DE2238839A1 - Neue morphinon-derivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents
Neue morphinon-derivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimittelnInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Case Λ/ Dr.Ve/Ba
CH. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein,
Neue Normorphi:uon-I>erivate, deren SäureadditionssalEe,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
■S» SS· SSi SS» SS SSt SS· SS SE ■■■ HH SSm k£ Sm SS mSm ^S aS ^S ■■■ SSm «Sa ^S ^S ^S ^S SS ^SjES SSi^S SS 55 S>bh2& SS SSbSS SS £££ j^j *^ jjj
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin
H1 Wasserstoff, Methyl oder Acetyl
Rp Wasserstoff oder Acetyl
R, Wasserstoff oder Methyl
Q Sauerstoff, eine Dimethoxy-, Diäthoxy-, Äthylendioxyoqer
iropylen(l,3)-dioxygruppe und
A09807/1100
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Bevorzugt sind davon solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R-, bis R, und X die oben genannten Bedeutungen
haben und Q ein Sauerstoffatom bedeutet, und unter diesen wiederum Verbindungen, bei denen R, und X die oben
genannten Bedeutungen haben, R-, und R^ Wasserstoff und Q
Sauerstoff bedeuten. Als ganz besonders wertvolle Untergruppe hat sich die Gruppe der Verbindungen herausgestellt,
bei denen R, die oben genannte Bedeutung hat, X und Q Sauerstoff und R, sowie R2 Wasserstoff bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen sich folgende besonders
bewährt haben:
a) Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
II
worin R-, , Rp und Q die oben genannte Bedeutung haben mit
Verbindungen der allgemeinen Formel
/ 3 409807/1100
- 3 - · 2230839
I - GH
in
worin R., und X die oben genannte Bedeutung haben und.Y eine
leicht anionisch abspaltbare Gruppe wie Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod) oder einen Arylsulfonyloxy-,
Aralkylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest bedeutet.
Man verwendet die berechnete Menge oder einen geringen Überschuß des Alkylierungsmittels und arbeitet zweckmäßig
in Gegenwart säurebindender Stoffe wie z.B. Triäthylamin, Dicydohexyl-äthylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Calciumoxid oder vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat.
Es ist vorteilhaft, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchzuführen,/z.B. in Chloroform, Methylenchlorid,
Benzol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Günstig sind Mischungen* aus Dimethylformamid und
Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist in weiten
Grenoen variabel. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen O0 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Nach der umsetzung v/erden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt und kristallisiert
und gegebenenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt. .
b) Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Mannich mit Verbindungen der allgemeinen .Formel
IV
/ 4 409807/1100
worin R, Methyl und X Sauerstoff bedeuten, in Gegenwart von Formaldehyd.
Die Umsetzung erfolgt in saurer, insbesondere schwach saurer und vorzugsweise essigsaurer Lösung in geeigneten Lösungen
mitteln oder Lösungsmittelgemischen wie Wasser, Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan u.a.. Man kann die freien Basen
oder aeren Salze, z.B. die Hydrochloride einsetzen. Formaldehyd kann als Paraformaldehyd oder vorzugsweise
als wäßrige Lösung (Formalin) in der berechneten Menge oder einem Überschuß zur Anwendung gelangen. Die Furane
werden in der berechneten Menge oder einem geringen Übersehtiß
verwendet. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen zwisohen 0° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels
in Betracht, bevorzugt wird zwischen 20 und 400C gearbeitet.
Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe
bekannter Methoden isoliert, gereinigt und kristallisiert und gewünschtenfalls in geeignete Säureaddltiodverbindungen
überführt.
c) Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II nach
Leuckart-Wallach mit Substanzen der allgemeinen Formel
worin R, und X die bei Formel I genannte Bedeutung haben,
in Gegenwart von Ameisensäure,
Die Umsetzung kann in wäßriger Lösung, in einem anderen
geeigneten Lösungsmittel oder in der Schmelze ohne Lösungs*
mittel durchgeführt werden. Man setzt den Aldehyd und die
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Ameisensäure in der berechneten Menge oder, einem Überschuß
vorzugsweise von 1,1? - 2 Mol pro Mol der Verbindung ein. Vorteilhafte Reaktionstemperaturen liegen zwischen
50 und 2000C, vorzugsweise zwischen 80 und 15O0C. Die
Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert, gereinigt und kristallisiert und gewünschtenfalls in
geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.
d) Reduktion von Carbonsäureamiden bzw. -thioamiden der allgemeinen
Formel
VI
worin R-,, R2, R,, Q und X die bei Formel I aufgeführten
Bedeutungen haben.
Die Reduktion der Amide kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden. Besonders geeignet ist die Reduktion
mit.geeigneten komplexen Hydriden, insbesondere LiAlH..
Man setzt das Hydrid in der berechneten Menge oder einem Überschuß, vorzugsweise bis zum Doppelten.der berechneten
Menge ein. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, Diisopropyläther,
und insbesondere Tetrahydrofuran vorgenommen.
409807/1100
Die Reaktionsteraperatur ist in weiten Grenzen variabel und
liegt vorteilhaft zwischen 0° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter
Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewünscht enf alls in geeignete Säureadditionsverbindungen
überführt.
Bei der Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen Z Sauerstoff bedeutet (Carbonsäureamide), können
nur solche Verbindungen eingesetzt werden, bei denen Q von Sauerstoff verschieden ist (Ketale), während sich
beim Einsätβ von Verbindungen der Formel VI mit X « Schwefel
eine solche Beschränkung nicht ergibt.
Die Reduktioncmethoden für Thioamide sind bekannt. Man kann
mit komplexen Hydriden, nascierendem Wasserstoff (z.B. Zn/Esslgsäure oder Aluminiumamalgam/Wasser), mit Raney-Nickel
oder elektro-chemisch reduzieren. Man richtet sich
dabei nach analogen Vorschriften. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt,
kristallisiert und gewünscltenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen
überführt.
e).Reduktion von Alkylierungsprodukten der Verbindungen der
Formel VI mit der allgemeinen Formel VII
VII
/ 7
409807/1100
worin Ii-, bis R.., Q und X die oben genannte Bedeutung haben
und χί niedriges Alkyl, vorzugsweise Methyl bedeutet.
Die Reduktionsmethoden für VerbindungenVII sind "bekannt. .Man
kann im Prinzip die bei den Thioamiden (Verfahren V) .
genannten Reduktionsmittel einsetzen. Vorteilhaft ist die Verwendung von Natriumborhydrid. Eine Einschränkung der
Reduktionsverfahren ergibt sich durch die Empfindlichkeit der Verbindungen und ihre Neigung zu Nebenreaktionen
(z.B. Hydrolyse, Aminolyse usw.). Man vermeidet diese Nöbenreaktion, indem man in inerten lösungsmitteln arbeitet
and u.U. auf die Isolierung der Verbindungen vor der Reduktion verzichtet. Die Reaktionsprodukte werden mit
Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewünschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbin- .
düngen überführt.
f) Umwandlung von Verbindungen der* allgemeinen Formel
VIII
worin R1, R2, Q und X die bei Formel I aufgeführte Bedeutung
haben und Z eine in R, überführbare Gruppe wie eine Carboxyl *-
gruppe (geht durch Decarboxylierung in Wasserstoff über), eine Aldehyd oder Hydroxymethylgruppe (gehen durch Reduk- ·
tion in Methyl über) oder Halogen (geht durch katalytisch^ Hydrierung in Wasserstoff über) bedeuten.
409807/1100
BAD ORIGINAL
Man rührt die Umsetzungen nach in der Literatur beschriebenen
analogen Vorschriften durch. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe "bekannter Methoden isoliert, gereinigt,
kristallisiert und gewünsentenfalls in geeignete Säuren
additionsverbindungen überführt.
g) Hofmann'scher Abbau von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R-, bis H.,t X und Q die bei Formel I aufgeführten
Bedeutungen haben und R15 eine durch Hofmann^Eliniing
^u entfernende Gruppe bedeutetf z.B. ß-Phenyläthyl(
Naphtliyläthyl oder 1,2-Diphenyl-äthyl. Die Reaktion erfolgt
durch die Einwirkung von Basen auf die Quartärsalae und kann in den verschiedensten aus der Literatur ersichtlich«!
Varianten durchgeführt werden. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert
und ge-soinschtenialls in geeignete Säureadditionsverbindungen
überführt.
4 0 9 8 0 7/1100
h) Hydrieren von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin H-, bis R^, X und Q die bei Formel I aufgeführten
Bedeutungen haben.
i) öxyaation von Alkoholen der allgemeinen Formel
r-jr - CH2 -F"l·- R3
XI
worin H1 bis E^ sowie X die bei Formel I aufgeführten
Bedeutungen haben. ' ' .
Die Oxydation kann z.B. durch typische Oxydationsmittel wie
z.B. Ohromsäure oder Mangandioxid erfolgen. Vorteilhaft ist
die pppenauer Oxydation. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewünschtenfalls in geeignete Säureadditiönsr-
• Verbindungen Überführt. ■ ■ . , . o
409807/1100 BAD1OWQInXl. 10'
-ίο -
k) Spaltung von funktioneilen Oxogruppen-Derivaten der allgemeinen
Formel
worin R-. bis Ii^ und X die "bei Formel I aufgeführten Bedeutungen
haben und = D folgende Bedeutungen hat: = NOH, = N-NH2, -N-NH-CO-NH2, -N-NH-(G=NH)-NH2 oder zwei
einfach gebundene Oxaalkylgruppen (Ketalgruppierung) bzw, eine Dioxyalkylengruppe (Cycloketalgruppierüng).
Die Spaltung der Verbindungen erfolgt durch Hydrolyse in sauren Medium -nach bekannten Verfahren. Die Reaktionsprodukte
werden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewünschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbinlungen
überführt.
1) Spaltung von O-Acyl-Verbindungen der allgemeinen Formel
_N - CH
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/ 11
BAD ORIGINAL
- li -
worin IU, X und Q die bei Formel I aufgeführte Bedeutung
haben und R,- sowie
7 gleich oder verschieden sein und niedrige
aliphatische oder aromatische Acyl-Reste, insbesondere Formyl,
Acetyl-, Propionyl und Benzoyl-Reste; ferner einzeln aber nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten können.
Die Spaltung lüiBt sich nach bekannten Verfahren, z.B, hydrolytie-ch
in alkalischem oder saurem Medium durchführen. Man kann die AeylgMuippeii auch reduktiv, z.B. mit LiAlH4, entfernen.
Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewünschteni'alls
in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.
m) Spaltung von 0-Alkylverbindungen der allgemeinen-Formel
- OH,
XIV
worin R2? &«» & u*1*3· Q die bei Formel I aufgeführte Bedeutung
haben und Rg niedriges Alkyl, Methoxymethyl oder Benzyl
bedeutet.
Die Ätherspaltung kann nach bekannten Methoden durchgeführt. ·
v/erden. Je; nach der Natur des Restes Rg sind dazu mehr od^r
ainder drastische Bedingungen erforderlich. So können z,B. '·
Hethoxymethyläther schon mit verdünnten Säuren gespalten ;
werden, während man iür Methyl-äther konzentrierte Mineral-
A09807/11 00 / 12 -■
BAD ORIGINAL
säuren (vorzugsweise HBr und HJ) oder Lewis-Säuren (z.B. AlCT5 oder BBr,) anwenden muß. Gut bewährt hat sich auch
Fyridin-hydrochlorid. Es ist auch eine Spaltung in alkalischem Milieu möglich, z.B. mit NaOH oder KOH in Diäthylenglykol.
Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewünscht
enf alls in geeignete Säureadditionsverbindungen
überführt.
n) Ketalisierung von solchen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, bei denen R-, bis R, sowie X die dort angegebenen
Bedeutungen haben und Q nur Sauerstoff bedeutet.
Die xieaktion kann nach bekannten Methoden durchgeführt
werden. Man setzt z.B. die Ketone mit den gewünschten Hydroxy-Verbindungen in Gegenwart emee sauren Katalysators
wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, konzentrierter
Schwefelsäure, Perchlorsäure, Aluminiumchlorid oder Borti'ifluorid in einem geeigneten Lösungemittel um. Zweckmäßigerweise
setzt man die Hydroxy-Verbindung im Überschuß ein oder verwendet ßie direkt als Reaktionsmedium. Gegebenenfalls
kann man das Reaktionswasser während der Reaktion im Vakuum oder durch azeotrope Destillation entfernen.
Vorteilhaft ißt die Verwendung eines Ketalisierungsmittels wie Orthoameisensäureester, Schwefligsäureester, Kieselsäureester
u.a. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewünschtenfalls
in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.
/ 13
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■ - '■ .
- 13 - ■■·
ο) Acetylierung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I "bei denen R, und Q die dort angegebenen Be- ,
d'eutungen haben und R, sowie R„ nur Wasserstoff bedeutet.
Die Acetylierung kann nach bekannten Methoden mit den
verschiedensten Acetylierungsmitteln, z.B. Essigsäureanhyarid,
Acetylchlorid oder Keten durchgeführt werden.
Man arbeitet in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder auch (insbesondere bei Verwendung von Essigsäureanhydrid)
ohne Lösungsmittel in überschüssigem Acetylierungsmittel. Bin geeignetes Lösungsmittel ist z.B. Pyridin.
Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewünschtenfalls
in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.
p) Methylierung von solchen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, bei denen Rg, R5, X und Q die dort angegebenen
Bedeutungen haben und R^ nur Wasserstoff bedeutet.
Man kann die= Verätherung nach bekannten Methoden durchführen, wobei die Methylierungsmittel so gewählt werden
müssen, daß der Stickstoff nicht quaterniert wird. Geeignet
sind z.B. Diazomethan oder Phenyl-trimethylammoniumhydroxid.
Man arbeitet in geeigneten inerten Lösungsmitteln» bei Verwendung; von Diazomethan vorzugsweise
in Setrahydrofuran/DiäthyJLäther bei Raumtemperatur,
bei Verwendung des quartären Ammoniumhydroxids vorzugsweise
in Dimethylformamid bei erhöhter temperatur» Die
Reaktionsprodukte werden nach feekennten Methoden isoliert,
gereinigt» kristallisiert und jgewteschtenfalle in geeignete
Säureadditiorieverbind-ungen überführt*;: ' f.
Das Ausgangsmaterial für die Verfahrt» a) biβ |»): kann wie folgt
hergestellt werden: . . . ' .
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Sie Ausgangsverbindungen II, in denen R-, = H oder CH5, Rp = H
und Q=O ist, sind bekannt (vgl. z.B. Takamine Kenkyusho Nempo 12., 56 - 62 (i960); CA. ££, 8449 d,e und f). Entsprechende
Aus gangs verb indungen II bzw. XIII, in denen R-, und/oder eine Acetyl- bzw. Acyl-Gruppierung bedeuten, erhält man daraus nach
bekannten Vetfahren, z.B. indem man nach N-Benzylierung acyllert
und anschließend die N-Benzyl-Schutzgruppe katalytisch entfernt. Ausgangsverbindungen II bzw. ZII, in denen Q eine
Ketal-Gruppierung bedeutet, erhält man aus den entsprechenden
Oxo-Verbindungen (Q » 0) durch Ketalisierung nach bekannten
Methoden, wie sie z.B. bei Verfahren n) für die Ketalisterung N-substituierter Verbindungen angegeben sind.
Amide bzw. Thioamide VI erhält man in bekannter Weise aus den oben genannten Ausgangsverbindungen. Typische Arbeitsweisen sind
in entsprechenden Patentbeispielen beschrieben.
Imidoester- bzw. Imidothioester-Salze VII werden nach bekannten Verfahren hergestellt, z.B. durch Alkylierung der Amide der
allgemeinen Formel VI.
Verbindungen VIII kann man z.B. durch Alkylierung von Verbindungen II nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Zur Herstellung der Verbindungen IX geht man aus von den entsprechenden Verbindungen II, die man zunächst mit Alkylierungemitteln R5-HaI N-alkyliert und die Reaktionsprodukte anschließend
mit Alkylierungemitteln II quaterniert.
Sie Verbindungen X, in denen R1 = CH5, R2 = H und Q»0 bedeutet,
erhält man z.B. aus Northebain durch die Reaktionsfolge Alkylierung mit Alkylierungsmitteln III, Oxydation der Reaktionspro-
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dukte mit Wasserstoffperoxid und anschließende Hydrolyse. Gewünschtenfalls
kann das Ausgangsmaterial, das man so erhält, durch Acetylierung, Phenolätherspaltung oder Ketalisierung noch
weiter modifiziert werden, ehe man nach Verfahren h) hydriert.
Verbindungen der allgemeinen Formel XI können durch Alkylierung von entsprechenden 14-Hydroxy-7,8-dihydromorphin-Derivaten gewonnen
werden.
Die Verbindungen XII kann man z.B. aus den entsprechenden Keto-Verbindungen
(D = Sauerstoff) durch an sich bekannte Reaktionen (Ketalisierung, Oximierung etc.) herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel ΧΙΪΙ können durch N-Alkylierung
(analog Verfahren a) aus den entsprechenden NH-Verbindungen gewonnen werden. '
Verbindungen XIV, in denen Rg die angegebene Bedeutung besitzt,
können z.B. aus den Verbindungen II nach an sich bekannten Verfahren hergestellt-werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure,
Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure,
Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Äpfelsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure
und dergl.
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Die erfindungegemäßen Nortnorphinon-Derivate der allgemeinen
Formel I und deren Säureadditionssalze Üben eine therapeutisch
nutsbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus· Sie tilgen
einen ausgeprägten Morphin-Antagonismus an der Maus und können
daher als Antidot bei Opiatvergiftungen und zur Bekämpfung der Opiat-Sucht angewandt werden. "*
Die erfindungegemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureaddltionssalze können enteral oder auch
parenteral angewandt werden. Sie Dosierung für orale Anwendung liegt bei 10-300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg. Die
Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionesalze, können auch als Zusatz zu Opiate verwendet oder auch mit
anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika kombiniert
werden. Geeignete galenieche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten,Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen
oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenisehen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder
Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer
Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungemethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
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N-Furfuryl-14-hydroxy-7# 3-dihydro-normorphinon und N-Furfuryl-14-hydroxy-71S-dihydro-normorphinon-hydrochlorid
(nach Verfahren a)
6,26 g (0,02 Mol) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrochlorid
werden in 60 ml Dimethylformamid und 10 ml !Tetrahydrofuran
mit 4,2 g Natriumhydrogencarbonat und 2,6 g (0,022 Mol)
FurfurylChlorid 4 stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht.
Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit '50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt. Die abgetrennte
wäßrige Schicht wird noch zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroform-Lösungen mit Wässer
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand besteht aus rohem N-Furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon,
das direkt als Base oder Hydrochlorid kristallisiert werden kann. Vorteilhafter ist die vorherige
Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid oder Kieselgel. Hierzu löst man den Rückstand mit Chloroform zu einem Volumen
von 50 ml und verwendet je 25 ml für die folgenden Reinigungsoperationen.
a) Reinigung an Aluminiumoxid und Kristallisation als Base
25 ml Chloroformlösung der rohen Base werden auf eine Säule mit 40 g Aluminiumoxid (Aktivität III, neutral) aufgebracht
und die Säule mit Chloroform eluiert. Man sammelt das Eluat in
Fraktionen zu 20 ml. Nach dünnschichtchromatographischer Prüfung vereinigt man die Fraktionen mit reiner Substanz und
dampft im Vakuum ein. Der Eindampfungsrückstand wird aus
/ 18 409807/1100
Essigester kristallisiert. Auebeute 2,1 g = 57 % der
Theorie; Schmelzpunkt 24O0C. Eine aus Essigester umkristallisierte Probe schmilzt bei 2410C.
b) Reinigung an Kieselgel und Kristallisation ale Hydrochlorid
25 ml Chloroformlösung der rohen Base werden auf eine aus
250 g Kieselgel und Fließmittel aus Chloroform/Methanol/ konz. Ammoniak 90 : 10 : 0,5 bereitete Kieselgel-Säule aufgetragen. Man eluiert mit dem angegebenen FHeilmittel und
sammelt das Eluat in Fraktionen zu 25 ml. Nach dünnechichtchromatographischer Prüfung vereinigt man die Fraktionen
mit reiner Substanz und dampft im Vakitum ein. Der Rückstand wird mit wenig Äthanol in Gegenwart von 4,0 al 2,5 η
äthanoliecher HCl gelöst und die Lösung alt absolutem
Äther bis eben zur Trübung versetzt. Be kristallisiert das Hydrochlorid. Man läßt über Nacht im Kühlschrank, saugt
dann ab, wäscht zuerst mit Äthanol/Äther 1 : 1 und zuletzt mit Äther. Nach Trocknen bei 800C erhält man 2,5 g (61,5 %
der Theorie).Kristallisat mit dem Schmelzpunkt 23O0C, der
sich beim Umkristallisieren aus Ithanol/Xther nicht ändert.
N-Thenyl-14-hydroxy-7.S-dlhydro-normorphlnon-hydrochlorid
(nach Verfahren a)
g (0,01 Mol) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrochlorid werden mit 1,45 g (0,011 Mol) Thenylchlorid und 2,1 g
Natriumbicarbonat in 50 ml Dimethylformamid 5 Stunden bei 600C
gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt.
Die wäßrige Phase wird abgetrennt und noch zweimal mit je ml Chloroform extrahiert. Sie vereinigten Chloroform-Phasen
werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Äthanol
409807/1100 / 19
unter Zugabe von 4,0 ml 2,5 η äthanolischer Salzsäure gelöst
und die Lösung mit absolutem Äther bis eben zur Trübung versetzt. Es kristallisiert das Eydrochlorid, das man nach Stehen
über Nacht Im Kühlschrank absaugt, mit Äthanol/Äther 1 : 1
und danach mit Äther wäscht und bei 800C trocknet. Ausbeute
2,7 g = 64 Ί» der Theorie; Schmelzpunkt 290 bis 2910C. Der
Schmelzpunkt ändert eich nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther nicht.
N- (3-Thienylmethyl) -14-hydr oxy-7.8-dihydro-normorphinonhydrochlorid (nach Verfahren a)
Durch Umsetzung von 3,24 g (0,01 Mol) ^-Hydroxy^tS-dihydronormorphinon-hydrochlorid mit 1,95 g (0,011 Mol) 3-Brommethylthiophen analog Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung in
einer Ausbeute von 2,9 g = 69 % der Theorie; Schmelzpunkt 3190C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.
N-Purfuryl-14-hydroxy-7i8-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid
(nach Verfahren a)
3,37 g (0,01 Mol) W-Hydroxy^e-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid werden analog Beispiel 2 mit 1,26 g (0,011 Mol) Purfurylchlorid umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie dort
beschrieben als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 3,7 g = 88,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 2410C. Nach Umkristallisieren
aus Äthanol/Äther schmilzt die Substanz bei 2430C.
/ 20 .
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H— ( 3-?iuryl ie thy 1) —14—hydroxy—7»β-dihydro-norcodelnon—hydro—
Chlorid (nach Verfahren a)
3,37 β (0,01 Mol) ^-Hydroxy-?,8-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid werden analog Beispiel 2 in 20 al DlBethylforBaaid und
15 ml Tetrahydrofuran alt 1,26 g (0,011 Mol) 3-Chloraethylfuran umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie dort beechrieben
ale Hydrochlorid krietallieiert. Ausbeute 3,1 g « 74 f der
Theorie; Schmelzpunkt 2650C, unverändert nach Umkristallisieren
aus ithanol/Xther.
H-(2-Methyl-3-f urylaethyl)-^-hydroxy-?.8-dlhvdro-norcodelnonhydrochlorid (nach Verfahren a)
3,37 g (0,01 Mol) ^-Hydroxy-?,8-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid werden analog Beispiel 2 in 15 al Diaethylforaaaid
und 20 al Tetrahydrofuran alt 1,43 g 2-Methyl-3-chloraethylfuran umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie dort beechrieben
isoliert und als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 3,5 g β 81 % der Theorie; SchaelEpunkt 2720C, unverändert nach
!rekristallisieren aus Äthanol/1 ther.
H-Thenyl-14-hydroxy-7.e-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid
(nach Verfahren a)
3,36 g (0,01 Mol) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid werden analog Beispiel 2 Bit 1,45 g Thenylchlorid umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie dort beechrieben aufgearbeitet und als Hydrochlorid krietallieiert. Ausbeute 73 %
der Theorie; Schmelzpunkt 259 - 2600C, unverändert nach Uavkristallisieren aus Ithanol/ither.
409807/1100 /
N- (3-Shienylmethyl)-14-hydroxy-71 e-dlhydro-norcodeinon-hydro- '·
chlorld (nach Verfahren a)
3,38 g (0,01 Hol) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid
werden analog Beispiel 2 mit 1,95 g (0,011 Hol) 3-Brommethyl-thiophen
umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie dort beschrieben als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 3,7 g =
85 1» der Theorie; Schmelzpunkt 280 -2810G, nach Umkristallisation
aus Äthanol/Äther unverändert.
N-(2-Hethyl-3-furylmethyl)-14-hydroxy-7.8-dihydro-6.6-äthylen^
dioxy-desoiynorcodein (nach Verfahren a)
6,58 g (0,02 Hol) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-6,6-äthylendioxydesoxynorcodein
werden in 30 ml Dimethylformamid und 40 ml Tetrahydrofuran mit 2,5 g Natriumhydrogencarbonat und 2,9 g
(Ο,ΰΐΐ Mol) 2-H*thyl-3-chlormethyl-furan 4 Stunden unter Rühren
und Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt.
Die wäßrige Phase wird abgetrennt und noch zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Lösungen
werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus
100 ml Methanol + 50 ml Wasser kristallisiert. Nach Stehen über Nacht wird abgesaugt und mit wäßrigem Methanol gewaschen·*
Man trocknet zunächst an der Luft und zuletzt bei 800C.
Ausbeute 4,2 g = 65 "k der Theorie; Schmelzpunkt 155°C,
unverändert nach Umkristallisieren aus Methanol/Wasser.
/
409807/1100
g-( 5-Methyl-f urf uryl) -14~hydrozT~7.8-dlhydro-normorphinon
(nach Verfahren b)
3,24 g (O,Ol MoI) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrochlorid werden In 10 ml 50 $iger Essigsäure gelöst und die
LOsung mit 1,1 ml 30 ^igem Formalin (0,011 Mol CH2O) und
0*9 g (0,011 Mol) 5-Methyl-furan versetzt. Man rührt 8 Stunden
bei Raumtemperatur und dampft dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform, 50 ml Wasser und überschüssigem Ammoniak geschüttelt, die wäßrige Phase abgetrennt und noch
sweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem rohen Reaktionsprodukt, das zweckmäßig vor der
Kristallisation chromatographisch gereinigt wird. Man verwendet hierzu Aluminiumoxiduund verfährt analog Beispiel 1 a).
Die gereinigte Base wird aus Toluol kristallisiert und das Kristallisat bei 1050C getrocknet. Ausbeute 1,5 g, Schmelzpunkt 180 - 1810C, unverändert nach Umkristallisieren aus
Toluol.
N-(5-Methyl-furfuryl)-14-hydroxy-7.8-dihydro-norcodeinonhydrochlorid (nach Verfahren b)
3137 g (0,01 Mol) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid werden analog Beispiel 15 in 10 ml 50 %iger Essigsäure
mit 1,1 g 30 tigern Formalin (0,011 Mol CH2O) und 0,9 g
(0,011 Mol) 5-Methylfuran umgesetzt und die Reaktionsmischung
wie dort beschrieben aufgearbeitet. Die durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigte Base (2 g) wird mit 5 ml
ithanol unter Zusatz von 2,5 η äthanolischer HCl bis zu eben
409807/1100 / 23
saurer Reaktion gelöst und die Lösung bis *u beginnender
Trübung mit absolutem Äther versetzt. Das auskristallisierende Hydrochlorid wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, dann
abgesaugt, mit Ithanol/Äther und zuletzt alt ither gewaschen.
Nach Trocknen bei 8O0C erhält man 1,2 g Kristall!sat vom
Schmelzpunkt 204- - 2050C, der sich nach Umkristallisieren aus
ithanol/ither nicht ändert.
N-Thenyl-14-hydroxy-7,O-dihydro-norcodeinon^hydrochlorid .
(nach Verfahren c)
3138 g (0,01 Mol) 14-Hydroxy-71e-dihydro-norcödeinon-hydrochlorid
werden in absolutem Methanol gelöst und die Lösung mit 0,54 g (0,01 Mol) Natriummethylat versetzt. Der nach Eindampfen erhaltene Rückstand besteht aus ^-Hydroxy-?, e-'dihydro-norcodeinon
und Natriumchlorid. Man versetzt den Eindampfungerückstand mit
2 ml 98 Jtiger Ameisensäure und erhitzt im ölbad unter Rühren
und Rückfluß 15 Minuten bei 1500C / Anschließend fügt man 1,2 g
Thiophen-2-aldehyd zu und erhitzt weitere 30 Minuten auf 150°C.
Sarauf wird die Reaktionsmischung mit 50 ml 2 η HCl 15 Minuten
unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Chloroform
gelöst und die Lösung analog Beispiel la) durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt und die gereinigte
Substanz als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 1,9 g =
44 1° der Theorie; Schmelzpunkt 245 bis 25O0C, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 259 bis 260°β. .
409807/1100
N-Furf uryl-14-hydroxy-7.8-dihydro-6.6-äthjlendioxy~
desoxynorcodeln (nach Verfahren d)
a) 14-Hydroxy-718-dihydro-6,6-äthylendioxy-desoxynorcodein
20,3 g (0,06 Mol) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinonhydrochlorid
werden in 80 ml Äthylenglykol in ßegenwart von 2,3 g p-Toliolsulfonsänre 2 Stunden im Vakuum (0,01 mm
Hg) auf einer Temperatur von 800C gehdten. Anschließend
wird abgekühlt und die Reaktionsmischung in 50 ml 2 η NaOH eingerührt. Dabei kristallisiert das Heaktionsprodukt.
Es wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und an der Luft und schließlich bei 800C getrocknet. Ausbeute 17,5 g
= 84,5 i> der Theorie; Schmelzpunkt 2010C.
Eine Probe von 2,0 g wird in Äthanol unter Zugabe der berechneten Menge 2,5 η äthanolischer HCl gelöst und die
Lösung mit absolutem Äther bis eben zur Trübung vereetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid, das abgesaugt» mit
Äthanol/Äther und zuletzt mit Äther gewaschen und bei 800C getrocknet wird. 2,0 g,Schmelzpunkt 3O7°Ct unverändert
nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.
b) N-(2-Puroyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-äthylendioxydesoxynorcodein
6,9 g (0,02 Mol) M-Hydroxy-?^^!!^^^, 6-äthylendioxydesoxynorcodein
werden in 140 ml Methanol gelöst und die Lösung unter kräftigem fiühren mit einer Lösung von 5 g
Kaliumcarbonat in 8 ml Wasser vereetzt. Zu der Suspension
gibt man unter Rühren 2,88 g (0,022 Mol) Puran-2-carboneäurechlorid
innerhalb von etwa 15 Minuten in 5 Portionen und rührt anschließend noch eine Stunde weiter. Bann
wird eingedampft und der Rückstand in 50 ml Chloroform und
40980 7/1100
25 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wird nach Abtrennen,
noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert <>
Die Chlorofonalösungen werden vereinigt rad in Gegenwart von
Eis nacheinander schnell mit 25 ml 2 η HGl9 25 *al Wasser und
25 ml 1 η Natriumhydrogenearbonat g®waäeh@no" Dam wird mit
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampfte Der
aus N- (2-Furoyl)-14-hydroxj-7 „ 8=dihydro-6 9 6-äthyl©ndioxy- desoxynorcodein
bestehende Rückstand wird ia der nächsten.
Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung eingesetzte Ein®
kleine Probe,, kristallisiert- aus wäßriges
schmilzt bei 0
desoxynorcodein ' .
Das Reaktioneprodukt der vorausgehenden Reaktiosisstufe wird
mit 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und di@ Lösung unter Rühren in eine mit Sis gekühlte Suspension von 2,4 g
Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran innerhalb
von etwa 30 Minuten eingetropft« Anschließend ιιίτά das
Eisbad entfernt, weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und schließlich 2 Stunden unter Rückfluß gekocht«
Dann kühlt man wieder mit Eis, versetzt unter Rühren tropfenweise mit 6 ml Wasser und fügt zuletzt 150 ml gesättigte
Diammoniumtartrat-Lösung zu. Nach gutem Schütteln im Scheidetrichter
trennt man die (obere) le.trahydrofuran-Phase ab
und dampft sie im Vakuum ein. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform (50, 25 und 25 ml2 extrahiert. Mit den vereinigten
Chloroform-Phasen löst man den Eindampfungsrückstand
der Tetrahydrofuran-Phase. Die Lösung wird mit
Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 45 ml Methanol und 15 ml
/ 26 409807/1100
Wasser kristallisiert. Dae Kristalllsat wird abgesaugt und
mit wenig wäßrigem Methanol gewaschen. Nach Trocknen an der Luft und dann bei 800C erhält man 7,5 g Kristallisat,
was einer Gesamtausbeute in den Reaktionsstufen b) und
c) von 91»5 % der Theorie entspricht. Die Substanz schmilzt
bei 92 - 940C, nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol
990C
nprcodein.(nach Verfahren d)
a) N-(3-Furoyl)~14-hydroxy~7»8~dihydro~norcodeinQn
20,3 g (0,06 Mol) 14~Hydro.xy-7,8~dihyÄrO"-norcodeinonhydrochlorid
werden in 350 ml Methanol gelöst und die Lösung unter kräftigem Rühren mit 15 g Kaliumcarbonat in
24 ml Wasser versetzt. Zu der Suspension gibt man unter Rühren innerhalb von etwa 15 Minuten in 5 Portionen insgesamt
8,7 g (0,066 Mol) Puran-3-carbonsäurechlorid und rührt
anschließend noch 1 Stunde weiter. Dann wird eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser
geschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und noch einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Man vereinigt die
Chloroform-Extrakte und wäscht sie schnell in Gegenwart von Eis nacheinander mit 50 ml 2 η HCl, 50 ml Wasser und
50 ml 1 η Natriumhydrogencarbonat, Darauf wird die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält das N-(3-Furoyl)-14~hydroxy~7,8-dihydronorcodeinon
als einen Sirup (26,4 g), der ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiterverarbeitet
wird.
/ 27
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- 2?
N-C 3-Furoyl)-14~hydroxy-7 9 8™dihydro-69 6=äthyl@ndi
norcodein
Das Eeaktioneprodukt der vorausgehenden HeaktloasBtuf β wird.
In 100 ml Äthylenglykol in ©egenifart von 2 g p-Soluolsulfonsäure
2 Stunden Im Ya&ras (O2Ol wm Hg) auf einer ftaperatnr
von 800G gehalten» Anschließend irl^ä afogsMhlt wäü in eine
Lösung von 30 g Natriraearl&oxa&t In 90 ml Ifeeser eingerötet«,
Man extrahiert mit 100, JO imd 50 ial GM.oroform9 wäscht die
vereinigten Chlor of ohbXö Bungen alt Sodalösiang und dampft
nach Trocknen mit latrlrasialfat ©In in Ifakiairaic Der Hückstand
wird aus 80 ml Methanol kristallisierte Man läßt ülber lacht
Im Kühlschrank stelien9 saiagt ab laaä tischt mit wenig_Methanol,
lach Trocknen an der luft und siiletst "bei 800C erhält sau
■18,6 g Kri3tal-lisat, was einer ®gssMtaus"beiate üb©r dl©
Eeaktiojasstufen a) laad'-'b) ψοώ. 73 9 5 $ des-. Theorie enteprlqht.
Die Substang schnallst bei 162°
c) S»(3~Furylmethyl)-14"lijdr/sy-"""":,-S^ä
aesoxynorcodein .
aesoxynorcodein .
9,3g (0,0212 Mol) N-(3-Furoyl)-14-Hydroxy-7,8-dihydro-6,6-äthylenaioxy-desoxynorcodein
!"/erden in 150 ml absolutem tetrahydrofuran gelöst» 33Ie Lösung wird innerhalb von etwa
1 Stunde unter Rühren In eine mit Eis gekühlte Suspension von 2,6 g Lithiumaluiiiziiuiihydrid in 50 ml Setrahydrofuran
eingetropft. Anschließend wird das Eisfoad entfernt, 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt und schließlich 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht» Die Aufarbeitung'erfolgt.analog
Beispiel 13 c). Durch Kristallisation aus 100 ml Methanol und 15 sil Wasser erhält man die Titelverbindung in einer
Ausbeute von 7,2 g = 80 .^ der Theorie; Schmelzpunkt 1270
nach Umkristallisieren aus wäßrigen Methanol 0
/ 28 40 9807/1100
N-(3-Methyl-furfuryl)-14-hydroxy-7,8-dlhydro-6.6-äthylendioxydesoxynorcodein (nach Verfahren d)
Analog Beispiel 13 erhält man ausgehend von 6,9 g (0,02 Hol)
14-Hydroxy-7 > 8-dihydro-6,6-äthylendioxy-deeoxynorcodein und
3,2 g (0,022 Mol) 3-Methyl-furan-2-carbonsäurechlorid das
Zwischenprodukt N-(3-Methyl-2-furoyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-äthylendioxy-desoxynorcodein
(Schmelzpunkt 2230C aus wäßrigem Methanol) und aus diesem durch Reduktion mit 2,4 g
Lithiumaliminiumhydrid die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 6,7 g = 79 % der Theorie; Schmelzpunkt 1440C,
unverändert nach Umkristallisieren aus 40 ml Dimethylformamid und 15 ml Wasser.
N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-14-hydroxy>7.8-dihydro~6.6-äthylendioxy-desoxynorcodein (nach Verfahren d)
Analog Beispiel 13 erhält man ausgehend von 6,9 g (0,02 Mol)
14-Hydroxy-7,8-dihydro-6,6-äthylendioxy-desoxynorcodein und
3,2 g 2-Methyl-3-furoylchlorid das Zwischenprodukt H-(2-Methyl-3-furoyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-äthylendioxydesoxynorcodein
(Schmelzpunkt 226 C aus wäßriges Methanol) und aus diesem durch Reduktion mit Lithiumaluminluahydrid die
Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 6,05 g = 71,5 f der Theorie; Schmelzpunkt 1550C, unverändert nach
Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol.
409807/1100
" 29 " 2238833
N-Th.enyl-rl4~hydrox.y-718-dihydro-6, 6-äthylendioxy-desoxynorcodein
(nach Verfahren d)
Analog Beispiel 13 erhält man ausgehend von 6,9 g (0,02 Mol)
14-Hydroxy-7»8-dihydro-6,6-äthylendioxy-desoxynorcodein und
3,2 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid das Zwischenprodukt N-(2-Thenoyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-äthylendioxy-desoxynorcodein
und aus diesem durch Reduktion mit 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von
6,4 g = 75 # der Theorie; Schmelzpunkt 1250C, unverändert nach
Umkristallisieren aus wäßrigem,Methanol.
N-13-Furylmethyl)-14-hydroxy-7«8-dihydro-6,6-propylendioxydesoxynorcodein (nach Verfahren d)
Analog Beispiel 14 erhält man ausgehend von 10,15 g (0,03 Mol) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid und 4,35 g
Furan-3-carbonsäurechlorid das Zwischenprodukt N-(3-Furoyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinon,i
das unter Verwendung von 50 ml Propylenglykol und 1 g p-Toluolsulfonsäure zum N-(3-Puroyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-propylendioxy-desoxynorcodein
ketalisiert wird. Durch anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man die Titelverbindung.
/ 30
0 9 8 G 7 / 1 1 0 0
N-(3-fury!methyl)-14-hy<iroxy-718-dihydro-6.6-dimetb.oxy-deaoxynorcodein (nach Verfahren d)
a) N-(3-Puroyl)-14-hydroxy-7»8-dihydro-norcodeinon
3,45 g (0,01 MoI) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinonhydrochlorid
werden analog Beispiel 14 a) mit 1,44 g Furan-3-carbonsäurechlorid
umgesetzt und die Reaktionsmischung wie dort beschrieben aufgearbeitet. Man erhält das Reaktionsprodukt als einen Sirup, der ohne weitere Reinigung in der
nächsten Reaktionsstufe eingesetzt wird.
b) N-(3-Furoyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-dimethoxy-desoxynorcodein
Das Reaktionsprodukt der vorausgehenden Reaktionsstufe wird in 40 ml absolutem Methanol gelöst und die Lösung mit 2 ml
72 #iger Perchlorsäure und 20 ml Orthoameisensäuretrimethyl^
ester versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Saumtemperatur stehengelassen und dann in 150 ml gesättigte
Sodalösung eingetragen. Man extrahiert 3 ml mit je 50 ml Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der
nächsten Reaktionsstufe eingesetzt.
c) N-(3-Purylmethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-dimethoxydesoxynorcodein
Das Reaktionsprodukt der vorausgehenden Reaktionsstufe wird analog Beispiel 13 c) unter Verwendung von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid
reduziert und die Reaktionsmischung wie dort beschrieben aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung·
/ 31 409807/1100
N- (3-Furylmethyl) -14-hydroxy-»7t8-dihydro-6,6-diäthoxydesoxynorcodein (nach Verfahren d)
Analog Beispiel 19 a) erhält man ausgehend von 3,45 g (0,01 Mol)
14-Hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid und 1,44 g
Furan-3-carbonsäurechlorid das Zwischenprodukt N-( 3-I1UrOyI)-14-hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinon.
Dieses wird analog Beispiel, 19 t) unter Verwendung von 40 ml absolutem Äthanol,
2 ml 72 $iger Perchlorsäure tand 20 ml Orthoameisensäuretriäthylester
ketalisiert, wobei man die Reaktionszeit auf 24 Stunden erhöhen muß. Man arbeitet auf wie dort beschrieben
und erhält als Reaktionsprodukt das N-(3-I1Ur oyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-diäthoxy-desoxynorcodein,
das analog Beispiel 19 c) reduziert wird. Es entsteht die Titelverbindung
in einer Gesamtausbeute von l<,lg = 24 # der Theorie;
Schmelzpunkt 1180C, unverändert nach Umkristallisieren aus
wäßrigem Methanol
N-Eurfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-616-äthylendioxydesoxynormorphin (nach Verfahren d)
a) N-(2-Puroyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon
9,75 g (0,03 Mol) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-normorphin-hydrochlorid
werden analog Beispiel 14 a) in 200 ml Methanol in Gegenwart von 7,5 g Kaliumcarbonat und 12 ml Wasser
mit 4,3 g Furan-2-carbonsäurechlorid umgesetzt und die
Reaktionsmischung wie dort beschrieben aufgearbeitet. Man
erhält das Reaktionsprodukt als einen Sirup (9 g). Eine kleine Probe wird aus Essigester kristallisiert: Schmelzpunkt
253°C.
/ 32 409807/ 1100
b) N-(2-Furoyl)-14-hydroxy-7,8-hydro-6,6-äthylendi«yde aoxynormorphin
3,Og des sirupösen Reaktionsprodukteβ der vorausgehenden
Reaktionsetufe werden in 15 Ml Äthylenglykol in Gegenwart
von 0,5 g p-Toluolstilfonsäure 2 Stunden im Vakuum (0,01 mm Hg)
auf einer Temperatur von 800C gehalten. Anschließend wird
abgekühlt und in eine Lösung von 5 g Soda in 50 ml Wasser
eingetragen. Man extrahiert dreimal mit Chloroform (50, 25 und 25 ml), wäscht die vereinigten Extrakte mit 25 ml
Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein im Vakuum. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der nächsten
Reaktionsstufe weiterverarbeitet.
c) N-?urfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-äthylendioxydesoxynormorphin
Der Rückstand der vorausgehenden Reaktionsetufe wird analog
Beispiel 13 c) unter Verwendung von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das Reduktionsprodukt wird wie dort
beschrieben isoliert und aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Ge samt ausbeute 1,8 g = 43 # der Theorie If Schmelzpunkt 2210C, unverändert nach Umkristallisieren aus wäßrigem
Methanol.
/ 33
409807/1100
Beispiel 22 -..."■
N- (3-Furylmethyl) -14-hydroxy-7.8-dihydro-6.6-äthylendioxy-
!
de soxynormorphin
Die Substanz wird analog Beispiel 21 hergestellt. Die (lesaintausbeute,
ausgehend von 13,0 g (0,04 Mol) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon-hydrophlorid
beträgt 9»O g = 55 $ der
Theorie; Schmelzpunkt 2350C, nach Umkristallideren
wäßrigem Methanol 2380C. '
/34
409807/ 1 100
N-(3-Methyl-furfuryl)-14-hydroxy-7.8-dihydro-norcodeinonhydrοchlorid (nach Verfahren k)
. 3,7g (0,0087 Mol) N-(3-Methyl-furfuryl)-14-hydroxy-7,8-diiiydro-6,6-äthylendioxy-deeoxynorcodein
(siehe Beispiel 15) werden in 50 ml 2 η HCl 30 Minuten unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Erkalten wird mit 15 ml konz. Ammoniak versetzt und
mit Chloroform (3 mal je 25 ml) extrahiert. Sie vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit
ml Äthanol unter Zugabe von 4 ml 2,5 η äthanolischer HCl gelöst und die Lösung mit absolutem Äther bis eben zur Trübung
versetzt. Ss kristallisiert das Hydrochlorid, das zur Vervollständigung
der Kristallisation über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt wird. Dann wird abgesaugt, mit Äthanol/Äther und
zuletzt mit Äther gewaschen und zunächst an der Luft, dann bei 800C getrocknet. Ausbeute 3,4 g = 90 % der Theorie; Schmelzpunkt
2390C, unverändert nach Umkristallisieren aus 50 ml Methanol, 5 ml Wasser und 100 ml Äther.
N-(3-Purylmethyl)-14-hydroxy-7
,
8-dihydro-normorphinonhydrochlorid (nach Verfahren k)
Ausgehend von 3,24 g (0,01 Mol) 14-Hydroxy-7,8-dlhydronormorphin-hydrochlorid
erhält man analog Beispiel 21 durch Umsetzung mit 1,44 g Furan-2-carbonsäurechlorid, Ketalisierung
des Umsetzungsproduktes mit Äthylenglykol und anschließende Reduktion mit 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid das N-(3-Furylmethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-6,6-äthylendioxy-desoxynormorphin
als einen sirupösen Rückstand. Dieser wird analog Beispiel
einer Ketalspaltung mit 2 η HCl unterworfen und das Reaktions-
/ 35 40980 7/1100
produkt wie dort beschrieben als Hydrochlorid isoliert und kristallisiert. Totalausbeute 2,2 g = 54f5 i° der Theorie;
Schmelzpunkt 2310C, unverändert nach Umkristallisieren aus
Äthanol/Äther.
N-(2-Methyl-3-f urylmethyl)-14-hydroxy-7ι8-dihydro-normorphinon
(nach Verfahren k)
a) 14-Hydroxy-7,8-:dihydro-616-äthylendioxy-desoxynormorphin
Ausgehend von 6,5 g (0,02 Mol) 14-Hydroxy-7,8-dihydroüormorphinon-hydrochlorid
erhält man analog Beispiel 13 a) das gewünschte Umsetzungsprodukt in e^ner Ausbeute von 4,1 g
beim Eingiessen in Wasser kristallisierter Substanz. Durch
Extraktion der Mutterlauge mit Chloroform-Butanol 2 : 1 erhält man nach Waschen der Extrakte mit Wasser, Trocknen
mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum weitere 2,5 g
Substanz. Die G-e samt ausbeute ist mit 6,6 g nahezu
quantitativ.
b) N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-14-hydroxy-7* 8-dihydro-6,6-äthylendioxy-deSQxynormorphin
3,3 g (0,01 Mol) 14-Hydroxy-7,8-dihydro-normorphinonhydrochlorid
werden analog Beispiel 21 durch Reaktion mit 1,6 g 2-Methyl-furan-3-carbonsäurechloΓid, Ketalisierung
des Reaktionsproduktes und anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zum N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-14-hydroxy-7
>8-dihydro-6,6-äthylendioxy-desoxynDrmorphin
. umgesetzt, das nach der Aufarbeitung als sirupöser Rückstand anfällt, der ohne Reinigung durch Kristallisation
in der nächsten Reaktionsstufe weiter umgesetzt wird.
/ 36 409807/1100
c) N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphin
Der Rückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe wird analog
Beispiel 40 einer Ketalspaltung mit 2 η HCl unterworfen.
Das durch Chloroform-Extraktion isolierte Reaktionsprodukt wird aus 250 ml Methanol und 100 ml Wasser kristallisiert.
Ausbeute 2,7 g - 71 £ über die Reaktionsstufen b) und c).
Schmelzpunkt 2290C, nach Umkristallisieren aus 150 ml
Methanol und 10 ml Wasser 23O0B.
N-(3-Methyl-furfuryl)-14-hydroxy-7«8-dihydro-normorphlnon
(nach Verfahren k)
Ausgehend von 3,3 g (0,01 Mol) 14-Hydroxy-7t8-dihydro-6,6-äthylendioxy-desoxynormorphin erhält man analog Beispiel 42
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,5 g = 65,5 Ί»
der Theorie; Schmelzpunkt 2630C (aus Toluol). Der Schmelzpunkt ändert sich nach Umkristallisieren aus Toluol nicht.
/ 37
409807/1100
(nach Verfahren n)
8,4 g (0,02 Mol) N-Thenyl-14-hydroxy-7,e-dlhydro-aoraorpliinoii·=
hydrochlorid (Beispiel 2) werden in 50 »1 Äthyl«mgljrkol in
Gegenwart von 2,0 g p-Toluolsulfonsäure in ein«!* IÄÜ
0,01 am Hg 2 Stunden auf einer Temperatur von 8©· Anschließend wird abgekühlt und in 40 Bl 2 η Aaac&aicfe eingerührt.
Dabei kristallisiert das Reaktionsprodukte Be wini
abgesaugt und alt Wasser gewaschen. lach froolmem cm
und dann bei 800C erhält man 6,6 g der TitelvtrbiMisagp wao
einer Ausbeute von 77 l· der Theorie entspricht.
1910C, unverändert nach TMkri@tftliiaieren aus
N-(3-yurylmethyl)-14-chlorid (nach Verfahren o)
2,7 g (0,0645 Mol) H-(3-f«rylaethy1.)«14-hydroxy™7i
norcodeinon-hydrochlorid werden um Uewanilus
mit 100 ml Chlorofora und 50 ml 2 η Aaaonlak
mit Natriumsulfat getrocknet und Ui Vakuum
auf dem siedenden Wasserbad erhitat. Anschließend
und Siswasaer unter Zugabe von Aa&oniak bia pl
waschen, mit natriumsulfat getrocknet und is
dampft. Der lüc&etaM Mira ia wenig Methanol"
40B807/1100
von äthanolischer HCl bis pH 6 gelöst und die Lösung mit absolutem Äther bis eben zur Trübung versetat. Es kristallisiert
das Hydrochloride das über Nacht im Kühlschrank stehengelassen,
dann abgesaugt und mit ithanol/Xther und euletzt mit Xther
gewaschen wird. Ausbeute 1,9 g = 61,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 100 bis 1030C, unverändert nach Umkristallisieren aus
Methanol/ither.
Ausgehend von 4,S g (0,01 Mol) I-Furf urTl-14-hydroxy-7,8- .
dihydro-norcodelnon-hydrochlorid erhält man analog Beispiel 47 die Titelverbindung al· Eindampfungsrttokstand der Chloioform-Bxtrakte. Der lüoketanil wird aus Ithanol krietallieiert.
Ausbeute 3,1 g - 73 * der Theorie. Schmelzpunkt 202 bie 2030C
Bine au· ithanol uekriatallieierte Probe schmilzt bei 2030O.
BeiiDlel 30
y» ( 3—PurTlme^lurl) —0 —ace tyl—14—ace toxy—7 * 6—flihTdx*"—noTzorphinos (nach V
0,5 f (0,00124 Mol) I-(3-Furylaethyl)-14-hydroiy-7,8-dihydronormorphinon-thydrochlorid werden analog Β·1·ρΜ 47 in die Base
überführt und Bit 5 al Acetanhydrid acetyliert. Die Aufarbeitung erfolgt wie dort beschrieben. Man erhält da· Reaktion··
produkt durch Kristallisation au· Isopropanol in reiner fora.
Ausbeute 0,4 g - 71,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 1800O,
unverändert nach Umkristallisieren au· Isopropanol.
/ 39
409807/1100
N-(3-Eurylmethyl)-14-hydroxy-718-dihydro-6,6-propylendioxydesoxynormorphin (nach Verfahren n)
1,85 g (0,005 Mol) N-(3-Itoylmethyl)-i4-hydroxy-7,8-dihydronormorphinon
werden in 20 ml absolutem Benzol mit 1,0 g 1,3-Propylenglykol und 1,72 g p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden
unter Rückfluß und unter Abscheidung des Reaktionswassers durch Azeotrope Destillation gekocht. Anschließend wird im
Vakuum eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 1 durch Säulenchromatographie an 200 g Kieselgel gereinigt.
Die gereinigte Substanz wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Ausbeute 1,2 g = 55 # der Theorie? Schmelzpunkt 2230C
N-Thenyl-14-Hydroxy-7»8-»dihydro-6,6-dimethoxy-desoxynorcodein
(nach Verfahren n)
1,7 g (0,0033 Mol) N-Thenyl-14-hydroxy-7,8-dihydro-norcodeinonhydrochlorid
werden in 16 ml absolutem Methanol gelöst und die Lösung mit 0,8 ml 72 %iger Perchlorsäure und 8,0 ml Orthoameisensäuretrimethylester
versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur
stehengelassen. Anschließend wird in 50 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung
eingegossen und dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigtenChloroform-Extrpkte
werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 20 ml Methanol
und 5 ml Wasser kristallisiert. Ausbeute 1,1 g = 73,5 % der
Theorie; Schmelzpunkt 128°C, unverändert nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol.
/ 40 409807/1100
| 50,0 | mg |
| 95,0 | mg |
| 45,0 | mg |
| 2,0 | mg |
| 5,0 | *β |
| 3.0 | mR |
B. Formulierungsbeisplele
Beispiel A: Tabletten
normorphinan-hydrochlorid
kolloidale Kieselsäure
lösliche Stärke
200,0 mg
Der Wirkstoff wird amit einem Teil der Hilfestoffe gemischt und
mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfestoffe
zugemischt und die Mischung zu Tabletten verprefit.
normorphinon-hydrochlorid 75ι0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
lösliche Stärke 5,0 mg
Der Wirkstoff und die Hillsetoffe werden wie in Beispiel A
beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker» Talcum und Gummiarabicum in üblicher Weise dragiert werden.
/41 409807/1100
Beispiel C: Suppositorien >
N-(3-Thienylmethyl)-14~hydroxy-2,8-dihydro-
normorphinon-hydrochlorid 50,0 mg
Milchzucker 250,0 mg ,
Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 g
Herstellung;
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt
und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse
gleichmäßig suspendiert. Sie Suspensionen werden in gekühlte formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Beispiel D: Ampullen
N-Furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-
norcodeinon-methansulfonat 75,0 mg
Natriumchlorid , 5,0 mg
Bi-destilliertes Wasser q.s. ad 5,0 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bi-destilliertem
Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril, abgefüllt.
Beispiel E: Tropfen
N-(3-Purylmethyl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-
norcodeinon-hydrochlorid .0,70 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml
/ 42 409807/1100
Der. Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden In de-r
laineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in
Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
dihydro-norcodeinon-hydrochlorid 50,0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 ng
lösliche Stärke 5,0 mg
200,0 mg
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt
und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe
zugemischt und die Mischung zu Tabletten Terpreßt.
(-)-N-Furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-
normorphinon-hydrochlorid 75,0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
lösliche Stärke 5,0 mg
/ 409807/1100
Herstellung;
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden, wie in Beispiel A
beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talcum.und Gummiarabicum in üblicher. Weise dragiert werden.
Beispiel H: Suppositorien
(+)-N-Furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-
normorphinon-hydrοChlorid 50,0 mg
Milchzucker 250,0 mg
Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 g
Herstellung:
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse
gleichmäßig suspendiert; Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Beispiel I: Ampullen
N-Furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-
normorphinon-hydrοchlorid 75 f0 mg
Natriumchlorid 5,0 mg
Bidestilliertes Wasser q.s. ad 5»0 ml
Herstellung:
——————*» s
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
/44
409807/1 mn
" U ' 223883t
Beispiel K: Ampulle
N-Furf uryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-
normorphinon-methaneulfonat 50,0 mg
Natriumchlorid 7,0 mg
Bideetilliertes Wasser q.s. ad 2,0ml
Beispiel L: Tropfen
N-Purfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-
normporphinon-methansulfonat 0,70 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoaäurepropylester 0,03 g
Entmineralieiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in dimineralisiertem
Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
409807/1100
Claims (8)
1.) Verbindung der allgemeinen Formel
Ji - CH,
worin
R1 Wasserstoff, Methyl oder Acetyl
R2 Wasserstoff oder Acetyl
R3 Wasserstoff oder Methyl 1
Q Sauerstoff, eine Limethojty-, Diäthoxy-, Xthylendioxy
oder Propylen( 1,3 )-dioxyj|ruppe und
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und deren Sttureaddltionssalze mit wertvollen therapeutischen Blgenschaft en, Verfahren zu ihrer Heretellung fowls ihre
Verwendung zur Herstellung von Arineleittelo,
/ 46
4 0980 77 1100
2.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R-, bis R-sowie
X die in Anspruch 1 genannter* Bedeutung hat und Q Saueretoff bedeutet.
3.) Verbindungen der allgemeinen formel I, bei denen R* und
X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, R^ und R2
Wasserstoff und Q Saueretoff bedeuten.
4.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen 1, die
in Anspruch I genannte Bedeutung hat, X und Q Sauerstoff und R1 sowie R2 Wasserstoff bedeuten.
5.) Verfahren lur Herstellung τοη Verbindungen nach Anspruch
dadurabiigekenne β lehnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen formel
II
worin B1, R2 und Q die oben genannte Bedeutung haben ait
tele Verbindungen der allgemeinen IozmiI
/ 47
409807/1100
T - CH2 —(j- -jj— E3
worin R- und X die oben genannte Bedeutung haben und
Y eine leicht anionisch abspaltbare Gruppe wie Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod) oder einen Arylsulfonyloxy-^ JLralkylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest bedeutet, alkyliert, oder daß man
b) Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Mannich
mit Verbindugen der allgemeinen Formel.
IV
wor.in R~ Methyl und Z Sauerstoff bedeutet, in Gegenwart von Formaldehyd umsetzt, oder daß man
c) Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Leuckart-Wallach mit Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R, und Z die bei Formel I genannte Bedeutung
haben, in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt, oder daß man
/ 48
409807/1100
d) Carbonsäureamide bzw -thioamide der allgemeinen Formel
VI
worin R1, R2, R , Q und X die bei formel I aufgeführten
Bedeutungen haben und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet« reduziert, oder daß man
e) Verbindungen der allgemeinen Formel
VII
worin R-, bis R,, Q und X die oben genannte Bedeutung haben
und R^ niedriges Alkyl, vorzugsweise Methyl bedeutet,
reduziert, oder daß man
/ 49
.4 09807/1100
f) in Verbindungen der allgemeinen Formel
- CH,
worin B.,
Q und X die bei Formel I aufgeführte
Bedeutung haben und Z eine in IU tiberführbare Gruppe wie eine Caroxylgruppe (geht durch Decarboxylierung
in Wasserstoff über), eine Aldehyd oder Hydroxymethylgruppe
(gehen durch Reduktion in Methyl über) oder Halogen (geht durch katalytisch^ Hydrierung in Wasserstoff
über) bedeuten, den Substituenten Z in die Gruppe R, überführt, oder daß man
g) Verbindungen der äUgemeinen Formel '
r-H - CH9 -Fl- R,
/ 50
A09807/1100
worin R1 bis R,, X und Q die bei Formel I aufgeführten
Bedeutungen haben und Rr eine durch Hofmann-Eliminierung
zu entfernende Gruppe,bedeutet, einem Hoffmann'sehe
Abbau unterwirft, oder daß man
h) Verbindungen der allgemeinen Formel
- CH,
worin R-, bis R,, X und Q die bei Formel I aufgeführten
Bedeutungen haben, hydriert, oder daß man
i) Verbindungen der allgemeinen Formel
409807/1100
/ 51
worin R^ bis R, sowie X die bei Formel I aufgeführten
Bedeutungen haben, oxydiert, oder daß man
k) in Verbindungen der allgemeinen Formel
R,
XII
worin R1 bis R, und X die bei Formel I aufgeführten
Bedeutungen haben, den Rest D in Sauerstoff überführt, oder daß man
1) Verbindungen der allgemeinen Formel
- CH,
XIII
worin R~, X und Q die bei Formel I aufgeführte Bedeutung
haben und Rg sowie R7 gleich oder verschieden sein und
niedrige aliphatische oder aromatische Acyl-Reste, insbesondere Formyl, Acetyl-, Propionyl und Benzoyl-rReste;
ferner einzeln aber nicht gleichzeitg ein Wasserstoffatom bedeuten können, entacyliert, oder daß man
409807/1100 /52
m) Verbindungen der allgemeinen Formel
- OH
XIV
worin Rp, R,, X und Q die bei Formel I aufgeführte
Bedeutung haben und RQ niedriges Alkyl, Methoxymethyl oder Benzyl bedeutet, entalkyliert, oder daß man
n) solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R-, bis R, sowie X die dort angegebenen Bedeutungen
haben und Q nur Sauerstoff bedeutet, ketalieiert, oder daß man
o) solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen
H, und Q die dort angegebenen Bedeutungen haben und R, sowie Rp nur Wasserstoff bedeutet, acetyliert,
oder daß man
p) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R2
R,, X und Q die dort angegebenen Bedeutungen haben und R1 nur Wasserstoff bedeutet, methyliert, und
anschließend gewünschtenfalls die nach einem der Verfahren a) bis. p) erhaltenen Verbindungen in ihre
Säureadditionssalze überführt.
A0980 7/1100
6.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
man racemische Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Hilfe von an sich bekannten optisch aktiven Hilfssäuren
aufspaltet.
7.) Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der
allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
8.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen
der Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfe-, Träger-, Spreng- oder
Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln Zäpfchen, Dragees, Pulver,
lösungen oder Emulsionen compoundiert.
zur Bekämpfung von Schmerz zuständen und Hustenreiz, mittels Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch
verträglichen Säujreadditionssalzen.
/ .· i 10») Methode nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
d$e Verbindungen; in einer''Dosierung von 100\bis 300, vor-/
' ■ ■ ■
äfugsweise 50 bis! 150 mg1, anwendet.
t \ 4
A09807/1100
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| DE2107989A1 (de) * | 1971-02-19 | 1972-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
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