JP2002322162A - チアゾリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 テロメラ−ゼ阻害活性または抗腫瘍活性を有
する新規なチアゾリジン誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を提供する。 【解決手段】 [式中、Ｑは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ¹は置換
もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘはベンゼン環、
ピリジン環またはチオフェン環を表し、Ｘがベンゼン環
である場合に、Ｙは水素原子、置換もしくは非置換の低
級アルケニル等を表し、Ｘがピリジン環またはチオフェ
ン環である場合に、Ｙは式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ²は水
素等を表す）を表す] 式（Ｉ）で表されるチアゾリジン誘導体またはその薬理
学的に許容される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、悪性腫瘍を始めと
するテロメラーゼ活性に関連した疾患の治療に用いられ
るチアゾリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】真核生物の染色体末端に存在するテロメ
アは染色体の安定化に重要な領域であることが知られて
おり、ヒトの場合その配列は5'末端からTTAGGGの繰り返
し配列からなる。一部の例外を除いて、通常、正常細胞
では分裂回数に依存してテロメア短縮が起こり、これが
ある長さにまで短縮すると細胞は老化細胞となり分裂を
停止する（M1期）。しかし、p53遺伝子等の癌抑制遺伝
子の変異によりこの分裂停止機構が正常に働かない場合
には、細胞はさらに分裂を繰り返す。その結果、極限ま
でテロメアが短縮し、染色体の不安定化をきたし細胞は
死滅する（M2期）［プロシーディング・オブ・ザ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユ
ー・エス・エー (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89, 1
0114-10118(1992)、トレンズ・イン・セル・バイオロジ
ー (Trends in Cell Biology), 5,293-297 (1995)］。
一方、80%以上の癌細胞では、テロメアを伸長する酵素
テロメラーゼが発現している［ジャーナル・オブ・ザ・
ナショナル・キャンサー・インスティテュート (Journa
l of the NCI), 87, 884-894 (1995)］。この酵素は、R
NAを鋳型としてテロメアを伸長する逆転写酵素であり、
鋳型となるRNA（hTR）と触媒サブユニットであるタンパ
ク質（hTERT）から構成されている。従って、癌細胞で
は、テロメラーゼの働きによりテロメア短縮が抑制さ
れ、テロメアが安定に維持されるため不死化細胞として
無限増殖が可能となると考えられている。この概念、す
なわち「テロメア仮説」は、プロシーディング・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ
・ザ・ユー・エス・エー(Proc. Natl. Acad. Sci. US
A), 89, 10114-10118 (1992)に記載されている。このテ
ロメア仮説を証明する実験結果としては、hTRに対する
アンチセンス［サイエンス (Science), 269, 1236-1240
(1995)］および野生型テロメラーゼを阻害するドミナ
ントネガティブな変異型hTERT［ジーンズ・アンド・デ
ベロップメント(Genes &Development), 13, 2388-2399
(1999)、ネイチャー メディスン(Nature Medicine), 5,
1164-1170 (1999)］の発現が癌細胞に対してテロメア
短縮を伴った細胞死を誘導することが報告されている。
従って、テロメラーゼを特異的に阻害する物質はテロメ
ア短縮を誘導することにより癌細胞に寿命を与える新し
いタイプの抗腫瘍剤になり得ると期待されている。さら
に、テロメラーゼは、生殖細胞等一部の例外を除いて癌
組織のみに発現していることから、正常組織にはほとん
ど影響を与えない低毒性な抗腫瘍剤となることが期待さ
れている。

【０００３】インビトロでテロメラーゼを阻害する低分
子物質としては、AZTTP、ddGTP ［モレキュラー・アン
ド・セルラー・バイオロジー (Mol. Cell. Biol.), 16,
53-65 (1996)］、7-デアザ-dGTP ［バイオケミストリ
ー (Biochemistry), 35, 15611-15617 (1996)］等の核
酸アナログ、ヘテロ5員環縮合ピリジン誘導体（米国特
許第5656638号、同第5760062号）、ベンゾチオフェン誘
導体（米国特許第5703116号）、フェニルイソチアゾー
ル誘導体（WO99/08679）等が知られている。また、チア
ゾリジン誘導体に関しても報告がある（WO01/02377、WO
01/02394、WO01/07020）が、その活性は十分なものとは
言えない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たテロメラーゼ阻害活性または抗腫瘍活性を有する新規
なチアゾリジン誘導体を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の（１）
〜（７）に関する。 （１）式（Ｉ）

【０００６】

【化４】

【０００７】[式中、Ｑは酸素原子または硫黄原子を表
し、Ｒ¹は置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ
はベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環を表し、 １）Ｘがベンゼン環である場合、Ｙは水素原子、置換も
しくは非置換の低級アルケニル、カルボキシ、置換もし
くは非置換の低級アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイル、
ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、ヒドロキシスルホニル（スルホ、ＳＯ
₃Ｈ）、スルファモイル、低級アルキルスルファモイ
ル、低級アルカノイルスルファモイル、ニトロ、アミ
ノ、スルファモイルアミノ、ハロゲンまたは式（ＩＩ）

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｑ^Aは酸素原子または硫黄原子を
表し、Ｒ²は水素原子または置換もしくは非置換の低級
アルキルを表し、Ｑ^Aが硫黄原子である場合、ＺはＮＨ
または硫黄原子を表し、Ｑ^Aが酸素原子である場合、Ｚ
は−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−またはＮＨを表す）を表し、Ｘ
（ベンゼン環）上のＹの置換位置はいずれでもよく、 ２）Ｘがピリジン環またはチオフェン環である場合、Ｙ
は式（ＩＩＩ）

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｒ²は前記と同義である）を表
し、Ｘ（ピリジン環またはチオフェン環）上のＹの置換
位置はいずれでもよい]で表されるチアゾリジン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩、（２）Ｑが酸素原
子である（１）項記載のチアゾリジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩、（３）Ｘがピリジン環または
チオフェン環である（１）項または（２）項記載のチア
ゾリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（４）Ｘがピリジン環である（１）項または（２）項記
載のチアゾリジン誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩、（５）（１）〜（４）項のいずれかに記載のチア
ゾリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含
有する医薬、（６）（１）〜（４）項のいずれかに記載
のチアゾリジン誘導体またはその薬理学的に許容される
塩を有効成分として含むテロメラーゼ阻害剤、（７）
（１）〜（４）項のいずれかに記載のチアゾリジン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として
含む抗腫瘍剤に関する。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、式（Ｉ）で表される化合物
を化合物（Ｉ）と表現する。他の式番号の化合物につい
ても同様である。式（Ｉ）中の各基の定義において、低
級アルキルとしては、直鎖または分岐状の炭素数１〜６
のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等があげられる。

【００１３】低級アルケニルとしては、直鎖または分岐
状の炭素数２〜６のアルケニル、例えばビニル、アリ
ル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等があげられる。
アラルキルとしては、例えば、炭素数７〜１５のアラル
キル、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチ
ル等があげられる。

【００１４】低級アルコキシカルボニル、低級アルキル
カルバモイル、低級アルキルスルファモイルおよび低級
アルカノイルスルファモイルにおける低級アルキル部分
は、上記低級アルキルの定義と同義である。ハロゲンと
してはヨウ素、臭素、塩素またはフッ素の各原子があげ
られる。

【００１５】置換低級アルキル、置換低級アルケニル、
置換アラルキル、置換低級アルコキシカルボニルおよび
置換低級アルキルカルバモイルにおける置換基として
は、１〜置換可能な数の、好ましくは置換数１〜３の、
低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ置換低級アルキル、低級アルキルスルホニル、シア
ノ、ＣＯ₂Ｒ³（式中、Ｒ³は水素または低級アルキルを
表す）、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一また
は異なって、水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ置換
低級アルキルまたは2-カルボキシ-4,5-ジメトキシフェ
ニルを表す）等があげられる。置換アラルキルの置換基
としては上記の置換基以外に、１〜置換可能な数の、好
ましくは置換数１〜３のハロゲン、トリフルオロメチル
等が挙げられる。

【００１６】置換低級アルキル、置換低級アルケニル、
置換アラルキル、置換低級アルコキシカルボニルおよび
置換低級アルキルカルバモイルにおける置換基の定義に
おいて、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲンはそ
れぞれ前記と同義であり、ヒドロキシ置換低級アルキル
における低級アルキル部分は前記低級アルキルから水素
原子を１つ除いた基であり、低級アルキルスルホニルの
低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。

【００１７】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩
は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニ
ウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含す
る。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、
メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許
容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげ
られ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、
アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげ
られ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩として
は、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬
理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシ
ン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グル
タミン酸等の付加塩があげられる。

【００１８】化合物（Ｉ）の中には種々の立体異性体、
位置異性体、互変異性体等が存在し得るものがある。本
発明はこれらの可能な全ての異性体およびそれらの混合
物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
以下に化合物（Ｉ）の製造方法を記す。

【００１９】なお、以下に示した製造方法において、定
義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法
を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用され
る方法、例えば、官能基の保護、脱保護［例えば、プロ
テクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセ
シス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グ
リーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド
・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley ＆ Son
s, Inc.）（1981年）等参照］等の手段に付すことによ
り容易に製造を実施することができる。

【００２０】また、必要に応じて置換基導入等の反応工
程の順序を変えることもできる。 製造法１ 化合物（Ｉ）は、次の反応工程により製造することがで
きる。 工程（１）

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中、Ｑ、Ｒ¹、Ｘ、Ｙはそれぞれ前記
と同義である） 化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を縮合
させることによって得ることができる。化合物（ＩＶ）
は、公知の製造法［リービッヒ・アナーレン・デア・ケ
ミー (Liebigs Ann. Chem.), 409 (1984)等］や後述の
参考例に記載された方法等に準じて製造することが可能
であるが、市販品として入手が可能なものもある。

【００２３】縮合反応は、必要により塩基触媒の存在
下、必要により溶媒中で行われる。塩基触媒としてはピ
ペリジン、ピペリジニウムアセテート、ジエチルアミ
ン、ピリジン、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、ブチルリチウム、水酸化リチウム、リチウム
ジイソプロピルアミド等があげられる。塩基触媒は化
合物（ＩＶ）に対して0.1〜20当量用いられる。溶媒と
してはメタノール、エタノール、プロパノール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,2-ジメトキシエ
タン、ジオキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,N-ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）等が単独もしくは混合して用いられる。

【００２４】化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）に対して
1〜10当量用いられ、反応は室温〜200℃の間、好ましく
は50〜100℃の間で行われ、0.1〜50時間で終了する。

【００２５】製造法２ 化合物（Ｉ）において、Ｘがベンゼン環であり、Ｙが式
(ＶＩａ)

【００２６】

【化８】

【００２７】[式中、Ｒ⁶は水素原子、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ＣＯ
₂Ｒ³（式中、Ｒ³は前記と同義である）またはＣＯＮＲ⁴
Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記と同義であ
る）を表し、ｎは０または１である]で表される化合物
（Ｉａ）は、次の反応工程によっても製造することがで
きる。 工程(２)

【００２８】

【化９】

【００２９】［式中、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ⁶、ｎはそれぞれ前記
と同義であり、ｎが０のときＲ⁷は置換もしくは非置換
の低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、
該置換低級アルキルの置換基は前記と同義である）を表
し、ｎが１のときＲ⁷は低級アルキル（該低級アルキル
は前記と同義である）を表す］ 化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉｂ）を加水分解すること
によって得ることができる。

【００３０】加水分解反応は、溶媒中、必要により0.1
〜20当量の塩基触媒または酸触媒存在下で行われる。溶
媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール等の
アルコール類、エーテル、ＴＨＦ、1，2−ジメトキシエ
タン、ジオキサン等のエーテル類、水等が単独もしくは
混合して用いられる。

【００３１】塩基触媒としては、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水
酸化セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等があげられ、酸触媒としては硫酸、リン
酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸等があげられる。反応は室温〜200℃の間、好ま
しくは室温〜100℃の間で行われ、0.1〜50時間で終了す
る。

【００３２】製造法３ 化合物（Ｉ）において、Ｘがベンゼン環であり、Ｙが式
(ＶＩｂ)

【００３３】

【化１０】

【００３４】［式中、Ｒ⁶、ｎはそれぞれ前記と同義で
あり、ｎが０のときＲ⁸は水素を表しＲ ⁹は水素または置
換もしくは非置換の低級アルキル（該低級アルキルは前
記と同義であり、該置換低級アルキルの置換基は前記と
同義である）を表し、ｎが１のときＲ⁸およびＲ⁹はそれ
ぞれ前記Ｒ⁴およびＲ⁵と同義である］で表される化合物
（Ｉｃ）は、次の反応工程によっても製造することがで
きる。 工程(３)

【００３５】

【化１１】

【００３６】(式中、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｎはそ
れぞれ前記と同義である) 化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）を適当な方法で活性
化した後、化合物(ＶＩＩ)と縮合することにより得るこ
とができる。例えば、化合物(Ｉａ)を適当な溶媒、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テ
トラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、エーテ
ル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリ
ル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等、も
しくはこれらの混合溶媒中、0 ℃〜溶媒の沸点の間で、
１当量〜過剰量の塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オ
キサリル、オキシ塩化リン、五酸化リン等と0.1〜48時
間反応させ、酸塩化物、酸臭化物等に変換し、ついで必
要により1〜20当量の塩基存在下、1〜20当量の化合物
(ＶＩＩ)と縮合させる方法があげられる。塩基として
は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
N-メチルモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、1,2,2,
6,6-ペンタメチルピペリジン等のアルキルアミン類、ピ
リジン、ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジ
ン等のピリジン類、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム等のアルカリ金属水酸化物等があげられる。酸塩化物
または酸臭化物と化合物（ＶＩＩ)との反応は、-20〜10
0℃の間で、好ましくは0℃〜室温の間で行われ、0.1〜2
0時間で終了する。

【００３７】化合物（Ｉａ）と化合物（ＶＩＩ）を、1
当量〜過剰量の縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の存在下で反
応させることで化合物（Ｉｃ）を得ることもできる。反
応は-20〜100℃の間で、好ましくは0℃〜60℃の間で行
われ、0.1〜200時間で終了する。

【００３８】製造法４ 化合物（Ｉ）において、Ｘがベンゼン環であり、Ｙが置
換もしくは非置換のビニルである化合物（Ｉｄ）は、次
の反応工程によっても製造することができる。 工程(４)

【００３９】

【化１２】

【００４０】(式中、Ｑ、Ｒ¹はそれぞれ前記と同義であ
り、Ｒ¹⁰は水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ置換低
級アルキル、低級アルコキシカルボニル、シアノ等を表
し、Ｒ ¹¹は低級アルキルまたはフェニルを表す) Ｒ¹⁰の定義における低級アルキル、ヒドロキシ置換低級
アルキル、低級アルコキシカルボニルはそれぞれ前記と
同義であり、Ｒ¹¹の定義における低級アルキルは前記と
同義である。

【００４１】化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ａ）と化合物
(ＶＩＩＩ)の縮合により得ることができる。縮合反応
は、必要により1当量〜過剰量の塩基存在下、必要によ
り溶媒中で行われる。溶媒として、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸
ブチル等のエステル類、メタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール類、エーテル、ＴＨＦ、ジオキ
サン等のエーテル類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、水等、もしくはこれらの
混合溶媒が用いられ、好ましくはメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール類、エーテル、ＴＨ
Ｆ、1，2−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル
類、水が単独もしくは混合して用いられる。化合物(Ｖ
ＩＩＩ)は化合物（Ａ）に対して1〜20当量用いられる。
反応は室温〜200℃の間、好ましくは室温〜100℃の間で
行われ、0.1〜50時間で終了する。

【００４２】製造法５ 化合物（Ｉ）において、Ｘがベンゼン環であり、ＹがＣ
Ｈ＝Ｎ−ＯＨである化合物（Ｉｆ）は、次の反応工程に
よっても製造することができる。 工程(５)

【００４３】

【化１３】

【００４４】(式中、Ｑ、Ｒ¹はそれぞれ前記と同義であ
る) 化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ａ）とヒドロキシルアミン
またはその塩との縮合により得ることができる。ヒドロ
キシルアミンの塩としては、塩酸塩等があげられる。

【００４５】縮合反応は、必要により0.1〜100当量の塩
基の存在下、必要により溶媒中で行われる。溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、
テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、エ
ーテル、ＴＨＦ、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン等
のエーテル類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の
非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、水等が単独もしくは混合して用
いられ、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類、エーテル、ＴＨＦ、1，2−ジメ
トキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、水が単独も
しくは混合して用いられる。塩基としては、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホ
リン、ピペリジン、ピロリジン、1,2,2,6,6-ペンタメチ
ルピペリジン等のアルキルアミン類、ピリジン、ルチジ
ン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン等のピリジン
類、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ
金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、シュウ
酸ナトリウム、ぎ酸ナトリウム等が用いられる。ヒドロ
キシルアミンまたはその塩は、化合物（Ａ）に対して1
当量〜過剰量用いられる。反応は-20〜100℃の間、好ま
しくは室温〜50℃の間で行われ、0.1〜50時間で終了す
る。

【００４６】製造法６ 化合物（Ｉ）において、Ｘがベンゼン環であり、Ｙが式
（ＶＩｃ）

【００４７】

【化１４】

【００４８】［式中、Ｒ¹²、Ｒ¹³は同一または異なっ
て、低級アルコキシカルボニル（該低級アルコキシカル
ボニルは前記と同義である）、シアノまたは低級アルキ
ルスルホニル（該低級アルキルスルホニルは前記と同義
である）を表す］で表される化合物（Ｉｇ）は、次の反
応工程によっても製造することができる。 工程(６)

【００４９】

【化１５】

【００５０】(式中、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³はそれぞれ前
記と同義である) 化合物（Ｉｇ）は、化合物（Ａ）と化合物(ＩＸ)とを縮
合させることによって得ることができる。

【００５１】縮合反応は、必要により塩基触媒または酸
触媒の存在下、必要により溶媒中で行われる。溶媒とし
ては、トルエン、ベンゼン、キシレン、へキサン、ペン
タン等の炭化水素類、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等
のエーテル類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の
非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール類が単独もしくは混合して用い
られる。塩基触媒としては、ピペリジン、ピロリジン、
ピリジン、トリエチルアミン、β−アラニン等があげら
れ、酸触媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、
ぎ酸等またはジエチル亜鉛、塩化亜鉛(II)、塩化スズ(I
I)、塩化スズ(IV)、塩化アルミニウム、四塩化チタン等
のルイス酸等が用いられる。これら触媒は単独もしくは
混合して、化合物（Ａ）に対して0.1〜100当量用いられ
る。反応は、0〜200 ℃の間、好ましくは室温〜100 ℃
の間で行われ、0.05〜50時間で終了する。

【００５２】製造法７ 化合物（Ｉ）において、Ｘがベンゼン環であり、Ｙが前
記式（ＩＩ）で表される化合物（Ｉｈ）は、次の反応工
程によっても製造することができる。 工程(７)

【００５３】

【化１６】

【００５４】(式中、Ｑ、Ｑ^A、Ｒ¹、Ｒ²、Ｚはそれぞれ
前記と同義である) 化合物(Ｉｈ)は、化合物(Ａ)と化合物(Ｘ)を縮合させる
ことによって得ることができる。

【００５５】縮合反応は、必要により溶媒中、必要によ
り塩基触媒または酸触媒存在下で行われる。塩基触媒と
しては、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、トリエチ
ルアミン、β−アラニン等があげられ、酸触媒として
は、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ぎ酸等またはジエ
チル亜鉛、塩化亜鉛(II)、塩化スズ(II)、塩化スズ(I
V)、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸等が
あげられ、単独もしくは混合して化合物（Ａ）に対して
0.1〜100当量用いられる。溶媒としては、メタノール、
エタノール、プロパノール等のアルコール類、エーテ
ル、ＴＨＦ、1，2−ジメトキシエタン、ジオキサン等の
エーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロ
エタン、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル
類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン
性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類等、もしくはこれらの混合溶媒が用いられ
る。反応は0〜200℃の間、好ましくは室温〜100℃の間
で行われ、0.1〜50時間で終了する。

【００５６】製造法８ 化合物（Ｉ）において、Ｘがベンゼン環でありＹがスル
ファモイルまたは低級アルキルスルファモイルである化
合物（Ｉｉ）は、次の反応工程によっても製造すること
ができる。 工程(８)

【００５７】

【化１７】

【００５８】(式中、Ｒ¹⁶は水素または低級アルキルを
表し、Ｑ、Ｒ¹はそれぞれ前記と同義である) Ｒ¹⁶の定義における低級アルキルは前記と同義である。
化合物（Ｉｉ）は、化合物（Ｉｊ）を適当な方法で活性
化した後、Ｒ¹⁶ＮＨ₂で表されるアミンと縮合すること
により得ることができる。

【００５９】活性化の方法としては、例えば化合物（Ｉ
ｊ）を適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、エーテル、ＴＨＦ、アセトニトリ
ル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン
等もしくはこれらの混合溶媒中、必要により1〜20当量
の塩基の存在下、1〜20当量の塩化チオニル、臭化チオ
ニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五酸化リン等
と-10〜100℃の間で0.1〜48時間反応させ、対応するス
ルホン酸塩化物またはスルホン酸臭化物に変換する方法
等があげられる。次いで1〜20当量のＲ¹⁶ＮＨ₂で表され
るアミンと縮合させることにより化合物（Ｉｉ）が得ら
れる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジ
ン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等があげられ
る。スルホン酸塩化物またはスルホン酸臭化物とＲ¹⁶Ｎ
Ｈ₂で表されるアミンとの反応は、-20〜100℃の間、好
ましくは0℃〜室温の間で行われ、0.1〜20時間で終了す
る。

【００６０】製造法９ 化合物（Ｉ）において、Ｘがベンゼン環でありＹが低級
アルカノイルスルファモイルである化合物（Ｉｋ）は、
次の反応工程によっても製造することができる。 工程(９)

【００６１】

【化１８】

【００６２】(式中、Ｑ、Ｒ¹はそれぞれ前記と同義であ
り、Ｒ¹⁴は低級アルキルを表し、Ｈａｌは塩素原子また
は臭素原子を表す) Ｒ¹⁴の定義における低級アルキルは前記と同義である。
化合物(Ｉｋ)は、化合物(Ｉｉａ)を不活性溶媒中、必要
により0.1〜20当量の塩基の存在下、1当量〜過剰量の化
合物（ＸＩ）と反応させることにより得ることができ
る。

【００６３】不活性溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、
ＴＨＦ、1,2-ジメトキシエタン、エーテル、ジクロロメ
タン、トルエン、ヘキサン等が単独もしくは混合して用
いられ、塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ブチルリチウム等が用いら
れる。反応は-78〜50℃の間、好ましくは-20〜30℃の間
で行われ、0.1〜20時間で終了する。

【００６４】製造法１０ 化合物（Ｉ）において、Ｘがベンゼン環でありＹがアミ
ノである化合物（ＩＬ）は、次の反応工程によっても製
造することができる。 工程(１０)

【００６５】

【化１９】

【００６６】(式中、Ｑ、Ｒ¹はそれぞれ前記と同義であ
る) 化合物(ＩＬ)は、化合物(Ｉｍ)を、溶媒中、必要により
0.1〜20当量の酸の存在下、1〜50当量の適当な還元剤で
処理することにより得ることができる。溶媒としては、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、1,2-ジメトキシエタン、エ
ーテル、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサン等が単独
もしくは混合して用いられ、酸としては塩酸、硫酸等が
用いられ、還元剤としては塩化スズ(II)、塩化鉄(II)、
水素化ホウ素ナトリウム等が用いられる。反応は0〜120
℃の間、好ましくは室温〜100℃の間で行われ、1〜50時
間で終了する。

【００６７】製造法１１ 化合物（Ｉ）において、Ｘがベンゼン環でありＹがスル
ファモイルアミノである化合物（Ｉｍ）は、次の反応工
程によっても製造することができる。 工程(１１)

【００６８】

【化２０】

【００６９】(式中、Ｈａｌ^Aは塩素原子または臭素原子
を表し、Ｑ、Ｒ¹はそれぞれ前記と同義である) 化合物(Ｉｍ)は、化合物(ＩＬ)を不活性溶媒中、必要に
より0.1〜20当量の塩基の存在下、1〜50当量の化合物
(ＸＩＩ)と反応させることにより得ることができる。

【００７０】不活性溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｄ
ＭＳＯ、ＴＨＦ、1,2-ジメトキシエタン、エーテル、ジ
クロロメタン、トルエン、ヘキサン等が単独もしくは混
合して用いられ、塩基としては水素化ナトリウム、水素
化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ブチルリチウム等が
用いられる。反応は-78〜100℃の間、好ましくは-78〜3
0℃の間で行われ、0.1〜20時間で終了する。

【００７１】製造法１２ 化合物(Ｉ)において、Ｙが式（ＸＩＩＩ）

【００７２】

【化２１】

【００７３】（式中、Ｑ^Bは酸素原子または硫黄原子を
表す）で表されＱ＝Ｑ^Bである化合物（Ｉｏ）は、次の
反応工程によっても製造することができる。 工程（１２）

【００７４】

【化２２】

【００７５】(式中、Ｑ、Ｑ^B、Ｒ¹、Ｘはそれぞれ前記
と同義であるが、製造法１２においてＱ＝Ｑ^Bである) 化合物（Ｉｏ）は、化合物（ＸＩＶ）と化合物（Ｖ）を
縮合させることによって得ることができる。 化合物（ＸＩＶ）は、公知の製造法［リービッヒ・アナ
ーレン・デア・ケミー(Liebigs Ann. Chem.)，409 (198
4)等］や後述の方法等に準じて製造することが可能であ
るが、市販品として入手が可能なものもある。

【００７６】縮合反応は、必要により塩基触媒の存在
下、必要により溶媒中で行われる。塩基触媒としてはピ
ペリジン、ピペリジニウムアセテート、ジエチルアミ
ン、ピリジン、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、ブチルリチウム、水酸化リチウム、リチウム
ジイソプロピルアミド等があげられ、化合物（ＸＩ
Ｖ）に対して0.1〜50当量用いられ、溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、
エーテル、ＴＨＦ、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン
等のエーテル類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の炭化水素類等が単独もしくは混合して用いられ
る。化合物（Ｖ）は、化合物（ＸＩＶ）に対して2〜20
当量用いる。反応は室温〜200℃の間、好ましくは50〜1
00℃の間で行われ、0.1〜50時間で終了する。

【００７７】以下に化合物（ＸＩＶ）に含まれる化合物
（ＸＩＶａ）

【００７８】

【化２３】

【００７９】（式中、Ｒ¹は前記と同義であり、Ｗ¹はＣ
＝Ｎまたは硫黄原子を表す）の製造法について説明す
る。

【００８０】製造法１３ 工程（１３−１）

【００８１】

【化２４】

【００８２】[式中、Ｗ¹は前記と同義であり、Ｈａｌ^B
は塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ^{1 5}は水素原子また
は置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｐは酸性条
件により脱保護可能なヒドロキシル基の保護基(例えばt
ert-ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリフ
ェニルメチル等があげられる)を表す] Ｒ¹⁵の定義における置換もしくは非置換のアラルキルは
前記と同義である。

【００８３】化合物（ＸＶ）は化合物（ＸＶＩ）と化合
物（ＸＶＩＩ）を縮合することにより得ることができ
る。縮合反応は、必要により適当な塩基の存在下、また
必要により適当な金属触媒および適当な配位子の存在
下、必要により溶媒中で行われる。塩基としてはナトリ
ウム tert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、炭
酸カリウム、炭酸セシウム等があげられ、化合物（ＸＶ
ＩＩ）に対して0.1〜50 当量用いられる。金属触媒とし
てはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
(0)、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウ
ム(0)等があげられ、化合物（ＸＶＩＩ）に対して0.01
〜10 当量用いられる。配位子としては、ジ-tert-ブチ
ル-2-ビフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフ
ィン等があげられ、化合物（ＸＶＩＩ）に対して0.01〜
20 当量用いられる。溶媒としてはエーテル、ＴＨＦ、
ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジオキサン、ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン等が単独もしくは混合して用いられる。化合物
（ＸＶＩ）は化合物（ＸＶＩＩ）に対して0.１〜10当量
用いる。反応は室温〜200℃の間、好ましくは50〜100℃
の間で行われ、0.1〜50時間で終了する。

【００８４】化合物（ＸＶ）においてＲ¹⁵が置換もしく
は非置換のアラルキルである化合物（ＸＶａ）は、以下
の方法によっても製造できる 工程（１３−２）

【００８５】

【化２５】

【００８６】（式中、Ｈａｌ^Cは塩素原子または臭素原
子を表し、Ｗ¹、Ｒ¹、Ｐはそれぞれ前記と同義である） 化合物（ＸＶａ）は、化合物（ＸＶ）においてＲ¹⁵が水
素原子である化合物(ＸＶｂ)を不活性溶媒中、必要によ
り0.1〜20当量の塩基の存在下、1〜50当量のＲ¹Ｈａｌ^C
（式中、Ｒ¹、Ｈａｌ^Cはそれぞれ前記と同義である）と
反応させることにより得ることができる。

【００８７】不活性溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｄ
ＭＳＯ、ＴＨＦ、1,2-ジメトキシエタン、エーテル、ジ
クロロメタン、トルエン、ヘキサン等が単独もしくは混
合して用いられ、塩基としては水素化ナトリウム、水素
化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ブチルリチウム等が
用いられる。反応は-78〜100℃の間、好ましくは0〜30
℃の間で行われ、0.1〜20時間で終了する。

【００８８】化合物（ＸＶａ）は以下の工程により化合
物（ＸＶＩＩＩ）に変換することができる。 工程（１３−３）

【００８９】

【化２６】

【００９０】（式中、Ｗ¹、Ｒ¹、Ｐはそれぞれ前記と同
義である） 化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物(ＸＶａ)を必要により
溶媒中、0.1当量〜過剰量の酸で処理することによって
得ることができる。酸としてはトリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トル
エンスルホン酸、塩酸、硫酸等が用いられ、溶媒として
はＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、1,2-ジメトキシ
エタン、アセトニトリル等が単独もしくは混合して用い
られる。反応は-78〜100℃の間、好ましくは0〜30℃の
間で行われ、0.1〜50時間で終了する。

【００９１】化合物（ＸＩＶａ）は上記化合物（ＸＶＩ
ＩＩ）を以下の工程（１３−４）に付すことにより得る
ことができる。 工程（１３−４）

【００９２】

【化２７】

【００９３】（式中、Ｗ¹、Ｒ¹はそれぞれ前記と同義で
ある） 化合物（ＸＩＶａ）は、化合物(ＸＶＩＩＩ)を、必要に
より溶媒中、1当量〜過剰量の酸化剤で処理することに
よって得ることができる。酸化剤としては二酸化マンガ
ン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジク
ロメート等が用いられ、溶媒としてはＤＭＦ、ＤＭＡ、
ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニト
リル等が単独もしくは混合して用いられる。反応は-78
〜100℃の間、好ましくは0〜40℃の間で行われ、1〜200
時間で終了する。

【００９４】上記製造法における中間体および目的化合
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することができる。化合物
（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で
得られる場合にはそのまま精製すればよく、また遊離の
形で得られる場合には、通常の方法により、すなわち適
当な溶媒に化合物（Ｉ）を溶解または懸濁し、所望の酸
を添加し塩を形成させ単離精製すればよい。

【００９５】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在する
こともあるが、これら付加物も本発明の範囲に含まれ
る。以下、第１表〜第２表に本発明によって得られる化
合物（Ｉ）の具体例を示すが、本発明の化合物はこれら
に限定されることはない。また、参考例記載の化合物を
第３表〜第４表に示す。

【００９６】第１表、第２表、第３表、第４表におい
て、Me、Et、ⁿPr、^tBuはそれぞれメチル、エチル、n-プ
ロピル、tert-ブチルを表す。また表中において例えば
「CH₂(3,4-Cl₂C₆H₃)」という表記は、3,4-ジクロロベン
ジルを表す（他の表記についても同様である）。

【００９７】

【表１】

【００９８】

【表２】

【００９９】

【表３】

【０１００】

【表４】

【０１０１】

【表５】

【０１０２】

【表６】

【０１０３】次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性に
ついて試験例で説明する。 試験例１ In vitroテロメラーゼ阻害活性 化合物（Ｉ）のテロメラーゼ阻害活性を、既知の方法
（米国特許第5760062号）に従って測定した。すなわ
ち、試験化合物のDMSO溶液を、基質となるオリゴデオキ
シヌクレオチド、デオキシヌクレオチド三りん酸存在下
でHEK293細胞由来の核抽出液から部分精製して得たテロ
メラーゼと混合し、インキュベーションした。得られた
反応生成物（テロメア配列を有するDNA）を膜上に吸着
させ、テロメア配列に対して相補的配列を有するラベル
化オリゴヌクレオチドプローブを用いて、ハイブリダイ
ゼイションを行った。試験化合物非存在下（コントロー
ル）における膜上ラベルのシグナル強度に対する試験化
合物存在下でのシグナル強度の比から阻害率を算出し
た。また、コントロールに対して酵素活性を50%阻害す
る化合物濃度をIC₅₀とした。

【０１０４】上記の方法により、本発明の代表的な化合
物2, 11, 27, 31, 38, 41は50μmol/L以下のIC₅₀値を示
した。以上より、化合物（Ｉ）は優れたテロメラーゼ阻
害活性を有し、悪性腫瘍を始めとするテロメラーゼ活性
に関連した疾患の治療剤として有用であることが示され
た。

【０１０５】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、その薬理作用およびその投与目的に応じ、そ
のままあるいは各種の製薬形態で使用することができ
る。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を薬理
学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。こ
の担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広
い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物
は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する
単位服用形態にあることが望ましい。

【０１０６】投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、注射剤等がある。錠剤の調製にあたって
は、例えば乳糖、グルコース、ショ糖、マンニット、メ
チルセルロース等の賦形剤、デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶
セルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等の滑沢剤、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、
メチルセルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、
ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法に従
って用いればよい。錠剤１個あたり1〜300 mgの活性成
分を含有する錠剤が好適である。

【０１０７】顆粒剤の調製にあたっては、例えば乳糖、
ショ糖等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ゼラチン等の
結合剤等を常法により用いればよい。カプセル剤の調製
にあたっては、例えば、ゼラチン、水、ショ糖、アラビ
アゴム、ソルビット、グリセリン、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等を常法により用いれ
ばよい。カプセル１個あたり1〜300 mgの活性成分を含
有するカプセル剤が好適である。

【０１０８】注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩
水、植物油（例えばオリーブ油、落花生油等）、オレイ
ン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸
ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶
化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フェノール、ク
レゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブ
タノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナト
リウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。

【０１０９】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、経口的方法または注射等の非経口的方法で投
与可能である。その有効用量および投与回数は投与形
態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一
日当たり、0.01〜20mg/kg を１〜４回投与するのが好ま
しい。

【０１１０】

【実施例】以下に実施例により本発明を詳細に説明す
る。実施例または参考例に用いられる核磁気共鳴スペク
トル(¹H-NMR)においては、化合物および測定条件によっ
て交換性水素が明瞭には観測されないことがある。な
お、シグナルの多重度の標記は通常用いられるものを用
いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表
す。

【０１１１】また、下記実施例および参考例中の各化合
物の核磁気共鳴スペクトル（¹H NMR）は、以下の機器類
によって測定した。JEOL Lambda 300 (300 MHz)/JEOL J
NM-EX270 (270 MHz)/JEOL JNM-GX270 (270 MHz)

【０１１２】実施例 １ (化合物１) 化合物ａ（109 mg, 0.378 mmol）、2,4-チアゾリジンジ
オン(59.9 mg, 0.511mmol)およびピペリジン(0.045 mL,
0.46 mmol)をエタノール(5.0 mL)中で6時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却した後、1 mol/L塩酸を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、分取薄層クロマトグラフィー（20:1 クロロホルム
／メタノール）にて精製し、化合物１（123 mg, 84％）
を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.08 (s, 2H), 6.8
8 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.15-7.45 (m, 12H), 7.61 (s,
1H), 12.38 (br s, 1H)

【０１１３】実施例 ２ (化合物２) 実施例１と同様にして、化合物ｂ（249 mg, 0.700 mmo
l）および2,4-チアゾリジンジオン(177 mg, 1.51 mmol)
より、化合物２（59.7 mg, 19％）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.08 (s, 2H), 6.8
9 (d, J = 9.1 Hz, 2H),7.15-7.47 (m, 8H), 7.54 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.64 (s,
1H), 12.40 (br s, 1H)

【０１１４】実施例３（化合物３） 実施例１と同様にして、化合物ｄ（37.0 mg, 0.102 mmo
l）および2,4-チアゾリジンジオン（48 mg, 0.41 mmo
l）より、化合物３（34.0 mg, 73%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 6.60 (s, 1H), 6.6
4 (d, J = 8.9 Hz, 2H),7.08-7.59 (m, 18H), 12.40 (b
r s, 1H)

【０１１５】実施例４（化合物４） 実施例１と同様にして、化合物ｈ（176 mg, 0.424 mmo
l）および2,4-チアゾリジンジオン（99.2 mg, 0.848 mm
ol）より、化合物４（130 mg, 58%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.38 (t, J = 6.9 H
z, 3H), 4.36 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.
13-7.20 (m, 5H), 7.30-7.42 (m, 4H), 7.77 (s,1H),
8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.22 (br s, 1H)

【０１１６】実施例５（化合物５） 化合物４（130 mg, 0.245 mmol）および水酸化カリウム
（41.2 mg, 0.735 mmol）を水（2 mL）とエタノール（4
mL）の混合溶媒中で3時間加熱還流した。反応液を室温
まで冷却し、水および1mol/L塩酸を加え、生じた結晶を
濾取、乾燥し分取薄層クロマトグラフィ−(90:10:1クロ
ロホルム／メタノール／水)にて精製し、化合物５（96.
1 mg, 78%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.07 (s, 2H), 6.9
4-7.21 (m, 4H), 7.38 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9
Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.80 (s,1H), 8.
02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.87 (br s, 1H), 12.38 (br
s, 1H)

【０１１７】実施例６（化合物６） 化合物５（29.7 mg, 0.0590 mmol）をクロロホルムに溶
解し、0 ℃で攪拌した後、塩化オキサリル（2.0 mL, 23
mmol）を加え室温まで昇温した。同温度で2時間攪拌し
た後、溶媒を減圧留去した。残留物にTHF（1 mL）を加
えて溶解させた後、0 ℃に冷却し7 mol/Lアンモニア−
メタノール溶液（3.0 mL, 21 mmol）を加えた。同温度
で3時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層ク
ロマトグラフィ−(90:10:1クロロホルム／メタノール／
水)にて精製し、化合物６（21.8 mg, 75%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.00 (s, 2H), 7.1
3 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (br d, J = 8.6 Hz,
1H), 7.21-7.30 (m, 6H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.71
(s, 1H), 9.75 (br s, 2H), 12.40 (br s, 1H)

【０１１８】実施例７（化合物７） 実施例６と同様にして、化合物５（12.0 mg, 0.0240 mm
ol）、塩化オキサリル（1.0 mL, 13 mmol）およびプロ
ピルアミン（1.0 mL, 12 mmol）より化合物７（0.4 mg,
3%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.99 (t, J = 7.3 H
z, 3H), 1.63 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 5.02 (s, 2H),
6.06 (br s, 2H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.35-7.38
(m, 4H), 7.74 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H)

【０１１９】実施例８（化合物８） 実施例６と同様にして、化合物５（30.5 mg, 0.0611 mm
ol）、塩化オキサリル（0.040 mL, 0.46 mmol）および
エタノールアミン（37.3 mg, 0.611 mmol）より化合物
８（24.8 mg, 75%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 3.32 (br s, 2H),
3.48 (m, 2H), 4.10 (m,1H), 4.75 (br s, 1H), 5.16
(br s, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (m, 2
H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.66
(s, 1H), 7.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.33 (br s, 1H)

【０１２０】実施例９（化合物９） 実施例６と同様にして、化合物５（44.0 mg, 0.0880 mm
ol）、塩化オキサリル（0.045 mL, 0.52 mmol）、トリ
エチルアミン（30 mg, 0.30 mmol）およびグリシンtert
‐ブチルエステル塩酸塩（20 mg, 0.12 mmol）より化合
物９（31.6 mg,59%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.51 (s, 9H), 4.14
(m, 2H), 5.03 (s, 2H),6.64 (br s, 1H), 7.05 (d, J
= 8.9 Hz, 2H), 7.12 (br d, J = 6.7 Hz, 1H),7.21
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78 (m, 4H), 7.81 (m, 4H)

【０１２１】実施例１０（化合物１０） 化合物Ｌ（115 mg, 0.299 mmol）をTHF（3 mL）に溶解
し、室温でメチルトリフェニルホスホラニリデンアセタ
ートを加えた。同温度で20時間攪拌した後、溶媒を減圧
留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ−(20:1クロ
ロホルム／メタノール)にて精製し、化合物１０（123 m
g, 76%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 3.81 (s, 3H), 5.02
(s, 2H), 6.37 (d, J =16.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.
9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.20(br d, J
= 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.72 (m, 9H), 8.80 (br s, 1H)

【０１２２】実施例１１（化合物１１） 実施例５と同様にして、化合物１０（123 mg, 0.228 mm
ol）および水酸化カリウム（30.7 mg, 0.547 mmol）よ
り化合物１１（105 mg, 88%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.16 (s, 2H), 6.4
2 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H),
7.23-7.30 (m, 2H), 7.47-7.69 (m, 10H), 12.48(br s,
1H)

【０１２３】実施例１２（化合物１２） 実施例６と同様にして、化合物１１（21.2 mg, 0.0401
mmol）、塩化オキサリル（0.014 mL, 0.16 mmol）およ
び7 mol/Lアンモニア−メタノール溶液（3.0 mL, 21 mm
ol）より、化合物１２（16.6 mg, 79%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.15 (s, 2H), 6.5
2 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.04-7.68 (m, 12H), 8.31
(s, 1H), 12.50 (br s, 1H)

【０１２４】実施例１３（化合物１３） 実施例６と同様にして、化合物１１（29.8 mg, 0.057 m
mol）、塩化オキサリル（0.040 mL, 0.46 mmol）および
ｎ−プロピルアミン（37.3 mg, 0.611 mmol）より化合
物１３（22.5 mg, 70%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.97 (t, J = 7.5 H
z, 3H), 1.60 (tq, J = 7.5 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H),
5.00 (s, 2H), 5.62 (br s, 1H), 6.32 (d, J = 15.5 H
z, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (br d, J =
8.3 Hz, 1H), 7.19(br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21-7.30
(m, 5H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 1
5.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.06 (br s, 2H)

【０１２５】実施例１４（化合物１４） 実施例６と同様にして、化合物１１（24.0 mg, 0.0457
mmol）、塩化オキサリル（0.040 mL, 0.46 mmol）およ
びジエチルアミン（100 mg, 1.37 mmol）より化合物１
４（13.0 mg, 49%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.20 (br t, J = 6.7
Hz, 3H), 1.26 (br t,J = 7.6 Hz, 3H), 3.49 (m, 4
H), 5.01 (s, 2H), 6.77 (d, J = 15.5 Hz, 1H),6.97
(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (br d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.22 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.49
(br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
7.69 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.29 (br
s, 1H)

【０１２６】実施例１５（化合物１５） 実施例６と同様にして、化合物１１（24.3 mg, 0.0632
mmol）、塩化オキサリル（0.030 mL, 0.35 mmol）およ
びエタノールアミン（127 mg, 2.08 mmol）より化合物
１５（16.3 mg, 45%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 3.00-3.60 (m, 4
H), 4.73 (br s, 1H), 5.14 (br s, 2H), 6.58 (d, J =
14.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.34
(m, 3H), 7.43 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J =
8.9 Hz, 2H), 7.57(m, 5H), 8.08 (br s, 1H), 8.30 (b
r s, 1H)

【０１２７】実施例１６（化合物１６） 実施例６と同様にして、化合物１１（16.4 mg, 0.0311
mmol）、塩化オキサリル（0.014 mL, 0.14 mmol）、ト
リエチルアミン（10.1 mg, 0.100 mmol）および2-アミ
ノ-4,5-ジメトキシ安息香酸（9.9 mg, 0.050 mmol）よ
り化合物１６（13.6 mg, 62%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 3.00 (br s, 1H),
3.17 (s, 6H), 5.15 (s,2H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1
H), 7.14-7.26 (m, 6H), 7.29 (m, 2H), 7.47-7.65 (m,
7H), 12.20 (br s, 2H)

【０１２８】実施例１７（化合物１７） 化合物L（27.8 mg, 0.0723 mmol）をエタノール（0.5 m
L）に溶解し室温で酢酸ナトリウム（28.7 mg, 0.350 mm
ol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（20.0 mg,0.289 mmo
l）を順次加えた。同温度で3時間攪拌した後、溶媒を減
圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ−(90:10:1
クロロホルム／メタノール／水) にて精製し、化合物１
７（24 mg, 67%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.11 (s, 2H), 7.08
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.2
8 (m, 3H), 7.43-7.59 (m, 5H), 8.08 (s, 7H),12.05
(br s, 1H)

【０１２９】実施例１８（化合物１８） 化合物L（34.6 mg, 0.885 mmol）をTHF（0.5 mL）に溶
解し、シアノメチレントリ-n-ブチルホスホランを加
え、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣
を分取薄層クロマトグラフィ−（90:10:1クロロホルム
／メタノール／水）にて精製し、化合物１８（27.9 mg,
62%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.03 (s, 2H), 5.76
(d, J = 15.8 Hz, 1H),7.09-7.42 (m, 13H), 7.74 (s,
1H)

【０１３０】実施例１９（化合物１９） 化合物L（106 mg, 0.276 mmol）をトルエン（4 mL）に
溶解し、酢酸（100 mg,16.6 mmol）、ピペリジン（94 m
g, 1.10 mmol）およびシアノ酢酸メチル（137mg, 2.76
mmol）を加え1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷
却し溶媒を減圧留去した。残留物をエタノールに溶解さ
せた後、水および1mol/L塩酸を加え、生じた結晶を濾
取、乾燥し分取薄層クロマトグラフィ−(20:1クロロホ
ルム／メタノール)にて精製し、化合物１９（147 mg, 9
4%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 3.39 (s, 3H), 5.05
(s, 2H), 7.05 (d, J =8.9 Hz, 2H) 7.12 (br d, J =
8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36(br s,
1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 H
z, 2H), 7.79 (s,1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.1
1 (s, 1H)

【０１３１】実施例２０（化合物２０） 実施例５と同様にして、化合物１９（47.1 mg, 0.0834
mmol）および水酸化ナトリウム（12.9 mg, 0.330 mmo
l）より化合物２０（36.4 mg, 79%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.12 (s, 2H), 6.8
4-7.87 (m, 13H), 9.76(br s, 2H)

【０１３２】実施例２１（化合物２１） 実施例１９と同様にして、化合物L（153 mg, 0.398 mmo
l）、酢酸（144 mg, 2.39 mmol）、ピペリジン（135 m
g, 1.59 mmol）およびマロン酸ジエチル（400 mg, 2.13
mmol）より化合物２１（144 mg, 58%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.31 (t, J = 7.3 H
z, 6H), 3.46 (br s, 1H), 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H),
4.34 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.85(d, J
= 8.9 Hz, 2H), 6.96 (br s, 1H), 7.14 (br d, J =
8.3 Hz, 1H), 7.20(br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (s,
1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
7.60 (s, 1H)

【０１３３】実施例２２（化合物２２） 実施例５と同様にして、化合物２１（12.3 mg, 0.0197
mmol）および水酸化ナトリウム（2.0 mg, 0.050 mmol）
より、化合物２２（10.3 mg, 87%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 4.99 (br s, 2H),
6.80-7.05 (m, 3H), 7.14-7.21 (m, 4H), 7.21-7.40
(m, 5H), 7.60 (s, 1H), 8.54 (br s, 2H), 12.10(br
s, 1H)

【０１３４】実施例２３（化合物２３） 実施例１９と同様にして、化合物L（20.1 mg, 0.0520 m
mol）、酢酸（38 mg,0.63 mmol）、ピペリジン（36 mg,
0.42 mmol）およびメチルスルホニルアセトニトリル
（400 mg, 3.77 mmol）より化合物２３（26.4 mg, 87
%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 3.18 (s, 3H), 5.08
(s, 2H), 7.02 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.11 (br d, J =
8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37(br s,
1H), 7.42 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6
Hz, 2H), 7.82(s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
7.96 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H)

【０１３５】実施例２４（化合物２４） 実施例１９と同様にして、化合物L（15.5 mg, 0.0400 m
mol）、酢酸（24 mg,0.4 mmol）、ピペリジン（26 mg,
0.30 mmol）およびマロノニトリル（27 mg, 0.40 mmo
l）より化合物２４（16.6 mg, 78%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.08 (s, 2H), 7.0
2 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.11-7.21 (m, 3H), 7.37 (m,
2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (m, 3H), 7.96
(s, 1H), 12.30 (br s, 1H)

【０１３６】実施例２５（化合物２５） 実施例１と同様にして、化合物L（60.0 mg, 0.124 mmo
l）およびロダニン（33mg, 0.25 mmol）より化合物２５
（59.0 mg, 80%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 4.35 (br s, 1H),
5.21 (s, 2H), 7.23 (s,1H), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.51
-7.60 (m, 7H), 12.45 (br s, 1H)

【０１３７】実施例２６（化合物２６） 実施例１と同様にして、化合物L（28.5 mg, 0.742 mmo
l）およびロダニン-3-酢酸（56.7 mg, 0.297 mmol）よ
り化合物２６（12.7 mg, 26%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 3.16 (s, 2H), 3.5
0 (br s, 1H), 5.09 (brs, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (br s,1H), 7.
34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 8.6 Hz, 1
H), 7.57 (br s,1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14
(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.31 (br s, 1H)

【０１３８】実施例２７（化合物２７） 実施例１と同様にして、化合物L（60.7 mg, 0.126 mmo
l）およびチオヒダントイン（29.3 mg, 0.252 mmol）よ
り化合物２７（30.6 mg, 42%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.18 (s, 2H), 6.4
5 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.49-7.70 (m, 7H), 12.10
(br s, 1H), 12.45 (br s, 2H)

【０１３９】実施例２８（化合物２８） 実施例１９と同様にして、化合物L（23.0 mg, 0.0570 m
mol）、トリエチルアミン（13.8 mg, 0.137 mmol）およ
びバルビツル酸（17.5 mg, 0.137 mmol）より化合物２
８（20.8 mg, 94%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.25 (s, 2H), 7.2
9 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.38 (br d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.76 (s,
1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 11.11
(br s, 1H), 11.23 (br s, 1H), 12.58 (br s, 1H)

【０１４０】実施例２９（化合物２９） 実施例１９と同様にして化合物L（55.9 mg, 0.116 mmo
l）、β-アラニン（13.5 mg, 0.151 mmol）およびヒダ
ントイン（25.5 mg, 0.255 mmol）より化合物２９（23.
9 mg, 36%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.16 (s, 2H), 6.3
9 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.29 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d,
J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (br d, J = 8.
3 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H),
10.48 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 12.45 (s, 1H)

【０１４１】実施例３０（化合物３０） 実施例１と同様にして、化合物ｇ（265 mg, 0.610 mmo
l）および2,4-チアゾリジンジオン（189 mg, 1.62 mmo
l）より化合物３０（248 mg, 75%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 4.95 (s, 2H), 6.84
(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.1
3 (br s, 1H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.51 (d, J= 8.6 H
z, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H)

【０１４２】実施例３１(化合物３１) 実施例１と同様にして、化合物ｍ（248 mg, 0.542 mmo
l）および2,4-チアゾリジンジオン（130 mg, 1.11 mmo
l）より、化合物３１（145 mg, 48%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.09 (s, 2H), 6.9
4 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.
28 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J =8.7 Hz,
2H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 H
z, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 1
2.38 (br s, 1H)

【０１４３】実施例３２(化合物３２) 化合物３１（62.5 mg, 0.112 mmol）をジクロロメタン
（5 mL）およびＤＭＦ(2.5 mL) に懸濁し、塩化チオニ
ル（0.049 mL, 0.65 mmol）を加え、室温で5時間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を
加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、得られた褐色油状物をジクロロメタン（5 mL）に溶
解し、30%アンモニア水溶液(2.0 mL, 29 mmol)を加え、
室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取
薄層クロマトグラフィー（90:10:1 クロロホルム／メタ
ノール／水）にて精製し、化合物３２（26.5 mg, 43%）
を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.17 (s, 2H), 7.1
8-7.34 (m, 6H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.
6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H),
12.50 (br s, 1H)

【０１４４】実施例３３(化合物３３) 実施例３２と同様にして、化合物３１（62.5 mg, 0.112
mmol）を塩化チオニル（0.049 mL, 0.65 mmol）で処理
した後に、40% メチルアミン−メタノール溶液 (2.0 m
L)と反応させて、化合物３３（25.3 mg, 40%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 2.38 (s, 3H), 5.1
8 (s, 2H), 7.22-7.32 (m, 6H), 7.50-7.60 (m, 4H),
7.63 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 12.50(br
s, 1H)

【０１４５】実施例３４(化合物３４) 化合物３２（35.5 mg, 0.0638 mmol）をＤＭＡ (2 mL)
に溶解し、60％水素化ナトリウム鉱油分散物 (16.6 mg,
0.415 mmol) を加え、室温で30分間攪拌した後、塩化
アセチル (0.025 mL, 0.35 mmol)を加え、同温度でさら
に2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層
クロマトグラフィー（90:10:1 クロロホルム／メタノー
ル／水）にて精製し、化合物３４（22.2 mg, 58%）を得
た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 1.90 (s, 3H), 5.1
7 (s, 2H), 7.17 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.27 (dd, J =
2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.54
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.71 (s, 1
H), 7.74 (d, J =8.7 Hz, 2H), 12.19 (br s, 2H)

【０１４６】実施例３５(化合物３５) 実施例１と同様にして、化合物ｎ（116 mg, 0.288 mmo
l）および2,4-チアゾリジンジオン（76.4 mg, 0.652 mm
ol）より、化合物３５（93.0 mg, 65%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.22 (s, 2H), 7.0
6 (d, J = 9.2 Hz, 2H),7.27 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1
H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J =2.0 Hz,
1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 H
z, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1
2.59 (br s, 1H)

【０１４７】実施例３６(化合物３６) 化合物３５（78.4 mg, 0.157 mmol）をＤＭＦ (5 mL)
に溶解し、塩化スズ(II)2水和物 (338 mg, 1.50 mmol)
を加えた後、80℃に昇温し、9時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（90:10:
1 クロロホルム／メタノール／水）にて精製し、化合物
３６（42.8 mg, 58%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 4.91 (s, 2H), 6.6
0 (d, J = 8.6 Hz, 2H),6.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.
94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 2.0,8.4 Hz,
1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.0 H
z, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H)

【０１４８】実施例３７(化合物３７) 化合物３６ (10.1 mg, 0.0215 mmol)をＤＭＡ (2 mL)
に溶解し、塩化スルファモイル (20.4 mg, 0.177 mmol)
を加え、室温で7時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣を分取薄層クロマトグラフィー（90:10:1 クロロホル
ム／メタノール／水）にて精製し、化合物３７（10.1 m
g, 86%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.01 (s, 2H), 6.7
8 (d, J = 9.0 Hz, 2H),7.11 (br s, 2H), 7.20 (d, J
= 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (dd,
J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
7.54 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
7.62 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 12.35(br s, 1H)

【０１４９】実施例３８(化合物３８) 実施例１と同様にして、化合物ｒ（44.0 mg, 0.110 mmo
l）および2,4-チアゾリジンジオン（77.0 mg, 0.657 mm
ol）より、化合物３８（24.7 mg, 38%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.35 (s, 2H), 6.8
9 (d, J = 9.2 Hz, 1H),7.24 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1
H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.
53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.70 (dd, J =2.3, 9.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76
(s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H),12.54 (br s, 2H)

【０１５０】実施例３９(化合物３９) 実施例１と同様にして、化合物ｕ(49.4 mg, 0.125 mmo
l)および2,4-チアゾリジンジオン（100 mg, 1.88 mmo
l）より、化合物３９（19.8 mg, 24%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.54 (s, 2H), 6.9
2 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.
64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.73(dd, J =
2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.9
6 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 12.54 (br s,
2H)

【０１５１】実施例４０(化合物４０) 実施例１と同様にして、化合物y（42.7 mg, 0.109 mmo
l）および2,4-チアゾリジンジオン（92.0 mg, 0.785 mm
ol）より、化合物４０（13.1 mg, 20%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.05 (s, 2H), 6.9
6 (d, J = 8.9 Hz, 2H),7.20-7.30 (m, 2H), 7.30 (br
d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53
(br s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1
H), 7.66 (s, 1H), 12.41 (br s, 2H)

【０１５２】実施例４１(化合物４１) 実施例１と同様にして、化合物ｋ（78.5 mg, 0.204 mmo
l）およびロダニン（109 mg, 0.816 mmol）より、化合
物４１（89.9 mg, 71%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.21 (s, 2H), 7.2
0-7.35 (m, 5H), 7.46-7.60 (m, 8H)

【０１５３】実施例４２(化合物４２) 実施例１と同様にして、化合物ｚ（96.1 mg, 0.213 mmo
l）およびロダニン（96.4 mg, 0.852 mmol）より、化合
物４２（110 mg, 76%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.42 (s, 2H), 7.3
2 (d, J = 8.9 Hz, 4H),7.56 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 7.
58 (s, 2H), 7.92 (s, 2H), 8.00 (s, 1H)

【０１５４】以下に参考例を示す。 参考例１(化合物ａ) N-ベンジルジフェニルアミン（935 mg, 3.60 mmol）を
酢酸（20 mL）に懸濁し、ヘキサメチレンテトラミン
（1.12 g, 7.96 mmol）を加え、90℃で12時間攪拌し
た。反応液を室温まで冷却し、6 mol/L水酸化ナトリウ
ム水溶液および水を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（20:1 ~ 10:1ヘキサン／酢酸エチル）
にて精製し、化合物ａ（742 mg, 72%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.04 (s, 2H), 6.80
(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20-7.46 (m, 10H), 7.63 (d,
J = 8.6 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H)

【０１５５】参考例２(化合物ｂ) 工程１ ジフェニルアミン（7.04 g, 41.6 mmol）をＴＨＦ（100
mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム鉱油分散物（2.0
4 g, 51.0 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。つい
で塩化3，4−ジクロロベンジル(11.5 g, 58.8 mmol)を
加え、室温でさらに56時間攪拌した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20:1
ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、N-(3,4-ジクロロ
ベンジル)ジフェニルアミン（13.4 g, 98%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 4.92 (s, 2H), 6.90-
7.05 (m, 6H), 7.15-7.30 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H)

【０１５６】工程2 工程１で得られた化合物（7.34 g, 22.4 mmol）を酢酸
（50 mL）に懸濁し、ヘキサメチレンテトラミン（8.64
g, 61.6 mmol）を加え、90℃で72時間攪拌した。反応液
を室温まで冷却し、6 mol/L水酸化ナトリウム水溶液お
よび水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（10:1 ~ 4:1ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、
化合物ｂ（1.67 g, 21%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 4.98 (s, 2H), 6.77
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1
H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.68 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 9.76 (s, 1H)

【０１５７】参考例３（化合物ｃ） 参考例２の工程１と同様にして、4,4'-ジブロモジフェ
ニルアミン（0.987 g,3.57 mmol）、臭化ジフェニルメ
タン（1.76 g, 7.14 mmol）および60％水素化ナトリウ
ム鉱油分散物（143 mg, 3.57 mmol）より、化合物ｃ
（1.58 g, 99%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 6.28 (s, 1H), 6.70
(d, J = 6.9 Hz, 4H), 7.18-7.23 (m, 14H)

【０１５８】参考例４（化合物ｄ） 化合物ｃ（174 mg, 0.353 mmol）をTHF（10 mL）に溶解
し、-78 ℃に冷却した。ついでn‐ブチルリチウム（へ
キサン溶液；0.51 mL, 0.78 mmol）を加え、同温度で30
分間攪拌した後、DMF（1.5 mL, 19 mmol）を加え、室温
まで昇温し、同温度で50分間攪拌した。反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）と水（5 mL）を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム）にて
精製し、化合物ｄ（42.1 mg, 33%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 6.46 (s, 1H), 6.64
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.0
5-7.57 (m, 13H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 9.72
(s, 1H)

【０１５９】参考例５（化合物ｅ） 4,4'-ジブロモジフェニルアミン（2.13 g, 6.51 mmol）
をTHF（100 mL）に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.00
mL, 13.1 mmol)を加え、室温で8時間攪拌した後、4時
間加熱還流した。次いで4-ジメチルアミノピリジン(1.7
0 g, 13.9 mmol)を加え、さらに4時間加熱還流した。反
応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）にて精製し、化合物ｅ（2.50 g, 99
％）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.44 (s, 9H), 7.06
(d, J = 8.9 Hz, 4H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 4H)

【０１６０】参考例６（化合物ｆ） 参考例４と同様にして、化合物ｅ（4.00 g, 9.36 mmo
l）、n-ブチルリチウム（へキサン溶液；6.2 mL, 9.4 m
mol）およびDMF（3.0 mL, 39 mmol）より化合物ｆ（1.9
7 g, 65%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.46 (s, 9H), 7.07
(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.4
9 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz,2H), 9.
95 (s, 1H)

【０１６１】参考例７（化合物ｇ） 化合物ｆ (1.97 g, 6.04 mmol)をジクロロメタン（10 m
L）に溶解し、0 ℃に冷却した。ついでトリフルオロ酢
酸（5 mL）を加え、室温で1.5時間攪拌した。、溶媒を
減圧留去し、残留物をクロロホルムから再結晶し、白色
粉末を得た。この粉末をTHF に溶解し、室温で60％水素
化ナトリウム鉱油分散物（143 mg, 3.57mmol）を加え、
同温度で5分間攪拌した後、臭化3, 4-ジクロロベンジル
を加え、同温度でさらに2時間攪拌した。反応液に1 mol
/L 塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）にて精製
し化合物ｇ（1.58 g, 58%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 4.96 (s, 2H), 6.82
(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.38 (m, 2H),
7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2
H), 9.78 (s, 1H)

【０１６２】参考例８（化合物ｈ） メタノール（3.0 mL）とキシレン（3.2 mL）の混合溶媒
に、化合物ｇ（249 mg, 0.572 mmol）、ジフェニルホス
フィノフェロセン（63.2 mg, 0.114 mmol）、1,2,2,6,
6,-ペンタメチルピペリジン（114 mg, 0.731 mmol）お
よびトリフルオロ酢酸パラジウム（19 mg, 0.057 mmo
l）を順次加え、一酸化炭素雰囲気下で室温で攪拌した
後、90 ℃まで昇温し同温度でさらに12時間攪拌した。
反応液を室温まで冷却し溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（20:1 クロロホルム
／メタノール）にて精製し、化合物ｈ（175 mg, 74%）
を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 3.91 (s, 3H), 5.0
6 (s, 2H), 7.07 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.12 (br d, J
= 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38 (br
s, 1H), 7.39 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J =
8.9 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.85 (s, 1
H)

【０１６３】参考例９（化合物ｉ） 参考例４と同様にして、化合物ｅ（1.47 g, 3.46 mmo
l）、n-ブチルリチウム(1.50 mol/L ヘキサン溶液; 6.0
mL, 9.0mmol) およびＤＭＦ(1.10 mL, 14.3 mmol) よ
り、化合物ｉ（739 mg, 79%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.47 (s, 9H), 7.35
(d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 9.9
8 (s, 2H)

【０１６４】参考例１０（化合物ｊ） 化合物ｉ (2.33 g, 7.16 mmol) をジクロロメタン (20
mL) に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸 (10 mL) を加
え、同温度で1.5時間攪拌した。反応液に6 mol/L 水酸
化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールでトリチ
ュレーションし、化合物ｊ (1.18 g, 73%) を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 6.51 (br s, 1H), 7.
25 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 4H),
9.89 (s, 2H)

【０１６５】参考例１１（化合物ｋ） 参考例２の工程１と同様にして、化合物ｊ（432 mg, 1.
92 mmol）、60％水素化ナトリウム鉱油分散物（92.0 m
g, 2.30 mmol）および臭化3,4-ジクロロベンジルより化
合物ｋ（680 mg, 92%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.10 (s, 2H), 7.12
(d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.22 (br d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.39 (br s, 1H), 7.41 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84
(d, J = 8.6 Hz, 4H), 9.90 (s, 2H)

【０１６６】参考例１２（化合物L） 実施例１と同様にして、化合物ｋ（296 mg, 0.770 mmo
l）、2,4-チアゾリジンジオン（90.0 mg, 0.770 mmol）
および水酸化リチウム（18.5 mg, 0.770 mmol）より、
化合物L（245 mg, 81%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.08 (s, 2H), 7.14
(m, 3H), 7.28 (m, 2H)7.47 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.
6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H),
7.81 (br s, 1H), 9.87 (s, 1H)

【０１６７】参考例１３(化合物ｍ) 化合物ｂ（249 mg, 0.700 mmol）を酢酸エチル（5 mL）
に溶解し、クロロ硫酸（0.060 mL, 0.90 mmol）を加
え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を樹脂吸着カラム
クロマトグラフィー（HP-20, アセトニトリル）にて精
製し、化合物ｍ（265 mg, 98%）を得た。¹ H NMR (270MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 5.10 (s, 2H), 6.8
8 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.
28 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J =2.0 Hz,
1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 H
z, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.70 (s, 1H)

【０１６８】参考例１４(化合物ｎ) 化合物ｂ （200 mg, 0.561 mmol）をクロロホルム（10
mL）に溶解し、水 (0.10 mL)、濃硝酸（0.60 mL, 9.6 m
mol）を順次加え、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を2回
の分取薄層クロマトグラフィー（2:1 ヘキサン／酢酸エ
チル）,（クロロホルム）にて精製し、化合物ｎ（116 m
g, 51%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.09 (s, 2H), 7.07
(d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1
H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 H
z, 2H), 8.14 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 9.94 (s, 1H)

【０１６９】参考例１５(化合物ｏ) 工程１ 2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン（849 mg, 5.9
1 mmol）をＤＭＦ（10mL）に溶解し、イミダゾール（82
1 mg, 12.1 mmol）および塩化tert-ブチルジメチルシリ
ル (1.30 g, 8.64 mmol)を加え、室温で5時間攪拌し
た。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（20:1 ヘキサン／酢酸エチル）にて精製
し、2-クロロ-5-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)
メチル]ピリジン（1.48 g, 92%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.11 (s, 6H), 0.93
(s, 9H), 4.73 (s, 2H),7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.
62 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J =2.0 Hz,
1H)

【０１７０】工程２ 工程１で得られた化合物（312 mg, 1.14 mmol）および4
-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]アニリン
（269 mg, 1.13 mmol）をトルエン（5 mL）に溶解し、
ジ-tert-ブチル-2-ビフェニルホスフィン（77.0 mg, 0.
258 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム(0) (124 mg, 0.125 mmol)およびナトリウム ter
t-ブトキシド(277 mg, 2.88 mmol)を加え、80℃に昇温
し、同温度で3時間攪拌した。室温まで冷却し、反応液
に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（4:1
ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物ｏ（157 m
g, 29%）を得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.10 (s, 6H), 0.10
(s, 6H), 0.93 (s, 9H),0.93 (s, 9H), 4.64 (s, 2H),
4.71 (s, 2H), 6.48 (br s, 1H), 6.85 (d, J =8.4 Hz,
1H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 2.2, 8.4 H
z, 1H), 8.13 (br s, 1H)

【０１７１】参考例１６(化合物ｐ) 参考例２の工程１と同様にして、化合物ｏ (82.5 mg,
0.174 mmol)、60%水素化ナトリウム鉱油分散物 (36.5 m
g, 0.913 mmol)および臭化3,4-ジクロロベンジル (0.10
mL) より、化合物ｐ (75.5 mg, 69%)を得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.09 (s, 6H), 0.11
(s, 6H), 0.92 (s, 9H),0.95 (s, 9H), 4.61 (s, 2H),
4.72 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.49 (d, J = 8.6 Hz, 1
H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.24-7.42 (m, 5H), 8.13 (br
s, 1H)

【０１７２】参考例１７(化合物ｑ) 化合物ｐ(115 mg, 0.182 mmol)をアセトニトリル (10 m
L) に溶解し、1 mol/L塩酸 (4.0 mL, 4.0 mmol)を加
え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマ
トグラフィー（90:10:1 クロロホルム／メタノール／
水）にて精製し、化合物ｑ (66.0 mg, 90%)を得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.52 (br t, J = 4.6
Hz, 1H), 1.68 (br t,J = 4.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J =
4.6 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 5.19 (s, 2
H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0,
8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.37(d, J = 8.4
Hz, 2H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H)

【０１７３】参考例１８(化合物ｒ) 化合物ｑ (63.0 mg, 0.156 mmol)をジクロロメタン (10
mL) に溶解し、二酸化マンガン (370 mg, 4.26 mmol)
を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物をろ過し、
ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー
（2:1 ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物ｒ
(60.7 mg, 97%)を得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.33 (s, 2H), 6.67
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1
H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.357.41 (m, 1H), 7.
38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz,
1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 2.2 H
z, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.01 (s, 1H)

【０１７４】参考例１９(化合物ｓ) 参考例２の工程１と同様にして、化合物ｏ(96.9 mg, 0.
205 mmol)、60%水素化ナトリウム鉱油分散物 (45.6 mg,
1.14 mmol)および臭化3,5-ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル (0.10 mL, 0.54 mmol) より、化合物ｓ
(109 mg, 76%)を得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.08 (s, 6H), 0.10
(s, 6H), 0.91 (s, 9H),0.94 (s, 9H), 4.62 (s, 2H),
4.73 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1
H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 3H),
7.71 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1
H)

【０１７５】参考例２０(化合物ｔ) 参考例１７と同様にして、化合物ｓ (108 mg, 0.154 mm
ol)および1 mol/L 塩酸 (4.0 mL, 4.0 mmol)より、化合
物ｔ (66.5 mg, 92%)を得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.52 (br t, J = 5.0
Hz, 1H), 1.68 (br t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J =
5.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 2
H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 2.0,
8.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (s,2H), 8.17 (d, J
= 2.0 Hz, 1H)

【０１７６】参考例２１(化合物ｕ) 参考例１８と同様にして、化合物ｔ (65.8 mg, 0.140 m
mol)および二酸化マンガン (365 mg, 4.20 mmol)より、
化合物ｕ(60.4 mg, 92%)を得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.48 (s, 2H), 6.69
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.7
4 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2,8.8 Hz,
1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 2.2 H
z, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.02 (s, 1H)

【０１７７】参考例２２(化合物ｖ) 4-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]アニリ
ン(2.00 g, 8.42 mmol)を1,2-ジクロロエタン (50 mL)
に溶解し、0 ℃に冷却した。ついで3,4-ジクロロベンズ
アルデヒド (2.46 g, 14.1 mmol)、酢酸 (0.482 mL, 8.
42 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
(3.90 g, 18.4 mmol) を加え、同温度で1時間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を
加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（富士シリシア
chromatorex NH, 7:1 ヘキサン／酢酸エチル）にて精製
し、化合物ｖ (2.76 g, 83%)を得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.07 (s, 6H), 0.92
(s, 9H), 4.08 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.61 (s, 2
H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.19 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H)

【０１７８】参考例２３(化合物ｗ) 参考例１５の工程2と同様にして化合物ｖ（370 mg, 0.9
32 mmol）、4-ブロモ-2-[(tert-ブチルジメチルシリル
オキシ)メチル]チオフェン（503 mg, 1.64 mmol）、ジ-
tert-ブチル-2-ビフェニルホスフィン（97.1 mg, 0.325
mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム(0) (119 mg, 0.130 mmol)およびナトリウム tert-
ブトキシド(200 mg, 2.09 mmol)より、化合物ｗ（487 m
g, 84%）を得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.08 (s, 6H), 0.09
(s, 6H), 0.91 (s, 9H),0.93 (s, 9H), 4.66 (s, 2H),
4.77 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1
H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
7.10-7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0Hz, 1H)

【０１７９】参考例２４(化合物ｘ) 実施例１７と同様にして、化合物ｗ(265 mg, 0.425 mmo
l)および1 mol/L 塩酸(1.0 mL, 1.0 mmol)より、化合物
ｘ(129 mg, 77%)を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.83 (br s, 1H), 3.
49 (br s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.73 (br s, 2H),
4.84 (s, 2H), 6.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82(dt, J
= 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.1
4 (dd, J = 2.0,8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2
H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz,
1H),

【０１８０】参考例２５(化合物ｙ) 実施例１８と同様にして、化合物ｘ (126 mg, 0.318 mm
ol)および二酸化マンガン (670 mg, 7.71 mmol)より、
化合物ｙ (48.0 mg, 39%)を得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm) 4.97 (s, 2H), 6.92
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1
H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.5,
1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J
= 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.83 (s,
1H), 9.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H)

【０１８１】参考例２６(化合物ｚ) 参考例２の工程１と同様にして、化合物ｊ（1.00 g, 4.
45 mmol）、60%水素化ナトリウム鉱油分散物（257 mg,
6.42 mmol）および臭化3,5-ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル (1.39 mL, 7.57 mmol)より、化合物ｚ
（1.94 g, 97%）を得た。¹ H NMR (270MHz, CDCl₃) δ(ppm) 5.26 (s, 2H), 7.21
(d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.73 (s, 2H), 7.80 (s, 1H),
7.84 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 9.90 (s, 2H)

【０１８２】

【発明の効果】本発明によりテロメラーゼ阻害活性また
は抗腫瘍活性を有するチアゾリジン誘導体が提供され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/36 Ｃ０７Ｄ 277/36 417/12 417/12 417/14 417/14 (72)発明者 山下 順範 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 浅井 章良 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD02 AD06 AD17 AD20 4C063 AA01 AA03 BB09 CC62 CC92 DD12 DD23 DD29 DD62 EE01 4C086 AA02 AA03 BC82 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 [式中、Ｑは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ¹は置換
   もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘはベンゼン環、
   ピリジン環またはチオフェン環を表し、１）Ｘがベンゼ
   ン環である場合、Ｙは水素原子、置換もしくは非置換の
   低級アルケニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低
   級アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換もしくは
   非置換の低級アルキルカルバモイル、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、
   ヒドロキシスルホニル（スルホ、ＳＯ₃Ｈ）、スルファ
   モイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルカノイ
   ルスルファモイル、ニトロ、アミノ、スルファモイルア
   ミノ、ハロゲンまたは式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｑ^Aは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ²は水
   素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表
   し、Ｑ^Aが硫黄原子である場合、ＺはＮＨまたは硫黄原
   子を表し、Ｑ^Aが酸素原子である場合、Ｚは−ＮＨ（Ｃ
   ＝Ｏ）−またはＮＨを表す）を表し、Ｘ（ベンゼン環）
   上のＹの置換位置はいずれでもよく、２）Ｘがピリジン
   環またはチオフェン環である場合、Ｙは式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ²は前記と同義である）を表し、Ｘ（ピリジ
   ン環またはチオフェン環）上のＹの置換位置はいずれで
   もよい]で表されるチアゾリジン誘導体またはその薬理
   学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｑが酸素原子である請求項１記載のチア
   ゾリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｘがピリジン環またはチオフェン環であ
   る請求項１または２記載のチアゾリジン誘導体またはそ
   の薬理学的に許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｘがピリジン環である請求項１または２
   記載のチアゾリジン誘導体またはその薬理学的に許容さ
   れる塩。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載のチアゾ
   リジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有
   する医薬。
6. 【請求項６】 請求項１〜４のいずれかに記載のチアゾ
   リジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
   成分として含むテロメラーゼ阻害剤。
7. 【請求項７】 請求項１〜４のいずれかに記載のチアゾ
   リジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
   成分として含む抗腫瘍剤。