DE1720004A1 - Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo(1.5-a)pyrimidinen,die in 5- und 7-Stellung durch basische Gruppen substituiert sind - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo(1.5-a)pyrimidinen,die in 5- und 7-Stellung durch basische Gruppen substituiert sindInfo
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Description
- Verfahren zur herstellung von s-Triazolo(1,5-a)pyrimidinen, die in 5- und 7-Stellung duroh basische Gruppen substituiert sind.
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5 und 7-Stellung durch basische Gruppen substituierten s-Triazolo(1.5-a)pyrimidigen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze.
- In dieser Formel bedeuten R2 und R4 Wesserstoffatome, Alkylreste der Kettenlänge C1-C4, Halogenatome oder gegebenenfells im Kern substituierte Arelkyl-Aryl-oder heteroopyolische Reste, wobei R2 und RA nicht notwendigerweise gleich zu sein brauchen. R1 und R3 bedeuten freie oder durch gleiche oder verschiedene Reste substituierto Aminogruppen, wobei diese Reste Alkyl-, cyoloalkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Alkyoxygruppen, aber auch gegebenenfalls substituierte Hydrazino- oder- Guanidinoreste bedeuten, ferner können R1 und R3 basisch substituierte Alkoxygruppen mit einer normalen oder verzweigten Kette von 2-4 Kohlenstoffatomen sein, in welohen der basisohe Rest die obengenannten Substituenten tragen kann. R1 und R3 braucheu ebenfalls nicht notwendigerweise gleich zu aotn.
- Von den Verbindungen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, ist bisher nus das 5.7-Diamino-s-triazolo(1. 5-a)-pyrimidin bekannt (R1=R3=NH2) (Y. Makisumi, Chem. Pharmao Full. (Tokyo) 9, 802 (1961)).
- Es wurde überraschend gefunden, daß diesen neuen Verbindungen im tierversuch günstige und bekannten verbindungen überlegene cotronargefäßerweiternde Wirkungen zukommen, Die Untersuchungen wurden am isolierten Säugetierherzen nach der Methode nach Langendorff (Pflügers Archiv 61, 219 (1895) in der Modifikation nach Ryser und willbrandt (Arch, int, pharmacodyn. XCVI 131 (1953)) durchgeführt. Es zeigte aioh dabei, daß u.a. die Verbindungen 5-(ß-Hydroxyäthylamino)-7-diäthylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin und das 5-Furfurylamino-7-benzylamino-s-triazolo(1.5-a) pyrimidin die 1o-2ofache coronargefäßerweiternde Wirkung im Verhältnis zu Euphyllin oder Theocor zeigen.
- Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß erhalten wenn Triazolo(1.5-a)pyrimidine der allgemeinen Formel II worin entweder beide Reste R5 und Halogenatome oder einer der Reste R5 und R6 eine freie oder alkylierte Meroaptogruppe oder eine alkoxygruppe, der andere Rest ob Halogenatom darstellt, 2 und R4 die obenangegebenen Bedautungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3H oder R3(CH2)nONa umsetst und dann das erbaltene, in 7-Stallung durch R3 substituierte s-Triazolo (1.5-a)pyrimidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1H oder R1(CH2)nONa, in der R1 die obenangegene Bedeutung hat, reagieren läßt, In den bei dieser Vorfahrens. weise als Ausgangsverbindung benutzten Halogenverbindungen kommt als Ealoeüatom vorzugsweise Chlor vor, die U@-setzung sird in an sich bekannter Weise vorgenommen.
- Geht man von einem substituierten 5.7-dichlor-s-triazolo (1.5-a)pyrimidin aus, so wird unter milden Reaktionsbedingungen z.B. bei Raumtemperatur, zuerst das Chloratom in der 7-Stellung ausgetausoht, worauf unter schärferen Reaktionsbedingungen, z.B. Siedetemperatur des Lösungsmittels oder unter Druok das Halogenatom in der 5-Stellung duroh eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder basisoh substituierte Älkoxygruppe ersetzt wird bei sofortiger Anwendung schärferer Reaktionsbedingungen werden die Halogenatome in 5- und 7-Stellung in einsm Arbeitsgang ausgetauscht. Als Lösungsmittel werden vorwiegenS Wasser, Wasser-Alkohol-Gemisohe, Alkanole gebenenfalls Toluol, Dioxan oder Chloroform verwendet.
- Zum Binden der bei der Reaktion gegebenenfalls freiwerdanden Halogenwasserstoffsäure werden die im Überschuß eingesstzten Amine, Triäthylamin oder Alkalikarbonate verwendet. Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte arfolgt in üblicher Weise, indem die Endprodukte von den gebildeten Halogenverbindungen abgetrennt und durch Umkristallisation, Destillation. sublimation oder Extraktion gereinigt werden.
- Werden als Ausgangsverbindungen 5-Halogen-7-clkoxy (alkylmeroapto)a-triezolo(1.5-a)pyrimidine eingesetzt, so werden diese Verbindungen vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels z.B. Äthanol, dioxan mit den im Überschuß eingesetzten Minen der Formel R3NH umgesetzt. Dabei spaltet sich Alkylmeroaptan oder Ät abe In der Lösung hinterbleibt das Endprodukt, das wie oben angegeben gereinigt wird. Die basisch substituierten Alkoxyverbindungen werden durch Reaktion der Verbindungen d.r allgemeinen I ormel II, in denen R1 und R3 Halogen atome bedeuten, mit den Natriumverbindungen der Aminoalkohole dargestellt. Die erhaltenen Verbindungen werden wie obenbeschrieben gereinigt.
- Die als Ausgangsprodukte benötigten Substituierten 5.7-Dichlor-s-triazolo(1.5-a)pyrimidine werden in üblicher Weise durch Umsetzung der 5.7-Dihydroxyverbindungen mit Phespheroxychlorid gegebenenfalls in Gegenwart von Dimethylformamid oder N,N-Dimethylamilin dargestellt.
- Die 5-Halogen-7-alkoxy-s-triazolo(1.5-a)pyrimidine gewinnt man aus den 5.7-Dichlor-Verbindungen durch Umsetsung mit Natriumalkcholat bei niederen Temperatur@@, die 5-Balogen-7-alkylmeroapto-s-triasolo(1.5-a)pyrimidine durch Reaktion der 5.7-Dichlor-Varbindungen mit Hydrogensulfiden und anschließende Alkylierung.
- Die benötigten substituierten 5.7-Dihydroxy-s-triazolo (1.5-a)pyrimindine werden, soweit sie nicht bekannt sind, in üblicher Weise durch Kondensation eines gegebenenfalle substituierten 3-Amino-1.2.4-triazols mit einem gegebenenfalls substituierten Malonester gewonnen.
- Die erhaltenen Verbindungen können dureh Behandlung mit Säuren in ihre Salze überführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird an folgenden Beispielen erläutert: Beispiel 1: 9,4 g 5.7-Dichlor-s-triasolo(1.5-a)pyrimidin werden in 100 cm3 Wasser langsam mit 7,5 g Diäthylamin versatst.
- Der Ansatz wird 2 Std. bei Raumtemperatur, dann 2 Std. bei 70-80°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt und angesäuert. Filtrieren, alkalisch machen und mit Chloroform extrahieren. Den Extrakt trocknen, einengen, mit Benzin extrahieren. Man erhält 10 g farblose Kristalle des 5-Chlor-7-diäthylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidins vom Schmp. 111 bis 112°C.
- Leispiel 2: 5,7 g des 5-Chlor-7-diäthylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidins werden in 50 cm3 n-Butanol gelöst, 6 g Bensylamin zugegeben und 5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fällt Hydrochlorid aus. Das Filtrat wird unter Vak. pingeengt und in Wasser aufgenommen. Die anfangs zähe Masse kristallisiert durch. Die Ausbaute beträgt 6 g. Aus Essigester umkristallisiert, schmilzt das erhaltene 5-Bensylamino-7-diäthylamino-s-triasolo(1.5-a) pyrimidin bei 146 bie 147°C.
- Beispiel 3: Zur Lösung von 2,4 g 5.7-Dichlor-s-triasolo(1.5-a) pyrimidin in 100 cm3 Äthanol gibt man bei Raumtempexatur 10,7 g Benzylamin, rührt nach der Zugabe noch 2 Std. bei dieser Temperatur und erhitzt den Ansatz 2 Std. zum sieden. Dann wird unter Vak. zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Wasser versstzt und zur Kristallisation gebracht. Die ausbeute beträgt 12 g Das 5-Chlor-7-benzylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin schmilzt nach Umkristallisation aus Üthanol bei 178 bei 179°C.
- Beispiel 4 Zur Mischung von 30 cm3 butanol und 20 cm3 Diäthylamin werden 6,5 g 5-Chlor-7-benzylamino-s-triazolo(1.5-a) pyrimidin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Std. unter Rückfluß gehalten. Der alkohol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisch gemaoht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Vertreiben des Chioroforme hinterbleibt ein langsam kristallisierender Rückstand. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 6,3 g des 5-Diäthylamino-7-benzylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimiding vom Schmp. 125 bis 126°C.
- Beispiel 5 6.2 g 5-Chlor-7-furfurylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin werden mit 5,3 g Diäthanolamin und So cm Butanol 5 Std. unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Butanol wird unter vakuum abdostilliert, der Rückstand mit Saure in Wasser gelöst, filtriert, das Filtrat mit Sodalösung auf pH 5 eingestellt und der sich bildende, kristalline Niederschlag aus Wasser umkristallisiert.
- Ausbeuts: 6,2 g 5-(Bis(-ß-hydra@thyl)-amino)-7-furfurylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin, schmp. 107°C.
- Beispiel 6 Zu 9,4 g 5.7-Dichlor-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin, gelöst in 150 cm3 Äthanol läßt man langsam bei Raumtemperatur 12,1 g ß-Phenyläthylamin zutropfen. Nach 2 stündigem Stechen bei Raumtemperatur wird 2 Std. unter Rückfluß erhitzt.
- Ethanol wird unter Vakuum abdestilliert, mit Wasser versetzt, das Kristallisat abgesaugt und au Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 14 g an 5-Chlor-7-(ß-phenyläthylamino)-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin vom Schmp. 145-146°C Leispiel 7 4,7 g 5,7-Dichlor-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin, 25 cm3 abs, Äthanol und 10 g Diäthylamin werden 8 Std, im Bombenroch auf 100°C erhitzt. Es wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dem Alkalisieren wird mit Chloroform extrahiert, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand im Feinvakuum destilliert.
- Ausbeute : 4 g Kp0,2 165 bis 170°C.
- Beispiel 8 Zur Suspension von 3,8 g 5,7-Dichlor-s-triazolo(1.5-a) pyrimidin in Wasser/Isopropanol gilt man 8,5 g Piporidin und rührt 3 Std. bei Raumtemperatur, anschließend 3 Std. bei Siedetemperatur, Einengen unter Vakuum, den Rückstand aus Wasser/Äthanol umkristallisieren. Dabei erhält man 3,5 g des 5.7-Lis-(piperidino)-s-triazolo (1.5-a)pyrimidin-monohydrats vom Schmp. 79°C.
- Bespiel 9 3,6 g 2-Äthyl-5.7-dichlor-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin, 5g Diäthylamin und 2o cm3 Äthanol erhitzt man 15 Minuten unter Rückfluß. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterblsibende Kristallisat wird mit Benzin extrahiert. Dabei fallen 3,5 g an 2-Äthyl-5-chlor-7-diäthylamino-s-triazolo(1.5-a)pyrimindin vom Schmp. 79 bis 80°C an.
- Beispiel lo 2,2 g 2-Äthyl-5,7-dichlor-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin, 20 cm n-Butanol und 7,5 g Piperidin erhitst man 3 Std. zum Sieden, Des Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Benzin extrahiert, Die Ausbaute beträgt 2 g 2-Äthyl-5,7-bis-(piperidino)-s-triazolo(1.5-a)pyrimidin, vom Schmp. 69°C.
- Beispiel 11 Zu 4,9 g des 2,6-Dis-(äthyl)-5,7-dichlor-a-triazolo(1.5-a) pyrimidins werden 15 g Piperidin zugegeben und 9 Std4 unter Rückfluß erhitzt. Den naoh dem Abdampfen des übersohtissigen Piperidin hinterbleibenden RUokstand extrahiert man mit Benzin und erhält eine Ausbeute von 4 g des 2,6-Bis(äthyl)-5.7-bis-(piperidino)-s-triazolo(1.5-a) pyrimidins. Der Schmp. des Hydrochloride dieser Verbindung liegt bei 165°C.
Claims (1)
- Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von in 5- und 7-Stellung durch basische Gruppen substituierten s-Triazolo(1.5-a) pyrimidinen der allgemeinen Formel 1 und ihrer Salze, worin R2 und R4 Wasserstoffatome, Alkylreste der Kettenlänge C1-C4, Halogenatome oder gegebenenfalls im Kern substituierte Aralkyl-Aryl- oder heterocyolische Reste, wobei R2 und R4 niaht notwendiger Weise gleich zu aein brauchen, R1 und R3 freie oder durch gleiche oder verschiedene Reste substituierte Aminogruppen, wobei diese Rests Alkyl-, Cyoloalkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Alkoxygruppan, aber auch gegebenenfalls substituierte oder Heteroatome enthaltende Aryl- oder Aralkylgruppen, ferner gegebenenfalls substituierte Hydrazin-Guanidino- oder basisch substituierte Alkoxyreste mit einer normalen oder verzweigten Alkylenkette von 2-4 C-Atomen in welcher der basische Rest die obengenannten Substitu@nten tragen kann, R1 und R3 nicht gleich zu sein brauchen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß 1.) Triasolo(1.5-a)pyrimidine der allgemeinen Formel II in der R5 und R6 für Halogenatome, Meroapto-, Alkylmercapto- oder Alkoxygruppen stehen, R2 und R4 die obenangegebene Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen Formel R3H oder R1H oder Alkoholaten der allgemeinen Formel R3(CH2)n OMa oder R1(CH2)nONa in der n Werte von 2g3 und 4 annehmen kann und R3 oder R4 die obenangegebenen Bedeutung haben, bei An - oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Aminen oder Alkalikarbonaten umgesetzt werden, daß 2) die Reaktionen der Verlindungen der allgemeinen Formal II in der R5 und R6 für ein Halogenatom stehen, vorzugsweise in Wasser oder Wasser-Alkohol-Gemischen, durchgeführt werden und daß die erhaltenen Basen durch Säuren tn ihre Salze Ubergeftihrt werden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEV0035629 | 1968-03-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1720004A1 true DE1720004A1 (de) | 1971-05-19 |
Family
ID=7589867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681720004 Pending DE1720004A1 (de) | 1968-03-08 | 1968-03-08 | Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo(1.5-a)pyrimidinen,die in 5- und 7-Stellung durch basische Gruppen substituiert sind |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1720004A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1134543B (de) * | 1959-06-10 | 1962-08-09 | Wilhelm Augenstein | Dehnbares Gliederband, insbesondere Uhrarmband |
| DE1175928B (de) * | 1961-03-30 | 1964-08-13 | Fischer Artur Fa | Dehnbares Gliederband |
| DE3512629A1 (de) * | 1984-04-17 | 1986-10-09 | VEB Deutsches Hydrierwerk Rodleben, DDR 4530 Roßlau | Neue triazolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1968
- 1968-03-08 DE DE19681720004 patent/DE1720004A1/de active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1134543B (de) * | 1959-06-10 | 1962-08-09 | Wilhelm Augenstein | Dehnbares Gliederband, insbesondere Uhrarmband |
| DE1175928B (de) * | 1961-03-30 | 1964-08-13 | Fischer Artur Fa | Dehnbares Gliederband |
| DE3512629A1 (de) * | 1984-04-17 | 1986-10-09 | VEB Deutsches Hydrierwerk Rodleben, DDR 4530 Roßlau | Neue triazolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
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