DE1620748C3 - 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3propandiolnicotinate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3propandiolnicotinate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1620748C3 DE1620748C3 DE1620748A DE1620748A DE1620748C3 DE 1620748 C3 DE1620748 C3 DE 1620748C3 DE 1620748 A DE1620748 A DE 1620748A DE 1620748 A DE1620748 A DE 1620748A DE 1620748 C3 DE1620748 C3 DE 1620748C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxymethyl
- hexyl
- propanediol
- preparation
- nicotinic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue 2-n-Hexyl-2 - (hydroxymethyl) - 1,3 - propandiolnicotinate der
allgemeinen Formel
I1-Q1H13 — C(CH2OH)3^, CH2O
in der η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, sowie
auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Nicotinsäure und einige ihrer Ester werden zur äußeren oder inneren Anwendung als Mittel zur
Erweiterung der peripheren Blutgefäße oder zur Senkung des Cholesteringehalts verwendet. Ihre Wirkung
ist jedoch vorübergehend, und bei der therapeutischen Dosierung ergeben sich sehr häufig verschiedene
Nebenwirkungen, z. B. plötzliches Erröten, Hautsensationen, Kribbeln (Formication) und hyperämische
Hautreaktion.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel bei oraler Verabfolgung gut
absorbiert werden und lang anhaltende Wirkung zeigen, ohne daß die vorstehend genannten Nebenwirkungen
im wesentlichen Maße auftreten. Ferner haben diese Verbindungen eine geringere Toxizität
und sind fast frei von Geschmack oder Geruch.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Nicotinsäureester der allgemeinen Formel ist dadurch gekennzeichnet,
daß man 2 - η - Hexyl - 2 - (hydroxymethyl) - 1,3 - propandiol mit Nicotinsäure oder
einem ihrer üblichen funktioneilen Derivate, wie Nicotinoylhalogenid, Nicotinsäureanhydrid oder einem
niedermolekularen Alkylnicotinat in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel
sind beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol oder
Äther.
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, z. B.
eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, Diäthyl-' anilin, Pyridin, oder eines Alkalisalzes, wie Natriumhydrogencarbonat,
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Bei Verwendung einer
solchen organischen Base kann diese gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Reaktion kann gegebenenfalls
durch Erhitzen beschleunigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in vorteilhafter Weise hergestellt, indem man 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol
mit Nicotinsäure
ίο in Gegenwart eines Sulfonylhalogenids, wie Methansulfonylchlorid
oder p-Toluolsulfonylchlorid, Thionylchlorid,
Chlorsulfonsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, sowie
eines der genannten tertiären Amine umsetzt, wobei nach dem Mischen der Reaktionsteilnehmer
gewöhnlich auf 100 bis 1500C erhitzt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in vorteilhafter Weise hergestellt werden, indem
man 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol mit Nicotinsäureanhydrid oder einem Nicotinoylhalogenid,
insbesondere Nicotinoylchlorid, in Gegenwart einer der genannten organischen oder anorganischen
Basen sowie eines polaren Lösungsmittels, wie Aceton, Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran,
umsetzt.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen
hergestellt werden, indem 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol mit einem niedermolekularen
Alkylnicotinat, dessen Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines üblichen Katalysators,
z. B. eines Alkalialkoxyds, unter Erhitzen umgesetzt wird.
Bei diesen Reaktionen wird durch Einstellen des Molverhältnisses von 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol
zu Nicotinsäure oder ihrem funktionellen Derivat das gewünschte Mono-, Di- oder Trinicotinat des 2 - η - Hexyl - 2 - (hydroxymethyl)-1,3-propandiols
erhalten. Das Mono- oder Dinicotinat kann zum Di- bzw. Trinicotinat weiter verestert
werden.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering. Beispielsweise wurde zur Ermittlung der
Toxizität 2 - η - Hexyl - 2 - (hydroxymethyl) -1,3 - propandioltrinicotinat
Mäusen in einer Dosis von 6 g/kg oral verabfolgt. Sämtliche Tiere überlebten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bei
oraler Behandlung gut absorbiert. Ihre Wirkung als gefäßerweiternde und den Cholesterinspiegel sense
kende Mittel ist lang anhaltend. Beispielsweise hat 2 - η - Hexyl - 2 - (hydroxymethyl) - 1,3 - propandioltrinicotinat
im Vergleich zu. Nicotinsäure die 2-bis 600fache gefäßerweiternde Wirkung.
In 50 ml Pyridin wurden 50 g Nicotinsäure und 50 g p-Toluolsulfonylchlorid gelöst. Während das
Gemisch gerührt wurde, wurde es allmählich heiß und farblos und erstarrte schließlich. Zu diesem
Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 19 g 2- n- Hexyl-2 -(hydroxymethyl)-1,3- propandiol in
400 ml Pyridin bei einer Temperatur unter 80 C gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf dem ölbad
bei 1.15 bis 125° C gehalten. Nach Abkühlung wurde das
Gemisch in 300 ml Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde nacheinander
mit Wasser, wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat
getrocknet. Das Toluol wurde abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei
30 g 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)- 1,3-propandioltrinicotinat
vom Schmelzpunkt 94 bis 96°C erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 59,5%.
Ein Gemisch aus 19 g2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol
und 20 g Nicotinoylchloridhydrochlorid wurde 1 Stunde bei 1000C gehalten. Nach Abkühlung
wurde das Gemisch mit Wasser extrahiert und die wäßrige Schicht mit wäßrigem Ammoniak
alkalisch gemacht. Das abgeschiedene öl wurde mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde über
Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein blaßgelbes, viskoses öl zurückblieb,
das in Isopropyläther gelöst und an einem kühlen Ort stehengelassen wurde, wobei sich weiße
Kristalle von 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiolmononicotinat vom Schmelzpunkt 71 bis
730C abschieden. Die Ausbeute betrug 22,5 g (76,3%).
Elementaranalyse für C16H25NO4:
Berechnet ... C 65,06, H 8,53, N 4,74;
gefunden .... C 65,32, H 8,48, N 4,65.
gefunden .... C 65,32, H 8,48, N 4,65.
Vergleichsversuche
Vergleichsversuche hinsichtlich der den Triglyceridspiegel im Blut senkenden Wirkung
1. Verfahren
Verwendet wurden folgende Testverbindungen:
Verwendet wurden folgende Testverbindungen:
I: 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandioltrinicotinat ( = erfindungsgemäße Verbindung),
II: Äthylenglykolmononicotinat (Verbindung der
deutschen Auslegeschrift 1 216 307),
III: Meso - inositolhexanicotinat (Verbindung aus »Arzneimittelforschung«, 11, S. 110 bis 112 [1961])
III: Meso - inositolhexanicotinat (Verbindung aus »Arzneimittelforschung«, 11, S. 110 bis 112 [1961])
jeweils als Suspension in einer 0,5%igen Lösung von Methylcellulose. Als Versuchstiere wurden männliche
Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g jeweils in Gruppen von 7 bis 10 verwendet.
Jede Gruppe von Ratten hatte 24 Stunden vor der oralen Vergabe der Suspension jeder Testverbindung
kein Futter erhalten. 4 Stunden nach der Vergabe wird Arterienblut entnommen und der Triglyceridspiegel
im Serum wurde nach der Methode von
ίο G. K e s s 1 e r et al. in »Automation in Analytical
Chemistry«, S. 341 (1953), Mediad Incorp., N. Y., abgeschätzt. Die ED50, d. h. die Dosis, die erforderlich
ist, um den Triglyceridspiegel des Serums um 50% zu reduzieren, wird statistisch ermittelt.
2. Mittlere akute Toxizität
Die mittlere akute Toxizität (LD50, Maus, per os)
wird nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode (beschrieben im »Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics«, Bd. 96, S. 99 [1949]) unter Verwendung von Mäusen des dd-Stammes mit einem
Gewicht von jeweils etwa 20 g gemessen.
3. Ergebnisse
Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
| Testverbindung | ED50 mg/kg | LD50 mg/kj. |
| I II III |
125 200 775 |
>5000 4000—5000 >5000 |
Wie aus der Tabelle hervorgeht, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung I eine erhebliche Überlegenheit
gegenüber der Vergleichsverbindung II hinsichtlich der ED50 und LD50; gegenüber der Vergleichsverbindung
III ist die erfindungsgemäße Verbindung I besser hinsichtlich des ED50-Wertes, während die
Toxizität annähernd gleich ist.
Claims (3)
1. 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethy!)- 1,3-propandiolnicotinate
der allgemeinen Formel
13-C(CH2OH)3_„|CH2O ^
in der η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandioI mit Nicotinsäure oder einem ihrer funktioneilen
Derivate in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch
unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoffen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6517864 | 1964-11-18 | ||
| JP6285965 | 1965-10-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620748A1 DE1620748A1 (de) | 1970-05-14 |
| DE1620748B2 DE1620748B2 (de) | 1974-10-24 |
| DE1620748C3 true DE1620748C3 (de) | 1975-06-19 |
Family
ID=26403915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1620748A Expired DE1620748C3 (de) | 1964-11-18 | 1965-11-16 | 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3propandiolnicotinate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3384642A (de) |
| BE (1) | BE672385A (de) |
| CH (1) | CH451143A (de) |
| DE (1) | DE1620748C3 (de) |
| DK (1) | DK112383B (de) |
| FR (1) | FR4854M (de) |
| GB (1) | GB1131498A (de) |
| NL (1) | NL6514807A (de) |
| SE (1) | SE310676B (de) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3479364A (en) * | 1967-07-17 | 1969-11-18 | Searle & Co | Pyridinecarboxylic acid esters of benzenehexol |
| AU2003250483A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-03-11 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| US20060063803A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-23 | Pfizer Inc | 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| ES2382009T3 (es) | 2006-12-01 | 2012-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares |
| BR112015026513A2 (pt) | 2013-04-17 | 2017-07-25 | Pfizer | derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| FI3911648T3 (fi) | 2019-01-18 | 2025-01-10 | Astrazeneca Ab | 6'-[[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pyrimidinyyli]amino]syklopentyyli]amino][1(2h),3'-bipyridin]-2-oni pcsk9:n estäjänä ja menetelmät sen käyttöön |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2863873A (en) * | 1956-08-29 | 1958-12-09 | Bofors Ab | Esters of nicotinic acid |
| GB904780A (en) * | 1958-05-28 | 1962-08-29 | Exxon Research Engineering Co | Manufacture of trimethylol alkanes |
-
1965
- 1965-11-15 NL NL6514807A patent/NL6514807A/xx unknown
- 1965-11-16 BE BE672385D patent/BE672385A/xx unknown
- 1965-11-16 US US508140A patent/US3384642A/en not_active Expired - Lifetime
- 1965-11-16 FR FR38625A patent/FR4854M/fr not_active Expired
- 1965-11-16 DE DE1620748A patent/DE1620748C3/de not_active Expired
- 1965-11-16 GB GB48630/66A patent/GB1131498A/en not_active Expired
- 1965-11-16 SE SE14816/65A patent/SE310676B/xx unknown
- 1965-11-17 DK DK591865AA patent/DK112383B/da unknown
- 1965-11-18 CH CH1591765A patent/CH451143A/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1620748A1 (de) | 1970-05-14 |
| DK112383B (da) | 1968-12-09 |
| FR4854M (de) | 1967-02-20 |
| GB1131498A (en) | 1968-10-23 |
| NL6514807A (de) | 1966-05-20 |
| DE1620748B2 (de) | 1974-10-24 |
| CH451143A (de) | 1968-05-15 |
| SE310676B (de) | 1969-05-12 |
| US3384642A (en) | 1968-05-21 |
| BE672385A (de) | 1966-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1620748C3 (de) | 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3propandiolnicotinate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1967162C3 (de) | 5-Methoxytetralon-(1)-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE1545575C2 (de) | N, N'-Bis- eckige Klammer auf 3"(3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl eckige Klammer zu -homopiperazin | |
| AT266832B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten und ihren Salzen | |
| DE2603541C2 (de) | Phenyl- und Benzylphosphonatester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2737520A1 (de) | Tetrahydropyridylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE2521347B2 (de) | Hydroxylsubstituierte 2-Chlor- a -(tertbutylaminomethyD-benzylalkohole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel | |
| DE2822473C2 (de) | Alkanolaminderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Alkanolaminderivate enthalten | |
| DE2512702C2 (de) | Substituierte 1-Amino-3-phenyl-indole, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE912214C (de) | Verfahren zur Herstellung halogenierter Pyridin-3-carbonsaeure-ester | |
| DE2458374A1 (de) | Neuartige 1,3-benzodioxol-abkoemmlinge | |
| AT163167B (de) | Verfahren zur Darstellung von basischen Estern und Amiden von 1-Aryl-cycloalkyl-1-carbonsäuren | |
| DE957036C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, den Muskeltonus beeinflussenden Diammoniumverbindungen | |
| DE2608506A1 (de) | Neue phosphorverbindungen, ihre herstellung sowie zusammensetzungen mit diesen verbindungen | |
| DE932011C (de) | Verfahren zur Herstellung von aminoalkyl-substituierten 6-Halogen-, 6-Nitro- oder 6-Cyan-4-amino-1, 3-xylolen | |
| DE952715C (de) | Verfahren zur Herstellung neuer antihistaminwirksamer basischer AEther | |
| DE931828C (de) | Verfahren zur Herstellung von AEthylendiaminderivaten | |
| DE918146C (de) | Verfahren zur Herstellung von aminoalkyl-substituierten 2-Nitro-4amino-toluolen und 2-Cyan-4-amino-toluolen | |
| DD232493A5 (de) | Verfahren zur herstellung von kondensierten as-triazin-derivaten | |
| DE1668964A1 (de) | Neue Trimethylhydrochinonderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE1795828A1 (de) | Adenosinderivate | |
| DE1118218B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1, 4-Benzodioxanderivaten | |
| DE1137439B (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Morpholinen | |
| DE2257750A1 (de) | Isoxazolinonderivate | |
| DE1083273B (de) | Verfahren zur Herstellung von quartaeren Ammoniumverbindungen der Tetrahydrofuranreihe |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |