DE819093C - Verfahren zur Herstellung von Thyroxin und seinen Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Thyroxin und seinen DerivatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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-
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Description
(WiGBl. S. 175)
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 29. OKTOBER 1951
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12q GRUPPE 34
p 49451IVcji2q D
Dr. Benjamin Arthur Hems, Northolt, Middlesex, und
John Charles Clayton, Southall, Middlesex (England)
sind als Erfinder genannt worden
Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex (England)
Verfahren zur Herstellung von Thyroxin und seinen Derivaten
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 20. Juli 1949 an
Patenterteilung bekanntgemacht am 13. September 1951
Die Priorität der Anmeldungen in Großbritannien vom 31. Dezember 1948 und 30. Juni 1949
ist in Anspruch genommen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahien
zur Herstellung von Thyroxin und seinen Derivaten.
Es ist ein Verfahren zur Herstellung von Thyroxin durch Jodierung von 3"5-Dijodthyronin bekannt,
bei dem Jod in konzentrierter wässeriger, ammoniakalischer Lösung verwendet wird. Indessen
ist dieses Verfahren wegen der Möglichkeit der Bildung von Stickstofftrijodid gefährlich. Eines der
Ziele der vorliegenden Erfindung ist die Vermeidung dieser Schwierigkeit.
Es wurde gefunden, daß Thyroxin und seine Derivate bequem durch Jodierung von 3'5-Di]Odthyronin
oder eines entsprechenden Derivats desselben in Gegenwart einer organischen Base, wie
sie im folgenden näher definiert werden soll, hergestellt werden kann.
Unter dem Ausdruck Thyroxin und seine Derivate sollen Verbindungen der folgenden allgemeinen
Formel
HO
verstanden werden, in der R
-CH2-CH COOX oder -CH2-CH-CO
NHY
NH NH
CO
bedeutet, wobei X Wasserstoff, eine Methyl- oder
Äthylgruppe und Y Wasserstoff, eine Formyl-, Acetyl- oder ß-Carboxypropionylgruppe sein können.
Als organische Base kommen in Betracht primäre 5 oder sekundäre aliphatische Amine, die eine Cyclohexyl-
oder Alkylcyclohexylgruppe und gegebenenfalls eine oder zwei Hydroxylgruppen haben,
Piperidin, C-Alkylpiperidin oder Morpholin, wobei die Base in jedem Fall nicht mehr als acht Kohlenstoffatome
aufweisen soll. Beispiele bevorzugter Basen sind Methylamin, Äthylamin, Butylamin,
Äthylendiamin, Dimethylamin, Dibutylamin, Monoäthanolamin und Diäthanolamin.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt daher die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
HO
\—R
J J
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO.
>—0—<
mit Jod in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart
einer organischen Base, wie sie in der vorliegenden Beschreibung definiert sind, wobei R
die obenerwähnte Bedeutung besitzt.
Als geeignetes Lösungsmittel kann man Wasser, Dioxan oder einen niedrigmolekularen aliphatischen
Alkohol, wie z. B. Methylalkohol oder Äthylalkohol oder Mischungen dieser Substanzen verwenden.
Das Lösungsmittel kann so gewählt werden, daß das Dijodthyronin oder seine Derivate in der Lösung
der geeigneten Base; in dem Lösungsmittel oder dem verwendeten Lösungsmittelgemisch löslich
ist. Wasser wird bevorzugt als Lösungsmittel verwendet.
Weiterhin wurde gefunden, daß es vorteilhaft ist, das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart von
Wasserstoffsuperoxyd durchzuführen, wobei die erforderliche Jodmenge infolge der Oxydation des
entstehenden Jodwasserstoffes zu Jod um die Hälfte vermindert werden kann.
Das Jod kann beispielsweise in fester Form, gelöst in wässeriger Kaliumjodidlösung oder gelöst
in einem geeigneten Lösungsmittel, zugefügt werden. Normalerweise sind 2 Mol Jod für das erfindungsgemäße
Verfahren erforderlich, jedoch genügt bei Verwendung von Wasserstoffsuperoxyd ι Mol.
Die Umsetzung kann beispielsweise bei Temperaturen von ο bis 30° vorgenommen werden und
wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt.
Wenn R die Gruppe -CH2-CH-COOX
NHY
bedeutet, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, führt die Verwendung von optisch aktivem
Ausgangsmaterial zur Bildung eines optisch aktiven Endproduktes. Dieser Umstand ist von Nutzen
bei der Synthese von 1-Thyroxin, das eine größere physiologische Wirksamkeit als d-Thyroxin besitzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert werden:
a) Jodierung von 3-5-Dijodthyronin
in Methylaminlösung _„
Zu einer Lösung von 3-5-Dijodthyronin (2g)
in wässeriger Methylaminlösung (20 ml, 20%), wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von
Jod in Kaliumjodidlösung (8,2 ml, 1,85 n, 4 Äquivalente) hinzugegeben. Die Jodaufnahme erfolgte
rasch, und nach Beendigung der Anlagerung wurde die Mischung 10 Minuten gerührt und dann mit
Eisessig angesäuert. Das ausgefällte Thyroxin wurde abfiltriert und in Äthylalkohol (20 ml) und
Natriumhydroxydlösung (10 ml, 2 n) gelöst. Nach Behandlung mit Aktivkohle und Filtration wurde
die kochende Lösung mit Essigsäure angesäuert, worauf das Thyroxin sich als weißes, mikrokristallines
Pulver ausschied. Schmp. und Misch-Schmp. 231 bis 2320 (zers.). Ausbeute: 2,6g (90%).
In gleicher Weise wurden wässerige Lösungen von Äthylamin, Butylamin, Äthylendiamin und
Dimethylamin benutzt, wobei die Ausbeuten an Thyroxin von 70 bis 90% variierten.
b) Jodierung von 3 · 5-Dijodthyronin
unter Verwendung anderer Basen
unter Verwendung anderer Basen
Die Jodierung wurde wie folgt ausgeführt:
1. Verwendung von Morpholin. Zu einer Suspension von fein verteiltem 3-5-Dijodthyronin 1Oo
(0,5 g) in 50°/oiger wässeriger Morpholinlösung (25 ml) wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung
von Jod in Kaliumjodidlösung (2 ml, 1,9 n) zugegeben. Alles Material ging langsam in Lösung,
und die braune Jodfarbe verschwand rasch. Nach 15 Minuten wurde 20%ige Salzsäure zugegeben,
bis die Lösung kongosauer war, und der pH-Wert
wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumacetatlösung auf 4 bis 5 eingestellt. Das ausgefällte
Thyroxin wurde abfiltriert und unter Behandlung no mit Aktivkohle durch Lösen in alkoholischer Natriumhydroxydlösung
und Zugabe von Essigsäure (0,5 g) umkristallisiert. Schmp. und Misch-Schmp. 2330 (zers.).
2. Verwendung von Piperidin. 3-5-Dijodthyr- nj
onin (0,5 g) wurde in der gleichen Weise, wie oben angegeben, jodiert, jedoch eine 5o°/oige Piperidinlösung
(25 ml) verwendet. Thyroxin (0,5 g) wurde als weißes Pulver Schmp. 233 bis 2340 (zers.) erhalten.
3. Verwendung von Monoäthanolamin. Zu einer Suspension von 3-5-Dijodthyronin (0,5 g) in
500/oiger wässeriger Äthanolaminlösung (25 ml)
wurde tropfenweise unter Rühren eine 1,9 n-Jodlösung
(2 ml) gegeben. Das feste Ausgangsmaterial ging langsam in Lösung, und nach 15 Minuten
wurde die Lösung mit Eisessig angesäuert, um das Thyroxin auszufällen, das in der oben angegebenen
Weise umkristallisiert wurde. Schmp. 2330 (zers.). Ausbeute: 0,5 g.
4. Verwendung von Diäthanolamin. Diese Base wurde in der gleichen Weise wie das vorstehend
erwähnte Monoäthanolamin benutzt und lieferte Thyroxin vom Schmp. 2330 (zers.). Ausbeute:
0,55 g.
5. Verwendung von Dibutylamin in Äthylalkohol. Zu einer Suspension von 3 · 5-Dijodthyronin (0,5 g)
in Dibutylamin (1 ml) und Äthylalkohol (14 ml) wurde unter Rühren eine Jodlösung (2 ml, 1,9 η)
zugefügt. Die Jodaufnahme erfolgte langsam, und nach 2 Stunden wurde die Lösung mit Eisessig angesäuert
und zwecks Ausfällung des Thyroxins Wasser zugegeben. Das Thyroxin wurde in üblicher
Weise umkristallisiert. Schmp. 228 bis 2290 (zers.). Ausbeute: 0,4 g.
a) Jodierung von 3 · 5-Dijodthyronin in einer
wässerigen Lösung der Base
wässerigen Lösung der Base
Zu einer Lösung von 3 · 5-Dijodthyronin (ig) in einer Mischung von wässerigem Methylamin (10 ml,
20%) undAiethylalkohol (10 ml) wurde unter Rühren
eine Lösung von Jod in Kaliumjodidlösung (4,1 ml, 1,85 n, 4 Äquivalente) tropfenweise zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde zu der Mischung das gleiche Volumen Wasser zugefügt und
das Thyroxin durch Zugabe von Essigsäure ausgefällt. Es wurde in der oben angegebenen Weise
umkristallisiert und als weiße, feste Substanz erhalten. Schmp. und Misch-Schmp. 231 bis 2320
(zers.). Ausbeute: 0,9g (61%).
In ähnlicher Weise wurde die Jodierung in Lösungen von wässerigem Methylamin und Äthylalkohol,
n-Propylalkohol, n-Butylalkohol und Dioxan
ausgeführt.
b) Jodierung unter wasserfreien Bedingungen
Zu einer Lösung von 3· 5-Dijodthyronin (0,1 g) in einer Lösung von n-Butylamin in Äthylalkohol
(10 ml, 20%) wurde eine alkoholische Jodlösung (0,4 ml, 1,9 n) tropfenweise zugegeben. Die Jodaufnahme
erfolgte langsam, jedoch deutlich. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung mit
dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, angesäuert und in der oben beschriebenen Weise aufgearbeitet.
Es wurde Thyroxin vom Schmp. und Misch-Schmp. 2320 (zers.) in einer Ausbeute von
0,07 g (47%) erhalten.
., c) Jodierung unter Oxydation
Zu einer Lösung von 3 · 5-Dijodthyronin (0,5 g) in einer wässerigen Lösung von Methylamin (10 ml,
20%) wurde unter Rühren eine Lösung von Jod in Kaliumjodidlösung (1,02 ml, 1,85 n, 2 Äquivalente)
tropfenweise zugefügt. Eine Wasserstoffsuperoxydlösung (1 ml, 100 Volumenteile) wurde dann zugegeben,
und nach 10 Minuten langem Stehen wurde die Mischung in der oben angegebenen
Weise aufgearbeitet und Thyroxin vom Schmp. und Misch-Schmp. 230 bis 2320 (zers.) in einer
Ausbeute von 0,5 g (70%) erhalten.
d) Jodierung mit alkoholischem Jod
Dieser Versuch wurde in genau der gleichen Weise wie der erste Versuch durchgeführt mit dem
Unterschied, daß das Jod (4 Äquivalente) in alkoholischer Lösung zugefügt wurde. Die Ausbeute an
Thyroxin war 65%.
Thyroxinhydantoin
Zu einer Lösung von 5-(3'-5'-Dijod-4'-p-oxyphenoxybenzyl)-hydantoin
(0,55 g) in wässeriger Methylaminlösung (20 ml, 20%) wurde unter Ruhren
eine Jodlösung (2,1 ml, 1,9 n) tropfenweise zugegeben.
Nach 10 Minuten wurde die Mischung angesäuert. Die Ausfällung kristallisierte aus Eisessig
in winzigen weißen Prismen. Der Schmp. unter Erweichen liegt bei 169 bis 1700, wobei bei
Temperaturen von 2350 aufwärts Zersetzung unter Jodentwicklung erfolgt.
Durch Analyse konnte die Substanz als 5-(3' ■ 5'-Dijod"4'-p-oxy-m
· m-dijodphenoxybenzyl)-hydantoin, das mit einem Molekül Essigsäure solvatisiert
ist, identifiziert werden. (Gef.: C 25-4; H 1,6;
N 3,4%. Die Formel C16H10O4N2J4 + CH3 ·
COOH würde erfordern: C 25,1; H 1,6; N 3,25 °/o.
95 Beispiel 4
a) 3' 5-Dijod-N-acetylthyronin
Zu einer Lösung von 3 · 5-Dijodthyroninmethylester (1 g) in Anisol (30 ml) wurde eine Lösung
von Acetylchlorid (0,072 g) in Anisol (2 ml) zugegeben. Nach einigem Stehen wurde der Niederschlag
abfiltriert und durch Schmp. und Misch-Schmp. 227° (zers.) als 3 · 5-Dijodthyroninmethylesterchlorhydrat
(0,54 g) identifiziert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne verdampft und der
Rückstand in Äthylalkohol (5 ml) und n-Natriumhydroxydlösung (5 ml) gelöst. Nach einstündigem
Stehen zwecks Hydrolyse der Estergruppe wurde n-Salzsäure (5 ml) und Wasser (30 ml) zugegeben,
zwecks Ausfällung einer weißen Substanz, die aus Eisessig in Form von weißen Prismen vom Schmp.
207 bis 2o8° kristallisierte. Ausbeute: 0,35 g (gef. C 36,0; H 2,65; N 2,2; J 44,8%. Die Formel
Ci7H15O5NJ2 würde erfordern: C 36,15; H 3,0;
N 2,5; J 44,9%).
b) N-Acetylthyroxin
Zu einer Lösung von 3 · 5-Dijod-N-acetylthyronin (0,1 g) in einer wässerigen Äthylaminlösung
(10 ml, 20%) wurde eine wässerige Jodlösung (0,37 ml, 1,9 n) zugegeben. Die Mischung wurde
angesäuert und die Ausfällung aus wässeriger Essigsäure als weiße, feste Substanz vom Schmp.
und Misch-Schmp. 214 bis 2150 (zers.) kristallisiert
erhalten.
Beispiel 5
a) 3 · 5-Dijod-N-yS-Carboxypropionylthyronin
a) 3 · 5-Dijod-N-yS-Carboxypropionylthyronin
Zu einer Lösung von 3 · 5-Dijodthyronin-methylester (1 g) in Anisol (20 ml) wurde eine Lösung
von /S-Carbaethoxypropionylchlorid (0,07 g) in
Anisol (2 ml) zugegeben, das ausgefällte 3 · 5-Dijod-thyroninmethylesterchlorhydrat
wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Äthylalkohol
(5 ml) und n-Natriumhydroxydlösung (5 ml) gelöst. Nach einer Stunde wurde n-Salzsäure (5 ml)
zugegeben und die1 Ausfällung abfiltriert. Sie wurde
in alkoholischem Alkali gelöst, mit Aktivkohle behandelt und erneut mit Säure ausgefällt, wobei
winzige weiße Prismen von 3-5-Dijod-N-/?-carboxypropionylthyronin
vom Schmp. 231 bis 2320 (zers.) erhalten wurden. Ausbeute: 0,3 g (gef. C
34,8; H 3,1; N 2,2; J 41,2%. Die Formel C19H17O7NJ2 würde erfordern: C 36,5; H 2,7;
N 2,2; J 40,7%).
b) N-zS-Carboxypropionylthyroxin
Zu einer Lösung von 3 · 5-Dijod-N-^-carboxypropionylthyronin
(0,1 g) in alkoholischer Äthylaminlösung
(10 ml, 20%) wurde unter Rühren wässeriger Jodlösung (0,34 ml, 1,9 η) hinzugefügt.
Die Lösung wurde verdünnt und mit Essigsäure angesäuert und der Niederschlag aus wässeriger
Essigsäure umkristallisiert. Schmp. 202 bis 2030 (zers.), (gef. C 25,9; H 1,5; N 1,4; J 57,5%. Die
Formel C19H15O7NJ4 würde erfordern: C 26,0;
Herstellung von N-Formylthyroxin
Zu einer Lösung von N-Formyl-3'5-dijodthyronin (0,2g) in Äthylaminlösung (10ecm, 33% in
Wasser) wurde unter Rühren eine Jodlösung (0,79 ecm, 1,9 n) zugegeben. Nach 30 Minuten
wurde die Mischung mit 2 η-Salzsäure angesäuert und das ausgefällte N-Formylthyroxin aus wässerigem
Aceton umkristallisiert, wobei eine weiße Substanz vom Schmp. 2160 (0,15 g) erhalten wurde.
Beispiel 7
1-Thyroxin
1-Thyroxin
Zu einer Lösung von 3g5-Dijod-l-thyronin
(22 g) in wässerigem Äthylamin (33%, 220 ml, 40 mol) wurde unter Rühren eine Lösung von Jod
in Kaliumjodidlösung (88 ml, 1,9 n) tropfenweise zugegeben. Die Jodaufnahme erfolgte rasch, und
nach Beendigung derselben schied sich das Äthylaminsalz des 1-Thyroxins aus. Unter Rühren und
Kühlen wurde Salzsäure (16%) zugegeben, bis ein PH-Wert von 4 bis 5 erreicht war. Nach zweistündigem
Stehen wurde das ausgefällte 1-Thyroxin abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Äthylalkohol
(250 ml) und 2 n-Natriumhydroxydlösung (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt
und eine heiße Lösung von 2 n-Salzsäure HO-
(etwa ιoo ml) zwecks Einstellung des ph-Wertes
auf 4 bis 5 hinzugefügt. Eine etwaige Übersäuerung wurde durch Beigabe von etwas Natriumacetatlösung
ausgeglichen. Nach zweistündigem Aufbewahren im Kühlschrank wurde das 1-Thyroxin abfiltriert,
mit Wasser und Äthylalkohol gewaschen und bei ioo° C getrocknet. Schmp. 233 bis 2350
(zers.). Ausbeute: 29 g (89%) (a)D = — 5,8°).
Jodierung des Methylesters von
3 · 5-Dijod-dl-thyronin
3 · 5-Dijod-dl-thyronin
Zu einer Lösung von 3-5-Dijod-dl-thyroninmethylester
(ig) in Methylalkohol (20 ml) und n-Butylamin (10 ml) wurde langsam Jod (ig) in
Methylalkohollösung (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt, und dann eine
Lösung von Salzsäure in Methylalkohol zugefügt, bis die Lösung sauer war. Die Mischung wurde mit
Wasser verdünnt und zur Einstellung des pn auf 4 bis 5 eine gesättigte Natriumacetatlösung zügegeben.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und mit etwas Methylalkohol extrahiert, so daß
ein Rückstand von reinem Methylester des dl-Thyroxins hinterblieb. Der Schmp., der mit einer Vergleichsprobe
keine Depression zeigte, betrug 158 bis i6o°. Ausbeute: 0,7 g (gef. N 1,7; J 64,6. Berechnet
für C16H13O4NJ4: N 1,7; J 64,2%).
Jodierung von 3 · 5-Dijod-dl-thyronin unter
Verwendung von Cyclohexylamin
Verwendung von Cyclohexylamin
Zu einer Lösung von 3· 5-Dijod-dl-thyronin (0,5 g) in Cyclohexylamin (7 ml) und Wasser
(14 ml) wurde eine Lösung von Jod (2 ml, 1,9 n) in Kaliumiodid tropfenweise unter Schütteln zugefügt.
Nach 15 Minuten langem Stehen wurde die Lösung zwecks Ausfällung des dl-Thyroxins mit
Essigsäure angesäuert. Das dl-Thyroxin wurde aus alkoholischem Alkali in der üblichen Weise umkristallisiert.
Schmp. 2300 (zers.). Ausbeute: 0,5 g.
Claims (7)
- Patentansprüche:i. Verfahren zur Herstellung von Thyroxin und seinen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formelwobei R eine-CH2-CH — COOX-oderNHY
-CH2-CH — CO-Gruppe sein kann undNH NHCOX Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Y Wasserstoff, eine Formyl-, Acetyl- oder ß-Carboxypropionylgruppe bedeuten, mit Jod in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome im Molekül enthält, umgesetzt werden, wobei als organische Basen primäre oder sekundäre aliphatische Amine, die eine Cyclohexyl- oder Alkylcyclohexylgruppe und gegebenenfallsto ι oder 2 Hydroxylgruppen enthalten, Piperidin,C-Alkylpiperidin oder Morpholin verwendet werden. - 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 Mol Jod verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Jod in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol Jod verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Base Methylamin, Äthylamin, Butylamin, Äthylendiamin, Dimethylamin, Dibutylamin, Monoäthanolamin oder bzw. und Diäthanolamin verwendet werden.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei ο bis 300 erfolgt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Isomere der Verbindung der allgemeinen FormelCH2CH-COOXNHYals Ausgangsmaterial verwendet werden.© 2073 10.51
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