DE940831C - Verfahren zur Herstellung eines Pyridopyrimidindions - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines Pyridopyrimidindions Aus »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft;, Bd. 57, .[192q.], S. 1168 bis 1172, war es bekannt, 3-Alkyl-2-pyrido[i, 2-a]pyrimidin-2, 4.(3H)-dione durch Umsetzung von 2-Aminopyridin mit Alkylmalonsäure-dialkylester herzustellen.
• Es würde nun gefunden, daB ein neues Pyridopyrimidindion, nämlich das 3-Phenyl-2-pyridö[i, 2-a]-pyrimidin-2, 4(3H)-dion, und dessen Salze mit Basen eine ausgezeichnete depressorische Wirkung auf die unteren Spinalnervenzentren ausüben, die die vorbekannten Verbindungen nicht aufweisen. Zufolge dieser Wirkung, die der chemotherapeutischen Wir: kung des unter dem Handelsnamen Mephenesin bekannten 3-o-Tolyloxy-i, 2-propandiols ähnlich ist; lassen sich diese Pyridopyrimidindione und deren Salze therapeutisch, z. B. als muskulotrope Spasmolytika in der Behandlung von spastischen und neuromuskulären Störungen, verwenden. Das freie 3-Phenyl-2-pyrido [i, 2-a]pyrimidin-2, 4(3H)-dion besitzt, in der Ketoform dargestellt, ,folgende Formel: Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen a-Phenyhnalonsäuredialkylester mit 2-Aminopyridin erwärmt, worauf das gebildete 3-Phenyl-2-pyrido[i, 2-a]pyrimidin-2, 4(3 H)-dion gegebenenfalls mit Basen, z. B. Natriumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd, Äthylamin und ähnlichen anorganischen und organischen Basen, umgesetzt wird. Zweckmäßig werden der a-Phenylmalonsäure-dialkylester und das z-Aminopyridin miteinander irr einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diphenyläther, zur- Reaktion gebracht. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß eine Mischung von a-Phenylmalonsäurediäthylester, 2-Aminopyridin und Diphenyläther so erwärmt wird, daß der während der Kondensationsreaktion gebildete Äthylalkohol fortwährend abdestilliert, worauf das Kondensationsprodukt von der Reaktionsmischung -abgetrennt wird. Beispiel i In einem mit Rückflußkühler versehenen Kolben werden 189 g a-Phenylmalonsäure-diäthylester und 75 g 2-Aminopyridin in einem Ölbad auf- ungefähr 16o bis 175° erhitzt. Der obere Teil des Rückflußkühlers ist mit einer Vakuumpumpe verbunden. Während der Heizperiode wird ein Druck von ungefähr 5o bis 6o mm Quecksilbersäule aufrechterhalten. Sobald die Reaktion beginnt, wird Äthylalkohol frei; die Temperatur des Rückflußkühlers wird so eingestellt, daß der Alkohol entweicht, während unverändertes Ausgangsmaterial zurückgehalten wird und in den Kolben zurückfließt. Es bildet sich allmählich ein fester gelber Körper. Nach 21/z Stunden läßt man die Reaktionsmischung abkühlen. Nach dem Erkalten wird der Inhalt des Kolbens mit Äther digeriert und filtriert. -Auf dem Filter bleibt 3-Phenyl-2-pyrido-[z, 2-a]pyrimidin-2, 4(3 H)-dion zurück. Das Produkt ist gelb und schmilzt bei ungefähr 295 bis 297° unter Zersetzung.
• Zwecks weiterer Reinigung werden io g des 3-Phenyl-2-pyrido[i, 2-a]pyrnnidm-2, 4(3H)-dions in einer heißen Mischung von 85 ccm Essigsäure und 5 ccm Wasser gelöst. Beim Stehen scheidet sich das reine Produkt =in Form glänzender- gelber Kristalle aus. Letztere werden abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene 3-Phenyl-2-pyrido[i, 2-a]pyrimidin-2, 4(3H)-dion schmilzt bei ungefähr 295 bis 297° unter ZersetZung.
• Zur Gewinnung der Salze geht man zweckmäßig wie _ folgt vor: Natriumsalz: Eine wäßrige Suspension von 3-Phenyl-2-pyrido-[i, 2-a]-pyrirnidin-2, 4(3H)-dion wird unter starkem Rühren mit 5o°/oiger Natronlauge langsam versetzt bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die entstandene Lösung wird mit dem dreifachen Volumen Aceton verdünnt. Beim Stehen kristallisiert das Natriumsalz aus. Es wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen- und getrocknet. Das Natriumsalz ist in Wasser gut löslich.
• Äthylaminsalz: Eine 2o°/oige wäßrige Äthylaminlösung wird langsam unter Rühren so lange in eine wäßrige Suspension von 3-Phenyl-2-pyrido[i, 2-a]-pyrimidin-2, 4(3H)-dion gegeben, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Dann setzt man noch ungefähr 4 Teile Aceton zu. Beim Stehen kristallisiert das Äthylaminsalz aus. Es wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, Beispiel z Eine Mischung von 9,4g a-Phenylmalonsäurediäthylester, 3,8 g 2-Aminopyridin und 25 ccm Diphenyläther wird unter Rühren während 45 Minuten auf ungefähr 185 bis igo° erwärmt. Es bilden sich allmählich gelbe Kristalle. Nach dem Abkühlen wird das gebildete 3-Phenyl-2-pyrido[i, 2-a]pyrimidin-2, 4 (3 H)-dion abgesaugt. Nach dem Waschen mit Alkohol und Äther schmilzt es bei ungefähr 295 bis 297° unter Zersetzung.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung eines Pyridopyrimidindions durch Erhitzen von a-Aminopyrimidin mit durch einen Kohlenwasserstoffrest C-substituierten Malönsäuredialkylestem, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung Phenylinalonsäuredialkylester verwendet werden und das so erhaltene 3-Phenyl-2-pyrido[i, 2-a]pyrimidin-2, 4(3 H)-dion gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird:
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß der a-Phenylmalonsäure-dialkylester mit dem 2-Aminopyridin in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diphenyläther, zur Kondensation gebracht wird.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch i bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von a-Phenylmalonsäure-diäthylester, 2-Aminopyridin und Diphenyläther so erwärmt, daß der während der Kondensationsreaktion gebildete Äthylalkohol fortwährend abdestilliert, worauf das Kondensationsprodukt von der Reaktionsmischung abgetrennt wird. Angezogene Druckschriften Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 57 [1924], S. 1168 bis 1172.