-(бифенил-4-илметил)-3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензойная кислота;
    4-(бензилокси)-3-бром-1-[2-(3-тиенил)этил]пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(4-фторбензил)окси] -1-[3 -(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    Ν-[3 -бром-1-(3 -фторбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-4-фторбензамид;
    метил 3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензилкарбамат;
    1-бензил-4-(бензилтио)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1-(4-трет-бутилбензил)пиридин-2(1Н)-он;
    N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}-2метоксиацетамид;
    трифторацетат 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-({5-[(диметиламино)метил]пиразин-2-ил}метил)-6-метилпиридин-2(1Н)-она;
    гидрохлорид 3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил- 1-[4-(пиперазин-1 -илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)-она;
    4-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-N,N-бис(2гидроксиэтил)бензамид;
    гидрохлорид 3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-6метилпиридин-2(1Н)-она;
    1-бензил-3 -бром-4-(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
    1- (3-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]-3-метилпиридин-2(1Н)-он;
    трифторацетат 4-(бензилокси)-1-(пиперидин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-она;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
    4- (бензилокси)-1-(3 -фторбензил)-3 -метилпиридин-2(1Н)-он;
    гидрохлорид Ν1-{3-[3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил} глицинамида;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)он;
    Ν-[3 -бром-1-(3 -фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил] -2,6-дифторбензамид;
    2- {[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензонитрил;
    5- {[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}-N-метилпиразин-
    2-карбоксамид;
    3- хлор-4-[(2,4-дифторбензил)амино]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3-[3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензойная кислота;
    3-бром-1-(3-фторбензил)-4-[(3-фторбензил)амино]пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1-(3 -фторбензил)-4-[(3-метоксибензил)окси] пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(4-трет-бутилбензил)-4-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    N-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}ацетамид;
    - 387 008008
    2- ({3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}амино)-2оксоэтилацетат;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3-метилпиридин-2(1Н)-он;
    Х-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}мочевина;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3-этилпиридин-2(1Н)-он;
    Х-{3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензил}-2гидроксиацетамид;
    3- бром-4-[(4-хлорбензил)окси]-1 -(2-фенилэтил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1 -(3-хлорбензил)-4-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1- [3-(аминометил)фенил]-3 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    2- {[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]метил}бензамид;
    1-(4-фторбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    1-[2-(аминометил)бензил]-4-(бензилокси)-3-бромпиридин-2(1Н)-он;
    метил 3-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]пропаноат;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3-метилпиридин-2(1Н)-он;
    4- (аллиламино)-1-(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1 -(3 -фторбензил)-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
    4- [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Х,Х-диметилбензамид; {4-[({4-(бензилокси)-3 -бром-1-[4-(карбоксиметил)бензил] - 1,2-дигидропиридин-2- ил}окси)метил] фенил }уксусная кислота;
    4-(бензилокси)-3-бром-1-[3-(трифторметил)бензил]пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-3-этинил-1 -(3-фторфенил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-{3-[(диметиламино)метил]фенил}-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензилокси)-3-бром-1 -метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-бензил-3-бром-4-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он;
    4-(бензилокси)-3-бром-1 -метилпиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1 -(3-фторбензил)-4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-он;
    4- (бензиламино)-3 -бром-1 -(2,6-дифторфенил)-5-иод-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(4-метоксибензил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    гидробромид 4-(бензилокси)-3-бром-1 -метилпиридин-2(1Н)-она;
    4- (бензилокси)-3-бром-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
    5- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновая кислота;
    1-бензил-3-бром-4-[(2,6-дихлорбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    3- [3-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2-метилбензойная кислота;
    4- [4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бензойная кислота;
    трифторацетат этил Х-(5-{ [3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил]метил}-2-метилпиримидин-4-ил)глицината;
    3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1-(2,6-дифторфенил)-6-метил-5-[(Е)-2-фенилвинил]пиридин2(1Н)-он;
    3-бром-1 -(3 -фторбензил)-4-{[3-(трифторметил)бензил]амино }пиридин-2(1Н)-он;
    3-бром-4-[(4-фторбензил)окси]-1 -(3 -фенилпропил)пиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-1 -(4-трет-бутилбензил)-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он;
    4- (аллиламино)-3-бром-1-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
    1-циклогексил-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-3,6-диметилпиридин-2(1Н)-он;
    3- бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-1 -(2,6-дифторфенил)-5-(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2(1Н)он;
    1-бензил-4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегид;
    4- [(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-1-проп-2-ин-1 -илпиридин-2(1Н)-он;
    этил 3-[4-(бензилокси)-3-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноат;
    1-бензил-4-(бензилокси)-3-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-он;
    3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1Н-пиридин-2-он;
    3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(5-гидроксиметилпиразин-2-илметил)-6-метил-1Н-пиридин-2он;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил)-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[1-(2-гидроксиацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил]-6метил-1Н-пиридин-2-он;
    3-бром-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-1 -(1Н-пиразол-3 -илметил)-1Н-пиридин-2-он;
    3-[3 -хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -ил]-4,Х-диметилбензамид;
    3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]-4-диметилбензамид;
    3- [3 -хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -ил]-4-фтор-Х-метилбензамид;
    4- хлор-3-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2 Н-пиридин-1-ил]-Х-метилбензамид;
    - 388 008008
    3- [3 -хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -ил]-4-фторбензамид;
    4- [3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]-3,№диметилбензамид;
    3- хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-1-[4-(1,2-дигидроксиэтил)-2-метилфенил]-6-метил-1Н-пиридин-2он;
    №{4-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]фенил}-2гидроксиацетамид;
    4- [3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензиламид 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты;
    №{4-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]бензил}-2гидроксиацетамид;
    №{4-[3-хлор-4-(2,4-дифторбензилокси)-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил]фенил}ацетамид; этиловый эфир { 2-[3 -бром-1 -(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илоксиметил]-5-фторбензил}карбаминовой кислоты;
    или их фармацевтически приемлемая соль.
    25. (-)-3 -[3 -Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н )-ил |-Ν.4диметилбензамид.
    26. (+)-3-[3-Бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы,4диметилбензамид.
EA200400953A 2002-02-14 2003-02-14 Замещённые пиридиноны в качестве модуляторов мар-киназы р38 EA008008B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35702902P 2002-02-14 2002-02-14
US43691502P 2002-12-30 2002-12-30
PCT/US2003/004634 WO2003068230A1 (en) 2002-02-14 2003-02-14 Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400953A1 EA200400953A1 (ru) 2005-06-30
EA008008B1 true EA008008B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=27737560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400953A EA008008B1 (ru) 2002-02-14 2003-02-14 Замещённые пиридиноны в качестве модуляторов мар-киназы р38

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7067540B2 (ru)
EP (1) EP1490064B1 (ru)
JP (2) JP4164031B2 (ru)
KR (1) KR100705519B1 (ru)
CN (1) CN100486576C (ru)
AP (1) AP1822A (ru)
AT (1) ATE448784T1 (ru)
BR (1) BR0307631A (ru)
CA (1) CA2476012C (ru)
CO (1) CO5640132A2 (ru)
CY (1) CY1109680T1 (ru)
DE (1) DE60330126D1 (ru)
DK (1) DK1490064T3 (ru)
EA (1) EA008008B1 (ru)
EC (1) ECSP045229A (ru)
ES (1) ES2334990T3 (ru)
GE (1) GEP20063937B (ru)
HR (1) HRP20040707B1 (ru)
IL (1) IL163162A (ru)
IS (1) IS2735B (ru)
MA (1) MA27268A1 (ru)
MX (1) MXPA04007470A (ru)
NO (1) NO327984B1 (ru)
NZ (1) NZ534395A (ru)
OA (1) OA12771A (ru)
PL (1) PL218749B1 (ru)
PT (1) PT1490064E (ru)
RS (1) RS52392B (ru)
SI (1) SI1490064T1 (ru)
TN (1) TNSN04156A1 (ru)
WO (1) WO2003068230A1 (ru)
ZA (1) ZA200406275B (ru)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4164031B2 (ja) * 2002-02-14 2008-10-08 ファルマシア コーポレーション Ｐ３８ｍａｐキナーゼのモジュレータとしての置換されたピリジノン
US20040033986A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
CN101404986B (zh) * 2002-05-17 2011-09-28 赛奎拉公司 用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法
EP1405849A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-07 Corning Incorporated Halogenated styrene compounds and low-absorption-loss polymers obtainable therefrom
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
WO2005034857A2 (en) * 2003-09-05 2005-04-21 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
CA2545813C (en) * 2003-11-14 2011-01-04 Shanghai Genomics, Inc. The derivatives of pyridone and use thereof
EP2251327B1 (en) * 2003-11-19 2014-02-12 Array Biopharma, Inc. Heterocyclic inhibitors of mek
US8247576B2 (en) 2003-12-23 2012-08-21 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
EP1741703A4 (en) * 2004-03-05 2009-11-25 Banyu Pharma Co Ltd pyridone
JPWO2005105743A1 (ja) * 2004-04-28 2008-03-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP4853759B2 (ja) * 2004-05-27 2012-01-11 日本農薬株式会社 置換ピラジンカルボン酸アニリド誘導体又はその塩類、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
TWI355380B (en) 2004-05-27 2012-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Substituted pyrazinecarboxanilide derivatives or s
DE602005010714D1 (de) 2004-08-12 2008-12-11 Pfizer Der p38-map-kinase
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2580497A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted n-alkylpyrimidinones
US7713998B2 (en) 2004-11-10 2010-05-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compound and pharmaceutical use thereof
AU2005308956A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Merck Serono Sa Novel 4-arylamino pyridone derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative disorders
RS52193B (sr) 2004-12-21 2012-10-31 Merck Serono Sa. Ciklični derivati sulfonil amina i njihova upotreba
DK1844032T3 (da) 2005-01-31 2011-10-24 Merck Serono Sa N-hydroxyamid-derivater og deres anvendelse
PT1928454E (pt) * 2005-05-10 2014-12-04 Intermune Inc Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress
WO2006136821A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
TW200740755A (en) * 2005-07-13 2007-11-01 Bayer Cropscience Sa Dihalogenation of N,O-disubstituted hydroxypyridones and their uses
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
AU2006282260A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
DE602006020293D1 (de) 2005-08-29 2011-04-07 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin-kinasen nützlich sind
CA2620352A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
EP1919891B1 (en) 2005-08-29 2012-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
AU2006286489B2 (en) 2005-09-01 2012-08-09 Ares Trading S.A. Treatment of optic neuritis
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd BICYCLIC AROMATIC SUBSTITUTED PYRIDONE DERIVATIVE
US7973060B2 (en) * 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
WO2007127711A2 (en) 2006-04-24 2007-11-08 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7618966B2 (en) 2006-04-24 2009-11-17 Allergan, Inc. Abnormal Cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7718830B2 (en) 2006-04-24 2010-05-18 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
UY30378A1 (es) * 2006-06-02 2008-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de piridinona n-aril y n-heteroaril sustituidos para usar en enfermedades mediadas por mch-1
MX2008015229A (es) * 2006-06-05 2008-12-12 Novartis Ag Compuestos organicos.
US7893061B2 (en) 2006-07-14 2011-02-22 Amgen Inc. Alkyne-substituted pyridone compounds and methods of use
EP2069327B1 (en) * 2006-08-25 2013-10-16 Boehringer Ingelheim International GmbH New pyridone derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2008041090A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Pfizer Limited Malanin concentrating hormone receptor-1 antagonist pyridinones
TW200831485A (en) 2006-12-11 2008-08-01 Boehringer Ingelheim Int New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
AU2007331199A1 (en) 2006-12-13 2008-06-19 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of 3-(4-(2,4-difluorobenzyloxy)-3-bromo-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl)-N,4-dimethylbenzamide
WO2008080056A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
KR20090097214A (ko) 2007-01-10 2009-09-15 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 5-푸로피리디논 치환된 인다졸
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN104892498A (zh) 2007-06-20 2015-09-09 奥斯拜客斯制药有限公司 作为纤维化抑制剂的取代的n-芳基吡啶酮
JP5318867B2 (ja) * 2007-07-17 2013-10-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピリドンｇｐｒ１１９ｇタンパク質共役受容体アゴニスト
DE602008004794D1 (de) 2007-09-14 2011-03-10 Addex Pharmaceuticals Sa 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyridinyl-2'-one
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
EP2111223A4 (en) * 2007-11-01 2012-08-15 Acucela Inc AMINO-DERIVED COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF OPHTHALMIC DISEASES AND DISORDERS
US8785486B2 (en) 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
MX2010005483A (es) * 2007-11-20 2010-06-11 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosidos.
US20090281054A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Venkata Reddy Compositions and methods comprising capuramycin analogues
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AP2011005613A0 (en) 2008-09-11 2011-04-30 Pfizer Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators.
CN102186477B (zh) 2008-10-16 2013-07-17 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吲哚和苯并吗啉衍生物
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
WO2010084428A1 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
UA99882C2 (ru) 2009-03-11 2012-10-10 Пфайзер Інк. Производные бензофуранила, фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний (варианты)
AR076861A1 (es) 2009-05-12 2011-07-13 Addex Pharma Sa Derivados de 1,2,4-triazolo (4,3-a)piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010130422A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
DK2474533T3 (en) 2009-05-25 2015-05-18 Univ Central South Preparation of 1- (substituted benzyl) -5-TRIFLUOROMETYL-2- (1H) pyridone compounds and their salts and their use
CN102149682B (zh) 2009-05-25 2012-12-05 中南大学 1-(取代芳基)-5-三氟甲基-2-（1h）吡啶酮化合物及其盐的制备方法及其用途
US20110021570A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
CN101973936B (zh) * 2010-09-28 2012-02-08 太原理工大学 一种吡啶酮衍生物的制备方法
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
WO2012078674A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds
JP5848775B2 (ja) * 2010-12-06 2016-01-27 コンフルエンス・ライフ・サイエンシズ，インコーポレーテッド 置換ピリジノンピリジニル化合物
US8563558B2 (en) 2010-12-06 2013-10-22 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridine urea compounds
WO2012120397A1 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Pfizer Inc. Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
CN103561741A (zh) 2011-03-08 2014-02-05 奥斯拜客斯制药有限公司 取代的n-芳基吡啶酮
WO2013033258A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ptc Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use
EP2750505A4 (en) 2011-08-29 2015-08-05 Ptc Therapeutics Inc ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND METHODS FOR THEIR USE
US20140329797A1 (en) * 2011-10-17 2014-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxadiazolyl pyridinones and oxadiazolyl pyridazinones as hif inhibitors
HK1201298A1 (en) 2011-11-22 2015-08-28 Intermune, Inc. Methods of diagnosing and treating idiopathic pulmonary fibrosis
WO2013086208A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds
AU2012356374B2 (en) 2011-12-21 2017-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors
US9365540B2 (en) * 2012-01-12 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as MCH receptor antagonists
EP3321262B1 (en) * 2012-03-01 2021-01-13 Array Biopharma, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
CN103288719A (zh) * 2012-03-05 2013-09-11 苏州欧凯医药技术有限公司 非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮类先导体的合成
JP5924984B2 (ja) * 2012-03-06 2016-05-25 国立大学法人東京農工大学 トリフルオロメチルピリジノン化合物およびその製造方法
ES2716008T3 (es) 2012-07-18 2019-06-07 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados heterocíclicos nitrogenados y su aplicación en fármacos
DK2888255T3 (en) 2012-08-24 2018-10-29 Univ Texas HETOCYCLIC MODULATORS OF HIF ACTIVITY FOR TREATMENT OF DISEASE
US20140073634A1 (en) * 2012-08-24 2014-03-13 Institute For Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
EP2931716B1 (en) 2012-12-13 2016-11-02 Novartis Ag Pyridone derivatives and uses thereof in the treatment of tuberculosis
AU2014212509B2 (en) * 2013-01-31 2018-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amides as modulators of sodium channels
WO2014181213A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Pfizer Inc. Crystalline form of (sa)-(-)-3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2h)-yl)-n,4-dimethylbenzamide
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JP6699909B2 (ja) 2013-06-07 2020-05-27 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド メチル／フルオロ−ピリジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物及びフルオロ−ピリミジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物
WO2015005489A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9163042B2 (en) 2013-12-13 2015-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
PH12019500127B1 (en) 2014-01-21 2022-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
SMT201900545T1 (it) 2014-01-21 2019-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv Combinazioni comprendenti modulatori allosterici positivi o agonisti ortosterici del recettore glutammatergico metabotropico sottotipo 2 e loro utilizzo
EP3110420B8 (en) 2014-02-25 2019-07-10 Board of Regents, The University of Texas System Salts of heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
ES2687826T3 (es) * 2014-07-30 2018-10-29 ABAC Therapeutics, S.L. Arilhidrazidas que contienen una fracción de 2-piridona como agentes antibacterianos selectivos
RU2707887C2 (ru) 2014-12-10 2019-12-02 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное дигидроиндолизинона
PE20180506A1 (es) * 2015-06-03 2018-03-09 Bristol Myers Squibb Co Agonistas de receptor de apelina (apj) de 4-hidroxi-3-(heteroaril) piridin-2-ona como para uso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares
CN105153027A (zh) * 2015-07-21 2015-12-16 东华大学 一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用
CN106466318B (zh) * 2015-08-21 2019-01-01 中南大学 1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
KR102714561B1 (ko) 2017-05-16 2024-10-10 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 중수소화 피리돈 아미드 및 이의 프로드럭
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
AU2019218387A1 (en) 2018-02-12 2020-08-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
KR20190099952A (ko) * 2018-02-20 2019-08-28 주식회사 종근당 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물
US12351556B2 (en) * 2019-10-04 2025-07-08 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Pyridin-2(1H)one derivatives, their preparation and their use for the treatment of pain
UY38979A (es) 2019-12-06 2021-07-30 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
GB201918413D0 (en) * 2019-12-13 2020-01-29 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency
AU2021244609A1 (en) 2020-03-27 2022-09-15 Aclaris Therapeutics, Inc. Oral compositions of MK2 pathway inhibitor for treatment of immune conditions
CN112552232B (zh) * 2020-12-16 2022-11-25 浙江工业大学 一种吡啶酮六位炔胺修饰衍生物及其制备方法与应用
BR112023015584A2 (pt) 2021-02-02 2023-10-24 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos
CA3215746A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Xinthera, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
TW202313593A (zh) 2021-06-04 2023-04-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之ｎ—（羥基烷基（雜）芳基）四氫呋喃甲醯胺
AU2022307534B2 (en) * 2021-07-09 2025-12-04 Xinthera, Inc. Pyridinone mk2 inhibitors and uses thereof
WO2023134765A1 (zh) * 2022-01-14 2023-07-20 上海翰森生物医药科技有限公司 含五元环类衍生物、其制备方法和应用
CN119546296A (zh) * 2022-07-28 2025-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 一种式（i）所示的三联吡啶二酮化合物晶型及其制备方法与应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644626A (en) * 1969-11-25 1972-02-22 Merck & Co Inc Novel pyridones in compositions and methods for treating inflammation pain and fever
US3654291A (en) * 1969-11-12 1972-04-04 Merck & Co Inc Certain 3-amino-2(1h)-pyridones
GB1289187A (ru) * 1969-12-03 1972-09-13
US3715358A (en) * 1967-12-01 1973-02-06 Merck & Co Inc Method of treating inflammation
WO1986001815A1 (en) * 1984-09-22 1986-03-27 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO1997010712A1 (en) * 1995-09-19 1997-03-27 Margolin Solomon B Inhibition of tumor necrosis factor alpha
WO2000031063A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE267045C (ru)
JPH01305081A (ja) 1988-04-04 1989-12-08 E R Squibb & Sons Inc ３―アシルアミノ―１―［［［（置換スルホニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕―２―アゼチジノン類
US5164506A (en) * 1988-12-14 1992-11-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US5032602A (en) * 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
US5308854A (en) * 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
DE4141788A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5378720A (en) * 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
WO1994022835A2 (en) 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
DE4314964A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Pyridinylmethyl-substiutierte Pyridine und Pyridone
DE4316077A1 (de) * 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
US5744605A (en) * 1993-06-30 1998-04-28 University Of Pittsburgh Intermediates in the synthesis of (+) camptothecin and related compounds and synthesis thereof
DE4341453A1 (de) * 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
TW324008B (en) 1995-03-13 1998-01-01 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
CA2245811A1 (en) 1996-02-22 1997-08-28 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
DE19619950A1 (de) * 1996-04-17 1997-10-23 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide
JP3140790B2 (ja) 1996-04-23 2001-03-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
JPH09315008A (ja) 1996-05-31 1997-12-09 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
US6440445B1 (en) * 1996-09-30 2002-08-27 Brigham & Women's Hospital Methods and compounds for treatment of abnormal uterine bleeding
CA2277929A1 (en) 1997-01-22 1998-07-23 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
ID22380A (id) 1997-03-21 1999-10-07 Novartis Ag Turunan-turunan pirazol sebagai herbisida
ID27165A (id) 1998-04-08 2001-03-08 Novaris Ag Herbisida-herbisida n-piridonil
DE19826671A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6344323B1 (en) 1998-09-16 2002-02-05 Vitagenix, Inc. Compositions and methods for inhibiting cox-2 expression and treating cox-2 associated disorders by using cox-2 antisense oligonucleotides
CN1279026C (zh) 1998-10-27 2006-10-11 艾博特公司 前列腺素内过氧化物h合酶生物合成抑制剂
JP2000128878A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Teijin Ltd ベンゾフリル−α−ピリドン誘導体
WO2000039102A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
WO2000067746A1 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 Texas Biotechnology Corporation Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
GEP20063915B (en) 2000-11-17 2006-09-11 Bristol Myers Squibb Co PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS AND USE THEREOF FOR TREATING p38 KINASE-ASSOCIATED CONDITIONS
JP4164031B2 (ja) * 2002-02-14 2008-10-08 ファルマシア コーポレーション Ｐ３８ｍａｐキナーゼのモジュレータとしての置換されたピリジノン
EP1499320B1 (en) 2002-04-19 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
WO2007091176A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Pfizer Products Inc. Pyridinone pyrazole urea and pyrimidinone pyrazole urea derivatives

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3715358A (en) * 1967-12-01 1973-02-06 Merck & Co Inc Method of treating inflammation
US3654291A (en) * 1969-11-12 1972-04-04 Merck & Co Inc Certain 3-amino-2(1h)-pyridones
US3644626A (en) * 1969-11-25 1972-02-22 Merck & Co Inc Novel pyridones in compositions and methods for treating inflammation pain and fever
GB1289187A (ru) * 1969-12-03 1972-09-13
WO1986001815A1 (en) * 1984-09-22 1986-03-27 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO1997010712A1 (en) * 1995-09-19 1997-03-27 Margolin Solomon B Inhibition of tumor necrosis factor alpha
WO2000031063A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. 255148 (BRN), XP002243101 & CHEM. BER., vol. 89, 1956, pages 876-879 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. 5069110 (BRN), XP002243098 & JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, 1986, pages 1289-1296 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. 5587856 (BRN), XP002243099, see also Product BRN 7719203 & LIEBIGS ANN., RECL., vol. 8, 1997, pages 1777-1782 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. 6347000 (BRN) XP002243100 & COLLECT. CZECH. CHEM. COMMUN., vol. 58, no. 4, 1993, pages 947-953 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1109680T1 (el) 2014-08-13
HRP20040707B1 (hr) 2012-12-31
GEP20063937B (en) 2006-10-10
ATE448784T1 (de) 2009-12-15
CN100486576C (zh) 2009-05-13
BR0307631A (pt) 2004-12-21
IS2735B (is) 2011-05-15
EP1490064B1 (en) 2009-11-18
KR20040084914A (ko) 2004-10-06
US20070088033A1 (en) 2007-04-19
NZ534395A (en) 2006-10-27
SI1490064T1 (sl) 2010-01-29
ES2334990T3 (es) 2010-03-18
KR100705519B1 (ko) 2007-04-10
WO2003068230A1 (en) 2003-08-21
EP1490064A1 (en) 2004-12-29
AP2004003105A0 (en) 2004-09-30
RS74904A (sr) 2007-02-05
US20040058964A1 (en) 2004-03-25
CN1646125A (zh) 2005-07-27
PL218749B1 (pl) 2015-01-30
MA27268A1 (fr) 2005-04-01
TNSN04156A1 (fr) 2007-03-12
NO327984B1 (no) 2009-11-02
US20060211694A1 (en) 2006-09-21
ECSP045229A (es) 2004-09-28
OA12771A (en) 2006-07-04
RS52392B (sr) 2013-02-28
US7067540B2 (en) 2006-06-27
JP5325380B2 (ja) 2013-10-23
CA2476012C (en) 2011-04-19
DE60330126D1 (de) 2009-12-31
IL163162A (en) 2010-04-15
JP2005531501A (ja) 2005-10-20
IS7374A (is) 2004-07-26
HK1135382A1 (en) 2010-06-04
HK1074992A1 (zh) 2005-12-02
HRP20040707A2 (en) 2004-12-31
PT1490064E (pt) 2009-12-28
NO20043820L (no) 2004-11-09
JP4164031B2 (ja) 2008-10-08
PL371943A1 (en) 2005-07-11
US7629363B2 (en) 2009-12-08
EA200400953A1 (ru) 2005-06-30
AP1822A (en) 2008-01-30
ZA200406275B (en) 2005-12-28
AU2003217433A1 (en) 2003-09-04
JP2007023053A (ja) 2007-02-01
MXPA04007470A (es) 2004-11-10
CO5640132A2 (es) 2006-05-31
CA2476012A1 (en) 2003-08-21
DK1490064T3 (da) 2010-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008008B1 (ru) Замещённые пиридиноны в качестве модуляторов мар-киназы р38
US20050176775A1 (en) Substituted pyridinones
CN102791690B (zh) 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物
EP1831198B1 (en) Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents
WO2015163472A1 (ja) トリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物
JP2013047223A (ja) 医薬
TW200404067A (en) New compounds
KR100901931B1 (ko) Ｐ３８ ｍａｐ 키나제의 조절제로서의 치환된 피리디논
AU2003217433B2 (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 MAP Kinase
AU2007202607B2 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP Kinase
EP4612134A1 (en) Diaryl diazole and diaryl triazole derivatives for use in treating a disease associated with kcnk13 activity
HK1135382B (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
HK1074992B (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU