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DE2538075A1 - N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2538075A1
DE2538075A1 DE19752538075 DE2538075A DE2538075A1 DE 2538075 A1 DE2538075 A1 DE 2538075A1 DE 19752538075 DE19752538075 DE 19752538075 DE 2538075 A DE2538075 A DE 2538075A DE 2538075 A1 DE2538075 A1 DE 2538075A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrahydrofurfuryl
group
noroxymorphone
acid
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752538075
Other languages
English (en)
Inventor
Adolf Dr Langbein
Herbert Dr Merz
Klaus Dr Stockhaus
Gerhard Dr Walther
Helmut Dr Wick
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Priority to AT605378A priority patent/AT358193B/de
Priority to AT605478A priority patent/AT358194B/de
Priority to AT605678A priority patent/AT358196B/de
Priority to AT553976A priority patent/AT350737B/de
Priority to AT605578A priority patent/AT358195B/de
Priority to PH18780A priority patent/PH13780A/en
Priority to RO7687297A priority patent/RO69457A/ro
Priority to US05/714,045 priority patent/US4100288A/en
Priority to ES450897A priority patent/ES450897A1/es
Priority to SU762389512A priority patent/SU612631A3/ru
Priority to FI762430A priority patent/FI762430A7/fi
Priority to IL50355A priority patent/IL50355A/xx
Priority to BG034743A priority patent/BG27546A4/xx
Priority to BG034062A priority patent/BG27545A3/xx
Priority to CH1079676A priority patent/CH622521A5/de
Priority to CS765528A priority patent/CS192564B2/cs
Priority to CS778646A priority patent/CS192599B2/cs
Priority to DD194461A priority patent/DD127145A5/xx
Priority to GB35603/76A priority patent/GB1519719A/en
Priority to AU17201/76A priority patent/AU499926B2/en
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Priority to IE1911/76A priority patent/IE44069B1/en
Priority to JP51102168A priority patent/JPS5231100A/ja
Priority to GR51547A priority patent/GR61158B/el
Priority to NO762932A priority patent/NO145793C/no
Priority to PT65521A priority patent/PT65521B/de
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Priority to NL7609485A priority patent/NL7609485A/xx
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

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Description

Case 1/550
Dr. Cr./kö
CH. 30EHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN
N-Tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren Säureadditionssalze , diese enthaltende Arzneimittel sowie
Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue diastereomere N-Tetrahydrofurfurylnoroxymorphone der allgemeinen Formel
N-CH0--
OH Ia
Ib
wobei die Formel Ia das Diastereomere mit dem N-(R-Tetrahydro furfuryl)-Rest und die Formel Ib das Diastereomere mit dem N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-Rest bezeichnet, sowie deren Säureadditionssalze .
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ORIGINAL INSPECTED
Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib leiten sich vom Grundkörper Noroxymorphon ab. Letzteres ist eines der zur Strukturformel
II
HO
gehörenden Stereoisomeren, das man aus Ihebainin sterisch einheitlicher Form erhält. Mit der Bezeichnung Noroxymorphon ist dieses linksdrehende Stereoisomere eindeutig gekennzeichnet.
Mit dem N- Tetrahydrofurfuryl -Rest wird ein neues Asymmetriezentrum in das Molekül des Noroxymorphons eingeführt. Zur N-(Tetrahydrofurfuryl )-noroxymorphon-Struktur gibt es demnach zwei Diastereomere Ia und Ib, die sich nur in der Konfiguration am C-Atoa 21 des N-Tetrahydrofurfuryl-Restes unterscheiden. Diese beiden Verbindungen sind ausschließlich Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die sterische Zuordnung folgt aus der unten näher beschriebenen Synthese aus Noroxymorphon und (+)-R- bzw. (-)-S-Tetrahydrofurfuryl-Abkömmlingen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia und Ib. So kann man
a) linksdrehendes Noroxymorphon der Formel II mit Tetrahydrofurfury!derivaten der Formel
X-CHJ w III
worin X eine anionisch abspaltbare Gruppe, z. B. ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor-, Brom-, Jod-Atom, eine Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxy- oder (+)-Campher-ß-sulfonyloxygruppe mit der Teilformel
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ΟΧΙ/-
I/
- SO2 - O JO
bedeutet, umsetzen.
Je nachdem, ob man eine R-Tetrahydrofurfuryl-Verbindung, eine S-Tetrahydrofurfuryl-Verbindung oder die entsprechende racemische R, S-Verbindung der Formel III einsetzt, erhält man als Reaktionsprodukte die Verbindungen der Formeln Ik und Ib oder ein Gemisch(Ia,b) der beiden Diastereomeren. Das letztere kann man gewünschtenfalls mit Hilfe geeigneter Verfahren,z.B. Kristallisation der Base oder ihrer Salze oder durch Säulenchromatrographie auftrennen.
Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise die Tetrahydrofurfurylhalogenide, insbesondere die Bromide und Jodide,und die Tetrahydrofurfurylester starker Säuren, insbesondere von Sulfonsäuren. Sehr vorteilhaft im Hinblick auf eine gezielte Synthese der sterisch reinen Diastereomeren ist die Verwendung von (+)-Campher-ß-sulfonsäureester von R- bzw. S-Tetrahydrofurfurylalkohol, die man durch Umsetzung von racemischen Tetrahydrofurfuryl-alkohol mit (+)-Campher-ß-sulfonsäurechlorid und Trennung des dabei anfallenden diasteromeren Estergemisches durch Kristallisation erhalten kann.
Um das relativ teure Noroxymorphon vollständig umzusetzen, verwendet man berechnete Mengen des Alkylierungsmittels der Formel III oder vorzugsweise einen Überschuß davon. Bei reaktionsträgen Alkylierungsmitteln, wie z. B. Tetrahydrofurfurylchlorid, empfiehlt sich die Zugabe von Natrium- oder Kaliumiodid bei der Umsetzung. Im Hinblick auf eine glatte und vollständige Umsetzung ist es zweckmäßig, die Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes wie.z.B. Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumoxid, Kaliumhydrogencarbonat und insbesondere Natriumhydrogencarbonat durchzuführen. Obwohl man auf Lösungsmittel verzichten oder die Umsetzung auch in überschüssigem Tetrahydrofurfurylderivat der Formel III vornehmen kann, ist die Verwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels vorteil-
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haft. Als Lösungsmittel haben sich beispielsweise Chloroform, Toluol, Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen dieser und anderer Lösungsmittel bewährt. Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen, die nach unten durch zu geringe Reaktionsgeschwindigkeit und nach oben durch Überhandnehmen von Nebenreaktionen gegeben sind, variiert werden. Zweckmäßig sind Temperaturen im Bereich der Siedepunkte der verwendeten Lösungsmittel, bevorzugt werden Temperaturen von 60 150° , insbesondere um 100°.
b) Ketalspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Vt /""1W —-
ν OH
HO ' N
worin Z eine Ketalgruppe, z. B. eine Bisalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Akoxygruppen oder eine qc,u_)-Dioxyalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Äthylendioxygruppe, bedeutet.
Die Ketalspaltung wird mittels verdünnter Säuren durchgeführt. Zweckmäßig arbeitet man in einem organischen Lösungsmittel, in dem das Ketal der Formel IV als auch die zur Spaltung verwendete Säure löslich ist. Die Temperaturgrenzen reichen von 0 - etwa 100° C.
c) Oxydation bzw. Dehydrierung eines N-rTetrahydrofurf uryl-7 > 8-dihydro-14-hydroxy-normorphins bzw. N-Tetrahydrofurf uryl-7,8-dihydro-14-hydroxy-norisomorphins der allgemeinen Formel
811/10
Die Oxydation bzw. Dehydrierung kann nach den verschiedensten bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als Oxydationsmittel kommen beispielsweise Kaliumpermanganat, Chromsäure, Silberoxyd in Frage. Vorteilhafter ist jedoch die Oxydation nach Oppenauer, die vorzugsweise unter Verwendung von Benzophenon und Kalium-tert.-butylat vorgenommen wird. Man arbeitet zweck mäßig in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, dessen Siedepunkt bei einer günstigen Reaktionstemperatur liegt und kocht unter Rückschluß, ,wobei man das Ende der Reaktion dünnschichtchromatographisch verfolgt. Benzol hat sich als Lösungsmittel besonders bewährt. . Es ist günstig, einen Überschuß von Benzophenon zu verwenden, um das Gleichgewicht der Reaktion im gewünschten Sinne zu verschieben.
d) Ätherspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VI
worin R einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 C-Atomen, insbesondere die Benzylgruppe, oder einen Alkoxyalkylrest mit 2-6 C-Atomen, cinsbesondere die Methoxymethylgruppe, bedeutet.
e) Saure Esterspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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N - CHo
VII
werin
1 2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, jedoch nicht gleichzeitig beide Wasserstoff bedeuten dürfen, ein Wasserstoffatom,fine aliphatische, aromatische oder heterocyclischer Acylgruppe, insbesondere den Acetyl-, Benzoyl-oder Tetrahydro-2-furoyl-Rest, und
Y ein Sauerstoffatom oder eine Ketalgruppierung, z.B. eine Bisalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkoxygruppen oder eine atUr-Dioxyalkylengruppe mit 2-bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Äthylendioxygruppe, bedeuten.
Die Spaltung kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden. Am einfachsten ist die saure Hydrolyse, die vorzugsweise in wäßriger oder alkoholischer Lösung vorgenommen wird. Die in weiten Grenzen variable Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig zwischen 20 und 100° C.
f) Alkalische Esterspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VIII
worin Rr und R ,wie oben angegeben, definiert sind.
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Die Spaltung kann nach verschiedenen bekannten Methoden durchgeführt werden. Am einfachsten ist die alkalische Hydrolyse, die vorzugsweise in wäßriger oder alkoholischer Lösung vorgenommen wird. Die in weiten Grenzen variable Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig zwischen 20 und ICX)0 C.
Die nach einem der Verfahren a) bis f) erhaltenen Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Labormethoden isoliert. Gegebenenfalls können die so erhaltenen Rohprodukte bekannten Reinigungsoperationen unterworfen werden, ehe sie in Form der Basen oder ihrer Salze kristallisiert werden.
Die als Ausgangsverbindungen der Formel III verwendbaren optisch aktiven Tetrahydrofurfurylbromide werden aus den bekannten optisch aktiven Alkoholen (F.C. Herman und R.Barker, J. Org. Chem. 29_, 873 - 877 (1964)) durch Bromierung mit Phosphortribromid (Org. Synth. 2£, 88) hergestellt:
(+)_R-Tetrahydrofurfurylbromid: Kp 66-67°/l6 mm Hg
/*/2l = + 3,9° (c = 5,
Nitromethan)
(-)-S-Tetrahydrofurfurylbromid: Kp 67°/16 mm Hg
c 5,
Nitromethan)
+ 3,8° (c = 5, Nit
Die diastereomeren (+i-Campher-ß-sulfonsäure-tetrahydrofurfurylester der Formel III werden als Reaktionsprodukteder Umsetzung von (+)-Campher-ß-sulfonsäurechlorid mit racemischem Tetrahydrofurfurylalkohol in Pyridin erhalten. Durch Kristallisation des Diastereomerengemisches aus Tetrachlorkohlenstoff/Petroläther werden (+J-Campher-ß-sulfonsäure-R-tetrahydrofurfurylester und (+)-Campher-ß-sulfonsäure-S-tetrahydrofurfurylester getrennt. Das letztere besitzt nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther einen Schmelzpunkt von 66 - 67°.
Ausgangsverbindungen der Formel IV erhält man durch Umsetzung von Noroxymorphon bzw. Noroxymorphon-Ketal der Formel
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IX
worin Ϊ die oben angegebene Bedeutung "besitzt, mit Tetrahydrofuran-2-carbonsäurechlorid und gegebenenfalls anschließende Ketalisierung, wobei Verbindungen der Formel
TV*
R3O-
worin Z wie oben angegeben, definiert ist, und R^ ein Wasserstoff atom oder den Tetrahydro-2-furoylrest,bedeutet. Verbindungen der Formel X werden sodann mit Lithiumaluminiumhydrid zu den Ausgangsverbindungen der Formel IV reduziert.
Verbindungen der Formel X können außerdem durch Thionierung mit Phosphorpentasulfid in Verbindungen der Formel
R3O
XI
worin R und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, überführt werden, welche mit Methyljodid zu Verbindungen der Formel
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SCH
XII
worin R^ und Z die obengenannten Bedeutungen besitzen und x*"*' ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, umgewandelt werden können. Verbindungen der allgemeinen Formeln XI und XII gehen durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden in Verbindungen der Formel IV über.
Verbindungen der allgmeinen Formelu V, VI, VII und VIII erhält man durch Umsetzung entsprechender Norverbindungen mit Alkylierungsmitteln der oben angegebenen Formel III.
Führt man den Tetrahydrofurfuryl-Rest mit Hilfe der Alkylierungsmittel der Formel III oder nach anderen Verfahren unter Verwendung racemischer Tetrahydrofurfuryl-Verbindungen oder ihrer Vorstufen ein, so erhält man als Reaktionsprodukt ein Gemisch der Diastereomeren Ia und Ib. Sie können durch Kristallisation oder durch Säulenchromatographie getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalineäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salizylsäure, p-
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Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure oder Athanphonsäure.
Die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine analgetische und eine morphinantagonistische Wirkungskomponente.Bei N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon steht die Analgesie im Vordergrund, die die 50-fache Stärke von Morphin erreicht, wie im Writhingtest an der Maus bei subkutaner Applikation festgestellt wurde. Hinsichtlich der antagonistischen Wirkung besitzt diese Substanz 1/5 bis 1/3 der Wirkungsstärke von Halorphin Demgegenüber tritt bei N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon bei etwa gleicher antagonistischer Wirkung die analgetische Wirkung ganz zurück. Wie aufgrund der antagonistischen Wirkungskomponente zu erwarten ist, besitzen die Verbindungen der Formel Ia und Ib kein morphinartiges Wirkungsbild, wie Straubsches-Schwanz-Phänemen und Manegetrieb bei der Maus. Nach der herrschenden Lehrmeinung 1st anzunehmen, daß solche Verbindungen beim Menschen keine Sucht hervorrufen. Auch in den höchsten untersuchten Dosisbereichen bis zum 10.000-fachen der EDc0 der
konnten keinerlei Nebenwirkungen irgendwelcher Art beobachtet werden, was auf eine hohe therapeutische Breite hindeutet, wie sie bei anderen starken Analgetica nicht vorhanden ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die eaaterale und parenterale liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedative, Tranquilizer; Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf
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übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabikum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker; hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Des gleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie Saccharin , Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe,wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylen oxyd, oder · Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die Wirkstoffe,bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit,mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nichtbeschränkender Weise:
A) Herstellun^sbeispiele
Beispiel 1
Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid (Verfahren a)
5,75 g (0,02 Mol) Noroxymorphon, 8,25 g (0,05 Mol) racemisches ■ Tetrahydrofurfurylbromid, 6,3 g (0,075 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 3,32 g (0,02 Mol) Kaliumiodid werden in 50 ml Dimethylformamid 8 Stunden bei 100° gerührt. Anschließend wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit Chloroform (100 ml) und Wasser (100 ml) geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die wäßrige Phase noch einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Man erhält einen Eindampfungsrückstand (8 g dunkelbraunes öl), der aus einem rohen Gemisch der beiden stereoisomeren N-Tetra-hydrofurfuryl-noroxymorphone besteht. Im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, Chloroform/Methanol/ konz. Ammoniak 95 : 5 : 0,1) erkennt man die beiden Diastereomeren nach Entwicklung mit Joddampf als Flecken mit den Rf-Werten 0,3 (R-Tetrahydrofurfuryl-Derivat) und 0,4 (S-Tetrahydrofurfuryl-Derivat). Der Eindampfungsrückstand wird mit ca. 40 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 8 ml äthanolischer 2,5 η HCl angesäuert. Dabei tritt Kristallisation ein, die durch allmähliche Zugabe von absolutem Äther (10-20 ml) vervollständigt wird. Man läßt über Nacht im Kühlschrank stehen, saugt dann ab und wäscht mit einer Mischung von Äthanol/Äther 1 : 1 und danach mit Äther. Das Kristallisat wird zunächst an der Luft, dann bei 80° getrocknet. Man erhält 4,4 g (53,8 %) eines Gemisches der Titelverbindungen mit dem Schmelzpunkt 305° (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Gemisch bei 315° (Zersetzung).
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Beispiel 2
N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid und N-(S-Tetrahydrof urfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid durch Trennung des Diastereomerengemisches (Verfahren a)
5,75 g (0,02 Mol) Noroxymorphon werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 8,25 g (0,05 Mol) racemischem Tetrahydrofurfurylbroioid umgesetzt. Das nach der Aufarbeitung der Reaktionsmischung anfallende rohe Diastereomerengemisch wird durch Säulenchromatographie getrennt. Zu diesem Zwecke löst man es in 80 ml eines Fließmittels aus Chloroform/Methanol/konz. Ammoniak im Volumenverhältnis 90 : 10 : 0,1 und trägt diese Lösung auf eine Chromatographiesäule auf, die aus 1,5 kg Kieselgel und dem genannten Fließmittel in der üblichen Weise bereitet wurde. Die Säule wird mit dem Fließmittel eluiert, das Eluat fraktionsweise aufgefangen und die Fraktionen dünnschichtchromatographisch untersucht. Die reines N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon (Rf =0,3) sowie die reines N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon (Rf = 0,4) enthaltenden Fraktionen werden jeweils für sich vereinigt und i.V. eingedampft. Die als Eindampfungsrückstände erhaltenen Basen werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in die entsprechenden Hydrochloride überführt. Man erhält dabei 1,4 g N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 318° (Zers.) und 1,2 g N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 316° (Zers.). Nach Umkristallisieren aus Äthanol liegen die Schmelzpunkte der reinen Substanzen bei 321° (Zers.) und 317° (Zers.).
Beispiel 3
N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid (Verfahren a)
6,48 g (0,02 Mol) Noroxymorphon-hydrochlorid, 3,64 g (0,022 Mol) R-(+)-Tetrahydrofurfurylbromid, 4,2 g (0,05 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 3,32 g (0,02 Mol) Kaliumiodid werden in 50 ml Dimethylformamid 20 Stunden unter Rühren auf 100° erhitzt. Danach wird i.V. eingedampft und der Rückstand wie in
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Beispiel 1 beschrieben, durch Verteilung zwischen Chloroform und Wasser aufgearbeitet. Der Eindampfungsrückstand der Chloroformphase besteht aus dem rohen Reaktionsprodukt, das man zweckmäßigerweise durch Chromatographie an Aluminiumoxid reinigt. Hierzu löst man wieder mit 50 - 100 ml Chloroform und filtriert die Lösung über eine Säule mit 150 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität IV). Man eluiert zuerst mit Chloroform, dann mit Chloroform/Methanol 99 : 1 und schließlich mit Chloroform/Methanol 98 : 2. Das Eluat wird fraktionsweise aufgefangen, und die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch untersucht. Die Fraktionen mit der reinen gesuchten Substanz werden vereinigt und i.V. eingedampft. Der Eindampfunggrückstand besteht aus N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon, das analog Beispiel 1 in sein Hydrochlorid überführt wird. Ausbeute 2,4 g (29,7 %), Schmelzpunkt 317° (Zers.). Nach Umkristallisieren aus 100 ml Äthanol und 75 ml Äther schmilzt die Substanz bei 317° (Zers.). Sie hat eine spezifische Drehung von /a/2| « - 140,5° (c = 1,95 % Äthanol).
Beispiel 4
N- (S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid (Verfahren a)
16,2 g (0,05 Mol) Noroxymorphon-hydrochlorid, 17,4 g (0,055 Mol) (+) -Campher-ß-sulfonsäure-R-tetrahydrofurfurylester, 10,5 g (0,075 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 7,5 g (0,05 Mol) Natriumiodid werden in 250 ml Dimethylformamid 20 Stunden unter Rühren auf 100° erhitzt. Anschließend wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und die Base in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 6,0 g (37,1 %) Kristallisat mit einem Schmelzpunkt von 318° (Zers.), der sich nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther auf 321° erhöht. Die Substanz hat eine spezifische Drehung von /oc/2^ - - 173,1° (c = 1, 95 % Äthanol).
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Beispiel 5
Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid und N-(S-Tetrahydrofiirfiiryl)-noroxymorphonhydrochlorid (Verfahren b)
a) N-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphon (Diastereomerengemisch)
9,86 g (0,03 Mol) Noroxymorphon-hydrochlorid werden in 120 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 15 g Kaliumcarbonat in 24 ml Wasser versetzt. Zu der dabei entstandenen Suspension gibt man unter weiterem Rühren 7,55 g (0,051 Mol) Tetrahydrofuran-2-carbonsäurechlorid in Form von 5 Portionen, die man auf einen Zeitraum von 30 Minuten verteilt. Anschließend wird noch 1 Stunde weitergerührt und dann i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die wäßrige Phase noch einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformlösungen nacheinander mit 50 ml 1 η HCl und 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen i.V. hinterbleibt ein Rückstand, der aus einem Gemisch der diastereomeren N-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphone besteht.
b) Ketalisierung der diastereomeren N-(Tetrahydro-2-furoyl)~ noroxymorphone
Der Eindampfungsrückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe wird mit 50 ml Äthylenglykol und 1 g p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden i.V. (0,01 mm Hg) auf einer Temperatur von 80° gehalten. Anschließend wird abgekühlt und in eine Lösung von 15 g Natriumcarbonat in 45 ml Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Chloroform (50, 25 und nochmals 25 ml), wäscht die vereinigten Chloroformextrakte mit Sodalösung und dampft nach Trocknen mit Natriumsulfat i.V. ein. Der Rückstand besteht aus den Äthylenketalen der diastereomeren N-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphone.
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c) Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid 253807 5
Der Eindampfungsrückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren in eine mit Eiswasser gekühlte Suspension von 1,52 g (0,04 Mol) LiAlH4 in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Danach wird 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 3 ml Wasser versetzt und darauf mit 225 ml gesättigter Diammoniumtartrat-Lösung geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die Tetrahydrofuran-Lösung i.V. eingedampft. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform (100, 50 und nochmals 50 ml) extrahiert. Mit den vereinigten Chloroformextrakten löst man den Eindampfungsrückstand der Tetrahydrofuran-Phase. Die Chloroformlösung wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand besteht aus den Äthylenketalen der diastereomeren N-Tetrahydrofuryl-noroxymorphone.
d) Ketalspaltung zu den diastereomeren N-Tetrahydrof urfurylnoroxymorphonen
Das Produkt der vorausgehenden Reaktions stufe wird mit IC)O ml 2 η HCl 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird mit Ammoniak die Base freigesetzt und diese mit Chloroform (100, 50, und nochmals 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird,wie in Beispiel 3 beschrieben, durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt und das gereinigte Produkt in das Gemisch der diastereomeren Hydrochloride übergeführt. Man erhält dabei 5,53 g (55 %, bezogen auf eingesetztes Noroxymorphon-hydrochlorid) Kristallisat mit einem Schmelzpunkt von 306° (Zersetzung), der sich nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther auf 315° (Zersetzung) erhöht.
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Beispiel 6
Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphonhydrochlorid und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid (Verfahren b)
a) Äthylenketal von Noroxymorphon
13,2 g (0,04 Mol) Noroxymorphon-hydrochlorid werden mit 100 ml absolutem Benzol, 1 g p-Toluolsulfonsäure und 40 al Äthylenglykol 2 Stunden unter kräftigem Rühren und unter Wasserabscheidung unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Benzol (und ein Teil des Glykols) i.V. eingedampft. Der Rückstand wird in eine Lösung von 5,3 g (0,05 Mol) Natriumcarbonat eingegossen. Das Reaktionsprodukt scheidet sich in kristallisierter Form ab. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt, zweimal mit je 10 ml kaltem Wasser gewaschen und bei 80° getrocknet. Ausbeute 9,0 g, Schmelzpunkt unscharf über 300° (Zersetzung). Aus der Mutterlauge gewinnt man durch Extraktion mit Chloroform/n-Butanol (3 mal je 60 ml Gemisch 1 : l) 3,0 g weitere Substanz in Form des Eindampfungsrückstandes des mit Wasser gewaschenen umd mit Natriumsulfat getrockneten Extraktes.
b) 0,N-Di-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphon-äthylenketal (Diastereomerengemisch)
12,0 g Noroxymorphon-äthylenketal (vorausgehende Reaktionsstufe) werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 3,24 ml Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren innerhalb von 15 Minuten 11,85 g (0,088 Mol) Tetrahydrofuran-2-carbonsäurechlorid in Form seiner Lösung in 50 ml Methylenchlorid. Anschließend wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und in Gegenwart von Eis nacheinander 2 mal mit je 40 ml 2 η HCl, dann 3 mal mit je 40 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat wird i.V. eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem Diastereomerengemisch der O,N-DiT(Tetrahydro-2-f uroyl)-noroxymorphon-äthylenketale (15,2 g gelbes Öl)
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c) Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
5,0 g des EindampfungsrUckstandes der vorausgehenden Reaktionsstufe (ca. 0,0095 Mol) werden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser in eine Suspension von 1,3 g LiAlH/, (0,034 Mol) eingetropft. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt analog Beispiel 5, Reaktionsstufe c). Das Reaktionsprodukt wird als Eindampfungsrückstand des Chloreformextraktes erhalten.
d) Ketalspaltung
Der Eindampfungsrückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe wird mit 50 ml 2 η HCl 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird dann mit konz. Ammoniak versetzt und die ausgefällte Base mit Chloroform (3 mal je 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand (2,6 g) wird analog Beispiel 1 in das Gemisch der diastereomeren N-Tetrahydrofurfurylnoroxymorphon-hydrochioride überführt. Man erhält 1,8 g (77 % bezogen auf das eingesetzte Ketal der O,N-Diacylverbindung) Kristallisat mit dem Schmelzpunkt 306° (Zersetzung), der sich nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther auf 315° erhöht.
Beispiel 7
Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlori d und N- ( S-Tetrahydrofurfuryl) -noroxymorphonhydrochlorid (Verfahren b)
a) Thionierung mit Phosphorpentasulfid
10,0 g (ca. 0,019 Mol) des 0,N-Di-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxyporphon-äthylenketals (Beispiel 6, Reaktions stufe b)) werden in 100 ml absolutem Pyridin gelöst und die Reaktionsmischung nach Zugabe von 2,52 g (0,011 Mol) Phosphorpenta-
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sulfid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Pyridin i.V. abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die wäßrige Phase noch einmal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden in Gegenwart von Eis dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Als Rückstand hinterbleiben 7,5 g gelbes Öl.
b) Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
3,75 g des Rückstandes der vorausgehenden Reaktionsstufe werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Rühren in eine mit Eis gekühlte Suspension won 0,57 g LiAlH^ in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 5, Reaktionsstufe c). Man erhält das Reduktionsprodukt in Form des Eindampfungsrückstandes des Chloroformextraktes.
c) Ketalspaltung
Der Rückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe wird analog Beispiel 5, Reaktionsstife d), der Ketalspaltung unterworfen. Man erhält 1,0 g der diastereomeren N-Tetrahydrofurfuryl-noroxymorphonhydrochloride mit einem Schmelzpunkt von 314 - 315°.
Beispiel 8
N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid (Verfahren c)
a) Gemisch aus N-(S-Tetrahydrofurf uryl)-14-hydroxy-dihydronormorphin und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-l4-hydroxy-dihydronorisomorphin
2,89 g (0,01 Mol) eines Gemisches aus 14-Hydroxy-dihydronormorphin und 14-Hydroxy-dihydronorisomorphin (erhalten durch Reduktion von 14-Hydroxy-dihydromorphinon mit Natriumborhy-
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drid), 1,82 g (0,011 Mol) S-Tetrahydrofurfurylbromid und 1,26 ρ (0,015 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden in 40 ml Dimethylformamid 24 Stunden unter Rühren auf 100° erhitzt. Die Reaktionsmischung wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und durch Chromatographie an Kieselgel (400 g; Chloroform/ Methanol/konz. Amoniak 80:20:1) gereinigt. Die gereinigte Substanz wird aus Aceton kristallisiert und ergibt 1,45 g einer Mischung aus N-(S-Ietrahydrofurfuryl)-14-hydroxydihydro-normorphin und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-14-hydruxydihydro-norisomorphin, die einen Schmelzpunkt von 208 210° zeigt.
b) N-(S-TetrahydrofurfurylJ-noroxymörphon-hydrochlorid
1,35 g (0,0036 Mol) des Gemisches aus N-(S-Ietrahydrofurfuryl)-14-hydroxy-dihydro-normorphin und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-14-hydroxy-dihydro-norisomorphin werden zusammen mit 8,2g Benzophenon und 1,5 g Kaliumtertiärbutylat in 100 ml absolutem Benzol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.Anschließend wird abgekühlt und 3 mal mit je 10ml 3n HCl extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Ammoniak alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die entstehende Emulsion wurde über Kieselgur abgesaugt, die beiden Phasen des Piltrats im Scheidetrichter getrennt und die Chloroformphase nach Trocknen mit Natriumsulfat i.V. eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird durch Chromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei man analog Beispiel 3 verfährt. Die gereinigte Base wird in das Hydrochlorid überführt, das in einer Ausbeute von 0,35 g erhalten wird und bei 320°, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther b»i 321° (Zersetzung) schmilzt.
Beispiel 9
Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon (Verfahren d)
a) N-Tetrahydrofurfuryl-noroxycodon-hydrochlorid (Diastereomerengemisch)
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Durch Umsetzung von Noroxycodon-hydrochlorid (3,58 g = 0,01 Mol) mit racemischem Tetrahydrofurfurylbromid analog Beispiel 1 erhält man ein Gemisch der diastereomeren N-Tetrahydrofurfuryl-noroxycodon-hydrochloride, das bei 253° schmilzt.
b) Ätherspaltung
0,1 g N-Tetrahydrofurfuryl-noroxycodon-hydrochlorid (Diastereomerengemisch) werden mit 1 g Pyridin-hydrochlorid 30 Minuten auf 200° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 2 ml Wasser gelöst und die Lösung nach und nach mit 1 g Natriumcarbonat versetzt. Das Pyridin wird darauf durch Wasserdampfdestillation entfernt. Die hinterbleibende wäßrige Lösung wird dreimal mit dem gleichen Volumen Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen mit Natriumsulfat i.V. eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch von N-(R-Tetrahydrofurfuryl)- und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon mit den Rf-Werten 0,3 bzw. 0,4.
Beispiel 10
Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon tVerfahren f)
3 14
a) 0 , 0 -Diacetyl-N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphon
(Diastereomerengemisch)
Das Diastereomerengemisch kann man z.B. durch N-Alkylierung
■5 ί 4
von 0,0 -Diacetyl-noroxymorphon oder durch 0-Acylierung des Gemisches der diastereomeren N-Tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone erhalten. Es kristallisiert aus Isopropanol mit einem Schmelzpunkt von I60 - I6l°.
b) Abspaltung der Acetyl-Reste
0,35 g der Diacetyl-Verbindung (Diastereomerengemisch) werden mit 7 ml Methanol und 7 ml 2 η NaOH 20 Minuten
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unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 20 ml 2 η Ammoniumchloridlösung versetzt. Man extrahiert dreimal mit je 20 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Chloroformlösungen mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft i.V. ein. Es hinterbleibt ein Rückstand von 250 mg. Im Dünnschichtchromatogramm erkennt man die Flecken von N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxvmorphon bei Rf = 0,3 und Rf « 0,4.
Beispiel 11
N-CS-TetrahydrofurfurylJ-noroxymorphon aus N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid
9,5 g N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid werden mit 200 ml Chloroform, 100 ml Wasser und überschüssigem Ammoniak geschüttelt. Die abgetrennte Chloroformphase enthält das aus seinem Hydrochlorid freigesetzte N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die Chloroformlösung i.V. eingedampft, Der Rückstand wird mit einer Mischung von 55 ml Chloroform + 6 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 20 ml Äther und 20 ml Petroläther versetzt. Aus der Lösung kristallisiert N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon, das nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt und bei 80° getrocknet wird. Ausbeute 8,0 g. Der Schmelzpunkt von 125° ändert sich beim Umkristallisieren nicht.
Beispiel 12
Diastereomerengemisch aus N-(R-Tetrahydrofurfuryl )-noroxymorphon-hydrobromid und N- (S-Tetrahydrofurfuryl )-noroxymorphonhydrobromid
1,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Gemisches der diastereomeren Hydrochloride werden analog Beispiel 11 in das entsprechende Gemisch der diastereomeren Basen umgewandelt, das als Eindampfungsrückstand des Chloroformextraktes anfällt. Eine alkoholische Lösung dieses Rückstandes (ca. 10 ml) wird mit 65%iger
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Bromwasserstoffsäure eben angesäuert und mit unter bis zur beginnenden Trübung versetzt. Es kristallisiert ein Gemisch der diastereomeren Hydrobromide (1,0 g), das bei 325° schmil:
B) Formulierungsbeispiele
Beispiel A: Tabletten 20,0 mg
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 120,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Maisstärke 2,0 mg
kolloidale Kieselsäure 5,0 mg
lösliche Stärke 3,0 mg
Magnesiumstearat
200,0 mg
Herstellungt
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt .
Beispiel B; Dragees
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung
Milchzucker Maisstärke kolloidale Kieselsäure lösliche Stärke Magnesiumstearat
15,0 mg
100,0 mg
95,0 mg
2,0 mg
5,0 mg
3,0 mg
220,0 mg
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Herstellung:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talkum und Gummi arabicum üblicherweise dragiert werden.
Beispiel C; Suppositorien
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 10,0 mg
Milchzucker 150,0 mg
Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 g
Herstellung:
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Beispiel D; Ampullen
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 1,0 mg
Natriumchlorid 10,0 mg
bidestilliertes Wasser q.s. ad 1,0 ml
Herstellung;
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
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Beispiel E: Tropfen
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 0,70 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst und die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
- Patentansprüche -
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Claims (11)

  1. Patentansprüche
    /1λ N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon der allgemeinen Formel
    X0)
    I a I b
    HO
    sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Gemisch der Diastereomeren nach Anspruch
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon und N-(S-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) (-)-Noroxymorphon der Formel
    HO O
    mit einem Tetrahydrofurfurylderivat der Formel
    X-CH2 III
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    worin
    X eine anionisch abspaltbare Gruppe z.B. ein Halogenatom bevorzugt ein Chlor-,Brom- oder Jodatom, eine Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxy- oder (+)-Campfer-ß-sulfonyloxygruppe der Teilformel
    CH2 -SO2-O-
    IV
    bedeutet, umsetzt; oder
    b)ein Ketal der allgemeinen Formel
    ^N-CH2" X)-a OH
    HO X0 \
    worin
    Z eine Ketalgruppe z.B. eine Bisalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkoxygruppen oder eine <x, oj- Dioxyäthylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Athylendioxygruppe bedeutet, mit Säuren einer Ketalspaltung unterwirft; oder
    c) ein N-Tetrahydrofurfuryl-7»8-dihydro-l4-hydroxynormophin bzw. ein N-Tetrahydrofurfuryl-7,8-dihydro-14-hydroxynorisomorphin der allgemeinen Formel
    oxydiert bzw. dehydriert; oder
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    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VI
    worin
    R einen Niederalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe oder einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Benzylgruppe oder einen Alkoxyalkylrest, insbesondere die Methoxymetliyl gruppe bedeutet, der sauren oder alkalischen Ätherspaltung unterwirft; oder
    e) eine Verbindgung der allgemeinen Formel
    N-CH2 OR2
    '^O
    VII
    R1O
    worin
    R^ und R ,die gleich oder verschieden sein können, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen, ein Wasserstoffatom, eine aliphatische aromatische oder heterocyclische Acylgruppe, insbesondere den Acetyl-, Benzoyl- oder Tetrahydro-2-furoylrest bedeutet, und Y ein Sauerstoffatom oder eine Ketalgruppierung z. B. Bisalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkoxygruppen, oder eine α, -Dioxyalkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Äthylendioxygruppe bedeutet, mit Säuren hydrolysiert; oder
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    f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N - CH.
    R1O
    worin
    R^ und R wie oben angegeben definiert sind, alkalisch hydrolysiert,
    und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3 a, dadruch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel III mit optisch aktiven Tetrahydrofurfurylresten einsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3 a, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen mit racemischen Tetrahydrofurfurylresten einsetzt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelsgemisches durchführt.
  7. 7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 3 bis-6,
    dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von - 10° bis zur Siedetemperatur des Lösung£ mittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.
  8. 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die N-Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
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  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel Amine, Metallkarbonate, Metallhydrogenkarbonate, Metallhydroxyde oder -oxyde verwendet.
  10. 10. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Dragees, Pulver, Lösungen oder Imulsionen verarbeitet.
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DE19752538075 1975-08-27 1975-08-27 N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2538075A1 (de)

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