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DE2107989A1 - N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE2107989A1
DE2107989A1 DE19712107989 DE2107989A DE2107989A1 DE 2107989 A1 DE2107989 A1 DE 2107989A1 DE 19712107989 DE19712107989 DE 19712107989 DE 2107989 A DE2107989 A DE 2107989A DE 2107989 A1 DE2107989 A1 DE 2107989A1
Authority
DE
Germany
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formula
methyl
morphinan
compounds
addition salts
Prior art date
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Pending
Application number
DE19712107989
Other languages
English (en)
Inventor
Herbert Dr.; Langbein Adolf Dr.; Wick Helmut Dr.; Stockhaus Klaus Dr.;65O7Ingelheim Merz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

Case 1/404 Dr. Cr/Rau
CH. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim am Rhein
N-(Puryl-methyl)-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue N-(Puryl-methyl)-morphinane der allgemeinen Formel
R 0
und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe, R-, ein Wasserstoff atom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe. Bevorzugt sind Morphinane der allgemeinen Formel
209837/112A
HO Ia
und deren Säureadditionssalze, in der R^ die oben genannt· Bedeutung besitzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind optisch aktiv. Die Erfindung umfaßt sowohl optisch inaktive Raceraate bzw. racemische Gemische, als auch die reinen optischen Antipoden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Morphinane der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen, von denen sich die folgenden, ausgehend von einem Nor-Morphinan der allgemeinen Formel
R' 0-~ II
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkylgruppe oder einsn Acylrest bedeutet besonders bewährt haben:
209837/1 124
R« O
+ X-CH
II III
R1 0
IV
R1 O
IV a
R O
Bedeutungen der Symbole:.
R = H, CH,, CH3CO R1 α H, Alkyl, Aralkyl, Acyl
R, = H, CH3, C^H^ / 4
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Z=H, CH,, C2H5 oder Substituent, der in H, CH5, C2H5 überführbar
X = Halogen, bevorzugt Cl, Br oder AIk-SO2-O, Ar-SO2-O.
Die Herstellung nach Verfahren (a) erfolgt durch Umsetzung eines Morphinans der Formel II mit einem Furyl-methylderivat der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV und - sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in der 2 nicht die Bedeutung von R-, besitzt - Umwandlung des Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet Entalkylierung oder Entacylierung von Verbindungen der Formel IV a, in der R1 nicht Wasserstoff bedeutet und gewünschtenfalls zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R eine Methyl- oder Acetylgruppe bezeichnet - Alkylierung oder Acylierung von Verbindungen der Formel IV a, in der R1 ein Wasserstoffatom bezeichnet.
Die Umsetzung des Morphinans der Formel II wird mit der berechneten Menge oder einem geringen Überschuß des Alkylierungsmittels der Formel III, zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Stoffe, durchgeführt. Als säurebindende Mittel sind Amine, wie z. B. Triäthylamin, Dicyclohexyläthylarain oder Metallcarbonate, wie z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Metallhydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Metallhydroxyde oder Oxyde verwendbar. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel oder Löeungsmittelgemisch, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, durchgeführt. Vorzugsweise werden Mischungen aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionstemperatur ist innerhalb weiter Grenzen variabel, bevorzugt werden Temperaturen zwischen 0° C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe'bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
/5 209837/1124
N-H
+ HCHO + /ΠΙ— Ό
II
R1O
N CH
IY
R1O
CA
IV a
ν/βηη_Ζ_^__5π .
R 0
N CH
Bedeutungen der Symbole:
R = H, CH5, CH,CO
R' = H, Alkyl, Aralkyl, Acyl
R-] = H» CH-2, CpH(-
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/ 6
Z=H, CH,, C2Hc oder Substituent, der in H, CH,, C2Hr überführbar.
Die Herstellung naoh Verfahren (b) erfolgt durch Umsetzung eines Morphinans der Formel II mit Ftrmaldehyd und einem Furanderivat der Formel V zu Verbindungen der Formel IV und - sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in der Z nicht die Bedeutung von Ri besitzt - Umwandlung des Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe und gewünschtenfalls - zwecke Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung oder Entacylierung von Verbindungen der Formel IV a,in der Rf nicht Wasserstoff bedeutet und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R einen Methyl- oder Aoetylrest bezeichnet - Alkylierung oder Acylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R' ein Wasserstoffatom ist.
Die Umsetzung des Morphinane der Formel II mit Formaldehyd und Furanen der formel V erirlgt in achwach saurer, Insbesondere in essigsaurer Losung, vorzugsweise in 50 ?Ciger Essigsäure.
Geeignete lösungsmittel sind ferner Wasser, Alkohole, !!tetrahydrofuran, Dioxan usw., die auch in Gemischen eingesetzt werden können. Die Furanderivate der Formel V werden in der berechneten Menge oder in geringem Überschuß im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert eingesetzt.Formaldehyd kann als Paraformaldehyd oder vorzugsweise als wäßrige lösung in der berechneten Menge oder einem Überschuß zur Anwendung gelangen. Als Reaktionstemperaturen kommen -10° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels in Frage, bevorzugt wird bei O - 40° C gearbeitet. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
/ 7
RAD 209837/1124 BA
(c)
R1 O
O.
H„ / Katalysator oder HCOOH
II
VI
R1 0
CH„ -f\- Z
wenn Z Φ R1 ±__—^
IV
R' O
wenn R1 ?έ R
IV a
R 0
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Bedeutungen der Symbole:
R = H, CH3, CH,CO Acyl der in H, CH3,
R1 = H, Alkyl , Aralkyl,
R1 = H, CH3, C?H5 Substituent,
Z = H CH C2H5 oder
führbar.
C3H5 überDie Herstellung nach Verfahren (c) erfolgt durch Umsetzung eines Morphinans der Formel II mit einem 3?uranaldehyd der Formel VI in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure zu Verbindungen der Formel IV und·· sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in der Z nicht die Bedeutung von R-, besitzt - Umwandlung des Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung oder Entacylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R1 nicht Wasserstoff be-Seutet und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Alkylierung oder Acylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R1 ein Wasserstoffatora ist.
Bei der reduktiven Alkylierung in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff werden die Aldehyde in der berechneten Menge oder im Überschuß, vorzugsweise bis zu 2 Mol Aldehyd je Mol Morphinan eingesetzt. Man arbeitet in geeigneten Lösungsmitteln wie z. B. Alkoholen, vorzugsweise in Methanol· oder Äthanol. Es können die verschiedensten Hydrierungskatalysatoren zur Anwendung gelangen, beispielsweise Raney-Nickel und verwandte Katalysatoren oder Edelmetallkatalysatoren, insbesondere Palladium- und Platinkontakte. Letztere können in fein verteilter Form frei oder auf Trägermaterialien, wie z. B. Kohle, Bariumsulfat, Calziumcarbonat, Kieselgur und ähnliche verwendet werden. Gegebenenfalls kann die Aktivität der Katalysatoren zur Vermeidung von Nebenreaktionen abgeschwächt
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werden, ζ. B. durch Sulfidierung. Die Katalysatormenge ist nicht kritisch und kann daher innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Man führt die Hydrierung zweckmäßig unter Rühren oder Schütteln bei Normaldruck oder geringem Überdruck, vorzugsweise 1 bis 3 atü, durch. Hohe Reaktionstemperaturen begünstigen Hebenreaktionen, daher wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder nur wenig erhöhter Temperatur bis etwa 60° C gearbeitet. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert und kristallisiert.
Die Umsetzung von Morphinanender Formel II mit Aldehyden der Formel VI in Gegenwart von Ameisensäure wird vorzugsweise in wäßriger lösung durchgeführt, kann aber auch in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemisehen erfolgen. Von den Aldehyden der Formel VI verwendet man berechnete Mengen oder einen Überschuß, vorzugsweise bis zu 1,5 Mol Aldehyd je Mol Morphinan. Ameisensäure wird zweckmäßigerweise im Überschuß, vorzugsweise bis zu 10 Mol eingesetzt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 50 und 200° C, vorzugsweise 80 bis 150° C. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methode isoliert.
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Ν— Η
Cl
II
.1.
R· 0
VIII
R' 0'
IV
R' 0
IV a
Ν —
R 0
VII
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/ 11
Bedeutungen der Symbole:
R=H, CH3, CH3CO
R1 = H, Alkyl, Aralkyl, Acyl
R^ S= H, CH.» » Ο«He
Z=H, CH3, C2H5 oder Substituent, der in H, CH3, C3H5 überführbar.
Die Herateilung nach Verfahren (d) erfolgt durch Umsetzung eines Morphinans der Formel II mit einem Furanoarbonsäurechlorid der Formel VII über eine Zwischenstufe der Formel VIII zu Verbindungen der Formel IV und - sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in der Z nicht die Bedeutung von R1 besitzt - Umwandlung des Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und gewünschtenfalle - JSwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet Entalkylierung oder Entacylierung von Verbindungen der Formel IV a, in der R' nicht Wasserstoff bedeutet und gewünsentenfalls zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Alkylierung oder Acylierung von Verbindungen der Formel IV a, in der R1 ein Waaserstoffatom ist.
Die Umsetzung erfolgt in der ersten Stufe nach der Schotten-Baumann-Methode unter Bildung von N-Furoylmorphinanen der Formel VIII. Geht man von Morphinanen der Formel II aus, in der R· ein Wasserstoffatom bedeutet (3-Hydroxy-morphinan), so gelangt bei Verwendung von 2 Molen eines Furancarbonsäurechlorids der Formel VII zu Ν,Ο-Difuroylderivaten der Formel VIII (R1 ist in diesem Fall ein gegebenenfalls substituierter Furoylrest).
In der 2. Stufe dieses Verfahrens werden die Carbonsäureamide der Formel VIII zu den Verbindungen der Formel IV reduziert. Von geeigneten Reduktionsmethoden wird vorzugsweise die Reduktion mit komplexen Hydriden, insbesondere mit Lithiumaluminium-
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hydrid angewandt. Es werden entweder die berechnete Menge oder vorteilhaft ein Überschuß des Hydrids, vorzugsweise bis zum doppelten der berechneten Menge eingesetzt. Man arbeitet zweckmäßig in geeigneten inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Äther, vorzugsweise in Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen 0° 0 und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches. Bei der Reduktion von N , 0-Difuroylderivaten der Formel YIII mit komplexen Metallhydriden wird neben der Reduktion der Carbonylgruppe gleichzeitig auch der 0-Acylrest gespalten, und man erhält in diesem Falle Verbindungen der Formel IV, in der R1 Wasserstoff ist. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
In den Verbindungen der Formel IV kann Z neben der Bedeutung von R1 z. B. eine Carboxyl-, Formyl-, Hydroxymethyl-, Acetyl-, Formylmethylgruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellen. Verbindungen der Formel IV, in der Z eine Carboxylgruppe ist, kann man z. B. durch Decarboxylierung in Derivate der Formel IV a umwandeln, in der R1 ein Wasserstoffatom bezeichnet. Verbindungen der Formel IV, in der Z eine Formyl-, Hydroxymethyl-, Acetyl- 'oder Formylmethylgruppe repräsentiert, lassen sich durch Reduktion in Verbindungen der Formel IV a überführen, in der R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet. Die Reduktion kann hierbei nach verschiedenen Iiteraturbekannten Methoden erfolgen, z. B. durch katalytische Hydrierung, Reduktion mit Natrium / Alkohol oder Zink / Essigsäure oder nach Wolff-Kishner. Verbindungen der Formel IV, in denen Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom bedeutet, lasseh sich durch katalytiache Hydrierung in Verbindungen der Formel IV a umwandeln, in der R, ein Wasser stoff atom darstellt.
/ 13
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Die für die Herstellungsverfahren (a) bis (d) verwendeten Ausgangsmaterialien, insbesondere die Normorphinane der Formel II sind bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die Herstellungsverfahren (a) bis (d) sind sowohl mit racemischen, als auch mit optisch aktiven Morphinanderivaten der Formel II, durchführbar, wobei im letzteren Falle optisch aktive Endprodukte resultieren. Es ist andererseits auch möglich, Racemate Dder racemische Gemische der Endverbindungen der Formel I in optische Antipoden nach literaturbekannten Methoden aufzutrennen.
Nach den oben beschriebenen Verfahren lassen sich z. B. die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I herstellen:
N-Furfuryl-3-hydroxy-morphinan N-Furfuryl-3-methoxy-morphinan N-Furfuryl-3-acetοxy-morphinan N-(3'-Methyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan N-( 3-1Me thyl-f urf uryl )-3-methoxy-morphinan N-(31-Methyl-furfuryl)-3-acetoxy-morphinan N-(5'-Methyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan ΪΓ_ (51 -Methyl-furf uryl)-3-metho xy-mo r phi nan N-(5'-Methyl-furfuryl)-3-acetoxy-morphinan N-[Furyl-methyl-(3')]-3-hydroxy-morphinan N-[Furyl-methyl-(3')]-3-methoxy-morphinan N-[Furyl-methyl-(3')]-3-acetoxy-morphinan N-(5'-Äthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan N-(5'-Äthyl-furfuryl)-3-methoxy-morphinan N-{5'-Äthyl-furfuryl)-3-acetoxy-morphinan N-[2'-Methyl-furyl-methyl-(3I)]-3-hydroxy-morphinan N-[2'-Me thyl-furyl-methyl-(3')]-3-methoxy-morphinan N-[2'-Methyl-furyl-methyl-(3')]-3-acetoxy-morphinan N-[ 2 · -Äthyl-furyl-methyl- ( 3' )J-3-hydroxy-morphinan
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N-[ 2' -Äthyl-furyl-methyl-(3') ]-methoxy-raorphinan N-[ 2' -Äthyl-furyl-methyl-(3') ]-acetoxy-morphinan N-(4'-Methyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan N- (4f-Methyl-furfuryl)-3-methoxy-morphinan N-(4'-Methyl-furfuryl)-3-acetoxy-morphinan N-[4T-Methyl-furyl-«-methyl-(3t) ]-3-hydroxy-morphinan N-[4'-Methyl-furyl-methyl-(3')J-3~methoxy-morphinan N-[4'-Methyl-furyl-methyl-(3')]-3-acetoxy-raorphinan N-[5l-Methyl-furyl-methyl-(31)]-3-hydroxy-morphinan N-[5'-Methyl-furyl-methyl-(3')]-3-methoxy-morphinan N-[5'-Methyl-furyl-methyl-(3')]-3-acetoxy-morphinan
Die erfindungsgemäßen N-(Furyl-methyl)-morphinane der allgemeinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Butteraäure, Yaleriansäure, Pivalinsäure, Capronaäure, Oxalsäure t Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäures Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und dergl.
P Die erfindungsgemäßen N-(Furyl-methyl)-morphinane und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie sind als suchtfreie Analgetika und Antituasiva verwendbar. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen darüber hinaus einen ausgeprägtem Morphinantagonismus an der Maus. Bei der phfirmakologisehen Analgesieprüfung an Versuchstieren wie Mäusen und Ratten erweisen sich sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen im Haffner-Test (Deutsche Medizinische Wochenschrift, Bd. 55, S. 731 (1929)) als unwirksam. Die Verbindungen zeigen jedoch in empfindlicheren pharmakologischen Analgesie-Tests, z. B. den Hot-Plate-Test; (J. Pharmacol, exp. Therap. Bd. 80, S. 300 (1944)), oder dem Writhing-Test (J. Pharmacol, exp. Therap. Bd. 154, S. 319 (1966))
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eine eindeutige dosisabhängige analgetische Wirksamkeit. Nach der herrschenden Lehrmeinung (Adv. Ghem. Ser. Bd. 49, S. 162-169 (1964)) ist die Unwirksamkeit im Haffner-Test ein sicheres Zeichen, daß die Verbindungen keine morphinähnlichen Suchterscheinungen hervorrufen. Durch das positive Verhalten im Hot-Plate-Test oder Writhing-Test wird andererseits aber bewiesen, daß eine analgetische Wirkung vorhanden ist.
Die erfindungsgeraäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sewie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 10 - 300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg. Die Verbindungen der Formel I, bzw. deren Säureadditionssalze, können auch mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen aind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiel erläutern die Erfindung,ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 (Verfahren a)
(i)-N-Furfuryl-5-hydroxy-morphinan
9,72 g (0,04 Mol) (±)-3-Hydroxy-morphinan, 5 g (0,06 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 5,12 g (0,044 Mol) Furfurylchlorid werden in einer Mischung von 24 ml Dimethylformamid und 40 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend
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wird i. V. eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Chloroform geschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen , mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird in 50 - 80 ml absolutem Äthanol unter Zugabe von 8 ml 5 η äthanolischer Salzsäure gelöst und die lösung mit absolutem Äther bis eben zur Trübung versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank saugt man ab und wäscht mit Äthanol / Äther und dann mit Äther. Nach Trocknen an der Luft und zuletzt bei 80° C erhält man 11,2 g Kristallisat vom Schmelzpunkt 232 - 234D C entsprechend einer Ausbeute von 78 $ d. Th. Nach Umkristallisieren aus Äthanol / Äther liegt der Schmelzpunkt bei 238 - 240° C.
Beispiel 2 (Verfahren a)
(-)-N-Furfuryl-3-hydroxy-morphinan
9,72 g (0,04 Mol) (-)-3-Hydroxy-morphinan werden mit 5,12 g (0,044 Mol) Fur fury !chlor id analog Beispiel 1 umgesetzt. Der bei der Aufarbeitung erhaltene Chloroform-Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Ausbeute 10,0 g entsprechend 80,5 $ d. Th.; Schmelzpunkt 197 - 198° C. Nach Umkristallisieren aus Essigester liegt der Schmelzpunkt bei 206 - 207° C. Die Substanz zeigt eine spezifische Drehung von
[a] 2^ = - 106° (c i 1 g / 100 ml Methanol)
Beispiel 3 (Verfahren a)
N-rffuryl-methyl-(3') 1-3-hydro3cy-morphinan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend vom racemischen 3-Hydroxy-morphinan und 3-Chlorinethylfuran die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 74 % mit einem Schmelzpunkt von 206° C.
/ 17 2 0 9 8 3 7 Π 1 2 4
Beispiel 4 (Verfahren a)
(.)-M-[Furyl-methyl-(3')]-3-hvdrc-xv-morphinan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält nan, ausgehend von (-)-3-Hydroxy-morphinan und 3-Chlormethylfuran, die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 51 % mit einem Schmelzpunkt von 243° G.
* als Base
Beispiel 5 (Verfahren a)
(+)-[Furyl-methyl-(3')1-3-hydroxy-morphinan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von (+)-3-Hydroxy-morphinan und 3-Chlormethylfuran, die oben genannte Verbindung als Base in einer Ausbeute von 81 i» mit einem Schmelzpunkt von 2420C.
Beispiel 6 (Verfahren a)
U-f"2~Methyl-fur.vl-methyl-(5') 1-3-hydroxy-morphinan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von racemischem 3-Hydroxy-morphinan und 2-Methyl-3-chlormethylfuran,die oben genannte Verbindung als Base in einer Ausbeute, von 80 % mit einem Schmelzpunkt von 180 - 182° C.
Beispiel 7 (Verfahren a)
(-)-N-fPl-Methyl-furyl-methyl-(3')1-3-hydroxy-morphinan
Nach der in Beispiel L beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von (-)-3-Hydroxy-morphinan und 2-Methyl-3-chlormethylfuran, die oben genannte Verbindung als Base in einer Ausbeute von 74 '/» mit einem Schmelzpunkt von 176° G.
2098 3 7/1124
Beispiel 8 (Verfahren a)
( + )-if-r2t--Methyl--furyl-(3l )l-3-hydroxy-morphinan
Nach der in Beispiel 1 besehriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von (+)~3-Hydroxy—morphinan und 2-Methyl-3-chlormethylfuran, die oben genannte Verbindung als Base in einer Aubeute von 63 $ mit einem Schmelzpunkt von 175° C.
Beispiel 9 (Verfahren a)
H-Γ 2' -Äthyl-furyl-methyl-(3') 1-3-hydroxy-morphinan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von racemischem 3-Hydroxy-morphinan und 2-Äthyl-3-dhlormethylfuran, das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in einer Aubeute von 95 $ mit einem Schmelzpunkt von 180° C.
Beispiel 10 (Verfahren a)
N-^'-Äthyl-furyl-methyl-Q') 1-3-hydroxy-morphinan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von racemischen 3-Hydroxy-raorphinan und 2-Äthyl-3-chlormethylfuran, die oben genannte Verbindung als Base in einer Ausbeute von 91 $> mit einem Schmelzpunkt von 160° C.
Beispiel 11 (Verfahren a)
(+)-N-f2'-Äthyl-furyl-methyl-(3')1-3-hydroxv-morphinan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von (+)-3-Hydroxy-morphinan und 2-Athyl-3-chlormethylfuran, die oben genannte Verbindung als Base in einer Ausbeute von 74 $ mit einem Schmelzpunkt von 158° C.
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Beispiel 12 (Verfahren a)
N-Furfuryl-3-acetoxy-morphinan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von racemischen 3-Acetyl-morphinan und Furfurylchlorid, die oben genannte Verbindung als Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 165 - 170° C.
Beispiel 13 (Verfahren a)
N-Furfuryl-3-methoxy-inorphinan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von racemischen 3-Methoxy-morphinan und Furfurylchlorid die oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 202-204°C (Hydrochlorid).
Beispiel 14 (Verfahren a)
(-)·*■ N- gurfuryl-3-hydroxy-morphi nan
0,37 g (0,001 Mol) N-(5-Garboxy-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan, 0,2 g Kupferpulver und 2 ml Ghinolin werden im Ölbad von 255° C 15 Minuten erhitzt. Anschließend wird das Ghinolin durch Wasserdampfdestillation entfernt und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule mit 100 g Kieselgel unter Verwendung von einer Mischung aus Chloroform / Methanol / konz. Ammoniak 90 : 10 : 0,1 chromatographiert. Die Fraktionen mit reiner Substanz werden zusammengefaßt und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird wie in Beispiel 1 beschrieben als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,18 g entsprechend 50 f> d. Th.; Schmelzpunkt 238 - 240° G.
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Die Ausgangsverbindung kann ζ. B. folgendermaßen erhalten werden:
Man alkyliert (±)-3-Hydroxy-morphinan mit 5-Carbomethoxy-furfuryl· Chlorid analog Beispiel 1. Das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes schmilzt bei 212° C. Es wird durch Kochen mit 20 #iger Natronlauge zum (i)-N-(5L0arboxy-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan verseift. Man isoliert dieses durch Ausfällen bei pH 6,5 und Kristallisieren aus wäßrigem Methanol. Schmelzpunkt ab 226° C Zersetzung.
Beispiel 15 (Verfahren a)
(^)-H-(5LMethyl-furfuryl)-5-hvdroxv-morphinan
4,0 g (0,01 Mol) ( + )-N-(5'-Formyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan werden mit 5,0 g 85 tigern Hydrazin-hydrat und 2,3 g fein gepulvertem KOH in 20 ml Üriäthylenglykol unter Rückfluß gekocht, Iris die Stichstoff entwicklung nach etwa 1,5 bis 2 Stunden beendet ist. Anschließend wird mit Wasser verdünnt , mit Amtnoniumchlorid versetzt und das Reaktionsprodukt nach Dekantieren des Wassers mit Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewasohen, mit Natriumsulfat getrocknet.und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule mit 500 g Kieselgel wie bei Beispiel 14 beschrieben gereinigt und die Titelverbindung aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Ausbeute 0,65 g entsprechend 19 % d. Th.; Schmelzpunkt 205 - 20*7° C. Die Ausgangsverbindung erhält man durch Alkylierung von (+)-3-Hydroxy-morphinan mit 5-Formyl-furfurylbromid nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise.
Beispiel 16 (Verfahren b)
(+ )-N- (5-Methvl-f urf urvl)-3-hvdroxv-morphinan
2,43 g (0,01 Mol) (+)-3-Hydroxy-morphinan und 1,1 g 30 #iges Formalin (0,011 Mol CH2O) werden in 10 ml 50 ^iger Essigsäure
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gelöst und die Lösung unter Rühren mit 0,90 g (0,011 Mol) 2-Methyl-furan versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann i. V. ein. Der Rückstand wird unter Zugabe von Ammoniak bis zu deutlich ammoniakalischer Reaktion mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird aus 10 ml Aceton krirf stallisiert. Ausbeute 2,9 g entsprechend 86 # d. Th.; Schmelzpunkt 200 - 203° C. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol schmilzt die Substanz bei 206 - 207° C
Beispiel 17 (Verfahren b)
(-)-N-(5-Methyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan
Nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend, von (-)-3THydroxy-morphinan, Formaldehyd und 2-Methylfuran, die oben genannte Verbindung als Base in einer Ausbeute von 77 96 mit einem Schmelzpunkt von 208°C.
Beispiel 18 (Verfahren b)
(t)-N-(5-Methyl-f urf uryl)-3-hydroxy-morphii»n
Nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von racemischen 3-Hydroxy-morphinan, Formaldehyd und 2-Methylfuran, die oben genannte Verbindung als Base in einer Ausbeute von 56 fi mit einem Schmelzpunkt von 209° C.
Beispiel 19 (Verfahren b)
N-(5-Äthyl-furfuryl)-3-hydroxv-morphinan
Nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von racemischen 3-Hydroxy-morphinan, Formaldehyd und 2-Äthylfuran, die oben genannte Verbindung als Base in einer
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Ausbeute von 63 % mit einem Schmelzpunkt von 200 - 2O3°C
Beispiel 20 (Verfahren b)
(-)-N-(5-Äthyl-furfurvl)-3-hydroxy-morphinan Nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von (-)-3~Hydroxy-morphinan, Formaldehyd und 2-Äthylfuran, die oben genannte Verbindung als Base in einer Ausbeute von 49 % mit einem Schmelzpunkt von 160 - 163°C
Beispiel 21 (Verfahren b)
N-(5'-Methyl-furfuryl)-3-methoxy-morphinan
Analog der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die oben genannte Verbindung aus 3-Methoxy-morphinan, Formaldehyd und 2-Methylfuran.
Beispiel 22 (Verfahren b)
N-(5'-Äthyl-f urf uryl)-3-methoxv-morphinan
Analog der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die oben genannte Verbindung aus 3-Methoxy-morphinan, Formaldehyd und 2-Äthylfuran.
Beispiel 23 (Verfahren c)
( +) -N-Fur furyl-3-hydroxy-p* j rphinan
2,43 g (0,01 Mol) (+)-3-Hydroxy-morphinan und 1,92 g (0,02 Mol) frisch destilliertes Furfurol verd&n in 110 ml Methanol gelöst und sofort in Gegenwart 7on 0.2 g Pd/Xohle (10 %) mit Wasserstoff bei Normal ·:;* lick und unter Schütteln hydriert. Nach der
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2ÖEB3?M
Aufnahme der "berechneten Menge Wasserstoff (etwa 45 Minuten) wird die Hydrierung abgebrochen. Nach Filtration wird die lösung i. V. eingedampft. Der braune Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 1 g Methansulfonaäure unter Rühren aufgekocht. Dann saugt man die noch warme Lösung vom Unlöslichen ab und macht das Filtrat mit Ammoniak alkalisch. Danach wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (300 g Kieselgel) unter Verwendung von einem Gemisch aus Chloroform / Methanol / konz. Ammoniak 90 : 10 : 0,1 ehromatographiert. Die Fraktionen mit der Substanz werden vereinigt und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert. Aubeute 0,55 g entsprechend 17 % d. Th.; Schmelzpunkt 205 - 206° C.
[ctj 2^ = + 104° (c 9 Ig / 100 ml Methanol)
Beispiel 24 (Verfahren c)
(-)-N-Furfuryl-3-hydroxy-morphinan
2,43 g (0,01 Mol) (-)-3-Hydroxy-morphinan werden in 10 ml 98 #iger Ameisensäure bei 100° C gerührt und in Abständen von 6 Stunden 3 mal mit je 0,012 Mol frisch destilliertem Furfurol versetzt. Danach wird in Gegenwart von Eis mit 2 η Ammoniak ammoniakalisch gemacht. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit 200 ml 4 η Salzsäure behandelt und das ungelöste braune Material durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mehrmals mit Benzol ausgeschüttelt und dann mit Aktivkohle behandelt. Danach wird ammoniakalisch gemacht und 3 mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem
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Methanol und dann aus Essigester kristallisiert. Ausbeute 0,8 g entsprechend 25 # d. Th.; Schmelupunkt 205 - 206° C.
Beispiel 25 (Verfahren d)
(£)-N-(3-Methyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan
2,43 g (0,01 Mol) (i)-3-Hydroxy-morphinan werden unter Erwärmen in 35 ml Methanol gelöst und unter Rühren mit feiner Lösung von 2,5 g Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser versetzt. Nach Abkühlen auf 20° C werden innerhalb von 10 Minuten 1,74 g (0,011 Mol) 3-Methyl-furan-2-carbonsäurechlorid zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden kräftig gerührt. Anschließend wird das Methanol i. V. entfernt und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit 2 η Salzsäure und danach 2 mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird i. V. eingedampft. Zur Entfernung von Wasser- und Chloroformresten wird der Rückstand mit absolutem Benzol gelöst und die Löeung wieder eingedampft. Der Rückstand aus (i)-N-(3-Methyl-2-furoyl)-3-hydroxy-morphinan wird in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen bei 10° C in eine Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann kühlt man im Eisbad, gibt unter kräftigem Rühren 1,5 ml Wasser tropfenweise zu und versetzt darauf mit 75 ml gesättigter Diammoniumtartrat-Lösung. Nach einstündigem Rühren trennt man im Scheidetrichter und dampft die Tetrahydrofuranschicht i. V. ein. Die wäßrige Schicht wird 3 mal mit Chloroform extrahiert. Mit den vereinigten Chloroformextrakten wird der Verdampfungsrückstand der Tetrahydrofuran-Lösung und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird eingedampft. Der Rückstand wird als Hydrochlorid kristallisiert. Hierzu löst man in 20 ml Äthanol, säuert mit 5 η äthanolischer Salzsäure eben gerade an und versetzt mit absolutem
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Äther bis zur Trübung. Das kristallisierende Hydrochlorid wird nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt und mit Äthanol / Äther und dann mit Äther gewaschen. Man trocknet an der luft und dann kurz bei 80° C. Ausbeute 2,8 g entsprechend 35 1> d. Th.; Schmelzpunkt 235° 0.
Beispiel 26 (Verfahren d)
(-)-N-(3-Methyl-furfuryl)-3-hydroxy~morphinan
1,84 g (0,0075 Mol) (-)-3-Hydroxy-morphinan werden in 19 ml absolutem Methylenchlorid und 3 ml Triäthylamin suspendiert und unter Rühren innerhalb von etwa 30 Minuten mit einer Lösung von 0,40 g (0,0185 Mol) 3-Methyl-2-furancarbonsäurechlorid in 9,5 tsl absolutem Methylenchlorid versetzt. Anschließend wird noch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird abgekühlt und in Gegenwart von Eis 2 mal mit je 7,5 ml Salzsäure und dann 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriums wird die Methylenchloridlösung i. Y. eingedampft. Der Rückstand besteht aus (-)- N,0-Di-(3-Methyl-2-furoyl)-3-hydroxy-morphinan, das ohne weitere Reinigung zur Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid eingesetzt werden kann.
Hierzu löst man den Rückstand in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran und tropft die Lösung unter Rühren und Kühlen bei 5 - 10° C in eine Suspension von 0,57 g (0,0150 Mol) Lithiumaluminiumhydriid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt und dann 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Darauf kühlt man im Eisbad und versetzt unter Rühren tropfenweise mit 1,2 ml Wasser und danach mit 60 ml gesättigter Diammoniumtartrat-Lösung. Man rührt 1 Stunde kräftig und arbeitet dann analog Beispiel 25 auf. Der Rückstand der Chloroformlösung wird aus Methanol / Wasser kristallisiert. Ausbeute 2,4 g entsprechend 71,5. d. Th.; Schmelzpunkt 108° C. Der Schmelzpunkt ändert sich beim Umkristallisieren aus Methanol/ Wasser nicht.
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Beispiel 27 (Verfahren d)
( + )-N-( 3-Methyl-furfur yl )-3-hydroxy-morphinan
Nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wird (+)-3-Hydroxy-morphinan mit der doppelten molaren Menge 3-Methyl— 2-furanoarbonsäurechlorid zu (+)-N,0-Di-(3-Methyl-2'-furoyl)-3-hydroxy-morphinan umgesetzt, das mit Lithiumaluminiumhydrid zu der oben bezeichneten Verbindung, in einer Ausbeute von 92 i» mit einem Schmelzpunkt von 108° C, reduziert wird.
Beispiel 28 (Verfahren d)
(-)-N-(4«-Methyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan
Nach dem Verfahren des Beispiels 25 wird (-)-3-Hydroxy-morphinan mit 4-Methyl-2-furancarbonsäurechlorid zu (-)-N-(4'-Methyl-2'-furoyl)-3-hydroxy-morphinan umgesetzt, das mit Lithiumalanat reduziert wird. Man erhält die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 49 56 mit einem Schmelzpunkt von 172° C.
Beispiel 29 (Verfahren d)
(-)-N-f 4'-Methy1-furyl-methyl-(3')]-3~hydroxv-morphinan
Nach dem Verfahren des Beispiels 25 erhält man aus (-)-3-Hydroxymorphinan und 4-Methyl-furan-3-carbonsäurechlorid die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 61 56 mit einem Schmelzpunkt von 195 - 198° C.
Beispiel 30 (Verfahren d)
(-)-Ν-Γ 5 '-Methyl-furyl-methyl- (3') 1 ^-hvdrorv-morphinan
Nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise erhält man
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durch umsetzung von (-)-3-Hydroxy-raorphinan und 5-Methyl-furan-3-carbonsäurechlorid und Reduktion mit Lithiumalanat die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 80 fd mit einem Schmelzpunkt von 196 - 198° C.
Beispiel 31 N-Furfuryl-3-acetoxy-morphinan
Die Verbindung wird durch Acetylierung von N-Furfuryl-3-hydroxymorphinan mit Esaigsäureanhydrid in Pyridin erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 165 - 167° 0.
Beispiel 32 N-Furfuryl-3-methoxy-morphinan
Diese Verbindung erhall; man aus N-Furfuryl-3-hydroxy-morphinan durch O-Methylierung mit Diazomethan in Tetrahydrofuran oder Phenyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd in Dimethylformamid. Das Reaktionsprodukt wird als Hydrochlorid isoliert, welches bei 202-204°C schmilzt.
Beispiel 33
(i)-N-gurfuryl~3~hydro3nr-morphinan
4,0 g (0,01 Mol) (i)-N-Purfuryl-3-acetoxy-morphinan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren a bis d, werden in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 25 ml 2 η Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten unter Rückfluß gekocht und darauf das Methanol 1. V, entfernt. Der Rückstand wird mit 25 ml 2 η Ammoniumchlorid und 50 ml Chloroform geschüttelt, die Chloroformschicht abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute
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2,9 g entsprechend 80,5 d. Th.; Schmelzpunkt 238 - 240° C.
Beispiel 34
(-)-N-Furfuryl~3-hydroxy-morphinan
4j0 g (0,01 MoI) (i)-N-Purfuryl-3-acetoxy-morphinan-hydrochlorid, hersgestellt nach einem der Verfahren a bis d, werden in einer Mischung von 100 ml Methanol und 25 ml 2 η Salzsäure 5 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird ammoniakalisch gemacht und das Methanol i. V. entfernt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die Chloroformphase wie in Beispiel 33 beschrieben aufgearbeitet und der Rückstand als Hydrochlorid isoliert. Ausbeute 2,7 g entsprechend 75 % d. Th.; Schmelzpunkt 238 - 240° C.
Beispiel 35
(i)-N-Furfuryl-3-hydroxy-morphlnan
4,0 g (0,01 Mol) (i)-N-Furfuryl-3-acetoxy-morphinan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren a bis d, werden mit 25 ml Wasser, 5 ml 2 η Ammoniak und 50 ml Äther geschüttelt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml absolutem Äther gelöst und die lösung unter Rühren bei 10° C in eine Suspension von 0fJ8 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Äther eingetropft. Anschließend wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 30 Minuten ' unter Rückfluß gekocht. Darauf kühlt man im Eisbad und versetzt unter Rühren tropfenweise mit 0,4 ml Wasser, 0,4 ml 15 jtiger Natronlauge und nochmals 1,2 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt und gründlich mit Äther gewaschen. Nach Verdampfen des Filtrats hinterbleibt das Reaktionsprodukt, das wie bei Beispiel 1 beschrieben als Hydrochlorid isoliert wird.
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Ausbeute 3,0 g entsprechend 83,5 $> d. Th.; Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Äthanol / Äther 238 - 240° G.
Beispiel 36
(i)-N-Furfuryl-3-hydroxy-morphinan
3,8 g (0,01 Mol) (i)-N-Furfuryl-3-methoxy-morphinan, hergestellt nach einem der Verfahren a bis d, werden mit 35 g Pyridin-hydrochlorid im Ölbad von 200° C 30 Minuten erhitzt. Anschließend wird mit 20 g Natriumcarbonat und 50 ml Wasser versetzt und das Pyridin durch Wasserdampfdestillation entfernt. Darauf kühlt man ab, extrahiert mit Chloroform und reinigt die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung durch Filtration über Aluminiumoxyd (7.5 g» Aktivitätsstufe III, neutral). Man sammelt etwa 300 ml Eluat in Fraktionen,faßt die Fraktionen mit reiner Substanz zusammen und dampft i. V. ein. Der Rückstand wird wie in Beispiel 1 beschrieben als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 2,2 g entsprechend 61 % d. Th.; Schmelzpunkt der umkristallisierten Substanz 238 - 240° C.
Beispiel 37
(-)-N-Furfuryl-3-hydroxy-morphinan
3,8 g (0,01 Mol) (i)-N-Furfuryl-3-methoxy-morphinan-hydrochlorid werden mit 21 g KOH in 140 ml Diäthylenglykol 5 Stunden in Ölbad von 200° C erhitzt. Anschließend wird mit 860 ml Wasser verdünnt, mit konz. Salzsäure angesäuert und dann ammoniakalisch gemacht. Man extrahiert mit Chloroform und wäscht die vereinigten Chloroformextrakte mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird wie bei Beispiel 36 beschrieben auf Aluminiumoxyd gereinigt und als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute-2,5 g entsprechend 69,5 # d. Th.; Schmelzpunkt 238 - 240° C.
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Beispiel 38
(-)-N-(3-Methyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan 2,43 g (0,01 MoI) (±)-3-HydroXy-morphinan werden wie in Beispiel 6 beschrieben zu (i)-N-(3LMethyl-2'-furoyl)-3-hydro3cymorphinan acyliert. Dieses wird in 50 ml absolutem Pyridin gelöst und die Lösung mit 1,5 g Easigsäureanhydrid versetzt. Nach 24 Stunden wird i. V, eingedampft und der Rückstand in Gegenwart von Eis zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformphase wird in Gegenwart von Eis 2 mal mit je 10 ml 2 η Salzsäure, dann 2 mal mit Wasser gewaschen. Anschließend wird mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus (i)-N-(3-Methyl-2-furoyl)-3-acetoxymorphinan wird analog Beispiel 25 reduziert. Ausbeute 2,65 g entsprechend 71 jS d. Th.; Schmelzpunkt 235° C.
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Beispiel A: Tabletten
N-Furfuryl-3-hydroxy-raorphinan Milchzucker Maisstärke
kolloidale Kieselsäure lösliche Stärke Magnesiumstearat
Herstellung?
2107989 mg
50,0 mg
95,0 mg
45,0 mg
2,0 mg
5,0
3,0
insgesamt 200,0 mg
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der lösüchen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemiecht und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
Beispiel B: Dragees
N-i1urfuryl-3-hydroxy-morphinan 75,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 65,0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Hilfsetoffe werden, wie in Beispiel A beschrieben» zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talcum und Guaaiarabicum in üblicher Weise dragiert werden.
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Beispiel C: Suppositorien
N-(3J—Methyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan-
hydrοChlorid 50,0 mg
Milclizucker 250,0 mg
Suppositorienmasse q. s. ad 1,7 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasee gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Beispiel D: Ampullen
N-(3'-Methyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinan
hydrochlorid 75,0 =
Natriumchlorid 5,0 mg
Bidestilliertes Wasser q. s. ad 2,0 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel E: Ampullen
N-[2-Methyl-furyl-methyl-(3l)]-3-hydroxyraorphinan-hydrochlorid 50,0 mg
Natriumchlorid . 7,0 mg
Bidestilliertes Wasser q. s. ad 1,0 mg
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Beispiel 3?: Tropfen
N-[2'-Methyl-furyl-methyl-C?1)]-3-hydroxy-
morphinan 0,70 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Entmineralisiertes Wasser q. s. ad 100,00 ml
Herstellung;
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
- Patentansprüche -
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Claims (15)

  1. Patentansprüche
    -l). N-(Furyl-methyl)-morphinane der allgemeinen Formel
    R O
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionsealze.
  2. 2. Racemate bzw. racemische Gemische sowie optisch aktive Formen der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalze.
  3. 3. Morphinane nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    HO Ia
    in der R, die oben angegebene Bedeutung besitzt.
  4. 4. N-Furfuryl-3-hydroxy-'raorphinan und dessen Säureadditionssalze.
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  5. 5. N-(3'-Methyl-fUTfuryl)-3-hydroxy-morphinan und dessen Säuxeadditionssalze.
  6. 6. N-[2'-Methyl-fury!methyl-(3')3-3-hydroxy-morphinan und dessen Säureadditionssalze.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von N-(Furyl-methyl)-morphinanen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Morphinan der Formel
    II
    R' O
    in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet mit einem Furylmethylderivat der Formel
    Ill
    in der Z ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe oder einen Substituenten, der durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe überführt werden kann und Σ ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- bzw. eine Aryleulfonyloacygruppe, vorzugsweise den Tosylrest, bedeutet,
    /
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    zu einer Verbindung der Formel
    R« O IV
    in der R1 und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt; oder
    b) ein Morphinan der Formel II mit Formaldehyd und einem Furanderivat der Fosmil
    HGHO
    in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt; oder
    o) ein Morphinan der Formel II mit einem Furanaldehyd der Formel
    H w VI
    worin Z wie oben angegeben definiert ist, in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt; oder
    209837/1124 BAD ORIGINAL
    d) ein Morphlnan der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Cl .
    c/ ° VII
    in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R' O VIII
    in der R' und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das irodukt der Formel VIII mit einem, vorzugsweise komplexen, Metallhydrid zu einer Verbindung der · allgemeinen Formel IV, worin Z wie oben definiert ist und R1 ein Wasserstoffatom oder Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, reduziert;
    und - sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in. der Z nicht die Bedeutung von R1 besitzt - den Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe umwandelt; und
    gewttnschtenfalla - zwecks Herstllung von Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet - Verbindungen der Formel
    v— — IVa
    R· θ"
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    in der R1 die oben genannten Bedeutungen besitzt und R1 eine Alkyl-,Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, entalkyliert oder entacyliert; und
    gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R eine Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet Verbindungen der Formel IV a, in der R-, die oben genannte Bedeutung besitzt und R1 ein Wasserstaffatom bezeichnet, methyliert oder acetyliert; und
    gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate bzw. racemische Gemische oder optisch aktive Formen der Ausgangsverbindung der Formel II verwendet.
  9. Verfahren nach Anspruch 7, und / oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen Z eine Carboxylgruppe bedeutet, decarboxyliert oder Verbindungen der Formel IV, in denen Z eine Formyl-, Hydroxymethyl-, Acetyl-, Formylmethylgruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bezeichnet, reduziert.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisches durchführt, vorzugsweise in einem Gea&ecii aus Dimethylformamid und !Tetrahydrofuran.
    / 39 209837/1124
  11. 11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung "bei einer Temperatur von -10° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.
  12. 12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die N- oder O-Acylierung oder die N-Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel Amine, Metallcarbonate, Metallhydrogencarbonate, Metallhydroxyde oder -oxyde verwendet.
  14. 14. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, frager-, Spreng- oder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Dragees, Pulver, Lösungen oder Emulsionen verarbeitet. £"
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