DE2409195C3

DE2409195C3 - Verfahren zur Herstellung von Imidazol-43-dicarboxamid

Info

Publication number: DE2409195C3
Application number: DE2409195A
Authority: DE
Inventors: Yozo Sagamihara Kanagawa Ohtsuka (Japan)
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1973-02-26
Filing date: 1974-02-26
Publication date: 1978-08-17
Also published as: FR2219161B1; US3886176A; FR2219161A1; JPS49108074A; GB1437210A; DE2409195B2; JPS5320990B2; DE2409195A1

Description

21)

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von IlmidazoM.S-dicarboxamid.

Bekanntlich ist lmidazo!-4,5-dicarboxamid, das auch als »Glycarbylamid« bezeichnet wird, eine Verbindung mit antimikrobieller Aktivität, die durch Hofmann-Umlagerung nach R. A. B a c t e r und F. S. S ρ r i η g, Nature, Bd. 154 (1944), S. 492 in Xanthin oder 9substituierte Xanthinderivate überführt werden kann. Ferner ist lmidazol-4,5-dicarboxamid ein wertvolles Zwischenprodukt zu* Hersteilung der verschiedensten Arzneistoffe und landwirtschaftlichen Chemikalien.

Es ist bekannt, lmidazol-4,5-dicarboxamid durch Hydrolyse von lmidazol-43-dicarbonsäuredinitril nach dem in der US-PS 25 34 331 und dem von Y. Y a m a d a, I.Kumashiro undT.Takenishi, Bull.Chem.Soc, Japan, Bd. 41 (1963), S. 1237, beschriebenen Verfahren oder durch Umwandlung von Imidazoldicarbonsäure (vgl. Org. Syn, Bd. 22,45) über seinen Diester nach dem von R. A. Baxter und F. S. Spring, J. Chem. Soc. (London), 232 (1945) beschriebenen Verfahren herzustellen.

Die bekannten Verfahren gehen alle von schwer zugänglichen Ausgangsverbindungen aus und erfordern mehrere komplizierte Stufen. Beispielsweise wird das lmidazol-4,5-di«irbonsäuredinitril durch Umsetzung von Diaminomaleinsäuredinitril mit einem Orthoester oder Imidat hergestellt, die beide verhältnismäßig teure Verbindungen darstellen. Ferner sind die bei dieser Umsetzung erforderlichen Verfahren ungeeignet zur technischen Herstellung von lmidazol-4,5-dicarboxamid. Auch das zweitgenannte Verfahren erfordert umständliche Stufen und ist für die technische Herstellung ungeeignet.

Der Erfindung: liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues

Verfahren zur Herstellung von ImidazoM.S-dicarboxamid zu schaffen, das sich in technischem Maßstab durchführen läßt, Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man entweder

(a) Diaminomaleinsäuredinitril und Ameisensäure in einem Molverhältnis von I : I bis I : 4 in Formamid als Rcakiiunsmcdium etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden auf Temperaturen von etwa IV) bis iMw;i 220 C" erhit/t oder

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v,

(b) Monoformyldiaminomaleinsäuredinitril in Formamid als Reaktionsmedium etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden auf Temperaturen von etwa 150 bis etwa 220° C erhitzt

Aus der DE-OS 21 60 673, zitiert nach Chem. Abstr. 77 (1972), Referat 114409 k ist zwar die Herstellung von S-CyanimidazoW-carboxamid in 59,7- bis 61,2prozentiger Ausbeute durch Umsetzung von Diaminomaleinsäuredinitril mit überschüssiger Ameisensäure unter Rückfluß in Xylol, Anisol oder Äthylbenzol bekannt Außerdem ist in der Literaturstelle Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 713 (1968), Seiten 212 bis 214, die partielle Hydrolyse von Nitrilen mit einer äquivalenten Menge Ameisensäure bei 180 bis 200⁰C unter Druck zum entsprechenden Carbonsäureamid beschrieben. In den zugehörigen Beispielen ist neben einer Anzahl von Mononitrilen auch Terephthalsäuredinitril aufgeführt, daß mit 2 Äquivalenten Ameisensäure bei einer Temperatur von 250⁰C zu Terephthalsäured'amid umgesetzt wird. Das erfindungsgemäße Verfahren wird aber durch diese beiden bekannten Umsetzungen nicht nahegelegt.

Die Literaturstellc Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 713 (1968), S. 212 bis 214, betrifft nur die teilweise Hydrolyse von Mononitrilen bzw. von Dinitrilen, bei denen die beiden Nitrilgruppen an nicht benachbarte Kohienstoffatome gebunden sind. Im Fall der vorliegenden Erfindung handelt es sich aber um Nitril- bzw. Carboxamidgruppen an vicinalcn Kohlenstoffatomen. Es ist bekannt, daß Verbindungen mit vicinalen Carboxamidgruppen bei höherer Temperatur unter Abspaltung von Ammoniak in cyclische Imide übergehen. Beispielsweise schmilzt Phthalsäurediamid bei langsamem Erwärmen bei 219 bis 220° C unter Entwicklung von Ammoniak und Bildung von Phthalamid. Ebenfalls zerfällt es beim Kochen mit Wasser oder Alkohol, schneller mit Salzsäure, also sogar schon bei erheblich niedrigeren Temperaturen, in Ammoniak und Phthalimid; vgl. Bei I stein. H., Band 9, Seite 814, Zeilen 7 und 8 sowie 11 und 12. Im Fall des S-Cyanimidazol^-carboxamids mußte der Fachmann in Kenntnis der vorstehenden Literatur also erwarten, daß die Umsetzung nicht nach der partiellen Hydrolyse der Nitrilgruppe zur Carboxamidgruppe stehenbleibt, sondern daß die entstandenen vicinalen Säureamidgruppen bei der hohen Temperatur unter Abspaltung von Ammoniak und Ringschluß in das cyclische Im id übergehen. Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens muß unter diesem Gesichtspunkt als überraschend gewertet werden. Außerdem erfolgt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nur bei der Vervendung von Formamid als Reaktionsmedium die teilweise Hydrolyse beider Nitrilgruppen mit einer sehr hohen Ausbeute an lmidazol-43-dicarboxamid. Gleichzeitig wird bei der Wahl dieses Reaktionsmediums die weitere Umsetzung des gewünschten Produkts unter Abspaltung von Ammoniak und Entstehung des ■ cyclischen Imids vermieden. Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist somit auf die erfinderische Auswahl des Reaktionsmediums zurückzuführen.

Das erfindungsgemäß herstellbare lmidazol-4,5-dicarboxamid hat die Formel

CONH.

CONH,

N
Il

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft vermutlich nach folgendem Reaktionsschema: NC NH₂ NC NHCHO

+ HCOOH >

—H,O

NC NH, " NC NH₂

Diaminomnleinsäuredinitril

HCOOH[H⁺]

-H₁O

Imidazol-^S-dicarbonsäuredinitril

Es ist bis jetzt nicht bekannt, daß die Nitrilgruppen von unverzweigtem Diaminomaleinsäuredinitril oder dessen Derivaten durch Hydrolyse in die entsprechenden Carbonsäureamidgruppen umgewandelt werden können. Da es jedoch bekannt ist, daß Imidazol-4,5-dicarbonsäuredinitril leicht in lmidazol-4,5-dicarboxamid überführt werden kann, wird vermutet, daß das crfindungsgcmäßc Verfahren über das Monoformyldiaminomaleinsäuredinitril verlläuft, das einer Ringschlußreaktion unterliegt. Wi? aus dem vorstehenden Reaktionsschema hervorgeht, sind, theoretisch 2 Mol Wasser zur Umwandlung von einem Mol tmidazo\-4,5-dicarbonsäuredinitril in lmidazol-4,5-dicarbuxomid erforderlich. Diese Wassermenge wird vermutlich en ,veder vom Reaktionssystem selbst geliefert, das heißt geringen Mengen an Wasser, die im Formamid und den Reaktionsteilnehmern als Verunreinigungen enthalten sind, dem bei der Umsetzung von Diaminomaleinsäuredinitril mit Ameisensäure gebildeten Wasser und dem bei der Zersetzung von Ameisensäure entstehenden Wasser oder dem beim nachfolgenden Waschen verwendeten Wasser oder dem aus der Luft stammenden Wasser.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen, nämlich Diaminomaleinsäuredinitril, sind leicht zugängliche chemische. Zwischenprodukte. Monoformyldiaminomaleinsäuredinitril läßt sich in hoher Ausbeute durch Umsetzung von Diaminomaleinsäuredinitril mit Ameisensäure nach dem in der DE-OS 23 55 708 beschriebenen Verfahren herstellen.

Bei der Umsetzung von Diaminomaleinsäuredinitril mit Ameisensäure nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden etwa 1 bis 4 Mol Ameisensäure pro Mol Diaminomaleinsäuredinitril eingesetzt. Die höchste Ausbeute wird im allgemeinen bei Verwendung von etwa 2 Mol Ameisensäure pro Mol Diaminomaleinsäuredinitril erhalten.

Das Monoformyldiaminornaleinsäuredinitril oder ein Gemisch aus Diaminomaleinsäuredinitril und Ameisensäure wird a 'f Temperaturen von etwa 150 bis clwa 220⁰C, vorzut sweise von 180 bis 215°C und insbesondere auf etwa 200⁰C. während eines Zeitraums von etwa 10 Minuten bis etwa IO Stunden erhitzt. Bei höheren Reaktionstemperaturen verkürzt sich natürlich die Reaktionszeit. Bei Temperaturen unterhalb etwa ί50"C" Monoformyldiaminopjaleinsäuredinitril

2H,O

CH

H₇NC N

I midazoM^-dicarboxamid

verläuft die Umsetzung nicht glatt, und bei Temperaturen oberhalb etwa 220⁰C beginnt sich die Ameisensäure zu zersetzen.

Die Verwendung von Formamid als Reaktionsmedium ist von wesentlicher Bedeutung für eine erfolgreiche Durchführung des erfind<flgsgemäßen Verfahrens.

Vorzugsweise beträgt die Konzentration der Reaktionsteilnehmer im Formamid etwa 1 bis 8 Gewichtsprozent pro Volumen. Die Konzentration kann jedoch auch höher oder niedriger sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter einem

js Schutzgas, wie Stickstoff, oder einem anderen Inertgas durchgeführt werden. Dies ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Die Isolierung und Aufarbeitung des Produkts aus dem Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, wobei das Produkt ausfällt und abfiltriert wird. Da«, Formamid kann auch aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert werden. Das Produkt hinterbleibt als Rückstand, der mit Wasser oder einem Alkohol, wie Äthanol, gewaschen wird. Erforderlichenfalls wird das Rohprodukt in einer wäßrigen, schwach alkalischen Lösung, wie wäßriger Natriumcarbonatlösung, gelöst und durch Zusatz einer Säure, wie Salzsäure, wieder ausgefällt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

4 g Diaminomaleinsäuredinitril und 5 ml Ameisensäure in 140 ml Formamid werden 30 Minuten bei

ίί Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 Stunde in einem Ölbad auf etwa 200⁰C erhitzt. Darnach wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Als erste Kristallausbeute werden 4,35 g eines hellbraunen Feststoffs erhalten. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 30 bis 50 ml Äthanol versetzt. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Es wird eine zweite Kristallausbeute von 1,25 g erhalten.

h> Die erhaltenen Kristalle werden vereinigt und in heißer, lOprozcntiger wäßriger Natriumcarbonatlösung gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle

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verden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 5,2 g (91% (Wassergehalt 1 Prozent) beschickt und 2 Stunden bei

i.Th.) reines lmidazol-4,5-dicarboxamid. Das IR-Ab- 21 TC unter Rückfluß erhitzt. Nachdem Abkühlen wird

iorplionsspektrum des Produkts ist identisch mit dem das Formamid unter vermindertem Druck abdestillien

:iner authentischen Probe. und der Rückstand mit warmem Wasser gewascher, und

. . ·) abfiltrieru Der Filterrückstand wird gemäß Beispiel 1

P'^e gereinigt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert

Ein 300 ml fassender Kolben, der mit einem 30 cm und getrocknet. Ausbeute 1,0 g (65% d.Th.) Imidazol-

angen Glasrohr als luftgekühltem Rückflußkühler 4,5-dicarboxamid vom F. oberhalb 300³C. Das IR-Ah-

lusgerüstet ist, wird mit 1,36 g Monoformyldiaminoma- Sorptionsspektrum des Produkts ist identisch mit dem

ieinsäuredir.itril sowie 100 ml technischem Formamid κι einer authentischen Probe.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Imidazol-4,5-dicarboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

(a) Diaminomaleinsäuredinitril und Ameisensäure in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1 :4 in Formamid als Reaktionsmedium etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden auf Temperaturen in von etwa 150 bis etwa 220⁰C erhitzt oder

(b) Monoformyldiaminomaleinsäuredinitril in Formamid als Reaktionsmedium etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden auf Temperaturen von etwa 150 bis etwa 220⁰C erhitzt

2. Verfahren nach Anspruch t (a) und (b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 180 bis 215° C durchführt.