DE970224C

DE970224C - Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten Chromon-2-carbonsaeureamiden

Info

Publication number: DE970224C
Application number: DEC9094A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Genauck; Dr Karl Heinz Klingler; Dr Phil Nat Erwin Kohlstaedt
Original assignee: CHEMIEWERK HOMBURG AG
Current assignee: CHEMIEWERK HOMBURG AG
Priority date: 1954-03-26
Filing date: 1954-03-26
Publication date: 1958-08-28

Description

Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten Chromon-2-carbonsäureamiden Es ist bereits bekannt, das Amid, das Methylamid sowie das Äthylamid der Chromon-2-carbonsäure durch Aminolyse des Chromon-2-carbonsäure-äthylesters mit den entsprechenden, in großem Überschuß angewandten Aminen mit geringen Ausbeuten herzustellen (Helv. chim. acta, 34, S. 767 bis 779 [x95=1).
Es wurde weiter festgestellt, daß bei der Umsetzung von Chromon-2-carbonsäureestern mit primären Aminen der allgemeinen Formel R'- N H2, in der R' eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe oder eine basisch bzw. heterocyclisch substituierte Gruppe bedeutet, bei Anwendung eines Basenüberschusses oder auch bei Gebrauch äquivalenter Mengen durch Aminolyse nicht die reinen substituierten Chromon-2-carbonsäureamide erhalten werden, sondern daß neben der Aminolyse der Estergruppe eine Kondensation der Ketogruppe in 4-Stellung mit dem Amin stattfindet. So werden sowohl bei der Herstellung des Methyl- und Äthylamids der Chromon-2-carbonsäure als auch beim Umsetzen von Chromon-2-carbonsäureestern mit beispielsweise Propyl- oder Butylamin Gemische von Schiffschen Basen mit Chromon-2-carbonsäureamiden oder auch reine Schiffsche Basen der Chromon-2-carbonsäureamide erhalten.
Liegen Gemische von Schiffschen Basen mit Chromon-2-carbonsäureamiden vor, so sind die Chromon-2-carbonsäureamide in einigen Fällen durch mehrmaliges Umkristallisieren oder Chromatographieren mit allerdings schlechter Ausbeute zu erhalten.
Es wurde nun gefunden, daß man die gewünschten, am Stickstoff substituierten Chromon-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel in der R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine basisch bzw. heterocychsch substituierte Gruppe bedeutet, herstellen kann, wenn man die obenerwähnten, durch Umsetzung von Chromon-2-carbonsäureestern mit primären Aminen in bekannter Weise erhältlichen Schiffschen Basen der allgemeinen Formel entweder für sich allein oder im Gemisch mit den gegebenenfalls schon vorhandenen- substituierten Chromon-2-carbonsäureamiden durch Behandlung mit in Wasser oder organischen Lösungsmitteln gelösten Mineralsäuren aufspaltet. Hierbei wird die C = N-Doppelbindung in 4-Stellung glatt aufgespalten.
Zur Herstellung des aus Schiffschen Basen oder eines Gemisches aus Schiffschen Basen und substituierten Chromon-2-carbonsäureamiden bestehenden Ausgangsproduktes gibt man in bekannter Weise das entsprechende Amin in mehreren Anteilen unter Schütteln zu der Lösung des Chromon-2-carbonsäureesters in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, und läßt das Reaktionsgemisch 3 bis 6o Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Amin wird hierbei mit einem Überschuß von 1/2 bis 8 Mol zugesetzt. Das aus Schiffschen Basen allein bzw. Schiffschen Basen und Chrornon-2-carbonsäureamiden bestehende Reaktionsprodukt fällt als Niederschlag aus oder läßt sich andernfalls durch Einengen oder Ausfällen mit Wasser isolieren. Die Ausbeute sowie die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes sind außer von dem angewendeteil Basenüberschuß von der Reaktionsdauer und besonders von der Natur des Amins abhängig.
Aromatische Amine vom Typ des Anilins bewirken unter den angeführten Bedingungen keine Aminolyse des Chromon-2-carbonsäureesters, sondern nur eine teilweise Kondensation mit der Ketögruppe.
Es ist zwar aus Chem. Listy 47 (1953), S. 575 bis 579 (referiert in Chemical Abstracts 195,5, S. 3o6) bekannt, daß Chromon-2-carbonsäureester bei der Einwirkung von Aminen, darunter auch heterocyclisch substituierten Aminen, Aminolyseprodukte liefern, die als Chromon-2-carbonsäureamide bezeichnet werden. Die für das erfindungsgemäße Verfahren wesentliche Nachbehandlung der Aminolyseprodukte mit wäßrigen oder in organischen Lösungsmitteln gelösten Mineralsäuren ist dort jedoch nicht beschrieben. Nach diesem bekannten Verfahren läßt sich jedoch nur eine sehr begrenzte Anzahl von Verbindungen ohnd wesentliche Nebenreaktionen umsetzen, und ein Vergleich der Schmelzpunkte dieser verhältnismäßig gut herstellbaren Verbindungen zeigt, daß die Produkte nach dem bekannten Verfahren wesentlich unreiner als die erfindungsgemäß hergestellten sind. Weiterhin werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren höhere Ausbeuten erhalten.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Chromon-2-carbonsäureamide sollen als pharmazeutische Mittel verwendet werden. Beispiel i Man gibt zu einer gekühlten Mischung von 5,6 Teilen Chromon-2-carbonsäure-butylester und 4o Teilen absolutem Alkohol unter Schütteln 12 Teile n-Propylamin portionsweise zu. Nachdem das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur unter Luftabschluß g( standen hat, wird langsam Eiswasser zugegeben und das ausfallende gelbe Chroriion-(n-propyl)-imin-2-carbonsäure-n-propylamid abgesaugt. Man erhält so 6 Teile dieser Substanz vom Schmelzpunkt 99 bis ioo°. Anschließend wird in etwa i2°/oiger siedender wäßriger Salzsäure gelöst und von geringen Mengen bräunlicher Nebenprodukte abfiltriert. Nach dem Erkalten werden die auskristallisierten Nadeln abgesaugt. Die erhaltenen etwa 4 Teile Chromon-2-carbonsäure-n-propylamid schmelzen bei i66°. Beispiel 2 3 Teile Chromon-2-carbonsäure-äthylester werden wie im Beispiel i in 25 Teilen absolutem Alkohol mit 3 Teilen n-Butylamin umgesetzt. Die so erhaltenen 3,7 Teile Chromon-(n-butyl)-imin-2-carbonsäure-n-butylamid werden in etwa 35 Teilen etwa 6°/@ger alkoholischer Salzsäure unter Erwärmen auf 5o bis 6o° gelöst und nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt. Das ausgeschiedene Chromon-2-carbonsäure-n-butylamid wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,5 Teile des reinen Amids vom F. 136 bis 137°. Beispiel 3 1,46 Teile Chromon-2-carbonsäure-methylester werden. in 25 Teilen absolutem Methanol gelöst und 1,5 Teile Benzylamin unter Schütteln bei 2o° zugegeben. Es erfolgt sehr bald Ausscheidung des kristallisierten Reaktionsproduktes, das nach etwa 6 Stunden abgesaugt wird (1,95 Teile). Weitere o,18 Teile erhält man durch Versetzen des Filtrats mit Wasser. Die auf diese Weise isolierte Substanz wird wie in Beispiele mit alkoholischer Salzsäure in das reine Chromon-2-carbonsäurebenzylamid vom F. 176 bis z78° übergeführt. Man erhält etwa 1,7 Teile. Beispiel 4 5,6 Teile Chromon-2-carbonsäure-methylester werclen in ioo Teilen absolutem Methanol mit 4 Teilen Furfurylamin wie in Beispiel i umgesetzt und die ausgefallenen gelben Kristalle nach etwa 6o Stunden abgesaugt. Die erhaltenen 6,4 Teile erwärmt man mit etwa 8°/aiger Schwefelsäure auf etwa 8o°, läßt abkühlen und saugt das farblose Produkt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 5,8 Teile Chromon-2-carbonsäure-furfurylamid vom F. 183 bis 184°. Beispiel 5 io Teile Chromon-2-carbonsäure-butylester werden wie in Beispiel 3 mit 18,1 Teilen 7-(ß-Amino-äthyl)-theophyllin in i8o Teilen absolutem Methanol umgesetzt. Nach dem Eintragen des Amins erhält man eine klare-grünliche Lösung, aus der sich beim Stehen nach etwa i Stunde Kristalle abzuscheiden beginnen. Nach 36 bis 4o Stunden wird das Reaktionsprodukt abgesaugt und in wenig Eisessig unter Zugabe von einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure gelöst. Man erwärmt i bis 2 Minuten auf etwa 3o bis 40°, läßt abkühlen und fällt das Chromon-2-carbonsäureß-(7-theophyllino)-äthylamid mit Wasser aus. Man erhält 14 bis 14,5 Teile vom F. 286°. Beispiel 6 2,5 Teile 7-Methoxychromon-2-ca.rbonsäure-methylester :erden in ioo Teilen absolutem Äthylalkohol unter Erwärmen teilweise gelöst. Nach Zugeben von 3,4 feilen Benzylamin wird der Ester durch Erwärmen auf etwa 70° vollständig in Lösung gebracht. Man läßt unter. öfterem Umschütteln das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gibt reichlich Wasser zu, säuert an und saugt ab. Das Kondensationsprodukt wird mit alkoholischer Salzsäure kurz erhitzt und die erhaltene dunkelrote. Lösung mit Wasser bis zur vollständigen Ausfällung des gebildeten 7-Methoxychromon-2-carbonsäurebenzylamids versetzt. Nach dem Absaugen kristallisiert man aus Essigsäure-äthylester unter Zusatz von Kohle um. Man erhält 3,27 Teile vom F. 165 bis i67°.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten Chromon-2-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel in der R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine basisch bzw. heterocyclisch substituierte Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die durch Umsetzung von Chromon-2-carbonsäureestern mit primären Aminen in bekannter Weise erhältlichen Schiffschen Basen der allgemeinen Formel entweder für sich allein oder im Gemisch mit den gegebenenfalls schon vorhandenen substituierten Chromon-2-carbonsäureamiden durch Behandlung mit in Wasser oder organischen Lösungsmitteln gelösten Mineralsäuren aufgespalten werden. In Betracht gezogene Druckschriften Chem. Listy, Bd. 47 (1953) S..575 bis 579, referiert in Chemical Abstracts 1955, S. 3o6.