DE2350680C3 - Verfahren zur Herstellung von am Ring substituierten Derivaten der (-) -Podocarpensäure - Google Patents

Description

(1) die cis-Form der Ausgangsverbindung in die trans-Form durch katalytische Isomerisierung umlagert,

(2) im Ring C eine 13-Methoxygruppe einführt und von ihrem 12-Isomeren abtrennt, wobei man die Reihenfolge der Stufen (1) und (2) auch vertauschen kann, und

(3) eine Birch-Reduktion durchführt, wobei man Derivate der allgemeinen Formel 1 erhält, die mindestens am Ring C in 13-Stellung eine Carbonylgruppe enthalten.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von ( —)-Podocarpensäurederivaten zu schaffen, die mindestens an dem Ring C eine «,/^-ungesättigte Carbonylgruppe enthalten und die durch die allgemeine Formel (1)

Pflanzenwachstum, als Arzneimittel oder als Süßstoffe Verwendung finden können. Es besieht daher Bedarf nach einem Verfahren, gemäß dem diese Verbindungen leicht synthetisiert werden können.

Gegenstand der Erfindung ist das im vorstehenden Patentanspruch aufgezeigte Verfahren zur Herstellung von am Ring substituierten Derivaten der ( —)-Podocarpensäure der allgemeinen Formel

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(D

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dargestellt werden können, worin R eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril-, Methyl- oder Methylolgruppe bedeutet und die Doppelbindung in 11- oder 8(14)-Stellung stehen kann.

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind Zwischenprodukte, die mit Vorteil zur Synthese von bi- bis hepta-cyclischen Diterpenoiden verwendet werden können, die ein Grundgerüst enthalten, das spiegelbildlich zu dem Grundgerüst der natürlichen Steroidverbindungen angeordnet ist, bezogen auf die räumliche Konfiguration des A/B-Ringes.

Beispiele für die zuvor erwähnten Diterpenoide r,_s bzw. Diterpene sind Gibberellin, Atisin, Kauren, Steviosid, die als physiologisch aktive Verbindungen Bedeutung besitzen und als Regulatoren für das 1161

Man kann so Verbindungen der allgemeinen For mel I aus (-l-)-Dehydroabietinsäure als Ausgangs material herstellen, wenn man eine Retro-Friedel Crafts-Reaktion durchführt, wie bekannt, vgl. hierzi Chem. Pharm. Bull. Japan, Bd. 5 (1957), S. 91 ff, unc anschließend auf erfindungsgemäße Weise arbeitet d. h. die folgenden drei Stufen durchführt: eine kata lytische Isomerisierung, wobei die sterische Konfi guration des A/B-Ringes von der eis- zur trans-Forn geändert wird, eine Substitutionsreaktion, um Sub stitucntcn in den Ring C einzuführen und eine Birch Reduktion.

Am Formelschema wird im folgenden das erfin dungsgemäßc Verfahren näher dargestellt.

RctiO-Fricdel-Crafts-Reaklion

(H)

(Μ

(111)

(3)

In den Formeln besitzt R die zuvor gegebene Bedeutung, d. h. R bedeutet eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril-, Methyl- oder Methylolgruppe und R' bedeutet eine Nitro-, Nitroso-, Methoxy-, Acetyl- oder Hydroxygruppe.

In den Gleichungen bedeutet (1) die Umwandlung der sterischen Konfiguralion des A/B-Ringes von der eis- in die trans-Form durch katalytische Isomerisierung, (2) die Umsetzung, bei der in den C-Ring ein Substituent eingeführt wird, und (3) die Birch-Reduktion. Bei dem Verfahren kann man beispielsweise ( + )-Dehydroabietinsäure als Ausgangsmaterial verwenden. Dann bedeutet R in der Formel (1) eine Carboxylgruppe. Bei dem Verfahren kann die Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Methyl- oder Methylolgruppe überfuhrt werden, bevor die obenerwähnten Umsetzungen (1), (2) oder (3) durchgeführt werden, je nachdem, welche Verbindung der allgemeinen Formel (1) hergestellt werden soll. do

Einige der natürlich vorkommenden Ditcrpenoide bzw. Diterpene oder Sesquiterpenoide bzw. Scsquilerpene enthalten ein Skelett, das in spiegelbildlicher Beziehung zu dem Skelett der natürlichen Stcroidverbindungen (beispielsweise 3 /i-Cholestanol), bezo- (15 gen auf die räumliche Konfiguration des A/B-Ringes, steht. Die meisten dieser Verbindungen sind bi- bis h Ditemene, beispielsweise Diterpenal-

(I)

kaloide. Gibberellin, Steviol oder Kauren. Viele dieser Verbindungen sind physiologisch aktiv. Die sterischc Konfiguration von einigen Beispielen wird im folgenden aufgeführt.

3/>'-Choleslanol

COOH

Copalsäurc

CU,

Alisin

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Schlüsselzwischenprodukte. Die bis heute in der Literatur beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung sind alle Laborverfahren und als Syntheseverfahren im industriellen Maßstab ungeeignet. Außerdem besitzen sie den Nachteil, daß eine große Anzahl von Stufen durchgeführt werden muß, und außerdem werden bei den bekannten Verfahren in den meisten Fällen racemische Mischungen aus den d- und 1-Verbindungen erhalten, und da die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, als Mischungen vorliegen, geht die Hälfte dieser Mischung bei der Synthese der wirklich wertvollen physiologisch aktiven Verbindungen verloren.

So wird beim Einleiten von Ozon in eine Lösung von Neoabietinsäure (13-lsopropyliden-podocarpen-(8(I4))-säurc-(l5)) in Äthylchlorid bei -60" C und Behandeln des danach isolierten Reaktionsproduktes mit heißem Wasser 13 - Oxo - podocarpen - (8(14))-säure-(I5) erhalten (Harris, Sanderson, Am. Soc. 70 [1948], S. 339 u. 342, zitiert nach B e i 1 s t e i η E. Ill Band 10, S. 3115). Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß man bei tiefen Temperaturen arbeilen muß und daß man Ozon verwenden muß. Das Arbeiten mit Ozon ist gefährlich und für großtechnische Ansätze ungeeignet.

Selbst wenn man optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet, ist der Wert dieser synthetischen Verfahren industriell niedrig, da eine große Vielzahl von Verfahrensstufen durchgeführt werden muß (vergl. beispielsweise Y. N a k a h a r a, K. Mori und M. M a t s u i, Agr. Biol. Chem. 35, 918 [1971], und A. T a h a r a, O. H ο s h i η ο und Y. Hamazaki, Chem. Pharm. Bull. Japan, II, 1328 [1963]).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besitzt den Vorteil, daß die Ausbeuten wesentlich höher sind als bei den bekannten Verfahren, außerdem müssen wesentlich weniger Stufen durchgeführt werden, und ( + )-Dchydroabietinsäure kann zur Herstellung des Ausgangsmaterials verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in industriellem Maßstab durchgeführt werden und die ( —J-Podocarpensäuicdcrivatc der allgemeinen Formel I werden in hohen Ausbeulen Verfahren, um die angularc Mclhylgiuppc des ,(,//-Ringes des naliirlichen Sleroid-Grundgcrüslcs von der //- in die «-Konfiguration duich Isomerisierung umzulagern, sind bekannt. Beispielsweise kann man, s um die Umlagerung durchzurühren, mit ultraviolettem Licht bestrahlen, oder man kann Friedel-Crafts-Katalysatoren verwenden. M. O h I a und L. C h ο m ο r i, Chcm. Pharm. Bull. Japan 5, 91 (1957) haben insbesondere ein Verfahren beschrieben, um (H-)-Dc-

hydroabictinsäurc, deren angularc Methylgruppe in /(-Konfiguration vorliegt, in die Form zu überführen, bei der die angularc Methylgruppe in -/-Konfiguration vorliegt. Bei diesem Verfahren wird wasserfreies Aluminiumchlorid als Katalysator verwendet. Bei

is dieser Umsetzung findet ebenfalls eine Abspaltung der Isopropylgruppc statt, dabei wird 5 u,IO«-Podouarpa-8,ll,13-lricn-i5-säurc (Formel Vl!) in maximal 65%igcr Ausbeute erhalten

COOR

Formel VH)

/; H

COOR
(Formel VIII)

Um die cis-Verbindung, die eine 5 «,10 «-Konfiguration besitzt, in die trans-Verbindung mit 5/i,IO«- Konfiguration (Formel VIl) zu überführen, nimmt man an, daß die katalytische Isomerisierung das beste Verfahren ist. Die Carbonsäure selbst oder ihr Mclhylcster oder die obengenannten anderen Derivate können in die 5/i,10«-Podocarpa-8,l l,13-trien-15-säure-Dcrivale fast quantitativ überführt werden, wobei die Ausbeuten höher als 85% liegen, indem man in irgendwelchen organischen Lösungsmitteln, die Siedepunkte im Bereich von 180 bis 280⁰C besitzen, erwärmt und indem man Palladiumkatalysatoren verwendet. Als organische Lösungsmittel kann man beispielsweise Triglym, N-Methylpyrrolidon und andere in Wasser lösliche, nichtprotonischc Lösungsmittel verwenden, die Siedepunkte im Bereich von 200 bis 240" C besitzen. Diese Lösungsmittel sind besonders geeignet, da die Reaklionsmischungcn nach Beendigung der Reaktion besonders leicht aufgearbeitet werden können. Es ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, ein 1 ösungsmittel zu verwenden: man kann auch ohne Lösungsmittel arbeilen. Bei einigen Lösungsmitteln kann es erforderlich sein, bei der hohen Reaktionstemperalur Inertgase zu verwenden, beispielsweise kann man durch die Reaklionsmischung Stickstoff leiten. Dadurch werden übliche Nebenreaktionen oder mögliche Oxydationsreaktionen verhindert. Als Katalysator ist nicht nur Palladium geeignet, man kann

auch andere Metalle wie Chrom, Nickel, Kupfer, Eisen oder Edelmetalle wie Platin, Rhodium verwenden. Die Menge an Metallkatalysator, die verwendet wird, beträgt bevorzugt !,0 bis 100 Gcw.-%, bezogen auf das Material, das isomcrisiert werden soll. Mengen außerhalb dieses Bereichs können ebenfalls verwendet werden. Da die [somcrisicrungsgeschwindigkeit mit fallenden Katalysatormengen abnimmt, sollte die Katalysatormenge, die verwendet wird, so gewählt werden, daß man eine geeignete Reaktionsgeschwindigkeit erhält und daß die Kosten des Verfahrens innerhalb gegebener Grenzen liegen.

Um in den aromalischen Ring C Substituenlen einzurühren, stehen viele Verfahren zur Verfugung. Bei diesen Verfahren finden die Umsetzungen hauptsächlich in den 12- und 13-Slellungen statt. Die Einführung eines Substituenten in die 14-Stellung ist weniger häufig. Beispielsweise findet die Acylierung, bei der Friedel-Crafts-Katalysatoren verwendet werden, hauptsächlich in der I2-Slellung und nur manchmal in der 13-Stelhing statt. Subslituenten in der 7-Stcllung besitzen eine induktive Wirkung und ermöglichen die Herstellung von Verbindungen, die den Substiluenten in der I3-Stellung enthalten, als Hauptprodukt. Es ist ebenfalls möglich, direkt oder indirekt Methoxy-, Acetyl-, Nitro-, Nitroso-, Hydroxy- und andere Substituenten einzurühren, wenn man die Reaktionsbedingungen reguliert und Umsetzungen, bei denen freie Radikale auftreten, durchführt. Beispielsweise bringt die Verwendung von ultravioletter Strahlung und die Verwendung von Hydropcioxyden, Peroxyden die gewünschten Ergebnisse.

Die Reduktion des aromatischen Rings zu einer ungesättigten Verbindung wird nach dem üblicherweise als Birch-Rcduktion bezeichneten Verfahren durchgeführt. Bei der Birch-Rcduktion werden als Metalle Alkali- und Erdalkalimetalle verwendet, bevorzugt wird Lithium eingesetzt. Man kann aber auch Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium verwenden. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Amine, die Ammoniak ergeben, wie Äthylamin, Äthyicndiainin, Äthanolamin, Alkohole wie Äthylalkohol, lsopropylülkohol, tcrl.-Butylalkohol und Äther wie Diäthyläthcr, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan verwenden.

Die Stufen des obenerwähnten Verfahrens können auch in anderer Reihenfolge durchgeführt herden, abhängig von der Art der Substituenten und dem gewünschten Zweck. Beispielsweise kann man die cis-I-'orm der Verbindungen, die am aromatischen Ring substituiert sind, zuerst synthetisieren und dann diese Verbindungen in Verbindungen der truns-Form überführen.

Die «,/^-ungesättigten Curbonylderivate, die man aur diese Weise erhält, ergeben wertvolle Acyclische Verbindungen durch Zersetzung mit Ozon oder sie ergeben Verbindungen, die mehr als tctracycliseh sind, indem man die Reaktivität der «,//-ungesättigten Carbonylgruppen ausnutzt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind somit wortvolle Zwischenprodukte.

Beispiel 1

Synthese von S/U

15-säuremethyloster

1,00 g5«,IOfi- POdOCBrPa-S₁II₁IMnCn-15-säuremethylestcr werden in 100 ml frischdcxtillicrtcm Tnglym gelöst, und diese Lösung wird 4 Stunden mit 10% Palladium und 500 mg Aktivkohle am Rückfluß erwärmt. Die Roaktionsmischung wird auf unter IO0"C abgekühlt und filtriert. Das abfiltrierte Palladium wird mit einer geringen Menge an heißem Triglym gewaschen. Das Filtrat wird in Eiswasscr gegossen, dabei scheiden sich allmählich Kristalle ab. Das kristalline Material wird abfiltriert und mit Wasser gespült. Durch Umkristallisation aus Methanol er-

hält man den 5/i, 1 Qu- Podocarpa-8,11,13-trien -15-säuremethylester als nadeiförmige, farblose Kristalle. Ausbeute632 mg, Fp. 139,5 bis 14L5"C, IR ι !^(cirT¹) 1727(COOCRJ,[«] 5? = - 148,20,(C= 1.26EtOH).

Elemcntaranalyse für C₁₈H₂₄O₂:

Berechnet
gefunden .

C 79,37, H 8,88%; C 79,86, H 8,22%.

Aus der Mutterlauge von der Methanolumkristallisation erhält man weitere 234 mg Rohprodukt, Fp. 135 bis 139"C. Dieses Rohprodukt war 5/(,1Ou- Podocarpa-8,11,13-lrien-15-säuremcthylester.

Beispiel 2

Synthese von l3-Mcthoxy-5/i,10(i-podocarpa-8,11,13-tricn-15-säuremcthylester

1,50 g 5 //, 10 a - Podocarpa - 8,11,13 - trien -15- säuremcthylcster, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, werden in 30 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,5 ml Acetylchlorid und 0,8 g wasserfreies Aluminiumchlorid, suspendiert in 30 ml Schwefelkohlenstoff. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird gelöst, indem man Chloroform zufügt. Die Chloroformschicht wird mit 5%igcr Chlorwasserstoffsäure gewaschen, dann wird die Chloroformschicht dreimal mil Wasser gewaschen und übei wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach dem Trocknen wird das Chloroform bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zui Entfernung von Ausgangsmalerialicn Chromatographien. Die Mischung aus 655 mg 12-Acetyl- unc:

.j5 13-Acetyl-Dcnvaten wird in 30 ml tcrt.-liKitylalkoho gelöst, und diese Lösung wird mit 50 mg Cerdioxyt am Rückfluß erwärmt, wobei man tropfenweise 2 m 6()%igcs Wasserstoffperoxyd zufügt. Nachdem mar 6 Stunden am Rückfluß erwärmt hat, wird die Rcak-

y, tionsmischung abgekühlt. Dann fügt man Athylaa-tal zu der Reaktionsmischung. Die erhaltene Miscluinj wird mit Wasser gewaschen. Anschließend wird mi verdünnter Chlorwasserstoffsäure, die Eisendl)-chlo rid enthält, und dann nochmals mit Wasser gewaschen

DicÄthylacetatlösung wird über wasserfreiem Magne siumsulfat getrocknet.

Die Lösung wird bei vermindertem Druck destilliert der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Natrium carbonutlösung in Aceton gelöst und 2 Stunden an

(,o Rückfluß crwtlrmi. Nach dem Abkühlen auf Zimmer temperatur fügt man 0,5 ml Dimethylsulfat zu de Reaktionsmischung, und dann wird weitere 3 Stundei am Rückfluß orwärmt. Nach dem Abkühlen wird be vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rück

r.<s stand fügt man Äther und Wasser, dann wird mit ver dllnnter Chlorwasserstoffsäure und verdünntem Alkal gewaschen. Die Atherschicht wird über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wird de

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Äther entfernt und der Rückstand über Silikagel chromatographiert.

Durch dieses Verfahren werden die I2-Methoxy- und 13-Methoxy-Derivate getrennt. Der 12-Methoxy-5ß,l Ou-podocarpa-8,11,13-tricn-15-säuremethylester wird in einer Ausbeute von 403 mg in Form farbloser, stäbchenförmiger Kristalle erhalten. Er wird aus Petroläther umkristallisiert, Fp. 125 bis 127 C,mit..,^(citT¹) 1718(COOCHO. Der 13-MeIhoxy-5/i, I Ou-podocarpa-8,1 l,13-trien-15-säuremethylcster wird in einer Ausbeute von ! 12 mg erhalten. Das Produkt wird aus einer Mischung aus Äther und Petroläther umkristallisiert, Fp. 91 bis 93° C mit v™ (crrT¹) 1720(COOCH₃).

Elementaranalyse C₁₈H₂₄O₈:
Berechnet ... C 74,97, H 8,39%;
gefunden .... C 74,78, H 8,51%.

Beispiel 3

Synthese von 13-Oxo-5/J, 10u-podocarpa-8(!4)-en-15-säuremethylester

4(K) mg 13- Methoxy-5^,1Ou-podocarpa-8,1 1,13-trien-15-säuremethylester, erhalten wie in Beispiel 2 beschrieben, werden mit 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Unter Rühren fügt man zu dieser Lösung 25 ml Äthylendiamin. Unter Kühlen werden 500 mg Lithiumdraht in Stücken nach und nach jeweils in Intervallen von 5 bis 10 Minuter, zugegeben. Nach 3 Stunden werden 4 ml wasserfreies Äthanol tropfenweise im Verlauf von 20 bis 30 Minuten zu der Mischung unter Rühren zugefügt. Nachdem man während ungefähr 1 Stunde auf einem heißen Wasserbad bei 60 C erwärmt hatte, wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Äther und Wasser werden zu dem Rückstand zugefügt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die Wasserschicht wird erneut mit Äther extrahiert, Diese Lösung wird mit der zuerst erhaltenen Ätherlösung vereinigt, die vereinigten Ätherlösungcn werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird der Äther abdestilliert.

Das Rohprodukt wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man den H-Oxo-S/i.lOu-podocarpa-8( 14)-en-15-säuremcthylcsler erhält. Fp. 114 bis 116"C, Ausbeute 363 mg, mit .· !;,',': (cm ') 1718 (COOCH₁).

lilemciHaranalysc C_1nH₂₁₁O,:
Berechnet ... C 74.44. 119,03%;
gefunden .... C 74,63. Il 8,92%.

Beispiel 4

Synthese von n-Methoxy-SiiJOd-podocarpa-8,11,13-trien-15-sa" uremethylesicr

1,00 g 5 u, 10«- Podocui'pa -8.11,13- trien -15- säuremcthylcstor werden in 20 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,5 ml Acetylchlorid und 0,5 g wusserfreies Aluminiumchlorid, suspendiert in 20 ml Schwefelkohlenstoff. Die Renklionsmiächung wird I Stunde am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck ubdestilliert. Der Ruckstund wird durch Zugabe von Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen und dann wird die Chloroformschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem man das Chloroform bei vermindertem Druck abdestillicrt hatte, wird der Rückstand in 10 ml Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung fügt man tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde 2 ml 40%igc Peressigsäurc, während man in einem heißen Wasserbad (70 bis 80°) erwärmt. Anschließend wird in dem Wasserbad noch weitere 5 Stunden erwärmt. Die

ίο Lösung wird abgekühlt und in einen großen Überschuß Eiswasser gegossen, dabei fällt das Reaktionsprodukt aus. Dieses wird abgetrennt, in Äther gelöst, die Lösung wird mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml acetonischer Natriumcarbonatlösung gelöst und hydrolysiert, indem man während 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und

dann werden 0,5 ml Dimethylsulfat zugegeben, die Mischung wird dann 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird sie bei vermindertem Druck konzentriert, und Äther und Wasser werden zugegeben. Sie wird dann mit verdünnter Säure und verdünntem Alkali gewaschen. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther wird abdcstilliert, und der Rückstand wird der Säulenchromatographie unterworfen.
Auf diese Weise werden die 12-Mcthoxy- und

13-Methüxy-Verbindungen getrennt. Der I2-Methoxy-5«,10«-podocarpa-8,l 1,13-trien-15-säurcmcthy I-cster wird in einer Ausbeute von 236 mg erhalten und liegt nach Umkristallisation aus einer Petroläthcr-Äthcr-Mischung in Form farbloser Kristalle vor,

Fp. 75 bis 77"C mit 1- ™ (cm ¹J 1722 (COOCH.,). Der 13 - Mcthoxy - 5«,10« - podocarpa - 8,11,13 - tricn-15-säuiemcthyleslcr wird in einer Ausbeute von 62 mg erhalten, er wird aus Petroläther umkristallisiert, Fp. 53 bis 55"C mit ν t"l (cm ') 1725 (COOCH₃).
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 74,97, H 8,39%;
gefunden .... C 74,73, H 8,45%.

Ii

c i s ρ i c 1 5

Synthese von l3-Methoxy-5/UO«-podocurpa-

8,11,13-tricn-15-säurcmcthylestcr
3(X) mg 13 - Methoxy - 5«,10« - podocarpa - 8,11,13-

irien-lS-saurcmethylcslcr werden in 5 ml frischdcstillicrtem Triglym gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 300 mg 5%iges Palladium-auf-Aklivkohle, die Mischung wird 4 Stunden unter einem Stickstoffatom ?ÜL^^Ucl^^{uß crwürml}· Nach dem Abkühlen unter

100 C wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck filtriert. Das Palladium auf dem Filterpapier wird mehrere Male mit heißem Triglym gewaschen. Das Filtrat wird in Eiswasser gestellt, dabei tritt Kristallisation auf. Dia Kristalle werden abgetrennt

f.o und aus einer Mischung uüb Aiher und Petrolllther umkristallisiert. Man orhlilt den 13-Methoxy-5/MOf<-podocurpa-8,11,13-trien- 15-saurcmelhylester, Fp. 90.5 bis 93'¹C, in einer Ausbeute von 262 mg. Aus der Mutterlauge der Umkristallisation erhält mun noch

fts 31 mg an rohem kristallinem Produkt

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von am Ring substituierten Derivaten der \ — )-Podocarpensäure der allgemeinen Formel

   (D

   worin R eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril-, Methyl- oder Mcthylolgruppe bedeutet und die Doppelbindung in 11 - oder 8( 14)-Ste!lung stehen kann, aus 5 <*, 10 «- Podocarpatrien-(8,l I,l3)-säure-(1.5) oder den entsprechenden Derivaten, duüurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise