[go: up one dir, main page]

DK169517B1 - [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

[Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK169517B1
DK169517B1 DK115491A DK115491A DK169517B1 DK 169517 B1 DK169517 B1 DK 169517B1 DK 115491 A DK115491 A DK 115491A DK 115491 A DK115491 A DK 115491A DK 169517 B1 DK169517 B1 DK 169517B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyridinyl
methanone
oxime
parts
phenyl
Prior art date
Application number
DK115491A
Other languages
English (en)
Other versions
DK115491D0 (da
DK115491A (da
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Alfons Herman Marg Raeymaekers
Marc Gaston Venet
Victor Sipido
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK115491D0 publication Critical patent/DK115491D0/da
Publication of DK115491A publication Critical patent/DK115491A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169517B1 publication Critical patent/DK169517B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

i DK 169517 Bl
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte [aryl](3-pyridi-nyl)methanon,oximderivater med den nedenfor anførte almene formel (II), hvilke oximderivater er nyttige udgangsmaterialer ved fremstillingen af de i dansk patent nr. 164.159 omhandlede [[((3-pyridinyl)methylen]-5 amino]oxy]alkansyrederivater.
Et antal [[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxyderivater er blevet beskrevet i J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, (3), 984-7 (1981) og i J. Hed. Chem. 7 (6), 824-6 (1984) som mellemprodukter eller som forbindelser med piantevækstinhi berende- og vitamin K-aktivitet.
10 I schweizisk patentskrift nr. 616.406 er beskrevet et antal [[(3- pyridinyl)methylen]amino]oxyderivater, der kan anvendes som lipid-sæn-kende og plantebeskyttende midler.
I US-patentskrift nr. 4.518.602 er beskrevet et antal vinyl-carboxyl syrederivater med thromboxan A2 syntetase inhiberende egenskaber.
15 I offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 0.175.304 er be skrevet [[(methyl en) ami no]oxy]propansyrer.
Forbindelserne ifølge dansk patent nr. 164.159 adskiller sig fra de anførte kendte forbindelser ved deres evne til specifikt at inhibere den enzymatiske syntese af thromboxan A2 og ved de til [(methyl en)-20 amino]oxygruppen bundne substituenters natur.
Dansk patent nr. 164.159 angår således hidtil ukendte [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkansyrederivater med den almene formel 25 C=N-0-Alk-C-0-R1 (I) R' hvori R' er hydrogen, C110alkyl, trifluormethyl, Ar eller Ar(Cj_10alkyl), hvori Ar er phenyl, naphthalenyl, pyridinyl eller thienyl, idet phenyl 30 eventuelt er substitueret med indtil 3 substituenter valgt blandt Chalky!, Cj_6alkyloxy, mono- og di(Cj_galkyloxy)methyl, amino, C16alkyl-carbonylamino, formyl, halogen, nitro og trifluormethyl, R1 er hydrogen eller Chalky!, og Alk er en C2|0alkandiylgruppe, 35 idet dog [[(3-pyridinylJmethylen]amino]oxy- og -C00R*-gruppen ikke er bundet til samme carbonatom, samt N-oxider og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, alkali- DK 169517 B1 2 metal- eller ammoniumsalte og stereokemisk isomere former deraf.
[Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivatet ifølge opfindelsen er en forbindelse med den almene formel (II) (QX^n-oh <ro
R
hvori 10 R betegner phenyl substitueret med indtil to substituenter valgt blandt Cj galkyl, Cj galkyloxy, di(Cj_galkyloxy)methyl, halogen og trifluor-phenyl, idet R dog ikke er 2,5-dimethylphenyl, eller R betyder naphthalenyl, eller et N-oxid, et alkalimetal- eller jordal kalimetal salt eller en stereokemisk isomer form deraf.
15 I de foregående definitioner er udtrykket "halogen" fælles for fluor, chlor, brom og iod, "Cjgalkyl" indbefatter ligekædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, såsom fx. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1,-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl o.l., "Cjjgalkyl" indbefatter ligekædede og forgrenede 20 mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 10 carbonatomer, og "C2-10_ alkandiyl" indbefatter bival ente ligekædede eller forgrenede alkandiyl-grupper med fra 2 til 10 carbonatomer.
De nævnte N-oxider af forbindelserne med formel (I) omfatter sådanne forbindelser med formel (I), hvori et eller flere pyridinnitro-25 genatomer, er oxideret til den såkaldte N-oxidform.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er sådanne, hvori [[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy- og -C00R*-gruppen er adskilt med mindst 3 og højst 6 carbonatomer.
Specielt foretrukne forbindelser med formel (I) er sådanne fore-30 trukne forbindelse, hvori R' er Ar eller Ar(Cj_^alkyl).
Mere specielt foretrukne forbindelser med formel (I) er sådanne specielt foretrukne forbindelser, hvori R1 er hydrogen, og R' er phenyl eller naphthalenyl, hvori phenyl eventuelt er substitueret med indtil 2 substituenter, der hver for sig uafhængigt kan være Cjgalkyl, Cj_g-35 alkyloxy, di(Cj galkyloxy)methyl, formyl, halogen eller trifluormethyl.
Særligt foretrukne forbindelser med formel (I) er sådanne mere specielt foretrukne forbindelser, hvori pyridinringen og -0-Alk-C00R*- DK 169517 B1 3 substituenterne på oximdelen har trans-konfiguration.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) er udvalgt fra gruppen bestående af (E)-5-[[[(3-pyridinyl)-[3-(trifluormethyl)phenylJ-methylenjamino]oxy]pentansyre og (E)-5-[[[(3-methylphenyl)-(3-pyridi-5 nyl)methylen]amino]oxy]pentansyre, de farmaceutisk acceptable salte og N-oxider deraf.
Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ved omsætning af oximderivatet ifølge opfindelsen med formel (II) eller et N-oxid deraf med et mellemprodukt med formel (III) iht. kendte O-alkyleringsproce-10 durer.
O-alkylering
JJ-C=N-OH (II) + V-Alk-COOR1 (III) ___^ (D
R
15 I (III) betegner W en passende reaktiv fraspaltelig gruppe, såsom fx. halogen, fx. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, fx. methyl sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfonyloxy.
O-alkyleringsreaktionerne udføres konventionelt i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne opløsnings-20 midler. Et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel kan fx. være et aromatisk carbonhydrid, fx. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen, o.l., en lavere alkanol, fx. methanol, ethanol, 1-butanol, o.l., en keton, fx. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon, o.l., en ether, fx. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxy-bisethan, tetrahydrofuran, o.l., et polært aprot opløsningsmiddel, fx.
25 N,N-dimethyl formamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMA), hexamethyl-phosphortriamid (HMPT), dimethyl sul foxid (DMSO), nitrobenzen, 1-methyl-2-pyrrol idinon, o.l. Tilsætning af en passende base, som fx. et al kali-metalcarbonat eller hydrogencarbonat, natriumhydrid, eller en organisk base, som fx. Ν,Ν-diethylethanamin eller N-(1-methylethyl)-2-propanamin, 30 kan anvendes til opsamling af den syre, der frigøres under reaktionsforløbet. Let forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.
Det kan være fordelagtigt først at omdanne oximderivatet ifølge opfindelsen med formel (II) til en metalsaltform deraf, fortrinsvis alkalimetalsal tformen, ved omsætning af udgangsoximet med fx. et al kali-35 metalhydrid eller et jordalkalimetalhydrid, fx. natriumhydrid, calcium-hydrid o.l., eller et al kalimetal hydroxid, fx. natriumhydroxid, kaliumhydroxid o.l., og derefter at anvende denne metalsaltform ved omsætnin- DK 169517 B1 4 gen med (III).
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af [aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivaterne ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del 5 angivne.
Forbindelserne med formel (I), N-oxider, syreadditionssalte, al kalimetal- og ammoniumsalte samt stereokemisk isomere former deraf besidder nyttige farmakologiske egenskaber. Disse nyttige farmakologiske egenskaber kan fx. demonstreres i den i det følgende beskrevne 10 "blodplademalondialdehyd (MDA) produktions"-test, som belyser de throm-boxansyntetase-inhiberende egenskaber af forbindelserne med formel (I).
Ud over det ovenfor anførte kan den selektive inhibitoriske virkning på bio-syntesen af thromboxan A2 og den forøgede virkning på produktionen af prostacyclin og prostaglandin D2, E2 og F2a fx. demonstre-15 res ved blodpladeaggregeringsforsøg under anvendelse af forskellige induktorer, såsom fx. kollagen, arachidonsyre o.l., eller ved forsøg, der måler mellemprodukterne i arachidonsyremetabolismen under anvendelse af mærket arachidonsyre eller radio-immunoprøver.
P.g.a. deres nyttige farmakologiske egenskaber kan forbindelserne 20 med formel (I) formuleres til forskellige farmakologiske former til administreringsformål. Til fremstilling af de farmaceutiske præparater kombineres en effektiv mængde af den pågældende forbindelse på base-eller syreadditionssaltform som aktiv ingrediens i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan antage mange forskeili-25 ge former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform.
Det er ønskværdigt, at disse farmaceutiske præparater er på enhedsdosisform, fortrinsvis til oral, rektal og percutan administrering eller administrering ved parenteral injektion. Eksempelvis kan der ved fremstilling af præparaterne på oral dosisform anvendes et hvilket som helst 30 af de sædvanlige farmaceutiske medier såsom fx. vand, glycoler, olier, alkoholer o.l. i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, siruper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler o.l. i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter.
35 P.g.a. administreringens nemhed repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde der selvfølgelig anvendes faste farmaceutiske bærere. ‘1 parenterale præparater DK 169517 Bl 5 vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste i stor udstrækning, selvom andre ingredienser, fx. for at lette opløseligheden, også kan indgå. Eksempelvis kan der fremstilles injicerbare opløsninger, hvor bæreren omfatter en saltvandsopløsning, glukoseopløsning eller en 5 blanding af saltvands- og glukoseopløsning. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspensionsmidler o.l. I præparater, som er egnede til perkutan indgivelse, omfatter bæreren eventuelt et penetrationsforøgende middel og/eller et egnet befugtningsmiddel, eventuelt i kombination med 10 egnede additiver af en hvilken som helst art i mindre mængder, hvilke additiver ikke forårsager nogen signifikant skadelig virkning på huden. Nævnte additiver kan lette administreringen til huden og/eller kan være behjælpelige ved fremstillingen af de ønskede præparater. Disse præparater kan administreres på forskellige måder, fx. som transdermalt plas-15 ter, som spot-on eller som salve. Salte af (I) er p.g.a. deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform bedre egnet til fremstilling af vandige præparater.
Det er specielt fordelagtigt at formulere de førnævnte farmaceutiske præparater i enhedsdosisform for at lette administrering og gøre 20 doseringen mere ensartet. Den i det foreliggende beskrevne enhedsdosisform består af fysisk adskilte enheder, der er egnede som enkeltdoser, idet hver enhed i forbindelse med den nødvendige farmaceutiske bærer indeholder en forudbestemt mængde aktiv ingrediens, som er beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning. Eksempler på sådanne 25 enhedsdosisformer er tabletter (inklusive tabletter med kærv og over-trukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde o.l. og adskilte multipler deraf.
Forbindelserne med formel (I), N-oxider, farmaceutisk acceptable 30 syreadditionssalte, alkalimetal- og ammoniumsalte og stereokemisk isomere former deraf udviser en selektiv inhibitorisk virkning på bio-syntesen af thromboxan Ag °9 °9S^ en forøget virkning på produktionen af prostacyclin og prostaglandin Dg, Eg og Fga, idet de både påvirker blodpladerne og på karvæggen.
35 P.g.a. deres evne til selektivt at inhibere bio-syntesen af throm boxan Ag og deres forøgende virkning på produktionen af prostacyclin og prostaglandin Dg, Eg og Fgft kan forbindelserne med formel (I) anvendes DK 169517 B1 6 til inhibering af vasokonstriktion og blodpladeaggregering, idet det er kendt, at disse virkninger påvirkes af thromboxan Ag, prostacyclin og/eller prostaglandin Dg, Eg og Fga (Science, 193, 1135-1137 (1976), Pharmacolog. Rev., 30, 293-331 (1979)).
5 Forbindelserne med formel (I), N-oxider, farmaceutisk acceptable syreadditions-, alkalimetal- og ammoniumsalte og mulige stereokemiske isomere former deraf kan anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af pattedyr for sygdomme, som har forbindelse med produktionen af thromboxan Ag, prostacyclin og/eller prostaglandin Dg, Eg og w Disse syg-10 domme kan fx. være thrombosis i forskellige vaskulære områder eller iskæmiske sygdomme, fx. iskæmisk hjertelidelse, angina pectoris, slagtilfælde, kortvarige iskæmiske anfald, migræne, iskæmiske sygdomme i nyrer, lunge og andre organer, peptisk ulcus, vaskulære komplikationer i forbindelse med diabetes, samt cancer og dens spredning via blodstrøm-15 men. Denne fremgangsmåde omfatter systemisk indgivelse af en effektiv mængde af forbindelsen med formel (I), et N-oxid, et farmaceutisk acceptabelt syreadditions-, alkalimetal- eller ammoniumsalt eller en mulig stereokemisk isomer form deraf, til et pattedyr.
Fagfolk, som behandler de nævnte sygdomme, vil let kunne bestemme 20 den effektive mængde ud fra de i det følgende anførte test-resultater. Generelt antages det, at en effektiv mængde er fra 0,005 mg/kg til 20 mg/kg legemsvægt, og mere foretrukket fra 0,01 mg/kg til 10 mg/kg 1 egernsvægt.
Opfindelsen belyses i det følgende nærmere ved hjælp af eksempler.
25 Medmindre andet er angivet, er alle dele vægtdele.
A. Fremstilling af udgangsmaterialer
Eksempel 1 30 Til en omrørt og afkølet (-78°C) blanding af 50 dele l-brom-2- (dimethoxymethyl)benzen og 245 dele Ι,Γ-oxybisethan sattes dråbevis 59 dele af en 2,5 Μ 1-butyllithiumopløsning i hexan. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 10 minutter ved stuetemperatur. En opløsning af 23,1 dele 3-pyridincarboxaldehyd i 42 dele Ι,Γ-oxybisethan sattes drå-35 bevis til reaktionsblandingen. Efter endt tilsætning fik blandingen lov til at antage stuetemperatur. Blandingen optoges i isvand og produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og DK 169517 B1 7 inddampedes, hvilket gav 56 dele (99,9%) a-[2-(dimethoxy-methyl)phenyl]- 3-pyridinmethanol som en remanens (mellemprodukt 1).
På lignende måde fremstilledes også: a-[3-(dimethoxymethyl)phenyl]-3-pyridinmethanol som en remanens 5 (mellemprodukt 2).
Eksempel 2
Til en omrørt og afkølet (-70 til -80°C) opløsning af 71,4 dele af en 1,6 M 1-butyllithiumopløsning i hexan i 105 dele l,l'-oxybisethan 10 sattes dråbevis en opløsning af 40,6 dele 3-brompyridin i 70 dele 1,1'-oxybisethan. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 15 minutter og en opløsning af 30 dele 2-(trifluormethyl)benzonitril i 35 dele Ι,Γ-oxybisethan tilsattes dråbevis ved denne lave temperatur. Efter endt tilsætning omrørtes blandingen i 3 timer ved denne lave temperatur.
15 Blandingen opvarmedes til stuetemperatur og udhældtes i 84 dele af en 10 N saltsyreopløsning og lidt knust is. Det vandige lag fraskiltes og opvarmedes til kogepunktet. Efter afkøling gjordes blandingen basisk med en ammoniumhydroxidopløsning og produktet ekstraheredes med dichlor-methan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og koncentreredes. Remanensen 20 rensedes ved filtrering over sil icage! under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerings-midlet koncentreredes, hvilket gav 27,8 dele (63%) (3-pyridinyl)-[2-(trifluormethyl)phenyl]methanon som en olieagtig remanens (mellemprodukt 3).
25 På lignende måde fremstilledes også: [3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-(3-pyridinyl)methanon som en remanens (mellemprodukt 4).
Eksempel 3 30 En blanding af 19 dele a-[3-(dimethoxymethyl)phenyl]-3-pyridin- methanol, 36 dele aktiveret mangan(IV)oxid og 280 dele dichlormethan omrørtes weekenden over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes over silicagel og filtratet filtreredes igen over diatoméjord og silicagel. Filtratet inddampedes og remanensen destilleredes i vakuum.
35 Den ønskede fraktion opsamledes, hvilket gav 15,7 dele (82%) [3-(di-methoxymethyl)phenyl]-(3-pyridinyl)methanon (mellemprodukt 6).
På lignende måde fremstilledes også: DK 169517 B1 8 [2-(dimethoxymethyl)phenyl]-(3-pyridinyl)methanon, kgp. 142-147°C (mellemprodukt 7).
B. Fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen 5
Eksempel 4
En blanding af 27,6 dele [3-(trifluormethyl)phenyl]-(3-pyridinyl)-methanon, 8,3 dele hydroxylamin,hydrochlorid, 6,4 dele natriumcarbonat og 160 dele ethanol omrørtes i 24 timer ved tilbagesvalingstemperatur.
10 Efter afkøling frafiltreredes det udfældede produkt (sattes til side) og vaskedes med vand. Ethanoli åget koncentreredes og den resterende remanens vaskedes også med vand, kombineredes med den første fraktion, der var blevet sat til side (se ovenfor) og krystalliseredes fra 120 dele 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 20 15 dele (68%) (E+Z)-(3-pyridinyl)-[3-(trifluormethyl)phenyl]methanon,oxim, smp. 185,4°C (mellemprodukt 9).
På lignende måde fremstilledes også: DK 169517 B1 9 i*1''?) ^ 4_ c-Ar . base
NOH
5
Nr. Ar Isomer form Smp. (°C) 10 4-Cl-C6H4- E+Z 151,0 10 11 4-CH,-CfiH4- E+Z 164,4
12 4-F-CgH4- E+Z
13 1-naphthalenyl E+Z 175,3
14 2-naphthalenyl E+Z
16 3,4-(0CH3)2-C6H3- E+Z 151,1 15 -----------------------------------------------------------------
Eksempel 5
Til en omrørt blanding af 4,3 dele (4-methoxyphenyl)-(3-pyridi-nyl)methanon, 1,53 dele hydroxylamin,hydrochlorid og 80 dele ethanol 20 sattes dråbevis 2,1 dele Ν,Ν-diethylethanamin ved stuetemperatur. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen optoges i vand under omrøring. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og krystalliseredes to gange: først fra acetonitril og dernæst fra ethyl acetat.
25 Produktet frafiltreredes, vaskedes med ethyl acetat og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 60°C, hvilket gav 1,68 dele (36,8%) (E+Z)-(4-methoxyphenyl)-(3-pyridinyl)methanon,oxim, smp. 176,0°C (mellemprodukt 21).
30 Eksempel 6
Til en omrørt blanding af 54,2 dele (3-methylphenyl)-(3-pyridi-nyl)methanon, 25,2 dele natriumhydrogencarbonat og 480 dele ethanol sattes 20,8 dele hydroxylamin,hydrochlorid. Omrøring fortsattes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Det udfældede produkt frafiltreredes 35 (filtratet sattes til side) og omrørtes i vand. Det filtrat, som var blevet sat til side (se ovenfor) inddampedes. Remanensen omrørtes i vand. De vandige opløsninger kombineredes. Produktet frafiltreredes, DK 169517 B1 10 vaskedes med vand og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 65°C, hvilket gav 52,1 dele (89,3%) (E+Z)-(3-methylphenyl)-(3-pyridinyl)-methanon,oxim, smp. 167,0°C (mellemprodukt 22).
På lignende måde fremstilledes også: 5 (E)-[2-(dimethoxymethyl)phenyl]-(3-pyridinyl)methanon,oxim, smp.
124,2°C (mellemprodukt 23), og (E+Z)-[3-(dimethoxymethyl)phenyl]-(3-pyridinyl)methanon,oxim, smp. 80,6°C (mellemprodukt 24).
10 Eksempel 7
En blanding af 9 dele [3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-(3-pyridi-nyl)methanon, 2,09 dele hydroxylamin,hydrochlorid, 2,46 dele natriumacetat, 60 dele methanol og 50 dele vand omrørtes i 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Ethanollaget afdampedes. Det udfældede produkt fra-15 filtreredes, vaskedes successivt i vand, 2-propanol og 2,2/-oxybispropan og tørredes, hvilket gav 7,6 dele (81%) [3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-(3-pyridinyl)methanon,oxim, smp. 188°C (mellemprodukt 25).
På lignende måde fremstilledes også: (E+Z)-(3-pyridinyl)-[2-(trifluormethyl)phenyl]methanon,oxim som en 20 remanens (mellemprodukt 26).

Claims (9)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er på (E+Z)- form.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er på (E)- 20 form.
  3. 4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er på (Z)- form.
  4. 5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er på alkalimetal- eller jordal kalimetal sal tform.
  5. 6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er (E+Z)-(3-pyridinyl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methanon,oxim el1 er (E+Z)-[3,5- 30 bis(trifluormethyl)phenyl](3-pyridinyl)methanon,oxim.
  6. 7. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er (E+Z)-(3-methylphenyl)(3-pyridinyl)methanon,oxim eller (E+Z)-(4-methyl-phenyl)-(3-pyridinyl)methanon,oxim. 35 DK 169517 B1
  7. 8. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er (E+Z)-(4-methoxyphenyl)(3-pyridinyl)methanon,oxim eller (E+Z)-(3,4-dimethoxy-phenyl)(3-pyridinyl)methanon,oxim.
  8. 9. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er (E+Z)- (1-naphtha!enyl)(3-pyridi nyl)methanon,oxim.
  9. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af en oximforbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man omsætter en keton med formlen 10 f\ (IV) R hvori R har den i krav 1 angivne betydning, eller dets N-oxid med hydroxylamin med formlen 15 H2N0H (IX) eller et syreadditionssalt deraf, i et reaktionsinert opløsningsmiddel. 20 25 30
DK115491A 1985-11-04 1991-06-14 [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf DK169517B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79499985A 1985-11-04 1985-11-04
US79499985 1985-11-04
US88867086 1986-07-23
US06/888,670 US4746671A (en) 1985-11-04 1986-07-23 Pharmaceutical use of [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK115491D0 DK115491D0 (da) 1991-06-14
DK115491A DK115491A (da) 1991-06-14
DK169517B1 true DK169517B1 (da) 1994-11-21

Family

ID=27121572

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK524686A DK164159C (da) 1985-11-04 1986-11-03 Oeoeoe(3-pyridinyl)methylenaaaminoaaoxyaaalkansyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK115491A DK169517B1 (da) 1985-11-04 1991-06-14 [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK524686A DK164159C (da) 1985-11-04 1986-11-03 Oeoeoe(3-pyridinyl)methylenaaaminoaaoxyaaalkansyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4746671A (da)
EP (1) EP0221601B1 (da)
JP (1) JPH0670014B2 (da)
AT (1) ATE86613T1 (da)
AU (1) AU587873B2 (da)
CA (2) CA1298580C (da)
CS (1) CS382391A3 (da)
CY (1) CY1864A (da)
DE (1) DE3687945T2 (da)
DK (2) DK164159C (da)
ES (1) ES2002015A6 (da)
FI (1) FI85372C (da)
GR (1) GR862634B (da)
HK (1) HK114595A (da)
IE (1) IE59775B1 (da)
IL (1) IL80467A (da)
LV (1) LV5768B4 (da)
NO (1) NO170974C (da)
NZ (1) NZ218121A (da)
PT (1) PT83667B (da)
SG (1) SG119194G (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8820578D0 (en) * 1988-08-31 1988-09-28 Glaxo Group Ltd Chemical compositions
JP2765876B2 (ja) * 1988-10-24 1998-06-18 科研製薬株式会社 ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
FR2722193B1 (fr) * 1994-07-08 1996-10-04 Sanofi Sa Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
EP0817631A2 (en) * 1995-03-28 1998-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Low dose ridogrel formulations and their use for the treatment of inflammatory bowel diseases
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
AU2008350907A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
EA027433B1 (ru) * 2012-10-08 2017-07-31 Дафот Энтерпраизес Лимитед Производное оксима бензоилпиридина, обладающее противосудорожной активностью
CN121005380B (zh) * 2025-10-23 2026-01-06 浙江锦华新材料股份有限公司 一种基于高纯丁酮肟与电子级酸合成电子级羟胺盐的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4003734A (en) * 1974-01-22 1977-01-18 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl-acetamides, -ureas and urea derivatives and herbicidal compositions and methods containing said compounds
DE2415063A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-16 Bayer Ag Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CH616406A5 (en) * 1975-06-27 1980-03-31 Siegfried Ag Process for the preparation of novel oxime derivatives
US4092419A (en) * 1976-06-15 1978-05-30 Merck & Co., Inc. Substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines, their preparation and use
US4297359A (en) * 1978-07-25 1981-10-27 Acf Chemiefarma Nv Anti-ulcer compositions containing certain pyridyl oxime ethers
US4287346A (en) * 1979-02-16 1981-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyanoguanidine derivatives
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
GB8311003D0 (en) * 1983-04-22 1983-05-25 Shell Int Research Aniline compounds
JPS6078966A (ja) * 1983-10-04 1985-05-04 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk トリクロルアクリロイルオキシム誘導体，その製法及び農業用殺菌剤
IT1175720B (it) * 1984-09-13 1987-07-15 Baldacci Lab Spa Composti derivati dell'acido beta-ossimino-propionico ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0670014B2 (ja) 1994-09-07
NZ218121A (en) 1989-08-29
JPH0368556A (ja) 1991-03-25
CS382391A3 (en) 1992-04-15
SG119194G (en) 1994-11-25
DK164159B (da) 1992-05-18
LV5768A4 (lv) 1996-12-20
ES2002015A6 (es) 1988-07-01
DE3687945D1 (de) 1993-04-15
EP0221601A1 (en) 1987-05-13
LV5768B4 (lv) 1997-06-20
CA1319151C (en) 1993-06-15
AU587873B2 (en) 1989-08-31
PT83667A (en) 1986-12-01
NO864379D0 (no) 1986-11-03
FI85372C (fi) 1992-04-10
NO170974C (no) 1993-01-06
DK164159C (da) 1992-10-19
IE862888L (en) 1987-05-04
GR862634B (en) 1987-03-03
US4746671A (en) 1988-05-24
CY1864A (en) 1996-04-05
NO864379L (no) 1987-05-05
AU6482586A (en) 1987-05-07
DK115491D0 (da) 1991-06-14
IL80467A0 (en) 1987-01-30
HK114595A (en) 1995-07-21
PT83667B (pt) 1989-03-30
FI864461A7 (fi) 1987-05-05
DK115491A (da) 1991-06-14
DE3687945T2 (de) 1993-07-01
EP0221601B1 (en) 1993-03-10
IE59775B1 (en) 1994-04-06
DK524686D0 (da) 1986-11-03
DK524686A (da) 1987-05-05
NO170974B (no) 1992-09-28
FI864461A0 (fi) 1986-11-03
FI85372B (fi) 1991-12-31
IL80467A (en) 1990-11-05
ATE86613T1 (de) 1993-03-15
CA1298580C (en) 1992-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3615534B1 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
AU2020220208B2 (en) Process for the manufacturing of medicaments
EP3596078B1 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
JP2007524707A (ja) アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
CA3097949A1 (en) Hpk1 inhibitors, preparation method and application thereof
EP4206197A1 (en) Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method
EP3310772A1 (en) Spiro[cyclobutane-1,3&#39;-indolin]-2&#39;-one derivatives as bromodomain inhibitors
CN104470898A (zh) 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2011519891A (ja) ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類
CZ287168B6 (en) Process for preparing 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 esters and intermediates for this preparation process
JPH06500085A (ja) ベンズイミダゾール、その製造および使用法
DK169517B1 (da) [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
JPS62149662A (ja) Ｎ−含有複素環化合物
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2015531398A (ja) アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
JP7014795B2 (ja) Ｒｏｒガンマのモデュレーターとしての化合物
KR102797099B1 (ko) 2-[(3r)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1h-피라졸-5-일)-8-(1h-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘의 제조 방법
US5849753A (en) Pyridyl imidazole derivatives and processes for the preparation thereof
JPS59118784A (ja) 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬
US4997843A (en) 2,4-disubstituted derivatives of tetrahydrofuran useful for the treatment of PAF mediated illnesses
US5637595A (en) Cyclic ether acetal PAF antagonists
KR20250137706A (ko) Nlrp3 억제제
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
KR20120037913A (ko) 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 제조법
JP3026238B2 (ja) 新規な４−メトキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン化合物及びその製造中間体ならびにそれらの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK