DK161385B

DK161385B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af theophyllinylalkyloxadiazoler eller fysiologisk acceptable additionssalte deraf

Info

Publication number: DK161385B
Application number: DK118083A
Authority: DK
Inventors: Dezso Korbonits; Maria Szomor; Gergely Heja; Ida Szvoboda; Pal Kiss; Csaba Goenczi; Endre Palosi; Gabor Kovacs; Judit Kun; Emil Minker; Sandor Virag; Tamas Szuets; Gyula Sebestyen
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1982-03-12
Filing date: 1983-03-11
Publication date: 1991-07-01
Also published as: FI72320B; EP0089028A1; DK161385C; GR78450B; EP0089028B1; DE3376749T2; BG60434B2; NO830843L; DE3376749D1; DK118083D0; SU1297729A3; SK278001B6; IL68093A0; NO159794B; ATE34575T1; SU1344756A1; DD207377A5; ES8504195A1; ES520860A0; PL138550B1

Description

DK 161385 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til, fremstilling af hidtil ukendte, pharmakologisk aktive, 7-substituerede theophyllinalkyloxathiazoler med den almene formel I 5 N-O

° aA _ (I) 10 3 eller physiologisk acceptable additionssalte deraf.

I den almene formel I betyder A ligekædet eller forgrenet C^s-alkylen eller 15 -CH2-CH-CH2-

OH

betyder ligekædet eller forgrenet Cj^iQ-alkyl, C^.s-halo-20 genalkyl, Ci_5“hydroxyalkyl, C5_g-cycloalkylvinyl, 2-ethoxy-ethyl, Ci_5-carbonylalkyl eller aminoalkyl med formlen *2 / -(CH2)n-CH - N 25 I \ R R3 hvori R betyder hydrogen eller methyl, n er fra 0 til 3, R2 og R3 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet C^s-alkyl, 30 eller R2 og R3 kan sammen med nitrogenatomet danne en 5-til 6-leddet ring, som eventuelt kan indeholde et andet nitrogenatom eventuelt substitueret med methyl, eller som eventuelt kan indeholde et oxygenatom, eller R^ kan betyde en phenylgruppe med den almene formel R4R5CgH3, hvori R4 og 35 R5 uafhængigt af hinanden betyder et hydrogen, chlor, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl eller amino, eller kan betyde hydroxy, i hvilket tilfælde forbindelsen med den almene formel I kan foreligge i form af tautomere med formlen 2

DK 161335 B

' 0 1-/1 YT li M a» 5 w, .

eller

N-O

10 i rt-L

^fV<*»

N

: CH3 15 eller % betyder benzyl, 2,2-diphenylethyl eller theophyl-lin-7-yl-methyl.

Den foreliggende opfindelse angår også fremstilling af additionssaltene af forbindelserne med den almene formel I, som, om ønsket, kan dannes ved syreaddition ved anvendelse 20 af syrer valgt blandt uorganiske syrer, såsom hydrogenchlo-rid, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, eller organiske syrer, såsom carboxylsyrer og sulfonsyrer, såsom eddikesyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, benzoesyre, hydroxybenzoyl-25 benzoesyre, nicotinsyre, toluensulfonsyre, eller de kvater-nære ammoniumsalte dannet med alkylhalogenider, alkylsul-fater, alkylphosphater såsom methyliodid, methylbromid eller methylsulfat.

En gruppe af forbindelserne med den almene formel I 30 indeholder et chiralt center. Både de optisk aktive og race-miske former kan anvendes til pharmaceutiske formål, og således omfatter den foreliggende opfindelse både de optisk aktive og racemiske forbindelser.

Den pharmaceutiske anvendelse af codein og codeinlig-35 nende forbindelser til lindring af hoste har længe været kendt. Aktiviteten af disse forbindelser er central, dvs.

O 3

DK 161385 B

de virker ved undertrykkelse af hosterefleksen. Da denne centrale aktivitet ikke er specifik, har codein og derivater deraf flere uønskede bivirkninger, f.eks. nedsættes vejrtrækningen, og derfor anbefales anvendelsen heraf ikke til 5 astmapatienter. Hostelindrende midler, som ikke virker gennem centralnervesystemet, og som således ikke hindrer vejrtrækningen, har længe været eftersøgt. Visse oxadiazoler hører til denne gruppe, hvoraf en af de mest signifikante repræsentanter er prenoxdiazin, se HU PS 151 748.

10 Det er kendt, at theophyllin og forskellige derivater deraf udviser en bronchodilatorisk og åndedrætsforbedrende aktivitet, og derfor spiller disse forbindelser en vigtig rolle ved behandlingen af astma.

Ifølge en ny tendens i pharmakokogisk research for-15 søger man at forene de to gunstige aktiviteter, dvs. den hostelindrende og bronchodilatoriske aktivitet, ved at anvende hostelindrende midler, der ikke nedsætter vejrtrækningen. Denne research har hidtil kun resulteret i sådanne pharmaceutiske præparater, som forener de to forskellige on e , aktiviteter ved mekanisk kombination af to forskellige typer molekyler, dvs. ved salt- og kompleksdannelse. Sådanne præparater er f.eks. beskrevet i BE PS 874 773 og det tilsvarende US PS 4 197 300.

Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte theophyllin-25 derivater ifølge den foreliggende opfindelse udviser en udmærket hostelindrende, antiinflammatorisk og bronchodilatorisk aktivitet. I overensstemmelse med substitutionstypen udviser flere repræsentanter for gruppen overraskende stærkere hostelindrende aktivitet end prenoxdiazin og codein og udviser således 30 samtidigt en brqachospasmolytisk og astmainhiberende aktivitet. Fra et terapeutisk synspunkt er det yderst gunstigt og overraskende, at toksiciteten af forbindelserne med den almene formel I kun er en lille brøkdel af toksiciteten af prenoxdiazin og codein.

35 På basis af ovennævnte værdifulde aktiviteter kan forbindelserne med den almene formel I udmærket anvendes i hu- 4

O

DK 161385 B

manterapien og først og fremmest til behandling af sygdomme i åndedrætssystemet, til hostelindring og brondhodilatation, behandling af astma, forhindring af samme og til behandling af inflammatoriske tilstande.

5 Den hostelindrende aktivitet og toksicitetsdata af nogle af forbindelserne med den almene formel I og af prenoxdiazin og codein som referencestoffer er vist i tabel I.

10 Tabel I

Formel I Hoste- Toksicitet på mus A K1 iirhibering LD5o mg/kg- Q% i.v. p.o.

15 -------__-- CH2 CHj 54,31 4-16 1430 ch2 Cch2)2-ch5 51,15 390 1400 CH2 (CE2)^Lg^)2 56,66 215 1405 20 CH2 CcH2 )2 _ O 54,15 240 1550 CH2 (CH2.)2_kQp 55,40 250 1530 CH2 (cH2)2 -N^NCH5 54,50 224 1670 25 CCH2)2 (0Η2)2_ΐΓ^0 . 48,56 217 2600 (CH2)2 (CH2.)2NHi.Pr 54,66 200 1750 (CH^ (CH2)2N(C2H5)2 51,48 257 2250 (CH2)5 (CH2)2~ lT^0 47,66 220 1900 30 CH2CH(0H)CH2 (CH2)2-lT^NCH5 48,60 215 1800

Prenoxdiazin (sammenligning) 44,50 34 920 .Codein (sammenligning) 50,00 54 35 Q = Hostelindring induceret med 15% citronsyreindsprøjtning i marsvin én time efter indgivelse af substanserne (50 mg/kg, i.m.) udtrykt i % i forhold til kontrollen.

O

5

DK 161385 B

Tabel I viser, at den absolutte aktivitet af forbindelserne med den almene formel I i de fleste tilfælde er bedre end den absolutte aktivitet af referencestofferne, men det terapeutiske indeks deraf er langt mere gunstig.

5 Tabellen viser også, at hverken kædelængden A eller substituenten R^ påvirker hostelindringsaktiviteten og toksiciteten, idet man ved ændring heraf ikke ændrer aktiviteten eller toksiciteten signifikant. Størstedelen af de her omhandlede forbindelser kan med godt resultat anvendes i 10 terapien. Forholdet mellem i.v.- og p.o.-toksicitet viser, at resorptionen af forbindelserne med formlen I fra fordøjelsessystemet er temmelig god. Dette påvises ved hjælp af hostelindringsdosiskurver opnået ved intraduodenal og p.o.-indgivelse.

15 Det skal understreges, at £ modsætning til prenoxdiazin er de fleste forbindelser med formlen I vandopløselige.

En speciel gruppe forbindelser med den almene formel I er sådanne forbindelser, hvori R1 betyder alkyl, aralkyl eller aryl. Disse forbindelser er i besiddelse af en værdifuld, lang-20 varig hostelindrende, antiastmatisk, bronchodialator'isk og antiinflammatorisk aktivitet. Bortset fra den hostelindrende aktivitet angivet i tabel I nedsætter 7-[(5-methyl--1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin f.eks. således den af histamin inducerede bronchusspasme både i et in vitro-25 -forsøg målt på et luftrør isoleret fra kaniner og i et in vivo-forsøg målt på marsvin ifølge Konzett og Rossier [Arch. exp. Path. Pharmacol. 195, 71 (1940)], varigheden af aktiviteten er betydelig længere, end det er tilfældet med theophyllinethylendiamin, og den forhindrer også spasmen 30 forårsaget af acetylcholin eller serotonin. Denne aktivitet er signifikant ved lindring af hoste af astma typen.

Det terapeutiske indeks af de ovenfor angivne forbindelser er på basis af den hostelindrende aktivitet eller i.v.-toksicitet målt på mus og rotter ca. fem gange mere 35 gunstig end det terapéutiske indeks for codein, der tjener til sammenligning, og mere end 10 gange mere gunstig end

O

6

DK 161385 B

det terapeutiske indeks for prenoxdiazin. Forbindelsen forøger åndedrætsvolumenet og nedsætter samtidigt hyppigheden af vejrtrækningen ifølge forsøg udført med bedøvede katte/ idet denne aktivitet er gunstig for behandlingen af sygdomme i 5 åndedrætssystemet. En signifikant terapeutisk aktivitet af denne gruppe er forhindringen af kronisk astma forårsaget af forurenet luft, hovedsageligt forurenet af tobaksrøg. Denne aktivitet påvises ved hjælp af et langvarig forsøg udført med rotter.

10 En anden speciel gruppe forbindelser ifølge den fore liggende opfindelse er forbindelser med en alkylaminogruppe i stedet for R^. Disse forbindelser er også i besiddelse af værdifulde hostelindrende/ bronchodilatoriske og især antiinflammatoriske egenskaber. 7— [(5-(2-Diethylamino-ethan-15 -l-yl)-l,2/4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin viser bort set fra den hostelindrende og bronchodilatoriske aktivitet en stærk (sammenlignet med indomethacin) antiinflammatorisk aktivitet afprøvet véd hjælp af et carr'agéenin-oedema-forsøg ved i.m.-indgivelse i rottepoter. Denne aktivitet er vigtig 20 hil hostelindring ledsaget af betændelse i åndedrætssystemet.

Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved, at man

a) omsætter en amidoxim med den almene formel II

25 „NOH

β

JL

(H) 30 CHx hvori A har den ovenfor angivne betydning/ med en syre med den almene formel 35 0

Rg --C -OH (III)

O

7

DK 161385 B

hvori Rg er identisk med R-j^ eller en gruppe, der er egnet til at omdanne Rg til R^ fortrinsvis vinyl, 2-ethoxy-ethyl, C3_4~oxoalkyl, halogenalkyl, O-toxylalkyl eller O-mesyl-alkyl, og/eller med derivater deraf, der er egnet til acylering 5 til frembringelse af forbindelser med den almene formel Ic s Kj -N (lo)

10 J

ch3 og, om ønsket, omdanner r. til Rn , eller 6 1'

b) omsætter en amidoxim med den almene formel II

Λ0Η 15 Γ l NH2 JL JLJJ (11) * ch3

20 med en syre med den almene formel III

O

R--c-OH (III)

O

eller et derivat deraf, der er egnet til acylering til frem-25 bringelse af et acyleret derivat af forbindelsen med den

almene formel II, dvs. en forbindelse med den almene formel IV

0 Α^Ν'°~ϊ~*ε 30 "aAI Ή ΑΛ-1 1 (IV) ch3 hvori A og Rg har de ovenfor angivne betydninger, efterfulgt 35 af isolering af forbindelsen med den almene formel IV eller

O

8

DK 161385 B

uden isolering deraf til dannelse af en ring under eliminering af vand og, om ønsket, omdanner gruppen til R., eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel V 5 N -0 j (v) 10 hvori A har den ovenfor angivne betydning, X betyder halogen eller sulfonsyreester, med theophyllin i nærværelse af 15 et organisk opløsningsmiddel og/eller fortyndingsmiddel, fortrinsvis dimethylforamid eller alkohol, fortrinsvis ethanol, isopropylalkohol, eller en uorganisk base, fortrinsvis alkalimetalhydroxid, især kaliumhydroxid eller natriumhydroxid, alkalimetalcarbonat, fortrinsvis natrium-20 carbonat eller kaliumcarbona-ζ eller en organisk base, fortrinsvis pyridin eller piperidin, eller med et alkaline talsalt af theophyllin, fortrinsvis theophyllinnatrium, thoophyl linkalium, i en opløsning eller suspension, fortrinsvis i isopropylalkoho], under opvarmning og, om ønsket, 25 omdanner en R^-gruppe til en R^-gruppe, eller d) til frembringelse af en speciel gruppe af forbindelserne med den almene formel I, dvs. forbindelserne med den almene formel Id 30 λΡ ) 35 ch3

O

9

DK 161385 B

hvori Rg har den ovenfor angivne betydning, omsætter en olefin med den almene formel VI 5

* N-O

(VI) 10 hvori Rg har den ovenfor angivne betydning, med theophyllin i nærværelse af en basisk katalysator, fortrinsvis et kvarternært ammoniumhydroxid, især "Triton-B", under opvarmning og, om ønsket, omdanner en gruppe Rg til R^, eller e) til frembringelse af forbindelser med den almene formel 15 i indeholdende en gruppe med formlen -ch2-ch-ch2

OH

20

i stedet for A, omsætter et epoxid med den almene formel VII

ch--ch—ch2-4 I (vii) 25 hvori Rg har den ovenfor angivne betydning, med theophyllin, fortrinsvis i nærværelse af en basisk katalysator, fortrinsvis pyridin, i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ethanol og, om ønsket, omdanner Rg til R^/ 30 hvorefter man om ønsket omdanner en således fremstil let forbindelse med formel (I) til et physiologisk acceptabelt salt deraf.

Fremgangsmådevariant a) gennemføres fortrinsvis ved at omsætte e-n amidoxim med den almene formel II med en ester med 35 den almene formel RgCOOR^, hvori Rg har ovennævnte betydning, 10

DK 161385 B

o og betyder alkyl, fortrinsvis methyl eller ethyl, i nærværelse af en base, fortrinsvis alkalimetal-eller jordalkali-metalhydroxid, fortrinsvis kaliumhydroxid, natriumhydroxid, eller alkalimetalalkoxid, fortrinsvis natriumethy.lat eller 5 natriummethylat eller i et polært eller upolært organisk opløsningsmiddel og/eller fortyndingsmiddel under opvarmning, fortrinsvis ved 50-150°C, især ved kogepunktet for opløsnings- og/eller fortyndingsmidlet. I tilfælde af opløsningsmidler med lavere kogepunkt, f.eks. methanol, kan omsæt-10 ningen fortrinsvis gennemføres under tryk, hvorved det er muligt at anvende en temperatur, der er højere end opløsningsmidlets kogepunkt. Ifølge en fordelagtig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse foretrækkes som polære opløsningsmidler C1_4~alkoholer, N-alkyl-syre-15 amider, såsom dimethylformamid, upolære opløsningsmidler, såsom aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, chlor-benzen, toluen og xylen, ved hjælp af hvilke det fraspaltede vand og alkoholen kan underkastes azeotrop:' destillering.

Omsætningen i fremgangsmådevariant a) kan også gennem-20 føres ved at omsætte en amidoxim med formlen II med en carboxylsyre med formlen III og/eller syreanhydrid under opvarmning i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel.

Som opløsningsmidler kan man anvende aromatiske carbonhydrider, og disse foretrækkes især, hvis opløsningsmidlet er 'selve acyleringssy-25 ren og/eller syreanhydridet. . Acyleringen og ringslutningen gennemføres fortrinsvis ved 50-150°C, fortrinsvis ved 90-110°C.

Reaktionstiden for fremgangsmådevariant a) afhænger af kvaliteten af den anvendte reaktant og opløsningsmiddel såvel som af reaktionstemperaturen og trykket, og den kan 30 variere mellem 0,5 og 24 timer.

Omsætningen ifølge fremgangsmådevariant b) kan fortrinsvis gennemføres ved at gennemføre acyleringen, fortrinsvis med et syreanhydrid med den almene formel (RgCO^O eller et syrederivat med den almene formel R^COX, hvori X be-35 tyder halogen, især med syrechloride^ i nærværelse af et organisk opløsnings- og/eller fortyndingsmiddel, især acetone,

O

11

DK 161385 B

pyridin, benzen, toluen, dimethy 1 formamieller i tilfælde af acylering med syreanhydrid gennemføres omsætningen i nærværelse af overskydende anhydrid, dialkylether indeholdende C2_4~alkylgrupper/ phenylalkylether, dioxan, 5 chlorerede carbonhydrider indeholdende 1-4 carbonatomer, fortrinsvis dichlormethan, chloroform eller en hensigtsmæssig syre. I tilfælde af acylering med syrehalogenider gennemføres omsætningen fortrinsvis i nærværelse af en uorganisk eller organisk base som syrebindende middel. Som uorganiske 10 syrebindende midler foretrækkes alkalimetal- og jordalka- limetalcarbonater, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, cal-ciumcarbonat, eller alkalimetalhydrogencarbonater, såsom natriumhydrogencarbonaty og som organiske syrebindende midler tertiære aminer, såsom pyridin eller triethylamin, 15 men også udgangsamidoximen, ellery hvis Rg er basisk, det dannede acylderivat med den almene formel IV kan tjene, sera syrebindende middel.

Ringslutningen af oxadiazolringen i fremgangsmådevariant b) kan gennemføres i et polært opløsningsmiddel, for-20 trinsvis i organiske syrer, syreanhydrid, pyridin, dimethylforamid, eller et upolært opløsnings- og/eller fortyndingsmiddel, fortrinsvis i aromatiske opløsningsmidler, såsom toluen, under opvarmning eller uden noget opløsningsmiddel ved pyrolyse. Fremgangsmådevarianten kan fortrins-25 vis gennemføres ved at gennemføre ringslutningen af forbindelsen med formlen IV i et vandigt, organisk opløsningsmiddelmedium eller i et vandig-organisk opløsningsrniddalriedium ved en pH-værdi mellem 6-8 under opvarmning eller uden opvarmning.

Som organiske opløsningsmidler kan anvendes vandopløselige 30 forbindelser, såsom acetone, dioxan, C^_g-alkoholer. Ringslutning kan i overensstemmelse med opløselighedsbetingelseme for forbindelsen med den almene formel IV og betydningen af r gennemføres ved en temperatur i området fra·20 til 100°C. I til-fælde af vandopløselige forbindelser med formlen IV gennem-35 føres kondensationen fortrinsvis i en vandig opløsning ved 80 til 100°C og ved en pH-værdi på 6,6-7,4. Til sikring af en optimal. pH-værdi for ringslutningen foretrækkes tilstede-

O

12

DK 161385 B

værelsen af en svag base i en katalytisk mængde, og til dette formål kan man anvende et salt dannet med en stærk base, og en carboxylsyre svarende til Rg, såsom natrium- eller kaliumsalt, eller natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller 5 tertiære aminer, såsom triethylamin, kan anvendes.

Udgangsmaterialer for fremgangsmåderne a) og b), dvs. theophyllinyl-alkylcarboxamidoximer med formlen II, kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder, fortrinsvis ved at omsætte de egnede theophyllinylalkylnitriler og 10 hydroxylamin ved opvarmning af reaktanterne i flere timer i methanol eller ethanol.

Oxadiazoler med den almene formel V, der tjener som udgangsmaterialer ved fremgangsmådevariant c), kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder, fortrinsvis ved om-15 sætning af de tilsvarende 3-(cO-hydroxyalkyl)-5-substituerede--1,2,4-oxadiazoler med thionylhalogenider, fortrinsvis thionylchlorid eller tosylchlorid eller mesylchlorid (se J. Chem. Research (M), 1979, 801).

Olefiner med den almene formel VI, der tjener som ud-20 gangsmateriale for fremgangsmåde variant d), kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder (se J. Chem. Research (M) 1979, 801).

Epoxider med den almene formel VII, der tjener som udgangsmateriale for fremgangsmåde variant e), kan fremstilles 25 ud fra de tilsvarende 3-(2,3-dihydroxy-propyl)-5-substituerede--1,2,4-oxadiazoler ved at eliminere vand ved i og for sig kendte metoder.

Forbindelser med den almene formel Ic ifølge den foreliggende opfindelse og O-acyl-amidoximer med den almene 30 formel IV, hvori Rg betyder vinyl, kan fremstilles ved at omsætte amidoximer med den almene formel II og de tilsvarende acrylsyrederivater, fortrinsvis acrylsyrechlorid/ ved de for fremgangsmåderne a) og b) angivne metoder, fortrinsvis i nærværelse af natriumcarbonat i acetone.

35

Forbindelser med den almene formel Ic, hvori R^ betyder en 2-ethoxy-ethylgruppe, kan fremstilles ud fra amidoximer med den almene formel II med ethylacrylat i nærværelse af natriumetbylat i methanol under opvarmning.

DK 161385B

O

13

Forbindelserne med de almene formler Ic og IV, hvori R6 betyder halogenalkyl, kan fremstilles ved at omsætte det tilsvarende halogenalkancarboxylsyrechlorid med amidoximer med den almene formel II, fortrinsvis i acetone, 5 i nærværelse af et alkalimetalcarbonat ved acylering under afkøling, om Ønsket, ved ringslutning. Ringslutningen af forbindelserne med den almene formel IV kan i disse tilfælde fortrinsvis gennemføres i en toluenopløsning og/eller i suspension eller ved pyrolyse, fortrinsvis under anvendelse 10 af formindsket tryk.

Forbindelser med den almene formel Ic og O-acyl-amidoximer med formlen IV, hvori R^ betyder vinyl, 2--ethoxy-ethyl, halogenalkyl med 1-4 carbonatomer, 0-mesyl--alkyl, O-tosyl-alkyl, kan omsættes med aminer med den almene 15 formel HNR^R^, hvilket resulterer i forbindelser med den almene formel I, hvori R^ betyder ((^2)2^2^3 eller (CH2)nNR2R3.

Aminering kan gennemføres med et 5-100%'s overskud af amin i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis toluen, 20 ved 50 til 150°C under opvarmning. Det foretrækkes at gennemføre acyleringen, amineringen og ringslutningen uden isolering af mellemproduktet i ét trin.

Oxadiazoler med den almene formel Ic, hvori Rg betyder oxoalkyl, kan opnås fra amidoximer med den almene formel II 25 ved acylering og ringslutning af de tilsvarende oxo-alkan--carboxylsyrederivater. Oxoalkylgruppen underkastes reduktiv kondensering med aminer med den almene formel RgNI^, hvori Rg betyder R2 med undtagelse af hydrogen, og således kan de tilsvarende forbindelser med den almene formel 30 I indeholdende en sekundær aminoalkylgruppe opnås. Da 1,2,4--oxadiazolringen åbnes ved katalytisk hydrogenering, gennemføres den reduktive kondensering fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel efterfulgt af en reduktion af azomethin-bindingen med natriumtetrahydroborat.

35 Oxadiazoler med den almene formel Ic, hvori Rg betyder ^H2^n”NH2' kvori n betyder 1-4, kan alkyleres med alkyl-halogenider, alkylsulfater eller alkylphosphater, og således

DK 161385 B

14

O

opnås forbindelser med den almene formel I, hvori R^ betyder (CH2)nN(R2^2 e^er “^CH2^n”N^R2^ 3^” ' ^vor·^ Q” betyder en anion svarende til alkyleringsmidlet. Methylering af den primære aminogruppe kan fortrinsvis gennemføres ved en i og for sig 5 kendt metode med formaldehyd i myresyre.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes i pharma-ceutiske præparater, der indeholder en effektiv mængde af den aktive bestanddel sammen med pharmaceutisk acceptable 10 organiske eller uorganiske faste eller flydende bærematerialer. De pharmaceutiske præparater kan indgives enteralt eller parenteralt. Fordelagtige dosisenheder er sirupper, tabletter, kapsler, suppositorier indeholdende den aktive bestanddel i blanding med et fortyndingsmiddel, . såsom, lactose,, dex-15 trose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose og derivater deraf, glycerol og/eller smøremiddel, såsom siliciumjord, talkum, stearinsyre og salte deraf, polyethylenglycol, bindemidler, såsom silicater, stivelse og- derivater deraf, gelatine, methylcellulose, fyldstoffer opskumningsmidler, farvestoffer 20 og smagsstoffer. De pharmakologisk aktive hidtil ukendte forbindelser kan fremstilles i form af parenteralt indgivelige præparater, såsom injicerbare opløsninger eller infusionsopløsninger. Disse pharmaceutiske præparater, som eventuelt kan indeholde andre pharmakologisk aktive bestanddele, kan 25 fremstilles ved i og for sig kendte metoder, f.eks. ved blanding, granulering, metoder til fremstilling af dragees, opløsning, lyophilisering, og de kan indeholde ca. 0,2-100%, fortrinsvis 1-50% aktiv bestanddel. Dosen afhænger af forskellige faktorer, såsom indgivelsesmåden, alder og/eller 30 tilstand hos patienten osv. Den orale dosis er ca. 0,1-2,0 g pr. dag for personer, der vejer 70 kg.

Yderligere enkeltheder for den foreliggende opfindelse er angivet i de efterfølgende eksempler.

35 15

DK 161385 B

o A. Fremstillingseksempler

Eksempel 1 a) 25,2 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim opvarmes 3 5 i 250 cm eddikesyreanhydrid indtil opløsning, og opløsningen får lov til at henstå ved stuetemperatur natten over. Efter triturering med 250 cm diethylether opnås 27,6 g (94%) 2-(theophyllin-7-yl)-O-acetylacetamidoxim. Smp.: 201°C (ethanol).

10 b) Til 25,2 g 2-(theophyHin-7-yl)-acetamidoxim i en 3 blanding af 400 cm absolut acetone og 10,2 g triethylamin sættes 78,5 g acetylchlorid under omrøring. Der opnås 23,1 g (78%) 2-(theophyllin-7-yl)-O-acetyl-acetamidoxim. Smp.: 201°C.

15 c) 2,94 g 2-(theophyllin-7-yl)-O-acetyl-acetamidoxim opvarmes på vandbad i 2 timer i 20 cm pyridin, og opløsningsmidlet afdestilleres ved formindsket tryk. Remanensen krystalliseres fra vand, og der opnås således 2,58 g 20 (93%) 7-[(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin.

Smp.: 135-136°C.

Ringslutning kan gennemføres med eddikesyreanhydrid, eddikesyre eller eddikesyreanhydrid-eddikesyreblanding i stedet for pyridin.

25 d) 15,12 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim opvarmes 3 på vandbad i to timer med en blanding af 120 cm eddikesyre 3 og 8 cm eddikesyreanhydrid. Opløsningsmidlet afdestilleres, og der opnås 16,06 g (91%) 7-[(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-30 -methyl]-theophyllin. Smp.: 135°C (methanol).

e) 5,04 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim, 2,16 g 3 3 natriummethylat, 10 cm ethylacetat og 200 cm toluen opvarmes under omrøring under anvendelse af en vandkondensator i 3 35 20 timer, og yderligere 10 cm ethylacetat sættes til blandingen i fem portioner. Opløsningsmidlet afdestilleres. Efter krystallisation fra vand opnås 4,1 g (74%) 7-[(5-methyl-l,2,4-

O

16

DK 161385 B

-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin. Smp.: 135-136°C.

f) 5,04 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim, 2,16 g 3 natriummethylat og 10 cm ethylacetat opvarmes under 5 omrystning og under tryk i 150 cm3 methanol ved 100°C i 8,5 timer. Efter oparbejdning opnås 4,8 g (87%) 7—((5— -methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin. Smp.: 135-136°C.

3 10 g) 20,2 g theophyllin-natrium, 300 cm isopropylalkohol og 13,2 g 3-chlormethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol opvarmes under omrøring i 10 timer. Efter oparbejdning opnås 20,5 g (74,2%) 7-[(5-méthyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin. Smp.: 134-135°C.

15 h) 2,94 g 2-(theophyllin-7-yl)-O-acetyl-acetamidoxim op- 3 varmes med 20 cm eddikesyre i 2 timer. Der opnås 2,62 g (94%) 7-[(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]--theophyllin. Smp.: 134-135°C.

20 i) 29,42 g 2-(theophyllin-7-yl)-O-acetyl-acetamidoxim opvarmes i 400 cm3 vand ved 97-99°C indtil opløsning, hvorefter pH-værdien indstilles på 7 med triethylamin. Opvarmningen fortsættes i 5,5 timer, og opløsningen af- 25 køles, og pH-værdien indstilles på 1 med saltsyre, og 3 opløsningen ekstraheres med 4 x 50 cm dichlorethan. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen omkrystalliseres fra vand. Der opnås 24,5 g 7-[(5-methyl-l,2,4-oxadiazol--3-yl)-methyl]-theophyllin. Smp.: 135-136°C.

30 j) Den i de foregående eksempler anvendte amidoxim fremstilles som følger: 10,96 g 7-dyano-methyl-theophyllin, 7,64 g 3 hydroxylaminhydrochlorid, 5,98 g natriummethylat og 50 cm 35 methanol opvarmes på vandbad i 5 timer. Der opnås 9,85 g (78%) 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim. Smp.: 224°C (fra vandig ethanol).

O

17

DK 161385 B

k) O-Acetyl-amidoxim fremstilles som følger: 25,42 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim, 100 cm^ dichlorethan og 10,8 g eddikesyreanhydrid omrøres ved 50-55°C i 3 timer. Der opnås 28,8 g 2-(theophyllin-7-yl)-O-acetyl-5 -acetamidoxim, som er direkte egnet til yderligere anvendelse. Smp.: 197-198°C.

Eksempel 2 25,2 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim acyleres i 3 10 400 cm vandfrit acetone med 8,6 g natriumhydrogencarbonat 3 og en opløsning af 11,3 g chloracetylchlorid i 40 cm acetone. Der opnås 27,2 g (83%) 2-(theophyllin-7-yl)-0--chloracetyl-acetamidoxim. Dette produkt opvarmes til konstant vægt ved 105°C i vakuum (ved 133 Pa tryk) i ca.

15 20 til 60 minutter. Produktet omkrystalliseres derpå fra methanol. Der opnås 19,1 g (62%) 7-[(5-chlormethyl-l,2,4--oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin. Smp.: 146-148°C.

Eksempel 3 20 a) 5,04 g 2-itheophyllin-7-yl)-acetamidoxim, 2,16 g na-triummethylat, 6,37 g diethylaminoeddikesyreethylester og 3 100 cm toluen opvarmes i 1,5 timer, og den varme blanding filtreres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra cyclohexan. Der opnås 5,4 g 7-[(5-diethylaminomethyl-l,2,4-25 -oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin (82%). Smp.: 68-70°C. Hydrochloridsaltet smelter ved 206-210°C.

b) 9,0 g 7-[(5-chlormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]- 3 3 -theophyllin, 6 cm diethylamin og 50 cm toluen opvarmes på 30 vandbad i 8 timer under omrøring. Blandingen inddampes ved formindsket tryk, og remanensen vaskes med vand, opløses i 3 50 cm varm ethanol, behandles med aktivt trækul og behandles med ethanol i saltsyre. Der opnås 8,3 g 7-[(5-diethylaminomethyl-l, 2 ,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]—theophyllin-hydrochlorid-35 salt. Smp.: 207-210°C.

DK 161385 B

O

18 c) 5,04 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim opløses i 3 40 cm vandfrit pyridin, og til opløsningen sættes dråbevis under omrøring og afkøling ved maksimalt 20°C 3,0 g diethylaminoacetylchlorid, hvorefter blandingen omrøres på 5 vandbad i 2 timer. Blandingen inddampes til tørhed, og saltsyresaltet dannes i ethanol. Der opnås 6,1 g (83,8%) 7-[(5-diethylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]--theophyllin-hydrochlorid (smp.: 208-210°C).

10 d) Til en suspension af 3,27 g 2-(theophyllin-7-yl)- 3 -O-chloracetyl-acetamidoxim i 20 cm toluen fremstillet 3 ifølge eksempel 2 sættes dråbevis 3 cm diethylamin, og blandingen opvarmes i 8 timer. Hydrochloridsalt dannes i ethanol, og der opnås 2,6 g (71%) 7-[(5-diethylamino-15 methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin-hydrochlorid (smp.: 207-209°C).

e) 5,04 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim,- 2,16 g natriummethylat, 6,37 g diethylaminoeddikesyreethylester og 20 80 cni omrøres i 10 timer ved 100°C i et lukket system under tryk. Der opnås 5,2 g (80%) 7-[(5-diethylaminomethyl-l,2,4--oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin. Smp.: 69-70°C (cyclo-hexan).

25 f) 30,9 g 7-[(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-me- 3 thyl]-theophyllin opvarmes i 300 cm dimethylforamid med 18,5 g kaliumphthalamid under omrøring i 6 timer. Dimethyl-formamid afdestilleres ved formindsket tryk, og remanensen 3 tritureres med 300 cm ethanol, og der tilsættes 5,2 g 30 hydrazinhydrat. Blandingen opvarmes på vandbad i 2 timer, gøres sur med koncentreret vandig saltsyre, blandingen koges og filtreres, madens den er varm, og filtratet inddampes. Efter krystallisation fra methanol opnås 24,7 g (74,2%) 7-[(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin-35 -hydrochlorid, smp.: 204-207°C.

O

19

DK 161385 B

g) 3,34 g 7-[ (5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)--methyl]-theophyllin-hydrochlorid, 0,8 g natriumformiat og 3 30 cm 90%'s myresyre opvarmes på vandbad indtil opløsning,, 3 og efter afkøling tilsættes 4,5 cm af en 30%'s myresyreop-5 løsning. Blandingen opvarmes på vandbad i 8 timer, inddampes 3 til tørhed. Remanensen tritureres med 10 cm 10%'s natriumhydroxidopløsning, det organiske lag ekstraheres med chloroform. Hydrochloridsalt dannes i ethanol. Der opnås 1,95 g (55%) 7-[(5-dimethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-10 -3-yl)-methyl]-theophyllin-hydrochlorid. Smp.: 211-213°C.

h) 3,34 g 7-[(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)--methyl]-theophyllin-hydrochlorid, 4,5 g kaliumcarbonat om- 3 røres i 80 cm dimethylformamid med 2,2 g ethylbromid i 7 ti-15 mer. Opløsningsmidlet afdestilleres ved formindsket tryk, og saltsyre i ethanol anvendes til saltdannelse. Der opnås således 2,2 g (62%) 7-[(5-diethylamino-methyl-l,2,4--oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin-hydrochlorid. Smp.: 207-208°C (ethanol).

20

Eksempel 4 3 a) 25,2 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim, 200 cm toluen, 6,8 g natriumethylat og 34,6 g β-diethylamino--propionsyreethylester opvarmes i en kolbe forsynet med en 25 vandkondensator under omrøring i 4 timer, hvorefter opløsningen filtreres. Salt dannes med 11,6 g maleinsyre.

Der opnås 40,5 g (85%) 7-[(5-(2-diethylamino-ethan-l-yl)--1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin-maleinat. Smp.: 127-128°C.

30 b) 5,04 g 2-(t'heophyllin-7-yl)-acetamidoxim, 2,16 g natriummethylat, 6,4 g diethylaminopropionsyreethylester 3 og 100 cm toluen omsættes ifølge eksempel a). Der opnås 6,3 g (87%) 7-[(5-(2-diethylamino-ethan-l-yl)-1,2,4-35 -oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin. Smp.: 69-70°C (cyclohexan).

O

20 DK 161385 B

3 c) 25/2 g 2-(theophyllin-7-y])-acetamidoxim, 400 cm acetone og 8/6 g natriumhydrogencarbonat sammenblandes/ og til denne opløsning sættes en opløsning af 9/1 g acryl- 3 syrechlorid i 40 cm acetone. Der opnås 28,1 g 2-(theo-5 phyllin-7-yl)-O-ecrqyl)-acetamidoxim. Smp.: 160-165°C (methanol).

d) 6/12 g råt 2-(theophyllin-7-yl)-O-acroyl-acetamidoxim opvarmes med 25 cm diethylamin under tilbagesvaling på et 110°C

10 vandbad i 6 timer. Basen afdestilleres ved formindsket tryk, og remanensen krystalliseres fra cyclohexan. Der opnås 5,8 g (80%) 7-[(5-(2-diethylamino-ethan-l-yl)-1,2,4-oxadiazol--3-yl)-methyl]-theophyllin. Smp.: 78-80°C.

15 e) En blanding af 12,6 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamid- 3 oxim, 10 g ethylacrylat, 5,2 cm diethylamin, 3,4 g 3 natriumethylat og 200 cm ethanol opvarmes i 15 timer under omrøring under tryk ved 100°C med 5,8 g maleinsyre. Der opnås 14,5 g (61%) 7“[(5-(2-diethylamino-ethan-l-yl)-1,2,4-20 -oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin-maleinat. Smp.: 126-128°C.

f) 12,6 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim, 10 g 3 ethylacrylat, 220 cm ethanol og 3,4 g natriumethylat opvarmes under omrøring i 15 timer. Der opnås 16 g (95%) 25 råt 7-[(5-(2-ethoxy-ethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]- 3 -theophyllin. Dette produkt opvarmes med 20 cm diethylamin under omrøring i 8 timer på et 110°C oliebad. Blandingen inddampes derpå ved formindsket tryk, vaskes ved triturering med vand, og salt dannes med 5,8 g maleinsyre i varm ethanol.

30 Der opnås 16,2 g (68%) 7-[(5-(2-diethylamino-ethan-l-yl)--1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin-maleinat. Smp.: 125-128°C.

g) 5,04 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim, 4,8 g 2 35 hydracrylsyreethylester, 2,16 g natriumethylat og 100 cm ' o methanol opvarmes under tryk ved 100 C i 12 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen krystalliseres fra

O

21

DK 161385 B

vand. Der opnås 5/3 g (87%) 7-[(5-(2-hydroxy~ethyl)--1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin, smp.: 145°C.

3

Den rå hydroxyethylforbindelse opvarmes med 20 cm thionyl- 3 chlorid og 20 cm benzen i 2 timer. Opløsningsmidlet af-5 destilleres, og det opnåede 7-[(5-(2-chlorethyl)-1,2,4- 3 -oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin omrøres kraftigt i 50 eau 3 dimethylformamid med 6 cm diethylamin og 5 g kaliumcarbonat i 10 timer ved 100°C. Der opnås 4,4 g (61%) 7—[(5— -(2-diethylaminoethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-10 -theophyllin. Smp.: 65-68°C (cyclohexan).

Eksempel 5 5,04 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim, 5,76 g 3 levulinsyreethylester, 1,12 g kaliumhydroxid og 100 cm to-15 luen koges i en kolbe forsynet med vandkondensator i 1,8 timer, og toluen afdampes. Der opnås 5,3 g (83%) 7-[(5-{bu-tan-3-on-l-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin.

Smp.: 135-140°C (ethanol).

20 Eksempel 6 3,32 g 7-[(5-(butan-3-on-l-yl)-1,2,4-oxadiazol- -3-yl)-methyl]-theophyllin fremstillet ifølge det foregående 3 3 eksempel opvarmes i 80 cm benzen med 6 cm isopropyl-amin under tryk ved 80°C i 4 timer. Blandingen inddampes, 3 25 og remanensen opløses i 80 cm methanol og reduceres med 0,8 g natriumtetrahydroborat. Der opnås 2,0 g (53%) 7-[(5-(3-isopropylamino-butan-l-yl)-1,2,4-oxadiazol--3-yl)-methyl]-theophyllin. Smp.: 55-61°C. HCl-salt, smp.: 200°C.

30

Eksempel 7 3 25,2 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim, 200 cm toluen og 6,8 g natriumethylat og 37,4 gY-diethylamino-smør-syreethylester omsættes ifølge eksempel 4a, og der opnås 35 således 38 g (77%) 7-[(5-(3-diethylamino-propan-l-yl)- -1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllinmaleinat. Smp.: 119-121°C.

O

22

DK 161385 B

Eksempel 8 3 25/2 g 2- (theophyllin-7-yl) -acetamidoxim, 200 cm toluen/ 6,8 g natriumethylat og 40,2 g C^-diethylamino-valerianesyreethylester omsættes ifølge eksempel 4a, og der 5 opnås 40,9 g (81%) 7-[(5-(4-diethylaminobutan-yl)-l,2,4- -oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllinmaleinat. Smp.: 130-132°C.

Eksempel 9 a) 13,3 g β-(theophyllin-7-yl)-propionsyreamidoxim op- 3 10 løses i 40 cm eddikesyreanhydrid, og opløsningen opvarmes i én time. Der opnås 5,1 g (88%) 7-[2-(5-methyl-l,2,4- -oxadiazol-3-yl)-ethan-1-yl]-theophyllin, smp.: 115-116°C (ethylacetat).

15 b) 2,6 g β-(theophyllin-7-yl)-propionsyreamidoxim, 0,68 g 3 3 natriumethyl t, 10 cm ethylacetat og 30 cm ethanol opvarmes ved 110°C under tryk i 12 timer. Der opnås således 2,2 g (76%) 7-[2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ethan-1-yl]- -theophyllin. Smp.: 113-115°C, (ethanol).

20 3 c) 2,2 g 3-vinyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol, 30 cm di- 3 methylformamid og 0,2 cm "Triton-B"-katalysator koges med 3,6 g theophyllin i én time. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen krystalliseres fra ethanol. Der opnås 4,2 g 25 (72%) 7-[2-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-ethan-l-yl]- -theophyllin. Smp.: 112-114°C.

d) 2,92 g 3-(2-dhlorethyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol, 3 50 cm isopropylalkohol og 4,0 g theophyllinnatrium opvarmes 30 i 8 timer. Der opnås 5,3 g (91%) 7-[2-(5-methyl-l,2,4- -oxadiazol-3-yl)-ethan-l-yl]-theophyllin, smp.: 113-114°C (vand).

Eksempel 10 35 a) 39,19 g metallisk natrium opløses i 500 cm3 methanol, og opløsningen sættes til en opløsning af 118,4 g hydroxyl- 3 aminhydrochlorid i 1000 cm varm methanol. Opløsningen 23

DK 161385 B

O

filtreres, og filtratet sættes til 112,6 g 7-(2-hydroxy--3-cyano-propan-l-yl)-theophyllin (fremstillet som beskrevet i DE-PS nr. 1.064.066), og blandingen opvarmes i 30 timer.

Der opnås 125,0 g (93%) 3-(theophyllin-7-yl)-2-hydroxypro-5 pionsyreamidoximhydrat. Smp.: 200-202°C. (Empirisk formel: C11H18N6°5)' b) 6,28 g amidoxim fremstillet ifølge det foregående ek- 3 sempel, 1,38 g natriumethylat, 30 cm ethylacetat og 3 10 100 cm ethanol koges under omrøring i 12 timer. Der opnås 5,7 g (89%) 7-[2-hydroxy-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-propan--l~yl]-theophyllin, smp.: 148-150°C (ethanol).

c) 1/4 g 3-(2,3-epoxy-propyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol 15 og 1,8 g theophyllin koges under omrøring i en blanding af 3 3 20 cm isopropylalkohol og 0,1 cm pyridin i 8 timer.

Der opnås 2,75 g (86%) 7-[2-hydroxy-3-(5-methyl-l,2,4- -oxadiazol-3-yl)-propan-l-yl]-theophyllin.

20 Eksempel 11 12,56 g amidoxim fremstillet ifølge eksempel 10a, 14,80 g β-piperidino-propionsyreethylester, 2,16 g 3 natriummethylat og 200 cm toluen koges i 5 timer, blandingen inddampes, og remanensen behandles med en l:l-blan-25 ding af benzen og ether. Der opnås 11,7 g (71%) 7-[2- -hydroxy-3-(5-(2-piperidino-ethan-l-yl)-1,2,4-oxadiazol--3-yl)-propan-l-yl]-theophyllin, smp.: 110-111°C. Maleinatet smelter ved 179-180°C.

30 Eksempel 12 a) 57,9 g 7-(3-chlor-propan-1-yl)-theophyllin, 3 12,29 g natriumcyanid, 2,0 g natriumiodid og 400 cm di-methylformamid omrøres ved 90°C i 3 timer. Der opnås 49,1 g (88%) γ-(theophyllin-7-yl)-butyronitril. Smp.: 146-150°C.

35

O

24

DK 161385 B

b) Der kan gås frem som beskrevet i eksempel 1 j), og ud fra nitrilet ifølge eksempel 12a) udfældes Y.-(theophyllin--7-yl)-smørsyreamidoxim ved omsætning med hydroxylamin. Produktet bliver farvet ved 190°C. Udbytte: 94%.

5 c) 7,29 g γ-(theophyllin-7-yl)-smørsyreamidoxim, 9,01 g β-diethylamino-propionsyreethylester, 1,4 g 3 natriummethylat og 80 cm toluen opvarmes i 2 timer. Produktet omsættes med maleinsyre, og der opnås 10,45 g 10 (80%) 7-[3-(5-(2-diethylamino-ethan-l-yl)-1,2,4-oxadiazol- -3-yl)-propan-1-yl]-theophyllin-maleinat, smp.: 134-136°C.

Eksempel 13 a) 3,85 g 2-(4-chlor-butan-l-yl-oxy)-pyran, 4,04 g 3 15 theophyllinnatrium, 0,01 g natriumiodid og 15 cm dimethylformamid opvarmes under omrøring i 2 timer ved 110°C. Opløsningsmidlet afdestilleres ved formindsket tryk, remanensen tritureres med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroform afdestilleres, og 6,19 g resterende gul 3 20 olie opvarmes med 30 cm 96%'s ethanol og 2 g "DOWEX 50 W" syntetisk harpiks under omrøring i 8 timer. Opløsningen filtreres, og filtratet inddampes og omkrystalliseres fra ethylacetat. Der opnås 4,2 g (85%) 4-(theophyllin- -7-yl)-butano1-1. Smp.: 114-116°C.

25 b) 2,52 g theophyllinyl-butanol fremstillet ifølge 3 3 eksempel a), 30 cm benzen og 0,9 cm thionylchlorid opvarmes i én time. Opløsningsmidlet afdestilleres, og den resterende olie krystalliserer, og der opnås således 30 2,61 g (96%) l-chlor-4-(theophyllin-7-yl)-butan, smp.: 91-93°C.

c) 2,7 g theophyllin-chlor-butan ifølge eksempel b), 0,51 g 3 natriumcyanid, 0,01 g natriumiodid og 10 cm dimethylformamid opvarmes ved 95°C i 5 timer. Der opnås således 1,9 g (73%) 35 tf- (theophyllin-7-yl)-valeronitril, smp.: 118-120°C (ethylacetat) .

O

25

DK 161385 B

d) Der kan gås frem ifølge eksempel 12b^ og ved omsætning af nitril med hydroxylamin opnås (theophyllin-7-yl)--valerianesyreamidoxim, smp.: 159-162°C.

5 e) 10,0 g oT-(theophyllin-7-yl)-valerianesyreamidoxim, 3 3 2,3 g natriumethylat, 30 cm ethylacetat og 30 cm ethanol koges i 8 timer under omrøring. Der opnås 8,1 g (75%) 7-[4-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-butan-1-yl]-theophyllin, smp.: 131-132°C (ethanol).

10 f) 4,0 g c/“(theophyllin-7-yl)-valerianesyreamidoxim, 5,0.3 g 3-piperidino-propionsyreethylester, 0,51 g 3 natriummethylat og 70 cm toluen opvarmes, og der dannes et salt med 1,58 g maleinsyre. Der opnås 5,15 g (91%) 7—[4—(5— 15 -(2-piperidinoethan-l-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-butan-1-yl]- -theophyllin-maleinat, smp.: 146-147°C.

Eksempel 14 a) 16,8 g theophyllinnatrium, 17,2 g 2-(5-chlor- 3 20 pentan-l-yl-oxy)-pyran, 0,5 g natriumiodid og 30 cm dimethyl-formamid omsættes ifølge eksempel 13a), og der opnås 13,5 g (61%) 5-(theophyllin-7-yl)-pentanol-1, smp.: 113-115°C.

3 b) 13,1 g 5-(theophyllin-7-yl)-pentanol-1, 60 cm benzen, 3 3 25 3,8 cm thionylchlorid og 0,2 cm pyridin omsættes ifølge eksempel 13b), og der opnås 11,5 g (93%) 1-chlor-5-(theophyllin- 7-yl) -pentan, smp.: 78-80°C.

c) 10,0 g l-chlor-5-(theophyllin-7-yl)-pentan, 2,44 g 3 30 kaliumcyanid og 40 cm dimethylformamid omsættes ifølge eksempel 13c), og der opnås 7,92 g (76,5%) 7-(5-cyano-pentan--1-yl)-theophyllin, smp.: 86-88°C.

d) Dette nitril omsættes med 5,5 g hydroxylamin ifølge 35 eksempel 12og der opnås således 5,2 g (85%) £-(theophyllin--7-yl)-hexansyreamidoxim, smp.: 171-174°c.

O

26 DK 161385 B

e) 3,08 g d - (theophyllin-7-yl) - hexansyreamidoxim opløses 3 i 10 cm eddikesyreanhydrid under svag opvarmning, og blandingen opvarmes derpå på vandbad i 3 timer. Efter afkøling 3 sættes 10 cm diethylether til den udfældede krystalmasse, den 5 frafiltreres ved sugning og vaskes med ether. Der opnås 2,95 g (93%) 7-[(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-pentan--l-yl]-theophyllin, smp.: 160-162°C.

Eksempel 15 10 9,42 g 3-(theophyllin-7-yl)-2-hydroxy-propionsyreamid- oxim sættes til en opløsning af 1,38 g metallisk natrium i 3 150 cm ethanol, og blandingen opvarmes på vandbad i 12 timer og inddampes. Der opnås således 8,5 g (74%) 7-[2-hydroxy--3-(5-pheny1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-propan-1-yl]-theophyllin, 15 smp.: 179-180°C (ethanol).

Eksempel 16 5,04 g 2-(theophyllin-7-yl)-acetamidoxim, 2,16 g natrium- 3 methylat, 4,72 g diethylcarbonat og 100 cm toluen opvarmes 20 i 2 timer i kogning, blandingen inddampes derpå, og remanensen krystalliseres fra vand. Der opnås 4,3 g (82%) 7-[(5-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-theophyllin. Smp.: 206-207°C.

25 Tabel II

Den følgende tabel (eksempel 17 til 85) viser de hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge ekempel 1 til 16 ved angivelse af kæden A, substituenten R^, fremgangsmåden, smeltepunkt og, om nødvendigt, den syredannende komponent.

30 35

27 DK 161385 B

O

Eksempel ^ p Fremgangsmåde Smp.°C

nr.__ 5 1? CH2 CH2CH5 Eksempel l.f. 129-130 18 CH2 -CCH2)2CH5 Eksempel l.f. 126-127 19 CH2 -CH.(CH5)2 Eksempel l.f. 125-126 20 CH2 -(CH2)2CH5 Eksempel i.f. 128-130 10 21 CH2 -CH2CHiCH3)2Eksempell<f_ 124-125 22 CH2 -0(CH5)5 Eksempel l.f. 130-132 23 CH2 -(CH2)4CH5 Eksempel l.f. 112-114 24 CE0 -(CH2)9CH5 Eksempel l.f. 103-103 25 CH2 -O Eksempel l.f. 110-111 20 25 30 35

DK 161385B

28 O _

Eksempel A R Fremgangsmåde Smp.: °C

nr. -*· 26 CH2 Ό Ekserrpel 1·^· 112-115 _ 27 CHp CHpNHCH(CH-.)p " 5.a. 212-215 ^ (hydrochlorid) 28 CHp -ΟΗρ-ϊΓΛ " 3-ac 203-206 d d N—' (hydrochlorid} 29 CHp -(CH.)pNHCH(CH,)? " 4.a, 212-213 ^ ^ (hydrochlorid) 10 50 CH2 -cch2)2-iQ Eksempel 4.b. 96-98 31 CHp -(CE0)0-E+% ” 4.b. 108-112; ^ ^ d ^ 217-218 ( hydrochlorid.) 15 32 CH2 -(CHg’JgN^CgH^g Eksenpex ^-.b. ^78-80; (maleinat) 33 CH2 -(CH2.)2- N\Z)K -CH5 11 4.b. 87-89 3 4 CHp (CH? Jp-lT” " 4.b. 203-204 20 d d d '—· Cbydrochlorid) 35 CH~ (ΟΞ^ν,-ϊΓΛ " 4.b. 206-208 d ^ * ''—' (hydrochlorid).

36 CH2 (·σΗ2)5Ν(02Η5)2 11 4.b. ^119-121 25 37 CH2 p-Cl-C6H^ Ekserrpel 3.a. 181-183 38 CH2 o-H0-C6H4 " 3-a. 201-202 39 (CH2) 2 CH2CHj Eksenpel l.f. 113-114- 40 CCE2)2 CCH2)4CH3 " l.f. 106-108 30 41 (ch2)2 ” 1,f’ 108-109 42 (CH2 )2 CH2C1 Ekserrpel 2 134—138 4? (CH2)2 (CH2)2C1 *·β· WO-145 36 44 ( CHj)2 tOHgljCl " 4.g. 124-127 45 (CH2)2 OH(OH)CH5 l.f. 129-150 29

DK 161385 B

O -.-------—-— .-

Eksempel A Fremgangsmåde Smp< oQ

nr._ 46 (CHP)P CHpN(CpHJp 'Eksempel J.a. 203-205 ^ d. d. j cl (hydrochlorid) , (cH2^2 (0H2)2aHCH(CH3)2 „ 4ιβ. 125-127 (maleinat) 48 (CHp)p CcHpLl/H " 4.a. 207-210 d ^ ^ ^—I (hydrochlorid) 49 (CHP)P " 4.a. 204-205 ^ ^ ^ ^ ^' (hydrochlorid) 10 50 (CH7)P (CHP)PlT^D " 4.a. 160 d d d —f (hydrochlorid) 51 (CE0U (CH0)0N (00H[-)o " 4.a. 119-120 ^ d d d d ? d (maleinat) 52 (CH~L (CH0)0N NCH, " 4.a. 165 ^2 2 2^ 5 (di-maleinat) 15 53 (chJ0 (CH^)zN'^~\ " 4.a. 203-204 * 2 1 ^;3V_/ (hydrochlorid) 54 (ΟΗ,Λ- (CH-LNfcpHjp " 4. a. 200-201 *2 25 252 (hydrochlorid) 55 (CE2)2 C6Hs Eksempel 3.a. 183-185 20 56 (CH2)2 p-Cl-C6H4 " 3-a. 190-191 57 (Ph2)2 °-h°-c6H4 ” 3-a. 202-205 58 (Ch2 )2 -OH Eksempel i.b. 205-206 59 (CH2.)5 CH3 Eksempel l.d- 120-122 25 60 (CH2)5 -o Eksenpel l«f· 97-98 61 (CH2)3 (CH2)2C1 Eksenpel 4. g. 111-112 62 (CH2)3 (CH2,2hQ Eksenpel· 12. c. 158-159 30 63 (CH~W (OH-Ulf”'D " 12.c. I34-I36 V 2'2W (maleinat) 64 (CH2)3 (CH2)2KHCH(CH3)2 " ^12.c. 12^"13° 65 (CHPU (CHP )pN Γί-CH, ” 12.c. 171-172 2)3 22^-/ 3 (di-maleinat)'

OO

66 (CHp\ (CH2)„(~) " ,12·0· 205-205 db ' ^—' (hydrochlorid)

30 DK 161385 B

O

Eksempel Å R. Fremgangsmåde Smp. °C

nr._ _ 67 ^CH2^3 OH Eksempel 16. 212-214 5 68 (CH2)5 C6H5 Eksempel J.a. 176-178 69 (0¾)^ ^32)2^(^22^)2 Eksempel 13 .f. 144-146 ^ (maleinat) ’ 70 CchJc CCHj^NfCoHc)« " 13. f. 148-150 ^ (reale inat) 10 71 CH2CH.(0H )CH2 CH2CH$ Eksempel l.f. 146-148 72 CH2CHC0H)CH2 ('CH2.)2CH5 " l.f. 140-141 73 ch2cbCoh)ch2 11 l.f. 135-135 74 0Η20Η(0Η)0Η2 (cH2)22 (^2^5^ 2 Stempel 11., 143 15 ^ (maleinat*) 75 CHpCH(0H )CHp (0¾.) jf"'D " 11.' 156-159 v—' (maleinat) 76 CHpCH(0H)CHp ('CH^)pN~~'NCH,. " 11. 1^9-150 * . c ^5 (di-maleinat) ' 20 77 CHoCH(0H )CH0 ('CH0,) JiHCH (CH-, Y0 " 11. 207 2 2 2/2^ 5'2 Oiydrochlorid) 78 CH2CH(0H.)CH2 o-H0-C6H4 Eksenpel 3-a. 206-207 79 CH2CH(pH)CH2 OH Eksempel 16· 200-203 25 80 CH2 CH2-C6H5 Eksempel- 3-a. 142-145 81 (CH2)2 CH2-C6H5 Eksempel 3-a. 136-138 82 Cch2)2 CH2-CH(C6H5.)2 n 3.a. 181-182 83 (CH2)5 CH2CH.(C6H5)2 " 3-a. 134-135 84 CE20H,(0B)CH2 CH2-C6H5 " 3.a. 146-148 85 ('CH2)5 CH2-C6H5 " 3-a. 96-98 35 31

DK 161385 B

O

Eksempel 86 5,04 g 2-(theophyllin-7-yl)~acetamidoxim og 1,08 g 3 natriummethylat suspenderes i 60 cm dimethylformamid, hvorefter en opløsning af 5,13 g theophylin-7-yl-acetyl-5 chlorid i 25 cm dimethylforamid tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter. Blandingen opvarmes i én time, og efter tilsætning af en lille mængde aktivt trækul filtreres den, medens den er varm, og filtratet inddampes 3 ved formindsket tryk. Remanensen opløses i 100 cm 0,1 N 10 natriumhydrogencarbonatopløsning, medens den er varm, og efter afkøling frafiltreres , krystallerne ved sugning, vaskes med vand og krystalliseres fra 50%'s vandig ethanol. Der opnås således 6,6 g 3-(theophyllin-7-yl-methyl)-5-(theo-phyllin-7-yl)-methyl)-1,2,4-oxadiazol, smp.: 271-272°C.

15 B. Pharmaceutiske præparater

Eksempel 87 a) Tabletter 20 7-[(5-ifethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- -methyl]-theophyllin 100,0 g

Majsstivelse 130,0 g

Calciumphosphat 209,0 g 25 Magnesiumstearat 1,0 g 440,0 g

De blandede komponenter granuleres ved i og for sig kendte metoder, 1000 stk. 440 mg tabletter komprimeres, idet 30 hver tablet indeholder 100 mg aktiv bestanddel.

b) Injektion 7- [ (5- (2-D.iethylamino-ethan-l-yl) -1,2,4-oxadiazol-35 -3-yl)-methyl]-theophyllin-maleinat 200,0 g

Destilleret vand ad 1000,0 cm 3

O

DK 161385B

32

Den aktive bestanddel opløses i destilleret vand og behandles ved en i og for sig kendt fremgangsmåde. 1000 stk. ! 3 1 cm lnjektiondiaetteglas fremstilles, idet hver indeholder 200 mg aktiv bestanddel.

5 c) Depot drageer 7-[ (5-i4ethy 1-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -methyl]- -theophyllin 150,0 g 10 Carboxy-methyl-cellulose 300,0 g

Stearinsyre 20,0 g

Celluloseacetatphthalat 30,0 g 500,0 g 15 Den aktive bestanddel, carboxymethylcellulose og stearinsyre blandes og granuleres med en opløsning af 3 celluloseacetatphthalat i 200 cm ethylacetat-ethanol, og 500 mg drageer komprimeres, , . overtrækkes med en 5%'s vandig polyvinylpyrrolidonopløsning, der indeholder sukker, ved en 20 i og for sig kendt metode. Alle drageer indholder 150 mg aktiv bestanddel.

25 30 35

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af theophyl-linylalkyloxadiazoler med almene formel I N—C CHj 10 hvori A betyder 1igekædet eller forgrenet C^_5-alkylen eller -ch2-ch-ch2-

15 OH Ri betyder ligekædet eller forgrenet C1_10_alkyl/ Ci_5-halo-genalkyl, Ci_5-hydroxyalkyl, C5_6-cycloalkyl, vinyl, 2-etho-xyethyl, C1_5-carbonylalkyl eller aminoalkyl med formlen

20 R2 / “(CH2)n-CH-N ^ R R3 25 hvori R betyder hydrogen eller methyl, n er fra 0 til 3, R2 og R3 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet Ci_4-alkyl, eller

30 R2 og R3 kan sammen med nitrogenatomet danne en 5-6-leddet ring, som eventuelt kan indeholde et andet nitrogenatom eventuelt substitueret med methyl, eller som eventuelt kan indeholde et oxygenatom, eller Ri kan betyde en phenylgruppe med den almene formel R4R5C6H3, 35 hvori R4 og R5 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, chlor, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl eller amino, eller Ri kan betyde hydroxy, i hvilket tilfælde forbindelsen med den almene formel I kan foreligge i form af tautomere med formlen DK 161385B * 1-ri 5 Η3°^Ν^γΝ>i NS^0H αΑ-* (la) eller £Η3 ιο i rCL <*» L> ° —N ch3 15 eller R-l betyder benzyl, 2,2-diphenylethyl eller theophyl-lin-7-yl-methyl, eller physiologisk acceptable additionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en amidoxim med den almene formel II 20 ,ΝΟΗ Jl· (id ch3 30 hvori A har den ovenfor angivne betydning, med en syre med den almene formel III 0 35 || (III) r6-c-oh DK 161385 B hvori R6 har samme betydning som eller betyder en gruppe, der er egnet til dannelsen af R^, fortrinsvis vinyl, 2-alk-oxyethyl, C3_4-oxoalkyl, halogenalkyl, O-tosylalkyl eller O-mesylalkyl, og/eller med et derivat af syren med formlen 5 III, der er egnet til acylering, til frembringelse af en forbindelse med den almene formel Ic 10 -N (IC) C«, 15 og, om ønsket, omdanner R6 til Rlf eller 20 b) omsætter en amidoxim med den almene formel II NOH

25. A —C 9r 1 ^nh2 --1¾ 0^N\ (II) ch3 \ ^ 30 35 hvori A har den ovenfor angivne betydning, med en syre med den almene formel III DK 161385 B o II (in) r6-c-oh 5 eller et derivat deraf, der er egnet til acylering, hvori Rg har den ovenfor angivne betydning, til frembringelse af et acyleret derivat af forbindelsen med den almene formel II med den almene formel IV 10 /N~0—C—Rc ? <»-c' « N (IV) ch3 20 hvori A og Rg har de ovenfor angivne betydninger, efter isolering af den opnåede forbindelse med den almene formel IV eller uden isolering af forbindelsen, underkaster denne 25 ringslutning under eliminering af vand, og, om ønsket, omdanner Rg til Rlf eller c) omsætter en oxadiazol med den almene formel V N-O 30 (V) "<R R6 hvori A og Rg har de ovenfor angivne betydninger, X betyder halogen eller sulfonsyreester, med theophyllin i nærværelse 35 af en basisk katalysator eller med et salt af theophyllin DK 161385 B dannet med en base, og, om ønsket, omdanner gruppen Rg til R-L, eller d) omsætter en olefin med den almene formel VI 5 N-O ch2=ch-4 N<Rr <VI> 10 hvori Rg har den ovenfor angivne betydning, med theophyllin i nærværelse af en basisk katalysator til dannelse af forbindelser med den almene formel Id 15 0 «jvrf J "“S 20 ) ch3 og, om ønsket, omdanner gruppen Rg til R1# eller 25 e) omsætter et epoxid med den almene formel VII N —0 CHfCH-c»A\ (VII)

30 N0 5 hvori Rg har den ovenfor angivne betydning, med theophyllin, i hvilket tilfælde A betyder 35 DK 161385 B “CH2“CH-CH2 OH 5 og, om ønsket, omdanner Rg til R^, hvorefter man, om ønsket, omdanner en således fremstillet forbindelse med formel (I) til et physiologisk acceptabelt salt deraf.

2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 10 af forbindelser med den almene formel I, hvori R^ betyder r2 r2 / / -(CH2)2-N eller -(CH2)n-CH-N 15 \ \ R3 R3 og hvori A og n har de i krav 1 angivne betydninger, kendetegnet ved, at man 20 i) omsætter en forbindelse med den almene formel I, hvori Rg betyder vinyl, 2-ethoxy-ethyl, C^_4“halogenalky1, fortrinsvis chlor- eller bromalkyl, O-mesylalkyl, O-tosylalkyl, eller et mellemprodukt med den almene formel IV, hvori A har den i krav 1 angivne betydning, med en amin med den 25 almene formel hnr2r3 hvori R2 og R3 har de i krav 1 angivne betydninger, eller 30 ii) underkaster en forbindelse med den almene formel I, hvori Rg betyder C^_4~oxoalkyl, eller et mellemprodukt med den almene formel IV, hvori A har den i krav 1 angivne betydning, men en amin med den almene formel RgNH2, hvori Rg har samme betydning som R2 med undtagelse af hydrogen, reduktiv 35 kondensation, eller iii) alkylerer en forbindelse med den almene formel I, hvori Rg betyder -(CH2)n-NH2, hvori n betyder 1-4, eller en forbindelse med den almene formel IV, hvori A har den i krav 1 angivne betydning.