SK278001B6

SK278001B6 - Teofylínové deriváty substituované v polohe 7 a spôsob ich výroby

Info

Publication number: SK278001B6
Application number: SK1701-83A
Authority: SK
Inventors: Dezsö Korbonits; Mária Szomor; Gergely Héja; Ida Szvoboda; Pál Kiss; Csaba Gönczi; Endre Pálosi; Gábor Kovács; Judit Kun; Emil Minker; Sándor Virág; Gyula Sebestyén; Tamás Szüts
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt
Priority date: 1982-03-12
Filing date: 1983-03-11
Publication date: 1995-09-13
Also published as: DK161385B; FI72320B; EP0089028A1; DK161385C; GR78450B; EP0089028B1; DE3376749T2; BG60434B2; NO830843L; DE3376749D1; DK118083D0; SU1297729A3; IL68093A0; NO159794B; ATE34575T1; SU1344756A1; DD207377A5; ES8504195A1; ES520860A0; PL138550B1

Abstract

Teofilínové deriváty, substituované v polohe 7, všeobecného vzorca I, kde všeobecné symboly majú významy uvedené v nároku 1, ako aj spôsob výroby týchto derivátov reakciou zodpovedajúceho amidoxímu s R1COOH, prípadne jej derivátmi s následnou cyklizáciou medziproduktu, ich použitie vo forme adičných solí s kyselinami vo farmaceutických prípravkoch s cennými účinkami, hlavne proti kašľu, bronchitíde s čiastočne protizápalovou účinnosťou.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka teofilínových derivátov, substituovaných v polohe 7, ako aj spôsobu ich prípravy a použitia týchto látok a ich soli vo forme farmaceutických prípravkov.Látky sa vyznačujú potláčaním kašľa, majú vyslovene protizápalový účinok a nevykazujú početné nežiaduce vedľajšie účinky, ktoré má kodeín.

Doterajší stav techniky

Proti kašľu sa, ako je známe, používa dlhú dobu kodeín a zlúčeniny tohto typu. Vyznačujú sa centrálnym účinkom na potlačovanie reflexov kašľania, ale tento účinok nie je špecifický, naviac je podávanie kodeínu spojené s nežiaducimi a početnými vedľtýšími účinkami, hlavne potlačovaním prejavov dýchania, takže u astmatikov je potrebné počítať s kontraindikáciou.

Vyvíjali sa preto nové prostriedky bez vedľajších nežiaducich účinkov, kam patria i niektoré 1,2,4-oxadiazolové deriváty, viď hlavne prenoxdiazin (britský patentový spis 1 053 825, nemecký patentový spis B-1 063 323 s označením libexin a maďarský patentový spis 151 948).

Úľavu pri kašľaní prináša, ako je známe, i teofilin a niektoré jeho deriváty .V tomto smere sú známe i niektoré roztoky, viď belgický patentový spis 874 773, v analogickom americkom patentovom spise 4 197 300 sú tiež opísané.

Z francúzskeho patentového spisu 2 480 286 sú ďalej známe 7-substituované deriváty teofilinu s dioxolánovým kruhom , teda cyklické acetály, ktoré možno pripraviť z teofilín-7-yl-acetaldehydu.

Tieto zlúčeniny sa síce vyznačujú bronchodilatačným účinkom, ako aj potláčaním kašľa, ale podobne ako centrálne pôsobiaci kodeín potencujú barbiturátovú narkózu, viď J. S. Franzone a spol., D. Farmaco, Ed. Sc. 36, zv.3,201-219(1981).

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú teofilínové deriváty, substituované v polohe 7 všeobecného vzorca I

ako aj spôsob ich výroby a použitie týchto látok a ich soli vo forme farmaceutických prípravkov.

V uvedenom všeobecnom vzorci I znamená A vždy priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca

-ch₂-ch-ch₂I

OH

R¹ znamená vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú, halogénalkylovú alebo hydroxyalkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, 2-etoxyetylovú alebo karbonylalkylovú skupinu alebo aminoalkylovú skupinu všeobecného vzorca

R² /

(CH₂)_n-CH₂-N \

kde n znamená 0, 1, 2 alebo 3 a R² a R³ znamenajú vodík, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo tvorí R² a R³ spolu s dusíkovým atómom piperidínový, morfolínový, pyrolidínový alebo piperazínový kruh, v ktorom môže byť dusíkový atóm substituovaný metylovou skupinou alebo R* znamená nesubstituovanú alebo halogénom alebo hydroxylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu, ďalej benzylovú, 2,2-difenyletylovú alebo teofilín-7-ylmetylovú skupinu.

Do rozsahu vynálezu patrí aj spôsob výroby takýchto zlúčenín, ako aj ich zodpovedajúce, fyziologicky vhodné a spôsobilé adičné soli s kyselinami.

Do rozsahu tohto vynálezu patria aj zodpovedajúce adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I. Výhodne ide o adičné soli s ľahko dostupnými kyselinami a je možné použiť aj anorganické kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová alebo fosforečná alebo niektorú z organických kyselín, ako je kyselina octová, jantárová, glykolová, mliečna, vínna, citrónová, askorbová, maleinová, benzoová, hydroxybenzoylbenzoová, nikotínová alebo toluénsulfónová. Medzi soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné zahrnúť aj kvartéme amóniové soli, vzniknuté pôsobením nižších alkylhalogenidov, alkylsulfátov a alkylfosfátov, výhodne je možné menovať metyljodid, metylbromid alebo metylsulfát.

Halogénalkylovou skupinou je skupina s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, výhodne je to skupina chlormetylová, chlóretylová, chlórpropylová a chlórbutylová.

Karbonylalkylové skupiny obsahujú výhodne 2 až 5 atómov uhlíka, hydroxyalkylové skupiny 1 až 5 atómov uhlíka. V prípadoch, keď substituenty R² a R³ tvoria s atómom dusíka spoločný kníh, ide výhodne o cyklus piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, morfolínový a N-metylpiperazínový.

Ďalšou cennou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I sú látky, kde R¹ znamená alebo obsahuje aminoalkylovú skupinu a tieto látky sa vyznačujú účinnosťou proti kašľu, rozširujú priedušky a ďalej majú výslovne protizápalový účinok.

Časť zlúčenín, získaných postupom podľa tohto vynálezu, obsahuje centrum chirality. Tieto zlúčeniny je možné na lekárske účely použiť ako raccmáty alebo v opticky aktívnej čistej forme. Pod označením týchto zlúčenín je teda potrebné rozumieť tak racemáty, ako aj opticky aktívne zlúčeniny.

Je známe, že dlhší čas sa používa proti kašľu kodeín a jemu podobné zlúčeniny alebo látky od kodeínu odvodené. Majú centrálny účinok a potlačujú kašľací reflex. Pretože centrálny účinok nie je špecifický, má kodeín a príbuzné zlúčeniny rad nežiaducich vedľajších účinkov, predovšetkým sa znižuje intenzita dýcha2

SK 278001 Bé nia, takže v mnohých prípadoch, predovšetkým u astmatika, je ich použitie neprípustné. Z tohto dôvodu sú hľadané ďalšie činidlá proti kašľu, ktoré by nepôsobili cez centrálnu nervovú sústavu a nebrzdili dýchanie. Sem patria tiež niektoré 1,2,4-oxadiazolové deriváty, z ktorých najdôležitejší je zatiaľ Prenoxdiazin, opísaný v maďarskom patentovom spise č. 151 738.

Je tiež známe, že sa teofilln a rad jeho derivátov vyznačuje účinkom na rozšírenie priedušiek, čo umožňuje dýchanie. Takéto zlúčeniny hrajú dôležitú úlohu pri liečbe astmy.

V poslednej dobe sú hľadané zlúčeniny, po podaní ktorých by bolo možné utíšiť kašeľ bez potlačenia dýchania a súčasne rozšíriť priedušky, a tak spojiť oba priaznivé účinky.

Výsledkom týchto snáh sú látky, ktoré je možné aplikovať proti kašľu, doteraz však bolo nutné dosahovať také účinky mechanickým zmiešaním dvoch látok rôzneho typu, z ktorých každá mala jeden z požadovaných účinkov. Takéto zmesi boli opísané napríklad v belgickom patentovom spise 874 773 a v americkom patentovom spise 4 197 300.

Teraz bolo zistené, že teofilínové deriváty všeobecného vzorca I tíšia kašeľ, rozširujú priedušky a pôsobia protizápalovo. V závislosti od typu substituentov je v niektorých prípadoch účinok týchto látok na kašeľ výraznejší než účinok Prenoxdiazinu a Kodeínu, pričom tento účinok je súčasne spojený so spasmolytickým účinkom na priedušky, ktorý je podobný účinku teofilínu, takže tieto látky je možné použiť aj v prípade astmy. Je tiež veľmi prekvapujúce, že toxicita zlúčenín všeobecného vzorca I je len zlomkom toxicity Prenoxdiazinu alebo Kodeínu.

Vzhľadom na výnimočne cenné farmaceutické účinky je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, vyrobené spôsobom podľa vynálezu, používať v medicíne, predovšetkým na liečbu ochorení dýchacích ciest, najmä na rozšírenie priedušiek, na liečbu astmy a na predchádzanie týchto stavov, ďalej ako účinnú látku proti kašľu a okrem toho aj ako protizápalovú účinnú látku.

Účinok zlúčenín, vyrobených spôsobom podľa vynálezu na kašeľ a toxicita niektorých typických zlúčenín, vyrobených spôsobom podľa vynálezu, je uvedená v nasledujúcej tabuľke I a súčasne na porovnanie sú uvedené tie isté údaje pre známe liečivá Prenoxdiazin a Kodeín. V tabuľke 1 znamená Q utišujúci účinok u morčiat, hodinu po podaní skúmanej látky, ktorá bola podaná v dávke 50mg/kg vnútrosvalovo, hodnota je vyjadrená v percentách.

Tabuľka 1

ä	......	Q * «	«valci ta i.v.	lBnH· W r··· ·/*·
	Oj	«4,11	»14	1430
=·>	(CN,)/»,	»,1»	M·	144«
			»9	144»
		M,M	84«	»90
CN,	(cti,),/ o	»9,40	139	1934
	’ \—>
cttj	«4,90	134	39T·
(«JÍJ	\7

(CH,),	(CNjJ/NI-l-CjB,	94,00	10»	11«
(«,),	(CN,l_aR(C/l_t>_a	91,«·	137	3394
	ry
<«»>,	i mÍ;·» j	«7.Μ	aae	1*44
cw/anancii,	ta, «4	319	1944

rr«MMi*aúi		«4,90	3«	»34
Kedaxn		90,*0	M

Z tabuľky 1 je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1 majú vo väčšine prípadov aj absolútne lepši účinok než známe látky, predovšetkým však majú ďaleko priaznivejší terapeutický index a okrem toho dĺžka bočného reťazca A a zmeny substituenta R¹ nepôsobia nepriaznivo ani na účinok na kašeľ ani na toxicitu týchto zlúčenín. Väčšinu týchto látok je možné s úspechom použiť na liečebné účely. Pomer medzi toxicitou pri vnútrožilovom podaní a pri perorálnom podaní ukazuje, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I v tráviacej sústave dobre vstrebávajú. Táto skutočnosť je zrejmá aj z kriviek účinnosti týchto látok, ktorá bola stanovená pri intraduodenálnom a perorálnom podaní.

Je tiež nutné zdôrazniť, že väčšina zlúčenín všeobecného vzorca I sa v porovnaní s Prenoxdiazínom dobre rozpúšťa vo vode.

Tá skupina zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých Rj znamená arylakylový, alkylový alebo arylový zvyšok, predstavuje cenné látky, ktoré sú veľmi účinné tak proti kašľu, ako aj proti astme, rozširujú priedušky a upokojujú zápal. Napríklad 7-[(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilm tak in vitro na izolovaných prúžkoch priedušnice králika, ako aj in vivo pri teste podľa Konzetta a Rôslera (Árch. exp. Path. Pharmacol. 195 (1940), 71) znižuje u morčiat kŕče priedušiek, vyvolané histamínom, pričom pôsobí dlhší čas než teofilínetyléndiamin a okrem toho pôsobí aj proti kŕčom, ktoré boli vyvolané acetylcholínom, čo má veľký význam pri astmatickom kašli. Toxicita u myší a u potkanov pri vnútrožilovom podaní v porovnaní s účinkom proti kašľu znamená terapeutický index, ktorý je približne päťkrát priaznivejší než index kodeínu a viac než desaťkrát priaznivejší než index Prenoxdiazinu. Pri pokusoch na narkotizovaných mačkách zvyšuje táto zlúčenina dychový objem a súčasne znižuje dychovú frekvenciu, čo je výhodné pre všetky ochorenia dýchacích orgánov. Dobrý liečebný účinok tejto skupiny zlúčenín spočíva tiež v tom, že tieto látky majú priazni-vý účinok aj v znečistenom ovzduší, predovšetkým v tabakovom dyme, ako je možné dokázať na potkanoch a ako bolo možné dokázať aj na chorých s chronickou astmou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu je možné pripraviť tak, že sa pôsobí na amidoxím všeobecného vzorca H

kde symbol A má vyššie definovaný význam, kyselinou všeobecného vzorca ΙΠ

R¹ -COOH (ΠΙ) kde R¹ má význam už uvedený alebo acylačnými činidlami odvodenými od takejto kyseliny a prípadne sa cyklizuje takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca

IV

kde všeobecné symboly majú vyššie uvedené významy a potom sa získaná látka prevedie na zodpovedajúcu vhodnú soľ alebo sa zo soli uvoľní baza.

Postup podľa tohto vynálezu sa vykonáva v prostredí polárneho alebo nepolárneho organického rozpúšťadla a/alebo riedidla za vyššej teploty, výhodne SO až 150*C, zvlášť za varu použitého rozpúšťadla Použitím nizkovriaceho rozpúšťadla, ako je napríklad metanol, je možné vykonávať reakciu pod tlakom, čím prebieha reakcia za vyššej teploty, než zodpovedá teplote varu použitého rozpúšťadla.

Z polárnych rozpúšťadiel sú výhodné alkoholy s 1 až 4 atómami uhlíka, N-alkylované amidy kyselín, ako je napríklad dimetylformamid, z nepolámych rozpúšťadiel je možné uviesť napríklad benzén, toluén a xylény, prípadne z derivátov chlórbenzén. Vodu, ktorá vzniká v priebehu reakcie, je možné odstrániť azeotropným oddestilovaním spolu s vyššie uvedenými rozpúšťadlami.

Amidoximy teofilinalkylkarboxylových kyselín, ktoré sú východiskovými látkami podľa vynálezu, je možné získať známymi postupmi, výhodne reakciou zodpovedajúcich teofilínalkylnitrilov s hydroxylamínom, a to niekoľkohodinovým varom v metanole alebo etanole.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné spracovávať do formy farmaceutických prostriedkov. Pri ich výrobe sa používajú bežné anorganické alebo organické nosiče, zahusťovadlá a pomocné látky. Tieto prostriedky sa hodia na enterálne alebo parenterálne podávanie. Výhodne sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu spracovávajú do formy sirupov, tabliet, kapsúl a čapíkov. Prostriedky potom obsahujú účinnú látku a nosič, napríklad laktózu, D-glukózu, sacharózu, mannitol, sorbitol, celulózu a jej deriváty, ďalej glycerol, klzné činidlá, napríklad hlinky, mastenec, kyselinu stearovú alebo jej soli, polyetylénglykol, ďalej spojivá, napríklad kremičitany, škroby a ich deriváty, želatínu, metylcelulózu, plnivá, penivé látky, farbivá a látky upravujúce chuť výsledného prostriedku. Zlúčeniny, vyrobené postupom podľa tohto vynálezu, je možné podávať aj parenterálne vo forme napríklad injekčných alebo infúznych roztokov. Farmaceutické prostriedky s obsahom účinných látok podľa tohto vynálezu môžu obsahovať v prípade potreby ďalšie farmaceutický účinné látky a pripravujú sa bežnými postupmi miešaním, granulovaním, prípravou dražé, rozpustením alebo lyofilizáciou. Obsahujú zvyčajne OJ až 100 %, výhodne 1 až 50 % účinnej látky. Dávka účinnej látky sa mení v závislosti od rôznych faktorov, napríklad od spôsobu podávania, veku a stavu chorého a podobne. Pri perorálnom podávaní sa denná dávka pohybuje v rozmedzí 0,1 až 2,0 g pri telesnej hmotnosti asi 70 kg. Vynález je bližšie opísaný formou príkladov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

a) 25 J g 2-(teofilín-7-yl)acetamidoximu v 250 ml anhydridu kyseliny octovej sa za tepla rozpustí. Roztok sa nechá stáť cez noc a nasledujúci deň sa zmieša s 250 ml dietyléteru. Týmto spôsobom m získa 2-(teofylin-7-yl)-O-acetylacetajnidoxím, ktorý má po prekryštalizovaní z etanolu teplotu topenia 201*C.

b) 25 J g 2-(teofilín-7-yl)acetanudoxímu sa v zmesi 400 ml bezvodého acetónu a 10 J g trietylamínu uvedie do reakcie za stáleho miešania so 78,5 g acetylchloridu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 78 % získa 23,1 g 2-(teofilín-7-yl)-0-acetylacetamidoxímu s teplotou topenia 201’C.

c) 2,94 g 2-(teofilín-7-yl)-O-acetylacetamidoximu sa zohrieva v 20 ml pyridínu 2 hodiny na vodnom kúpeli. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje za zníženého tlaku a odparok sa nechá kryštalizovať z vody. Vo výťažku 93 % sa týmto spôsobom získa 2,58 g 7-((5-metyl-1 J,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilinu s teplotou topenia 135 až 136°C.

Cykláciu je možné robiť tak v pyridine ako aj v anhydride kyseliny octovej, v kyseline octovej alebo aj v zmesi týchto látok.

d) 15,12 g 2-(tcofilín-7-yl)acetamidoxlmu sa zohrieva v zmesi 120 ml kyseliny octovej a 8 ml anhydridu kyseliny octovej na vodnom kúpeli 2 hodiny. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa týmto spôsobom vo výťažku 91 % získa 16,06 g 7-[(5-metyl-l J,4-oxadiazol-3-yl)-metyl]teofilínu s teplotou topenia 135’C, po prekryštalizovaní z metanolu.

e) Zmes 5,04 g 2-(teofilín-7-yl)acetamidoximu,

2,16 g metoxidu sodného, 10 ml etylacetátu a 200 ml toluénu sa za miešania refluxuje 20 hodín za súčasného odstraňovania vody. V priebehu reakcie sa k zmesi pridá ešte 10 ml etylacetátu v 5 podieloch. Po odparení rozpúšťadla a kryštalizácii z vody sa týmto spôsobom vo výťažku 74 % získa 4,1 g 7-[(5-metyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-metyl]teofilínu s teplotou topenia 135°C až 136’C.

f) Zmes 5,04 g 2-(teofilín-7-yl)acetamidoxlmu,

2,16 g nátriummetoxidu a 10 ml etylacetátu sa pod tlakom a za stáleho pretrepávania udržuje v 150 ml metanolu 8 hodín pri teplote 100’C. Po spracovaní reakčnej zmesi sa týmto spôsobom získa 4,8 g (87 %) 7-[(5-metyl-l J,4-oxadiazol-3-yl}-metyl]teofilinu s teplotou topenia 135’C až 136’C.

h) V prostredí 20 ml octovej kyseliny sa zohrieva 2,94 g 2-(teofilín-7-yl)-0-acetylacetamidoximu 2 hodiny do varu. Vo výťažku 2,62 g (94 %) sa získa7-((5-metyl-1 J,4-oxadiazol-3-yl)-metyl]teofilínu s teplotou topenia 134’C až 135’C.

i) 29,42 g 2-(teofilín-7-yl)-0-acetylacetamidoxímu sa rozpustí v 400 ml vody pri teplote 97 až 99’C a pH roztoku sa upraví trietylamínom na hodnotu 7. Roztok sa udržuje 5,5 hodiny pri uvedenej teplote a potom sa upraví kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Po extrakcii štyrikrát 50 ml dichlóretánu, oddestilovaní rozpúšťadla a prekryštalizovaní odparku z vody sa týmto spôsobom získa 24,5 g 7-[(5-metyl- 1 J,4-oxadiazol-3-yl)-metyljteofilínu s teplotou topenia 135*C až 136’C.

j) Amidoxím, ktorý bol použitý v jednotlivých príkladoch, je možné získať nasledujúcim spôsobom:

10,96 g 7-kyanometylteofilínu, 7,64 g hydroxylaminhydrochloridu, 5,98 g metoxidu sodného a 50 ml metanolu sa varí 5 hodín na vodnom kúpeli. Týmto

SK 278001 Β6 spôsobom sa vo výťažku 78 % získa 9,85 g 2-(teofilín-7-yljacetamidoxímu s teplotou topenia 224’C, po prekryštalizovaní zo zmesi vody a etanolu.

k) Východiskový O-acetylamidoxím je možné získať nasledujúcim spôsobom:

Zmes 25,42 g 2-(teoíllín-7-yl)-acetamidoxímu, 100 ml dichlóretánu a 10,8 g anhydridu kyseliny octovej sa mieša 3 hodiny pri teplote 50 až 55*C. Po spracovaní zmesi sa získa 28,8 g 2-(teofilín-7-yl)-0-acetylacetamidoxímu s teplotou topenia 197 až 198’C, táto výsledná látka sa okamžite ďalej použije.

Príklad 2

252 g 2-(teofilín-7-yl)-acetamidoxímu sa v 400 ml bezvodého acetónu za prítomnosti 8,6 g uhličitanu sodného acyluje roztokom 11,3 g chlóracetylchloridu v 40 ml acetónu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 83 % získa 27 g 2-(toofilin-7-yl)-O-acetylacetamidoxímu. Tento produkt sa za zníženého tlaku 133 Pa suší pri teplote 105’C až do stálej hmotnosti, čo trvá 20 až 60 minút. Po prekryštalizovaní z metanolu sa týmto spôsobom vo výťažku 62 % získa 19,1 g 7-[(5-mctyl-l j,4-oxadiazol-3-yl)-metyl]teofilínu s teplotou topenia 146’C až 148’C.

Príklad 3

a) Zmes 5,04 g 2-(teofilín-7-yl)acetamidoxímu,

2,16 g metoxidu sodného, 6,37 g etylesteru kyseliny dietylaminooctovej a 100 ml toluénu sa reíluxuje 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa nechá prekryštalizovať z cyklohexánu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 82 % získa 5,4 g 7-[(5-dietylammo-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilínu s teplotou topenia 68’C až 70’C. Hydrochlorid sa topí pri teplote 206 až210°C.

b) Zmes 9,0 g 7-[(5-chlórmetyl-l^,4-oxadiazol-3-yl)-metyl]teofilínu, 6 ml dietylamínu a 50 ml toluénu sa mieša na vodnom kúpeli 8 hodín, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa premyje vodou a potom sa za horúca rozpustí v 50 ml etanolu. Roztok sa vyčíri aktívnym uhlím a potom sa zmieša s etanolom, ktorý obsahuje kyselinu chlorovodíkovú. Týmto spôsobom sa získa 8,3 g 7-[(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yljmetyljteofilínhydrochloridu s teplotou topenia 207’C až210’C.

c) K roztoku 5,04 g 2-(teofilín-7-yl)acetamidoximu v 40 ml bezvodého pyridínu sa za stáleho miešania a chladenia (teplota maximálne 20’C) po kvapkách pridá 3,0 g dietyiaminoacetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša vo vodnom kúpeli hodinu pri teplote miestnosti a potom ešte 2 hodiny. Po odparení do sucha sa z odparku v etanole vytvorí hydrochlorid. Týmto spôsobom sa vo výťažku 83,8 % získa 6,1 g 7-[(5-dietylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-metyl]teofilinhydrochloridu s teplotou topenia 208’C až 210’C.

d) K suspenzii 3,27 g 2-(teofilín-7-yl)-0-acetylacetamidoxímu, získaného spôsobom podľa príkladu 2 v 20 ml toluénu sa po kvapkách pridajú 3 ml dietylamínu. Zmes sa reíluxuje 8 hodín. Potom sa etanolom s obsahom kyseliny chlorovodíkovej vytvorí 7-|(5-dietylaminometyl-1 J,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilín-hydrochlorid s teplotou topenia 207’C až 209’C. Výťažok je 2,6 g (71 %).

e) Zmes 5,04 g 2-{teofilín-7-yl)acetainidoxímu, 2,16 g metoxidu sodného, 6,37 g etylesteru kyseliny dietylaminooctovej a 80 ml metanolu sa mieša pri teplote 100’C v uzavretom systéme pod tlakom 10 hodín. Po spracovaní sa týmto spôsobom vo výťažku 80 % získa 52 g 7-[(5-(2-dietylammometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)

-metyljteofilínu s teplotou topenia 69°C až 70’C po prekryštalizovaní z cyklohexánu.

f) 30,9 g 7-[(5-chlórmetyl-l J,4-oxadiazol-3-

-yl)metyl]teofilinu a 18,5 g kálium ftalimidu sa varí v 300 ml dimetylformaniidu za stáleho miešania 6 hodín. Dimetylformamid sa oddestiluje za zníženého tlaku, k odparku sa pridá 300 ml etanolu, zmieša sa s 52 g hydrazínhydrátu a potom sa zohrieva na vodnom kúpeli 2 hodiny. Potom sa zmes silno okyslí vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, povarí a za horúca prefiltruje. Filtrát sa zahustí. Po prekryštalizovaní z metanolu sa týmto spôsobom vo výťažku 74,2 % získa 24,7g 7-[(5-aminometyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)metyljteofilínhydrochloridu s teplotou topenia 204’C až 207’C.

g) 3,34 g 7-[(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3yljmetyljteofilínhydrochloridu, 0,8 g mravčanu sodného a 30 ml 90% kyseliny mravčej sa zohreje na vodnom kúpeli až do rozpustenia všetkých zložiek. Po ochladení sa pridá 4,5 ml 30% formamidu Zmes sa zohrieva 8 hodín na vodnom kúpeli, potom sa k odparku pridá 10 ml 10% hydroxidu sodného. Organický podiel sa extrahuje chloroformom. Pôsobením etanolu s obsahom kyseliny chlorovodíkovej sa týmto spôsobom vo výťažku 55 % získa 1,95 g 7-[(5-dimetylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)tnetyl]teofilinhydrochloridu s teplotou topenia 211 ’C až 213’C.

h) 3,34 g 7-[(5-aminometyl-l,2_>4-oxadiazol-3yljmetyljteoíilinhydrochloridu a 4,5 h uhličitanu draselného sa mieša v 80 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti spolu s 22 g etylbromidu 7 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku. Pridaním etanolu s obsahom kyseliny chlorovodíkovej sa týmto spôsobom vo výťažku 62 % získa 7-[(5dietylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilinhydrochloridu s teplotou topenia 207’C až 208'C, po prekryštalizovaní z etanolu.

Príklad 4

a) Zmes 25,2 g 2-(teofilin-7-yl)acetamidoxímu, 200 ml toluénu, 6,8 g metoxidu sodného a 34,6 g etylesteru kyseliny β-dietylaminopropiónovej sa reíluxuje 4 hodiny za stáleho miešania a súčasného odstraňovania vody. Po filtrácii sa vytvorí soľ pridaním 11,6 g kyseliny maleinovej. Týmto spôsobom sa vo výťažku 85 % získa 40,5 g 7-[(5-(2-dietylamino-l-etyl)-l 2A-oxadiaz»13-yl)metyl)teofilínmaleinátu s teplotou topenia 127 až 128’C.

b) Zmes 5,04 g 2-(teofilín-7-yl)acetamidoximu,

2,16 g metoxidu sodného, 6,4 g etylesteru kyseliny dietylaminopropiónovej a 100 ml toluénu sa uvedie do reakcie spôsobom podľa príkladu a). Týmto spôsobom sa vo výťažku 87 % získa 6,3g 7-[(5-(2-dietylamino-l-etyl)-l J,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilinu s teplotou topenia 69 až 70’C po prekryštalizovaní z cyklohexánu.

c) K zmesi 252 g 2-{teofilín-7-yl)acetamidoxímu, 400 ml acetónu a 8,6 g hydrogénuhličitanu sodného sa pridá roztok 9,1 g chloridu kyseliny akrylovej v 40 ml acetónu. Týmto spôsobom sa získa 28,1 g 2-(teofilín- 7-ylj-O-akryoylacetamidoxímu s teplotou topenia 160 až 165°C po prekryštalizovaní z metanolu.

d) 6,12 g surového 2-(teofilín-7-yl)-O-akTyloylacetamidoxímu sa zohrieva v 25 ml dietylamínu na teplotu 110’C 6 hodín. Po oddestilovaní za zníženého tlaku sa odparok sa nechá kryštalizovať z cyklohexánu, čím sa zo výťažku 80 % získa 5,8 g 7-[(5-(2-diety1amino-l

-etyl sa zo výťažku 80 % získa 5,8 g 7-((5-(2dietylamino-1 -etyl)-1 J,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilĹnu s teplotou topenia 78 až 80**C.

e) Zmes 12,6 g 2-(teofilin-7-yl)acetamidoxímu, lOg etylakiylátu, 5 j ml dietylaminu, 3,4 g etoxidu sodného a 200 ml etanolu sa refluxuje na teplotu 100*C pod tlakom za stáleho miešania 15 hodín. Potom sa vytvorí soľ pridaním 5,8 g kyseliny maleínovej. Týmto spôsobom sa vo výťažku 61 % získa 14,5 g 7-[(5-(2-dietylamino-l-etyl)-1 J,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilínmaleinátu s teplotou topenia 126 až 128’C.

f) Zmes 12,6 g 2-(teofilin-7-yl)acetamidoxímu, lOg etylakrylátu, 280 ml etanolu a 3,4 g metoxidu sodného sa varí za stáleho miešania 15 hodín. Týmto spôsobom sa vo výťažku získa 95% 16,0 g 7-|(5-(2-etoxymetyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilinu. K produktu sa pridá 20 ml dietylaminu a zmes sa udržuje 8 hodín za stáleho miešania na olejovom kúpeli pri teplote 110*C. Po odparení za zníženého tlaku sa odparok sa premyje vodou a potom sa vo vriacom etanole vytvorí soť pridaním 5,8 g kyseliny maleínovej. Týmto spôsobom sa vo výťažku 68 % získa 16,2 g 7-((5-(2-dietylamino-l-etyl)-1 J,4-oxadiazol-3-yl)metyl|teotilínmaleinátu s teplotou topenia 125 až 128°C.

g) Zmes 5,04 g 2-(teofilin-7-yl)acetamidoximu, 4,8 g etylesteru kyseliny hydroakrylovej, 2,16 g etoxidu sodného a 100 ml metanolu sa zohrieva za stáleho miešania pod tlakom 12 hodín na teplotu 100°C. Po oddestilovani rozpúšťadla sa odparok nechá kryštalizovať z vody. Týmto spôsobom sa vo výťažku 87 % získa 5,3 g 7-[(5-(2-hydróxyetyl)-l J,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylinu s teplotou topenia 145°C. Surová zlúčenina sa refluxuje v zmesi 20 ml tionylchloridu a 20 ml benzénu 2 hodiny. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získa 7-((5-(2-chlóretyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilín, ktorý sa po pridaní 50 ml dimetylformamidu, 6 ml dietylaminu a 5 g uhličitanu draselného za intenzívneho miešania zohrieva 10 hodín na teplotu 100’C. Týmto spôsobom sa vo výťažku 61 % získa 4,4 g 7-((5-(2-dietylaminoetyl)-12,4-oxadiazol-3-yl)metyl]-teofilínu s teplotou topenia 65 až 68’C, po kryštalizácii z cyklohexánu.

Príklad 5

Zmes 5,04 g 2-(teofilín-7-yl)acetainidoxímu, 5,76 g etylesteru kyseliny levulovej, 1,12 g hydroxidu draselného a 100 ml toluénu sa 17 hodín varí za stáleho miešania za súčasného odstraňovania vody. Týmto spôsobom vo výťažku 83 % sa získa 5,3 g 7-((5-(3-oxo-l-butyl)-l J,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilínu s teplotou topenia 135 až 140’C, po kryštalizovaní z etanolu.

Príklad 6

3,32 g 7-((5-( 3-oxo-1-butyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yljmetyljteofilínu, získaného spôsobom podľa predchádzajúceho príkladu sa zohrieva v 80 ml benzénu so 6 ml izopropylamínu pod tlakom na teplotu 80**C celkom 4 hodiny. Po odparení sa odparok sa rozpustí v 80 ml metanolu a redukuje sa pôsobením 0,8 g tetrahydrogénboritanu sodného. Týmto spôsobom sa vo výťažku 53 % získa 2,0 g 7-[(5-(3-izopropy]ammo-l-butyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilínu s teplotou topenia 55 až 6 l’C.

Príklad 7

Zmes 25 J g 2-(teofilin-7-yl)acetamidoxímu, 200 ml toluénu, 6,8 g metoxidu sodného a 37,4 g etylesteru kyseliny γ-dietylaminomaslovej sa uvedie do reakcie spô sobom podľa príkladu 4a). Týmto spôsobom sa vo výťažku 77 % získa 38 g 7-{(5-(3-dietylamino-l-propyl)-l J,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilíiunaleinátu s teplotou topenia 119 až 12PC.

Príklad 8

Zmes 25 J g 2-(teofilín-7-yl)acetamidoxímu_>200 ml toluénu, 6,8 g metoxidu sodného a 40 J. g etylesteru kyseliny δ-dietylaminovalérovej sa uvedie do reakcie spôsobom, opísaným v príklade 4a). Týmto spôsobom sa vo výťažku 81 % získa 40,9 g 7-((5-(4-dietylamino-l-butyl)-l J,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylinmaleinátu s teplotou topenia 130 až 132’C.

Príklad 9

a) V 40 ml anhydridu kyseliny octovej sa rozpusti 13,3 g amidoxímu kyseliny p-(teofilín-7-yl)propiónovej a reakčná zmes sa zohrieva hodinu do varu. Vo výťažku 5,1 g (88 %) sa získa 7-[2-(5-metyl-U,4-oxadiazol-3-l-etyl]teofilínu s teplotou topenia 115 až 116°C po kryštalizácii z etylacetátu.

b) Zmes 2,6 g amidoxímu kyseliny p-(teofilín-7-yl)propiónovej, 0,68 g nátriummetoxidu, 10 ml etylacetátu a 30 ml etanolu sa zohrieva pod tlakom na 110^eC 12 hodín. Vo výťažku 2,2 g (87 %) sa takto získa 7-[2-(5-metyl-1 J,4-oxadiazol-3-yl)-l-etyl]teofilínu s teplotou topenia 113 až 115’C po kryštalizácii z etanolu.

Príklad 10

a) Roztok 39,19 g kovového sodíka v 500 ml metanolu sa pridá k roztoku 118,4 g hydrochloridu hydroxylaminu v 100 ml vriaceho metanolu, po filtrácii sa filtrát pridá k 112,6 g 7-(2-hydroxy-3-kyano-l-propyl)teofilinu, získaného postupom podľa nemeckého (záp.) patentového spisu 1 064 066. Zmes sa zohrieva 30 hodín a vo výťažku 125,0 g (93 %) sa izoluje amidoxím kyseliny 3-(teofilín-7-yl)-2-hydroxypropiónovej s teplotou topenia 200 až 202°C.

b) 6,28 g amidoxímu, ako bol získaný podľa predchádzajúceho odstavca, sa zohrieva za stáleho miešania 12 hodín s 30 ml etylacetátu a 100 ml etanolu za prítomnosti 1,38 g nátriumetoxidu. Vo výťažku 5,7 g (89 %) sa takto získa 7-(2-hydroxy-3-(5-metyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l-propyl]teofilin s teplotou topenia 148 až 150’C po kryštalizácii z etanolu.

Príklad 11

Zmes 12,56 g amidoxímu, získaného postupom podľa príkladu 10a, 14,80 g etylesteru kyseliny β-piperidinpropiónovej, 2,16 g nátriummetoxidu a 200 ml toluénu sa zohrieva 5 hodín do varu. Po odparení sa odparok zmieša so zmesou benzénu a éteru v pomere 1.1, čím sa vo výťažku 71 % získa 11,7 g 7-[2hydroxy-3-(5-metyl-1J ,4-oxadiazol-3-yl)-1 -propyljteofilín s teplotou topenia 110 až 11 l’C. Teplota topenia maleinátu je 179 až 180’C.

Príklad 12

a) Zmes 57,9 g 7-(3-chlór-l-propyl)teofilinu, 12,29 g kyanidu sodného, 2,0 g jodidu sodného a 400 ml dimetylformamidu sa mieša 3 hodiny pri teplote 90*C. Týmto spôsobom sa vo výťažku 88 % získa 49,1 g y-(teofilín-7-yl)butyronitrilii s teplotou topenia 146 až 150’C.

b) Z nitrilu, získaného spôsobom podľa príkladu 12a) sa spôsobom, opísaným v príklade lj) získa pôso bením hydroxylamínu vo výťažku 94 % amidoxím kyseliny y-(teofilín-7-yl)maslovej, ktorý sa začína zafarbovať pri teplote 190‘C.

c) Zmes 7,29 g amidoxímu kyseliny y-(teofilín-7-yl)maslovej, 9,01 g etylesteru kyseliny β-dietylaminopropiónovej, 1,4 g metoxidu sodného a 80 ml toluénu sa vari 2 hodiny. Pôsobením kyseliny maleinovej sa vo výťažku 80 % získa 10,45 g 7-[3-(5-(2-dietylamino-l-etyl)-1 ^,4-oxadiazol-3-yl)-l-propyl]teofilínmaleinátu s teplotou topenia 134 až 136’C.

Príklad 13

a) Zmes 3,85 g 2-(4-chlór-l-butoxy)pyránu, 4,04 g sodnej soli teofilínu, 0,01 g jodidu sodného a 15 ml dimetylformamidu sa zohrieva za stáleho miešania 2 hodiny na teplotu 110°C. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, k odparku sa pridá voda, zmes sa extrahuje chloroformom a z extraktu sa chloroform oddestiluje. Zvyšná olejovitá kvapalina s vysokou viskozitou sa varí v zmesi 30 ml 96 % etanolu a 2 g prostriedku Dowew 50 W za stáleho miešania 8 hodín. Potom sa roztok prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa nechá prekryštalizovať z etylacetátu, čim sa vo výťažku 85 % získa 42 g 4-(teoíilín-7-yl)-l-butanol.

b) Zmes 2,52 g teofilínbutanolu, získaného podľa prechádzajúceho odstavca, 30 ml benzénu a 0,9 ml tionylchloridu sa hodinu retluxuje. Olejovitá kvapalina, ktorá zostáva po oddestilovaní rozpúšťadla, vykryštalizuje v priebehu státia. Týmto spôsobom sa vo výťažku 96 % získa 2,61 g l-chlór-4-(teofilín-7-yl)butánu s teplotou topenia 91 až 93°C.

c) Zmes 2,7 g teofilínchlórbutánu, získaného podľa predchádzajúceho odstavca, 0,51 g kyanidu sodného, 0,01 g jodidu sodného a 10 ml dimetylfonnamidu sa zohrieva 5 hodín na teplotu 95’C. Týmto spôsobom sa vo výťažku 73 % získa 1,9 g &<teofilín-7-yl)valerorinitrilu s teplotou topenia 118 až 120°C po prekŕyštalizovaní z etylacetátu.

d) Spôsobom podľa príkladu 12b) sa získa z nitrilu pôsobením hydroxylamínu vo výťažku 82 % amidoxím kyseliny ô-(teofilín-7-yl)valérovej s teplotou topenia 159 až 162’C.

e) Zmes 10,0 g amidoxímu kyseliny ô-(teofilín-7-yljvalérovej, 2,3 g etoxidu sodného, 30 ml etylacetátu a 30 ml etanolu sa vari za stáleho miešania 8 hodín. Týmto spôsobom sa vo výťažku 75 % získa 8,1 g 7-[4-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l-butyl]teofilínu s teplotou topenia 131 až 132‘C po kryštalizácii z etanolu.

f) Zmes 4,0 g amidoxímu kyseliny 6-(teofilín-7-yl)valérovej, 5,03 g etylesteru kyseliny β-piperidinpropiónovej, 0,51 g metoxidu sodného a 70 ml toluénu sa refluxuje 1,58 g kyseliny maleinovej sa použije na prípravu soli. Týmto spôsobom sa vo výťažku 91 % získa 5,15 g 7-[4-(5-(2-piperidin-l-etyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l-butyl]-teofilínmaleinátu s teplotou topenia 146 až 147°C.

Príklad 14

a) Reakciou 16,8 g sodnej soli teofilínu 17,2 g 2-(5-chlór-l-pentoxy)pyránu a 0,5 g jodidu sodného v 30 ml dimetylformamidu spôsobom podľa príkladu 13a sa vo výťažku 61 % získa 13,5 g 5-(teoíilin-7-yl)-l-pentanol s teplotou topenia 113 až 115®C.

b) Spôsobom podľa príkladu 13b) sa uvedie do reakcie 13,1 g 5-(teofilín-7-yl)-l-pentanolu, 3,8 ml tionylchloridu a 0,2 ml pyridinu v 60 ml benzénu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 93 % získa 11,5 g 1 -chlór-S-fteofi lin-7-yl)pentánu s teplotou topenia 78 až 80“C.

c) Spôsobom podľa príkladu 13c) sa uvedie do reakcie 10,0 g l-chlór-5-(teofilin-7-yl)pentánu a 2,44 g kyanidu draselného v 40 ml dimetylformamidu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 76,5 % získa 7,93 g 7-(5-kyano-l-pentán)teofiiínu s teplotou topenia 86 až 88“C.

d) Z 5,5 g nitrilu, získaného spôsobom podľa predchádzajúceho stupňa sa spôsobom podľa príkladu 12g) vo výťažku 85 % získa 52 g amidoxímu kyseliny e-(teofilín-7-yl)hexánovej s teplotou topenia 171 až 174°C.

e) 3,08 g amidoxímu kyseliny (teofilín-7-yl)hexánovej sa za mierneho zahriatia rozpustí v 10 ml anhydridu kyseliny octovej. Roztok sa zohrieva 3 hodiny na vodnom kúpeli a potom sa ochladí. K získanej kryštalickej hmote sa pridá 10 ml dietyléteru. Produkt sa oddelí filtráciou za odsávania a premyje sa éterom. Týmto spôsobom sa vo výťažku 93 % získa 2,95g 7-[5-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 -pentánjteofilínu s teplotou topenia 160 až 162 “C.

Príklad 15

9,42 g amidoxímu kyseliny 3-(teofilín-7-yl)-2-hydroxypropiónovej sa zmieša s roztokom 1,38 g kovového sodíka alebo 150 ml etanolu a zmes sa sa pridaní

8.16 g metylbenzoátu zohrieva na vodnom kúpeli 12 hodín. Po odparení sa vo výťažku 74 % získa 8,5 g 7-[2-hydroxy-3-(5-fenyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l -propánjteofilinu s teplotou topenia 179 až 180°C po prekryštalizovaní z etanolu.

Príklad 16

Zmes 5,04 g 2-(teofilin-7-yl)acetamidoxímu,

2.16 g metoxidu sodného a 4,72 g dietylkarbonátu v 100 ml toluénu sa vari 2 hodiny a potom sa zmes odparí. Odparok sa nechá kryštalizovať z vody, čím sa vo výťažku 82 % získa 4,3 g 7-[(5-hydroxy-l^,4-oxadiazol-3-yl)-l-propán-yl]-teofilínu s teplotou topenia 206až207^eC.

Analogickým spôsobom ako v predchádzajúcich príkladoch je možné získať aj zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke H:

Tabuľka 2

Príklad A B¹ Mat. podía Teplota tepania príKladu < ‘C)

17	ch₂	-CljCMj	13» ·» 13»
	CK,	-tCHjíjCHj	13» at 137
1»	CBj	-OKCHjlj	13» al 13»
20	CHj		33» a« 130
21		-cnjcafciijij	33« al 13«
22	CH,	-CÍCHjlj	130 tí 132
2)	CH,	-[CHjIjCHj	113 «3 114
34	CB,	-tOÍ₂),CN₃	103 al 10$
25	CH j	cyllopantyl	110 111
2«	ra,	cyUohexyl	112 at 113
37		-CKpMttCMICH) )_a »	312 ad 213
			(hydrochlorid)
28	CH j		303 «3 30« (hydrochlorid)
3»		-(CN₉J,N9ICHHJ,	313 a* 113
			(hydrochlorid)
W			0» «i »·
31	CM,	ΛΛ -«*,) »-J» o	10· «t 112
			hydrochlorid 317 al 3ia
33	ra,		?· al an
			mlalndt 137 a*
			m al 09
		^{9 9} \___/ ¹
ti	ra,		209 al 394
		(hydrochlorid)

Tabuľka 2 - pokračovanie

Príklad	A		teplôt* topenia ( 'Cl
39	CH,		394 al 304 (hydrpchlerJd)
36	ra,	-(ra,),H(c,a,),	lll al 131 naleinát
37	ra,	*-cl-c₄w₄	lai M IB3
3«	ra,	&-no-c_ah₄	>91 et 303
39	(«,>,	CMjCII)	113 at 114
40	trap,	ra,	104 al 1D9
41	(01,1,	cyKlobary)	144 al 109
43	<«»·»	-c«_aci	134 *1 130
43		<C«J»₃C1	140 al 14)
44	<«,>,	(c«_a),ci	Π4 al 13?
49	<ra,>,	CM(CM)C!lj	129 al 130
44		ra^Kc, u,),	303 al 309 bydreoblvrid
47	<ra,i,		in al 1)7 Mlolnát
44	(ra,l,		307 a* 310 hydrodiXocld
49	<«,),		104 al 305 hydrochlorid
»0	<ra,)₂	/~\	k00 hydrochlorid
SI	(CHjlj		119 al 130 nalelnát
32		ΛΛ <ra,l^ _ζ»α·,	149 diaalainlt

hiUad	A	x¹	Teplota topenia t *C)
93	<ra,i,	<ο·,),·ζ^	203 *1 204 hydronhlorid
M			300 al 201 hydrochlorid
96		'«i	104 al 199
94	(ra,(,	P-Cl-C»	190 *1 191
57	<«,l,	o-ho-c₄»₄	203 *4 MS
M	icap,	-on	30« *1 M4
99	<ra,\|,	CH,	120 al 1»
60	(CT,1,	cyklohaxyl	97 al M
61		(OCjJjCl	m et 113
43	(01,1,		190 al 159 MlOlnlt
63	(c«₃>,		1)4 al 134 MleinOt
44	(CMj),	(ClljJjHHCtKCHjlg	iza «1 130 vlainát
		/—\
45	tra,:,		1/1 al 17? dlnalainlt
44	(CH,),	l^cab“Q^	303 al 309 hydrochlorid
47	<ra₃),	-Od	312 al 314
40	(CM,),	-C.K,	174 *1 171
Príklad	A	K¹	Teplota topenia
			( ‘C)
49	ICH,).	(«,Ι^Ιϋ^,Ι,	144 al 144 Mlelnit
70	<«,),		140 *2 150 nalalnát
71		CHjCD,	144 al 14*
72	CM,CH(OH)Ck,		140 a* 141
73	CK,CH(OH)CH;	cykloboxyl	133 al 135
74	CHjCRtOKkCItj	(CK₂)_aN(C₃N₅)	143 BklOiftlt
75	at_xCM(OH)C«_}	/ \ leMjjjd o v/	194 ax 13« nalelnát
74	CNyCN(OH)CK)	(c.i,),/~\ra,	144 a* 150 dinaleiiUt
		\__/
77	Oi,CJf(Oe)C«₇		ze? hydrochlorid
70	ca_aCK(0M}ca₃	-_eH»C₄H₄	204 al M?
74	Ch,CMCOH)ai,	•CN	200 al 203
• 0	c·;	CN,-C_aH«	143 al 145
01	(d,),	“H?	13* at 1)1
17	(CH.),	(CN_a)_aCN(C₄H₅)₃	101 *1 103
13			134 a* 135
44	CHjCMiOAlCWj	-CHj-C.Hs	144 BI 144
•5	(ra,),	-CU,-C,H,	94 al 90

Príklad 86

5,04 g 2-{teofilín-7-yl)acetamidoxím a 1,08 g metoxidu sodného sa suspenduje v 60 ml dimetylformamidu a suspenzia sa za stáleho miešania v priebehu 15 minút zmieša s roztokom 5,13 g teofilín-7-ylacetylchloridu v 25 ml dimetylformamidu. Zmes sa hodinu refluxuje, potom sa vyčíri malým množstvom aktívneho uhlia, prefiltruje sa za horúca a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí za horúca v 100 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného s koncentráciou 0,1 N. Po ochladení sa kryštály oddelia, premyjú sa vodou a nechajú sa prekryštalizovať z 50% vodného etanolu. Týmto spôsobom sa získa 6,0 g 3-(teofilín-7-yl-me-tyl)-5-(teofilín-7-yl-metyl)-1,2,4-oxadiazolu s teplotou topenia 271 až 272*C.

Farmaceutické prostriedky

a) Tablety

x letka	9
7-((5-»ntyl-l₄2₄4-OKadiaxcl-3-yl)-
etyljtsotilin	100,0
kukuričný Škrob	150,0
fosforečnan vápenatý	209,0
Otearan horečnatý	1.0
	440,0

Zložky sa granulujú známym spôsobom a lisujú na 1000 tabliet s hmotnosťou 440 mg. Každá tableta obsahuje 100 mg účinnej látky.

b) Injekčné roztoky

200,0 g 7-[(5-(2-dietylamino-l-etyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilínmaleinátu sa doplní destilovanou vodou na objem 1000 ml. Vodný roztok účinnej látky sa plní do 1000 ampuliek. Každá ampulka obsahuje v 1 ml injekčného roztoku 100 mg účinnej látky.

cjDražé

zlotka	9
7-[(5-oatyl-l,2,4-oxadiazcl-3-yl)-
eetyljteofilín	150,0
karboxymtyícalulóza	300,0
kyselín, stearová	20,0
acetitftalát celulózy	30,0
	1 500,0

Účinná látka sa zmieša s karboxymetylcelulózou a kyselinou stearovou a zmes sa granuluje s roztokom acetátftalátu celulózy v 200 ml zmesi etylacetátu a etanolu. Z granulátu sa lisujú jadrá s hmotnosťou 500 mg, tieto jadrá sa potom známym spôsobom poťahujú 5% vodným roztokom polyvinylpyrolidónu s obsahom cukru. Každé dražé obsahuje 150 mg účinnej látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Teofilínové deriváty, substituované v polohe -7všeobecného vzorca I

SK 278001 Β6 kde A znamená vždy priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca

-ch₂-ch-ch₂I

OH

R¹ znamená vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú, halogénalkylovú alebo hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, 2-etoxyetylovú alebo karbonylalkylovú skupinu alebo aminoalkylovú skupinu všeobecného vzorca

R² /

-(CH₂)_n-CH₂-N \

kde n znamená 0, 1,2 alebo 3 a R² a R³ znamenajú vodík, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo tvorí R² a R¹ spolu s dusíkovým atómom piperidínový, morfolínový, pyrolidínový alebo piperazínový kruh, v ktorom môže byť dusíkový atóm substituovaný metylovou skupinou, alebo R¹ znamená nesubstituovanú alebo halogénom alebo hydroxylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu, ďalej benzylovú, 2,2-difenyletylovú alebo teofilín-7-ylmetylovú skupinu, ako aj ich zodpovedajúce, fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
2. Teofilinové deriváty, substituované v polohe 7, všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde A má význam uvedený v nároku 1 a R¹ znamená vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú, halogénalkylovú alebo hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, 2-etoxyetylovú alebo karbonylalkylovú skupinu alebo aminoalkylovú skupinu všeobecného vzorca /

(CH₂)_n-CH₂-N \

R³ kde n znamená 0, 1,2 alebo 3 a R² a R³ znamenajú vodík, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo tvorí R² a R³ spolu s dusíkovým atómom piperidínový, morfolínový, pyrolidínový alebo piperazínový kruh, v ktorom môže byť dusíkový atóm substituovaný metylovou skupinou, alebo R¹ znamená nesubstituovanú alebo halogénom alebo hydroxylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu, ako aj ich zodpovedajúce, fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
3. Teofilinové deriváty, substituované v polohe 7, všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde A má význam, uvedený v nároku 1 a R¹ znamená benzylovú, 2,2-difenyletylovú alebo teofilín-7-yl- metylovú skupinu, ako aj ich zodpovedajúce, fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
4. Spôsob výroby teofilinových derivátov, substituovaných v polohe 7 všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na substituovaný amidoxím všeobecného vzorca Π kde A má význam uvedený v nároku 1, kyselinou všeobecného vzorca ΙΠ

R'-COOH OH) kde R¹ má význam už uvedený v nároku 1 alebo acylačnými činidlami odvodenými od kyselín všeobecného vzorca ΙΠ a prípadne sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV kde všeobecné symboly majú vyššie uvedené významy, cyklizuje, potom sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevádza na zodpovedajúcu soľ alebo sa zo svojej soli uvoľňuje.
5. Spôsob výroby teofilinových derivátov, substituovaných v polohe 7 všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde A má významy, ako boli uvedené v nároku 1 a R¹ má významy, uvedené v nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa pôsobí na amidoxím všeobecného vzorca Π, uvedeného v nároku 4, kde A má význam uvedený v nároku 1, kyselinou všeobecného vzorca ΙΠ

R'-COOH (ΙΠ) kde R' má význam už uvedený v nároku 2 alebo acylačnými činidlami odvodenými od takejto kyseliny a prípadne sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV, uvedeného v nároku 4, kde všeobecné symboly majú tu uvedené významy, cyklizuje a potom sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevádza na zodpo9 vedajúcu soľ, alebo sa zo svojej soli uvoľňuje.
6. Spôsob výroby teofilinových derivátov, substituovaných v polohe 7 všeobecného vzorca I podľa nároku I. kde A má významy, ako boli uvedené v nároku 1 a R* má významy, uvedené v nároku 3, vyznačujúci 5 sa t ý m , že sa pôsobí na amidoxím všeobecného vzorca Π, uvedeného v nároku 4, kde A má význam uvedený v nároku 1, kyselinou všeobecného vzorca m

R'-COOH(HI) 10 kde R* má význam už uvedený v nároku 3 alebo acylačnými činidlami odvodenými od takejto kyseliny a pripadne sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV, uvedeného v nároku 4, kde všeobecné symboly majú tu 15 uvedené významy, cyklizuje a potom sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevádza na zodpovedajúcu soľ, alebo sa zo svojej soli uvoľňuje.
7. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú ako účinnú zložku zlúčeninu 20 všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v zmesi s farmaceutický vhodnými nosičmi a pomocnými látkami.
8. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 2 v zmesi s farma- 25 ceuticky vhodnými nosičmi a pomocnými látkami.
9. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 3 v zmesi s farmaceutický vhodnými nosičmi a pomocnými látkami. 30