DK141875B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af normorphinonderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

(11) FREMLÆ66ELSE8SKRIFT 141875 (φ

Ve, DANMARK (Bi) Intel.3 C 07 D 489/08 «(21) Ansøgning nr. 43Ο5/73 (22) Indleveret den 6. auS* ^ 973 (23) Lebedeg 6. SUg. 1973 (44) Aneegnlngen fremtogt og , , 1 Q«n fremlaggelsesekriftet offentliggjort den ' · J h J- * ^ DIREKTORATET FOR , _ u PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Woritet begar« fre den

7. aug. 1972» 22^8839» HE

(71) C, H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelheim am Rhein, DE.

(72) Opfinder: Herbert Merz, Rheinetrasse 170, Ingelheim am Rhein,'DE s Adolf Langbein, Theodor-Fliedner-Straebe 45# Ingelheim am Rhein, DE:

Gerhard Walther, Albrecht-Duerer-StrasBe 16, Ingelheim am Rhein, DE:

Klaus Stockhaus, Tanner»eg 11, Ingelheim am Rhein, DE.

(74) Fuldmagtig under sagens behandMng:

Internationalt Patent-Bureau.

(54) Analogifremgangemåde til fremstilling af normorphinonderivater eller syreadditionssalte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte normorphinonderivater med den almene formel I (se patentkravet), hvor 1 R betyder et hydrogenatom eller en »ethylgruppe, eller syreadditionssalte deraf med værdifulde terapeutiske egenskaber, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles de omhandlede forbindelser således på følgende måder: a) Alkylering af forbindelser med den almene formel II (se kravet) med forbindelser med den almene formel III (se kravet), hvor Y betyder en anionisk let fraspaltelig gruppe, såsom halogen (fortrinsvis chlor, brom eller iod) eller en arylsulfonyloxy-, aralkylsulfonyloxy- eller alkylsulfonyloxygruppe.

Ml 875 2

Man anvender den beregnede mængde eller et ringe overskud af alkylerings-midlet og arbejder hensigtsmæssigt i nærværelse af syrebindende stoffer, såsom f.eks. triethylamin, dicyclohexylethylamin, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, calciumoxid eller fortrinsvis natriumhydrogencarbonat. Det er fordelagtigt at gennemføre reduktionen i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. i chloroform, methylen-chlorid, benzen, acetone, dioxan, tetrahydrofuran eller dimetbylformamid. Særligt egnede er blandinger af dimethylformamid og tetrahydrofuran. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for vide grænser. Fortrinsvis anvendes temperaturer mellem 0° og kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Efter reaktionen isoleres reaktionsprodukteme ved hjælp af kendte fremgangsmåder, renses og krystalliseres og omdannes eventuelt til egnede syreadditionsforbindelser.

b) Omsætning mellem forbindelser med den almene formel II efter Mannich med forbindelser med den almene formel IV (se kravet) i nærværelse af formaldehyd.

Reaktionen sker i Sur, især svagt sur og fortrinsvis eddikesur opløsning i egnede opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger, såsom vand, alkoholer, tetrahydrofuran, dioxan med flere. Man kan anvende de frie baser eller salte deraf, f.eks. hydrochlorideme. Formaldehyd kan benyttes i form af paraformaldehyd eller fortrinsvis som vandig opløsning (formalin) i den beregnede mængde eller i overskud. Furanerne anvendes i den beregnede mængde eller i et lille overskud. Som reaktionstemperaturer kommer temperaturer mellem 0° og kogepunktet for opløsningsmidlet i betragtning, fortrinsvis arbejdes mellem 20 og 40°C. Efter reaktionen i-soleres reaktionsprodukterne ved hjælp af kendte fremgangsmåder, renses og krystalliseres og omdannes om ønsket til egnede syreadditionsforbindelser.

c) Reduktion af carboxylsyreamider eller -thioamider med den almene formel VI (se kravet), hvor R^ har den for formel I angivne betydning, 3- og 6-stillin-gerae eventuelt er beskyttede, og Z betyder et oxygen- eller svovlatom.

Reduktionen af amiderne kan gennemføres på forskellige måde. Særligt egnet er reduktion med egnede komplekse hydrider, især LiAlH^. Man anvender hydridet i den beregnede mængde eller i overskud, fortrinsvis indtil det dobbelte af den beregnede mængde. Reaktionen foretages hensigtsmæssigt i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis diethylether, diisopropylether og især tetrahydrofuran.

Reaktionstemperaturen kan varieres inden for vide grænser og ligger med fordel mellem 0° og kogepunktet for opløsningsmidlet. Reaktionsprodukterne isoleres ved hjælp af kendte fremgangsmåder, renses, krystalliseres og omdannes om ønsket til egnede syreadditionsforbindelser.

Ved reduktion af carboxylsyreamider skal 6-stillingen være beskyttet, f.eks. ved ketalisering, medens dette ikke er nødvendigt ved reduktion af thioamiderne.

Reduktionsmetoderne for thioamiderne er kendte. Man kan reducere med komplekse hydrider, nascerende hydrogen (f.eks. Zn/eddikesyre eller aluminiumamalgam/ vand), med Raney-nikkel eller elektrokemisk. Man retter sig her efter analoge forskrifter. Reaktionsprodukteme isoleres ved hjælp af kendte fremgangsmåder, renses, 3 141875 krystalliseres og omdannes om ønsket til egnede syreadditionsforbindelser.

d) Reduktion af alkyleringsprodukter af forbindelser med den almene formel VI med den almene formel VII (se kravet), bror R1 har den i det foregående nævnte betydning, 3- og 6-stillingerne eventuelt er beskyttede, X betyder et oxygen-o eller svovlatom, R betyder en lavere alkylgruppe, fortrinsvis en methylgruppe, og Y- betyder en anion fra en uorganisk eller organisk syre, fortrinsvis en halogenion.

Reduktionsmetoder for forbindelserne med formlen VII er kendte. Man kan i princippet anvende de for thioamiderne (fremgangsmåde c)) nævnte reduktionsmidler. Fordelagtigt er anvendelse af natriundjorhydrid. En begrænsning af reduktionsfremgangsmåden forekommer på grund af forbindelsernes ømfindtlighed og deres tilbøjelighed til bireaktioner (f.eks. hydrolyse, aminolyse osv.). Man omgår disse bireaktioner, når man arbejder i indifferente opløsningsmidler og eventuelt undgår isolering af forbindelserne før reduktionen. Reaktionsprodukterne isoleres ved hjælp af kendte fremgangsmåder, renses, krystalliseres og om-dannes om ønsket til egnede syreadditionsforbindelser.

e) Omdannelse af gruppen D i forbindelser med den almene formel XII (se kra vet) , hvor Rx har den for formel I angivne betydning, og e D har følgende betydning: =NOH, =N-NH2, “H-NH-CO-NH^» ^-ΝΗ-ϋ-Νί^ eller to enkeltbundne oxaal-kylgrupper (ketalgruppering) eller en dioxyalkylengruppe (cycloketalgruppering), til et oxygenatom.

Denne omdannelse sker ved hydrolyse i surt medium efter kendte fremgangsmåder. Reaktionsprodukteme isoleres, renses, krystalliseres og omdannes om ønsket til egnede syreadditionsforbindelser.

Udgangsmaterialet for fremgangsmåde a) til e) kan fremstilles som følger: Fremstilling af udgangsforbindelser.

Udgangsforbindelser med formlen II er kendte (smrnnenlign f.eks. Takamine Kenkyusho Nempo 12, 56-62 (1960); C.A. 55, 8449 d,e og f). ..

Thioamider med formlen VI får man på kendt måde ud fra de i det foregående nævnte udgangsforbindelser. Typiske arbejdsmåder er beskrevet i de tilsvarende eksempler.

Imidoester- eller imidothioester-salte med formlen VII fremstilles ved kendte fremgangsmåder, f.eks. ved alkylering af thioamider med den almene formel VI, eller tilsvarende amider.

Forbindelser med formlen XII kan man fremstille f.eks. ud fra passende ketoforbindelser (D oxygen) ved i og for sig kendte reaktioner (ketalisering, oximering itc.).

De omhandlede forbindelser med den almene formel I er baser og kan på almindelig måde omdannes til deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.

Til saltdannelse egnede syrer er f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenio- 4 14T875 didsyre, flussyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valerianesyre, pivalinsyre, capronsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, phthalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, 8-chlortheophyllin, methansul-fonsyre og lignende.

Forbindelserne med den almene formel I og syreadditionssalte deraf udøver en terapeutisk udnyttelig virkning på centralnervesystemet. De udviser en udpræget marphin-antagonisme på mus og kan derfor anvendes som modgift ved opiatfor— giftninger og til bekæmpelse af opiattrang. Den morphinantagonistiske virkning viser sig ved forsøg med de i de efterfølgende eksempler 1, 4 og 7 fremstillede forbindelser, sammenlignet med den fra svejtisk patent nr. 493.522 kendte forbindelse, N—( cyc lobuty le thy 1) —14-hydroxy—7 , 8—dihydro-normorphinon, at være flere gange så stor sent virkningen af den kendte forbindelse.

Forbindelserne med den almene formel I samt syreadditionssalte deraf kan indgives enteralt eller parenteralt. Dosis til oral anvendelse ligger ved 10-300, fortrinsvis mellem. 50 og 150 mg· Forbindelserne med formlen I eller syreadditionssalte deraf kan også anvendes som tilsætning til opiater eller med andre smertestillende midler eller med aktive stoffer af anden art, f.eks. sedativa, beroligende midler og hypnotika. Egnede galeniske præparatformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikpiller, opløsninger, suspensioner eller pulvere. Fremstilling deraf kan ske med almindeligt anvendte galeniske hjælpe-, bærer-, spræng- eller smøremidler eller stoffer til opnåelse af en depotvirkning. Fremstillingen af sådanne galeniske præparatformer sker på almindelig måde efter kendte præpareringsmetoder.

Fremgangsmaden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af følgende eksempler.

Eksempel 1 N-Furfuryl-14-hydroxy-7,8-dibydro-normorphinon og N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-di-hydro-normorphinon-hydroehlorid (efter fremgangsmåde a).

6,26 g (0,02 mol) 14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrochlorid koges i 60 ml dimethylformamid og 10 ml tetrahydrofuran med 4,2 g natriumhydrogencarbo-nat og 2,6 g (0,022 mol) furfurylchlorid 4 timer under omrøring og tilbagesvaling. Derpå inddampes i vakuum og resten rystes med 50 ml chloroform og 50 ml vand. Det fraskilte vandige lag ekstraheres yderligere 2 gange hver gang med 25 ml chloroform, de samlede chloroformopløsninger vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum.

Resten består af rå N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon, der kan krystalliseres direkte som base eller hydrochlorid. Fordelagtig er forudgående rensning ved chromatografi på aluminiumoxid eller kiselgel. Hertil opløser man resten med chloroform til et rumfang på 50 ml og anvender 25 ml til hver af de 5 141875 følgende rensningsoperationer.

a) Rensning på aluminiumoxid og krystallisation son base.

25 ml chloroformopløsning af den rå base anbringes på en søjle med 40 g aluminiumoxid (aktivitet III, neutral), og søjlen elueres med chlorofprm. Man samler eluatet i fraktioner til 20 ml. Efter tyndtlagschromatografisk afprøvning samler man fraktionerne med rent stof og inddamper i vakuum. Inddampningsresten krystalliseres i eddikeester. Udbytte 2,1 g *» 57% af det teoretiske. Sop. 240°C.

En én gang med eddikeester amkrystalliseret prøve »ælter ved 241°C.

b) Rensning på kiselgel og krystallisation som hydrochlorid.

25 ml chloroformopløsning af den rå base anbringes på en af 250 g kiselgel og mobil fase af chloroform/methanol/koncentreret ammoniak 90:10:0,5 frembragt kiselgeIsøjle. Man eluerer med den angivne mobile fase og samler eluatet f fraktioner til 25 ml. Efter tyndtlagschromatografisk afprøvning samler man fraktionerne med rent stof og inddamper i vakuum. Resten opløses i en smule ethanol i nærværelse af 4,0 ml 2,5 n ethanolisk saltsyre, og opløsningen tilsattes absolut ether, indtil der netop optræder uklarhed. Hydrochloridet udkrystalliserer. Man lader henstå natten over i køleskab, frasuger så, vasker først med ethanol/etber 1:1 og derpå med ether. Efter tørring ved 80°C får man 2,5 g (61,5% af det teoretiske). Krystalllsatet har smp. 230°C, hvilket emp. ikke ændrer sig ved omkrystallisation i ethanol/ether.

Eksempe1 2 N-(5-Methyl-furfuryl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon (efter fremgangsmåde b).

3,24 g (0,01 mol) 14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrochlorid opløses i 10 ml 50%'s eddikesyre, og opløsningen tilsættes 1,1 ml 30%'s formalin (0,011 mol OELjO) og 0,9 g (0,011 mol) 5-methyl-furan. Man omrører 8 timer ved stuetemperatur og inddamper så i vakuum. Resten rystes med 50 ml chloroform, 50 ml vand og overskydende ammoniak, den vandige fase skilles fra og ekstraheres yderligere 2 gange hver gang med 25 ml chloroform. De samlede chloroformekstrakter vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten består af det rå reaktionsprodukt, der hensigtsmæssigt renses chromatografisk før krystallisation.

Man anvender hertil aluminiumoxid og går frem analogt med eksempel la). Den rensede base krystalliseres 1 toluen, og krystalllsatet tørres ved 105°C. Udbytte 1,5 g. Smp. 180-18l°C, uforandret efter omkrystallisation i toluen.

6 141875

Eksempel 3 N- (3-Fury lme thyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrochlorid (efter fremgangsmåde e).

Ud fra 3,24 g (o,ol mol) 14—hydroxy—7,8—dihydro-normorphin-hydrochlorid får man ved omsætning med 1,44 g furan-2-carboxylsyrechlorid, ketalisering af omsætningsproduktet med ethylenglycol og påfølgende reduktion med 1,2 g lithiumalumi-niumhydrid N-(3-furyl-methyl)-I4-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylendioxy-desoxynor— morphin i form af en sirupagtig rest. Denne underkastes en ketalspaltning med 2 n HC1, og reaktionsproduktet isoleres i form af hydrochlori-det og krystalliseres. Totaludbytte 2,2 g «= 54,5% af det teoretiske. Smp. 231°C, uforandret efter omkrystallisation i ethanol/ether.

Eksempel 4 N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon (efter fremgangsmåde e).

a) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylendioxy-desoxynormorphin.

Ved opvarmning af 6,5 g (0,02 mol) 14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphmon. hydroclorid til 80°C i 2 timer i ethylenglycol i nærværelse af p-toluensulfon-syre og i vakuum (0,01 mm Hg) fås det ønskede udgangsprodukt i et udbytte på 4,1 g ved udhældning i vand af det krystalliserende stof. Efter ekstraktion af moder luden med chloroform/butanol 2:1 får man efter vask af ekstrakten med vand, tørring med natriumsulfat og inddampning i vakuum yderligere 2,5 g stof. Det samlede udbytte er med 6,6 g næsten kvantitativt.

b) N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylendioxy-desoxynor-morphin.

3,3 g (0,01 mol) 14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrochlorid omsættes med 1,6 g 2—methyl—fiiran—3—carboxylsyrechlorid, ketalisering af re-aktionsproduktét og påfølgende , reduktion med lithiumaluminium- hydrid giver N-(2-methyl-3-furylmethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylendioxy-desoxynormorphin, der efter oparbejdning fremkonmer som sirupsagtig rest, der uden rensning ved krystallisation kan omsættes videre ved næste reaktionstrin.

c) N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon.

jResten opnået ved det foregående reaktionstrin udsættes analogt med eksempel 3 for en ketalspaltning med 2 n HCl. Det ved chloroformekstraktion isolerede reaktionsprodukt krystalliseres i 250 ml methanol og 100 ml vand. Udbytte 2,7 g = 7l7o af det teoretiske over reaktionstrin b) og c). Smp. 229°C, efter omkrystallisation i 150 ml methanol og 10 ml vand 230°C.

7 141875

Eksempe1 5 N-(3-Methy1-furfury1)-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon (efter fremgangsmåde e).

Ud fra 3,3 g (0,01 mol) 14-hydroxy- 7,8 -d ihydr o*> 6,6-e thy lend ioxy-de s oxy-normorphin får man analogt med eksempel 3 den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 2,5 g = 65,5% af det teoretiske. Smp. 263°C (fra toluen). Smp. ændrer sig ikke efter omkrystallisation i toluen.

Eksempel 6' N-(3-FuryImethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrochlorid (efter fremgangsmåde Φ · a) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-6,6-e thylend ioxy-de s oxynormorphin.

6,48 g (0,02 mol) 14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylendioxy-desoxy-normor-phin-hydrochlorid, 40 ml ethylenglycol, 0,5 g p-toluensulfonsyre og 50 ml absolut benzen koges under fraskillelse af reaktionsvandet 2 timer under tilbagesvaling. Derpå fjernes benzenet i vakuum ved ca. 50°. Den tilbageblivende sirup består af ethylendioxyforbindelsen opløst i ethylenglycol.

b) 03,N-Di-(3-furoyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylendioxy-desoxynormorphin.

Produktet fra det foregående reaktionstrin opløses i 43 ml absolut methy-lenchlorid under tilsætning af 1,62 ml triethylenamin, og opløsningen tilsættes i løbet af 15 minutter under omrøring 5,75 g (0,044 mol) furan-3-carboxylsyre-chlorid i 25 ml absolut methylenchlorid. Reaktionsblandingen koges 4 timer under tilbagesvaling, afkøles så og vaskes i nærværelse af is efter hinanden med 2 gange portioner på 20 ml af 2 n HC1 og 3 gange med portioner på 20 ml vand. Methylen-chloridopløsningen tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum på en rotationsfordamper. Rest: 10,4 g gul olie.

c) 03-(3-Furoyl)-N-(3-thiofuroyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylendioxynormor-phin.

Produktet fra det foregående reaktionstrin opløses med 100 ml pyridin, og opløsningen koges efter tilsætning af 2,56 g phosphorpentasulfid 3 timer under tilbagesvaling. Pyridinet fjernes på en rotationsfordamper i vakuum, og inddamp-ningsresten rystes med 100 ml methylenchlorid og 100 ml vand. Den fraskilte vandige fase ekstraheres endnu én gang med 50 ml methylenchlorid. De samlede methy-lenchloridopløsninger vaskes i nærværelse af is £ rækkefølge med 50 ml 2 n HC1 og 3 gange hver gang med 30 ml vand. Efter tørring med natriumsulfat inddampes på en rotationsfordamper i vakuum. Rest: 10 g gul olie.

d) N-(3-Furylmethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylendioxy-normorphin.

Produktet fra det foregående reaktionstrin (5,0 g) opløses med 60 ml absolut tetrahydrofuran, og opløsningen inddryppes under omrøring i en med is afkølet suspension af 0,76 g LiAlH^ i 20 ml absolut tetrahydrofuran. Efter fjernelse af 8 141875 isbadet røres videre 30 minutter ved stuetemperatur, og der koges så 2 timer under tilbagesvaling. Så afkøler man igen med is, tilsætter under omrøring dråbevis 6 ml vand og tilsætter til sidst 150 ml mættet diammoniumtartratopløsning. Efter god omrystning i en skilletragt adskiller man den (øvre) tetrahydrofuranfase og inddamper den i vakuum. Den vandige fase ekstraheres med chloroform (50, 25 og 25 ml). Med de samlede chloroformfaser opløser man inddampningsresten fra tetra-hydrofuranfasen. Opløsningen vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Inddampningsresten omsættes videre i næste reaktionstrin.

e) N- (3-Furylmethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrochlorid.

Produktet fra det foregående reaktionstrin koges til ketalspaltning 30 minutter med 50 ml 2 n HC1 under tilbagesvaling. Efter afkøling af reaktionsblandingen gøres ammoniakalsk og ekstraheres 3 gange hver gang med 50 ml chloroform. De samlede chloroformekstrakter vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Det som inddampningsrest opnåede råprodukt renses analogt med eksempel 1 ved chromatografi på kiselgel og krystalliseres som hydrochlorid. Udbytte 1,1 g. Smp. 229-230°C. Efter omkrystallisation i 25 ml ethanol, 1 ml vand og 25 ml ether smelter stoffet ved 230-231°C,

Eksempel 7 N-(3-Furylmethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrochlorid (efter fremgangsmåde d ).

a) o3-(3-Furoyl)-N-(3-thiofuroyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylendioxy-nor-morphin-methoiodid.

' 5 g 03-(Furoyl)-N-(3-thiofuroyl)-l4-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-ethylendioxy- normorphin (se eksempel 6 c )) opløses i 60 ml absolut acetone og koges efter tilsætning af 3 ml methyliodid 2 timer under tilbagesvaling. Derved bliver reaktionsblandingen mørkerød og krystaller af reaktionsproduktet udskilles. Efter afkøling tilsættes lidt efter lidt 180 ml absolut ether og blandingen henstår natten over i køleskab. Så suges krystallisatet fra, vaskes med absolut ether og tørres i en ekssikkator over P^O^. Udbytte 3,9 g. Smp. 158-161°C. En i acetone/ether omkrystalliseret prøve smelter ved 160-162°C.

b) N-(3-Furylmethyl)-l4-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrochlorid.

Til en opløsning af 1 g natriumborhydrid i 10 ml vand og 20 ml ethanol sættes 3,4 g af produktet fra det foregående reaktionstrin portionsvis under omrøring i løbet af 5 minutter. Temperaturen stiger derved fra 25 til 50°C. Man omrører yderligere 1 time til fuldendelse af reaktionen. Så tilsætter man til 0-acyl- og ketal-spaltning 50 ml 2 n HC1 og koger 30 minutter under tilbagesvaling. Man lader afkøle, gør ammoniakalsk og ekstraherer 3 gange hver gang med 50 ml chloroform.

De samlede chloroformekstrakter vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum i en rotationsfordamper. Resten renses .analogt med eksempel 1 b)

Claims (1)

141875 9 ved chromatografi på kiselgel og krystalliseres som hydrochlorid. Udbytte 0,6 g. Smp. 229-230°C. Efter omkrystallisation analogt med eksempel 6 c) smelter stoffet ved 231°C. Analogifremgangsmåde til fremstilling af normorphinonderivater med den almene formel I J - ch2—[FT- eI OH ° , H0 0 hvor R^- betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, eller syreadditionssalte deraf, kendetagnet ved, at man a) alkylerer forbindelser med den almene formel II _NH ved hjælp af forbindelser med den almene formel III y - ch2—J|_ J— R1 ni hvor R1 har den i det foregående nævnte betydning, og Y betyder en anionisk let-fraspaltelig gruppe, eller at man b) omsætter forbindelser med den almene formel II efter Mannich med forbindelser med den almene formel IV 10 141875 Γ^-“3 i nærværelse af formaldehyd, eller at man g) reducerer carboxylsyreamider eller -thioamider med den almene formel VI Z II Ti-il i N - C -J- 4—-R1 HO' \ 0 hvor R·1" har den for formel I anførte betydning, 3- og 6-stillingeme eventuelt er beskyttede, og Z betyder et oxygen- eller svovlatom, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes, eller at man d) reducerer forbindelser med den almene formel VII X-RJ >—K/* ° vil HO 0 hvor R^ har den i det foregående nævnte betydning, 3- og 6-s til lingerne eventuelt 2 er beskyttede, X betyder et oxygen- eller svovlatom, R betyder en lavere alkyl-gruppe, fortrinsvis en methylgruppe, og Y betyder en anion fra en uorganisk eller organisk syre, fortrinsvis en halogenidion, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes, eller at man