DE1620576A1 - Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und Theobrominverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und TheobrominverbindungenInfo
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-
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und Theobrominverbindungen
Theophyllinverbindungen werden in zahlreicher Variation in
der Humanmedizin verwendet. Der Hauptindikationsbereich für diese Verbindungen ist das Herz-Kreislaufgebiet. Sie wirken
hier in Richtung einer Verbesserung der Koronardurchblutung, Besserung der Ökonomie der Herzarbeit, der peripheren
Durchblutung, Erhöhung des Blutdruckes und ähnliches mehr. Daneben werden diese Verbindungen als zentrale Analeptika,
zur Verstärkung der Diurese sowie zur Lösung von Gefäßkrämpfen eingesetzt (vergleiche Arzneimittelforschung 12,
84i (1962); 13, 470 (1963) ).
Beispiele für solche Verbindungen sind 7-Hydroxyäthyltheophyllin,
7-/I-Phenylpropyl- (2 )-aminoäthyl7·» theophyllin,
7-^l-Phenyl-l-hydroxypropyl-(2)7TaminoäthylJ-theophyllin
und 7-^3-(N-Methyl-N-hydroxyäthylamino)-2-hydroxypropyl7-theophyllin.
Gegenstand der Erfindung sind neue Theophyllin- und Theobrominverbindungen
der allgemeinen Formel (!)
0 0 9 8 0 9/175 7 bad original
R-CH0-CH-CH0-N N ^ *// (I)
2 , 2 y /
OH > *
in welcher der Rest R entweder den Theophyllinrest
CH-
oder den Theobrominrest
0
0
bedeutet und der Rest R. Wasserstoff oder ein oder mehrere
Halogenatome und/oder ein oder mehrere Akyl- oder Alkoxygruppen
darstellt sowie die daraus mit physiologisch verträglichen Säuren erhaltenen Salzen. Gegenstand der Er-Io
findung 1st weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man entweder
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel R-CH0-QH-CH2 oder R-CH2-CH-CH2-Cl
OH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
0 9 809/ 1767 ßAo orIG/Nal
umsetzt oder
(b) Theophyllin oder Theobromin bzw. deren Natriumsalze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-CH-CH2-l/ \—
X0 V—r
oder
OH
umsetzt oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Γλ
R-CH2-CH-CH2-N ρ
OH N f
oder
BAD
098 0 9 ·'■ 75
R-CH0-C-CH0-N'
2 » 2 ν
OH \,
worin R2 ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Rl
H2N -
umsetzt oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel R-CH0-CH-CH0-NH0
dt d d OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2-H2C-H2C __ J1I
R0-H2C-HpC umsetzt oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-CH^-CH-CH2-N
OH
09809/.
mit Phenyl-Lithium oder einer Verbindung der allgemeinen
Formel
Br -
umsetzt oder
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
ti 2
hydriert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung (I)
unter Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen Säure umsetzt, wobei in allen vorstehend genannten allgemeinen
Formeln die Reste R und R-, die vorstehend angegebene
Bedeutung haben.
Von den vorstehend genannten Umsetzungsmöglichkeiten wird die Ausführungsform bevorzugt, bei welcher man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
R-CH2-CH-CH2
CH-CH^
V'
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
BAD ORIGINAL
f) O 9 80 9/17 5
umsetzt. Die Umsetzung erfolgt, indem man entweder die
beiden Reaktionspartner durch einfaches Erhitzen kondensiert oder indem man die beiden Komponenten in einem geeigneten
Lösungsmittel erhitzt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Alkohole, Benzolkohlenwasserstoffe und
ähnliche Lösungsmittel. Bevorzugt eingesetzt werden Äthanol, Benzol oder Toluol.
Wie aus den vorstehenden Ausführungen ferner hervorgeht, kann man die erfindungsgemäßen Produkte durch Hydrieren
von Verbindungen der allgemeinen Formel
O
R-CH„-C-CH«-
R-CH„-C-CH«-
erhalten. Die vorstehend genannten Keton-Verbindungen kann
man beispielsweise erhalten, indem man eine Verbindung
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-CH2-C-CH2-Br
HN
zur Umsetzung bringt. In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben die Reste R und R, die oben angegebene Bedeutung
.
Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise festgestellt, daß bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die
oben angeführten Wirkqualitäten der bekannten.Theophyllinverbindungen
weitgehend bzw. völlig in den Hintergrund treten zugunsten eines starken analgetischen Effektes und
einer antitussiven Wirkung. So ergab z.B. 7- ij>-(?t- Phenyl -
009809/1757 ΆΔη
BAD ORIG1NAL
piperazinyl-(l)7-2-hydroxypropylJ-theophyllin (im weiteren
Verlauf als "P" bezeichnet) an der Maus im Heizplattertest eine DEc von 12,5 mg/kg (per os) für die analgetische
Wirkung, 1 t-3-^-Phenylpiperazinyl-(l27-2-hydroxypropylJ-theobromin
(im weiteren Verlauf als "Q" bezeichnet) eine DEc0 von 4o mg/kg, wobei als DEc0 die Dosis zu verstehen
ist, bei der an 5o% der Versuchstiere, bei einer Plattentemperatur
von 56 C, innerhalb von 2 Minuten keine Schmerzreaktion festgestellt wird.
Im Kaninchenzahntest ergab P eine DE50 von 85 mg/kg oral,
6,5 mg/kg i.v.
und Q eine DEc von 70 mg/kg oral,
2o mg/kg i.v.
Die DE50 bedeutet hier die Dosis, bei der an 5056 der Tiere
bei einer delektrisohen Reizung der Zahnpulpa eine min- · destens 5o$6ige Erhöhung der Reizschwelle beobachtet wird.
Die antitussive Wirkung wurde an der narkotisierten Katze durch elektrische Reizung des N. laryngicusoran. untersucht.
Hier wurde bei P eine DEc0 von weniger als 5 mg/kg
enteral und 2 mg/kg i.V., bei Q eine DE,- von 5 mg/kg enteral
und 1 mg/kg i.v. erhalten, wobei als DEc0 die Dosis
* geraeint ist, bei der bei einem elektrischen Reiz der respondierende
Hustenreiz bei 5o# der Tiere vollständig
unterdrückt wird.
Desweiteren konnte für beide Verbindungen in den üblichen
pharmakologischen Untersuchungen weder eine sedierende noch eine verwertbare Kreislauf- oder Koronarwirkung festgestellt
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr wenig toxisch.
Die DL,- von P beträgt an der Maus oral 630 mg/kg,
i.v. 22o mg/kg,
• 0 9 8 0 9/1757 BAD
von Q beträgt die DLc0 oral 7I0 mg/kg,
i.v. 500 mg/kg
(7 Tage Beobachtungsperiode).
Der hieraus resultierende therapeutische Index (DL,-der
bekanntlich ein Maß für die Sicherheit der Handhabung eines Arzneimittels darstellt, ist demnach außerordentlich
günstig.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie Jedoch einzuschränken.
Io Beispiel 1
l-fe-^-Phenylpiperazinyl-(1)7-2-hydroxypropyl_y-theobromln
2oo g l-(2,3-Epoxypropyl)-theobromin und Ij3o g 1-Phenylpiperazin
werden in 2oo ml Benzol gelöst und 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Das beim Abkühlen ausfallende l-c3-^4-Phenylpiperazinyl-(l}7-2-hydroxypropy]J-theobromin
schmilzt nach Umkristallisation aus Benzol bei 197 bis 1980C.
Ausbeute: 8l,5# der Theorie
Analyse für C20H26N6O5:
Analyse für C20H26N6O5:
berechnet: C 6o,4o#, H 6,59#, N 21,o5#
2o gefunden* C 6o,12#, H 6,33#, N 21,lo#
Das mit äquivalenter Menge äthanolischer Salzsäure hergestellte Monohydrochlorid zersetzt sich ab 1580C unter Gasentwicklung.
Das mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure hergestellte Dihydrochlorid zersetzt sich ab 2560C
unter Gasentwicklung.
Analyse für C2O H26N6°3#2 HC1
berechnet: C 51*oo#, H 6,oo#, N 17*8556, Cl 15,oo#
gefunden: C 5o,66#, H 6,15#, N 17,65Ji, Cl l4
-09809/175 7 BAo oRiq,Nal
1-^3-/4-(3-Chlorphenyl)-piperazinyl-(l)7-2-hydroxypropy3jtheobromin
3*58 g l-(2,3-Epoxypropyl)-theobromin und 4 g 1-(3-ChIorphenyl)-piperazindihydrochlorid
werden in Gegenwart von doppelt äquivalenter Menge Natriummethylat 12 Stunden in
absolutem Alkohol gekocht. Nach dem Abfiltern von Kochsalz wird in diese Lösung Chlorwasserstoff eingeleitet, der
Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das gebildete l-tS--^-(3-chl.orphenyl)-piperazlnyl-(l}7-2-hydroxypropylj-theobromin-dihydrochloridmonohydrat
sintert bei 215°C unti. schmilzt bei
Analyse für C20H25ClN6O3^ HCl.H2O
berechnet: C 46,00^ H 5,59$, N l6,o3#, Cl 2o,25#
gefunden: C 46,46$, H 5,5o#, N l6,32^, Cl 2o,lo#
1-
X3-(λ-
(4-Chlorphenyl)~piperazinyl-(1j7-2-hydroxypropyl7-theobromin
3*5 g l-(2,3-Epoxypropyl)-theobromin und 4,ο g l-(4-Chlorphenyl)-piperazindihydrochlorid
werden in loö ml absolutem Alkohol in Gegenwart von 2 Äquivalenten Natrium 11,5 Stunden
gekocht. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 2 beschrieben schmilzt das gebildete l-t3-^4-(4-Chlorphenyl)-piperazinyl-(l^J-S-hydroxypropyy-theobromin-dihydrochlorid
bei 250 bis 255°C.
Analyse für C20H25ClN6O5^ HCl
berechnet: C 47,5<$, H 5,39$, N l6,6l#, Cl 21,05^
gefunden: C 47,32#, H 5,64$, N l6,68#, Cl 2o,6o$
BAD ORIGINAL 00980 9/17 57
- Io Beispiel 4
-l3'l^-
(2-Me thoxyphenyl )-{ipeBzlnyl-
theobromin
3,5 g l-(2,3-Epoxypropyl)-theobromin und 3,9 g l-(2-Methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid
werden in absolutem Alkohol in Gegenwart von o,64 g Natrium 17 Stunden gekocht.
Das nach vorstehend beschriebener Aufarbeitung erhaltene 1-0-/'- (2-Me thoxyphenyl) -piperazinyl- (l]7-2-hydroxypropy3J-
theobromin-dihydrochlorid schmilzt bei 23o°C unter vorhergehendem
Sintern.
Analyse für C21H28N6O^.2 HCl
berechnet: C 5o,4o$, H 6,o2#, N 16,78$, Cl l4,12#
gefunden: C 5o,58#, H 6,62$, N 17,28$, Cl 14,57$
Die in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßten Verbindüngen
wurden gemäß der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
D0980 9/175 7
l-f3-/4-(4-Methoxyphenyl)-piperazinyl- 258 bis 26o°C
(1)/-2-hydroxypropylJ -theobromindihydro-
chlorid
1-6-/4-(3-Methoxyphenyl)-piperazinyl- 237°C (nach
(l)/-2-hydroxypropylj-theobromindihydro- Sintern bei 23o C)
Chlorid
7 7-i3V4-Phenylpiperazinyl-(l)7-2-hydroxy- 192 bis 194°C
π, propylj-theophyllin
g Monohydrochlorid 194°C
^ 8 7-f3-/4-(3-Chlorphenyl)-piperazinyl- 254 bis 256°G
cn hydrochlorid-hydrat
7-/3-/4-(4-ChlorphenYl)-piperazinyl- 215 bis 219°C
(1J/-2-hydroxypropylJ-theophyllindihydroohlorid
7-i3-/4-(2-Methoxyphßnyl)-piperazinyl- 242 bis 246°C
(l]/-2-hydr<
Qhlorid
(lV-S-hydroxypropyy - theophyllindihydro -
σ 11 7-6-/4-(3-Methoxyphenyl)-piperazinyl- 230 bis 232 C ) -^
ohlorid K)
S ο
12 7-i3-^4"-(4-Methoxyphenyl )-piperazinyl- 256 bis 257°C ^1
(l)7-2-hydroxypropyl}-theophyllindihydro- ^?
Chlorid ' ! ..0^
l-fe-Zfl-Phenylpiperazinyl-(1)7-2~hydroxypropy]3 -theobromin
14,5 g Theobromin und l6,5'g l-(2#2-Epoxypropyl)-4-phenylpiperazin werden in etwa 8o ml Benzol gelöst und 6 Stunden
am Rückfluß gekocht. Die beim Abkühlen auefallenden Kristalle werden aus Benzol rekristallieiert. Das erhaltene
1 {-J-^-Phenylpiperazinyl- (127-2-hydroxypropylJ-theobromin
schmilzt bei 197 - 198°C. Die Ausbeute beträgt 2},8 g, entsprechend 78^ der Theorie.
009809/1757
Claims (2)
1. Theophyllin- und Theobrominverbindungen der allgemeinen Formel (I)
R-CH0-CH-CH0-N
d ι d OH
(D
in welcher der Rest R entweder den Theophyllinrest
CH,
oder den Theobromthrest
- N' .X
9V
bedeutet und der Rest R, Wasserstoff oder ein oder mehrere Halogenatome und/oder ein oder mehrere Alkyl-
oder Alkoxygruppen darstellt, und die daraus mit physiologisch verträglichen Säuren erhaltenen Salze,
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bad original
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-CH2-CH-CH2 oder R-CH2-CH-CH2-Cl
OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt oder
b) Theophyllin oder Theobromin bzw. deren Natriunusalze
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Io CH„-CH-CH„-N
-CH-CH2-N K-
oder
Cl-CH2-CH-CH2-OH
umsetzt oder
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ßAD
(ο) eine Verbindung der allgemeinen Formel
oder
R-CH2-CH-CH2-Ir Q
OH \ /
H
t
R-CH2-C-CH2-H;
OH
,,CH2-CH2-R2
-CH2-H2
worin R2 ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet«
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2H -
umsetzt oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-CK2-CH-CH2-NH2
OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2H2C-H2C
R2-H2C-H2C
H -
009809/1757
BAD ORIGINAL
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-CH0-CH-CH0-
d t d
OH
mit Phenyl-Lithium oder einer Verbindung der allgemeinen
Formel
Br -
umsetzt oder
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-CH0-C-CH0-N
r\
hydriert
0 9 8 0 9/1757
und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung (I) unter
Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen Säure umsetzt, wobei in allen vorstehend genannten allgemeinen
Formeln die Reste R und R, die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben»
BAD ORIGINAL Ρ0880Θ/1757
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19661620576 Pending DE1620576A1 (de) | 1966-11-25 | 1966-11-25 | Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und Theobrominverbindungen |
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| FR (1) | FR7184M (de) |
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-
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- 1967-11-22 US US686378A patent/US3459753A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-11-22 GB GB53072/67A patent/GB1199065A/en not_active Expired
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Also Published As
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|---|---|
| GB1199065A (en) | 1970-07-15 |
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