DE2855279C2

DE2855279C2 - Cheliertes 1,8-Naphthyridinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridinderivaten

Info

Publication number: DE2855279C2
Application number: DE2855279A
Authority: DE
Inventors: Haruhito Osaka Akimoto; Nanao Sakai Osaka Watanabe
Original assignee: Koei Chemical Co Ltd
Current assignee: Koei Chemical Co Ltd
Priority date: 1977-12-27
Filing date: 1978-12-21
Publication date: 1987-01-08
Also published as: IT1101647B; DE2855279A1; GB2011395A; GB2011395B; IT7830941A0; JPS5492992A; US4182880A; CH639391A5; JPS6011913B2

Description

Die Erfindung betrifft chelierte 1,8-Naphthyridinderivate und ein Verfahren zur Herstellung der chelierten 1,8- Naphthyridinderivate und von 1,8-Naphthyridinderivaten. Insbesondere betrifft die Erfindung chelierte 1,8-Naphthyridinderivate mit der folgenden allgemeinen Formel (I): °=c:150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; H&udf53;vu10&udf54;worin X und Y unabhängig voneinander einen niederen Alkylrest bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung der chelierten 1,8-Naphthyridinderivate (I) und von 1,8-Naphthyridinderivaten mit der folgenden allgemeinen Formel (III): °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, aus Verbindungen (Ausgangsstoffe) mit der folgenden allgemeinen Formel (II): °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist.
Die 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (III) sind Stoffe, die als pharmazeutische Verbindungen verwendbar sind. Insbesondere ist eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (III), worin X ein Methylrest ist und Y ein Äthylrest ist, ein vorteilhafter antibakterieller Stoff und wurde in Japanese Pharmacopoeia als Nalidixsäure beschrieben.
Es sind verschiedene Methoden zur Herstellung von Nalidixsäure bekannt, d. h. von 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
Die US-PS 35 90 036 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Nalidixsäure, wobei man eine Verbindung (A) mit Äthyljodid äthyliert und die entstandene Verbindung (B) hydrolysiert, wie das folgende Schema zeigt: °=c:180&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz17&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Gemäß dieser Methode beträgt jedoch die Ausbeute der Verbindung (B) nur 27 Mol-%, wie in Beispiel 16 der US-PS 35 90 036 beschrieben ist.
Die US-PS 35 90 036 beschreibt ferner eine Herstellungsmethode für Nalidixsäure, wobei man eine Verbindung (C) mit Äthyljodid oder Diäthylsulfat äthyliert, wie im nachstehenden Schema gezeigt wird: °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Wenn man die Äthylierung mit dem teuren Äthyljodid durchführt, und sogar wenn man das teure Äthyljodid im großen Überschuß verwendet, z. B. die 3,1fache Menge der stöchiometrischen Menge, beträgt die Ausbeute an Nalidixsäure 56 Mol-%. Selbst wenn man die Reaktion unter übertriebenen Bedingungen durchführt, wenn man z. B. die Reaktion sogar 5 Tage lang unter Rückflußkochen unter Verwendung eines großen Überschusses an Äthyljodid durchführt (d. h. der 6,1fachen Menge der stöchiometrischen Menge), beträgt die Ausbeute maximal 66 Mol-%. Wenn man die Äthylierung mit Diäthylsulfat durchführt, ist nicht nur die Methode wegen der Giftigkeit des Äthylierungsmittels gefährlich, sondern beträgt auch die Ausbeute maximal nur 48 Mol.%.
Die US-PS 38 13 406 beschreibt die Methode, wobei man Nalidixsäure direkt durch Ringschlußkondensation in Gegenwart von Polyphosphorsäure einer Verbindung mit der folgenden Formel herstellt: °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Bei diesem bekannten Verfahren, bei dem Polyphosphorsäure als Katalysator verwendet wird, beträgt die Ausbeute höchstens 54%. Außerdem entstehen Nebenprodukte in großer Menge, so daß wiederholt eine Umkristallisation zur Reinigung durchgeführt werden muß, wenn die gewünschte Verbindung in hoher Reinheit, wie sie für die Verwendung in Arzneimitteln erforderlich ist, erhalten werden soll.
Erfindungsgemäß können dagegen die 1,8-Naphthyridinderivate leicht in hohen Ausbeuten erhalten werden. So beträgt beispielsweise die Ausbeute an Nalidixsäure im weiter unten folgenden Beispiel 2 nach der Reinigung 85,4%. Hinzu kommt, daß die Reinigung sehr einfach ist, da die Menge der entstehenden Nebenprodukte sehr gering ist. Erfindungsgemäß können auch die 1,8-Naphthyridinderivate auf einfache Weise in hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit erhalten werden.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß sich beim Erhitzen der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex chelierte 1,8-Naphthyridinderivate bilden.
Die Erfindung betrifft chelierte1,8-Naphthyridinderivate mit der folgenden allgemeinen Formel (I): °=c:150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y unabhängig voneinander einen niedrigen Alkylrest bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung der chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I), wobei man eine Verbindung mit der folgenden allgemeinen Formel (II): °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist, einer Ringschlußkondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex bei erhöhter Temperatur unterwirft. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridinderivaten mit der folgenden allgemeinen Formel (III): °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, wobei man die chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) mit Wasser und/oder einem Alkohol behandelt.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man die erfindungsgemäßen chelierten1,8-Naphthyridinderivate (I), und die 1,8-Naphthyridinderivate (III) leicht in hohen Ausbeuten.
Als Ausgangsstoff verwendet man Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel (II): °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X, Y und R unabhängig voneinander jeweils ein niedriger Alkylrest sind, insbesondere ein Methylrest, Äthylrest oder Propylrest. Diese Malonatverbindungen unterwirft man einer Ringschlußkondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex und erhält chelierte 1,8-Naphthyridinderivate mit der folgenden allgemeinen Formel (I): °=c:150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben.
Die chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen und vorteilhafte Zwischenprodukte für 1,8-Naphthyridinderivate.
Die Ringschlußkondensation führt man durch, indem man eine Mischung der Malonatverbindung der allgemeinen Formel (II) und von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei 180 bis 250°C, vorzugsweise 200 bis 240°C, 1 bis 60 Minuten, vorzugsweise 4 bis 40 Minuten lang hält. Wenn man die Ringschlußkondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt, kann man das Mischen der Rohstoffe und des Lösungsmittels auf verschiedene Weise durchführen. Beispielsweise kann man eine Methode anwenden, bei welcher man die Melonatverbindung und ein Lösungsmittel mischt und nach Erwärmen der Mischung auf die vorgeschriebene Temperatur Bortrifluorid einbläst oder einen Bortrifluoridkomplex zu der Mischung zugibt; oder man kann eine Methode anwenden, bei welcher man die Malonatverbindung, einen Bortrifluoridkomplex und ein Lösungsmittel bei Raumtemperatur mischt und die Mischung tropfenweise zu einem Lösungsmittel zugibt, das getrennt davon auf die vorgeschriebene Temperatur erwärmt wurde.
Als Bortrifluoridkomplex kann man beliebige Komplexe von Bortrifluorid verwenden, beispielsweise Ätherkomplexe, z. B. Komplexe cyclischer Äther oder Dialkylätherkomplexe, oder Ketonkomplexe. Typische Beispiele für den Bortrifluoridkomplex, den man erfindungsgemäß verwenden kann, sind Tetrahydrofuran-, Dibutyläther-, Diäthyläther- und Acetonkomplexe von Bortrifluorid. Diese Komplexe kann man einzeln oder als ihre Mischung verwenden. Die Menge des Bortrifluorids und/ oder Bortrifluoridkomplexes beträgt 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, pro Mol der Malonatverbindung mit der allgemeinen Formel (II).
Man kann zweckmäßig erfindungsgemäß beliebige organische Lösungsmittel verwenden, die stabil sind und einen Siedepunkt haben, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250°C aufrechtzuerhalten, beispielsweise Diarylverbindungen, z. B. Diphenyl- und Diarylätherverbindungen, beispielsweise Diphenyläther. Diphenyläther und eine Mischung von Diphenyläther und Diphenyl werden bevorzugt, weil sie leicht erhältlich sind. Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels ist nicht begrenzt, aber vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit des Betriebes, ist es wünschenswert, das Lösungsmittel in einer Menge von nicht mehr als 15 Gewichtsteilen zu verwenden, bezogen auf einen Gewichtsteil der Malonatverbindung.
Erfindungsgemäß kann man 1,8-Naphthyridinderivate mit der folgenden allgemeinen Formel (III) erhalten: °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, indem man nur die erhaltenen chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit der allgemeinen Formel (I) mit Wasser oder einem Alkohol in Abwesenheit oder in Gegenwart einer alkalischen Verbindung oder einer Säure behandelt. Wenn man die Ringschlußkondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt hat, kann man die erhaltene Mischung aus der Kondensationsreaktion der Behandlung so unterwerfen, wie sie ist, oder man kann die chelierten 1,8-Naphthyridinderivate zuerst aus der Mischung der Kondensationsreaktion isolieren und danach der Behandlung unterwerfen.
Alkohole, wie z. B. Methanol und Äthanol, verwendet man für die Behandlung gemäß der Erfindung.
Wenn man die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer alkalischen Verbindung durchführt, kann man beliebige alkalische Verbindungen verwenden, und üblicherweise verwendet man Alkalimetallhydroxide, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, die leicht erhältlich sind. Die zu verwendende Menge der alkalischen Verbindung ist nicht begrenzt. Wenn man beispielsweise die Kondensation unter Verwendung von 1 Mol Malonatverbindung durchführt und danach das erhaltene chelierte 1,8-Naphthyridinderivat mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (10 Gew.-%) behandelt, ist es von einem betrieblichen Gesichtspunkt aus vorteilhaft, 1 bis 8 l der wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zu verwenden. Die Alkalibehandlung führt man bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur durch. Weil die Behandlungszeit verkürzt wird, führt man die Alkalibehandlung vorzugsweise unter Erwärmen durch, üblicherweise bei einer Temperatur von nicht weniger als 30°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 100°C. Nach Beendigung der Alkalibehandlung erhält man die kristallinen 1,8-Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (III) durch Neutralisieren mit einer Säure. Wie sich aus dem vorstehenden klar ergibt, bedeutet erfindungsgemäß die Alkalibehandlung nicht nur die Behandlung der chelierten 1,8-Naphthyridinderivate mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer alkalischen Verbindung, sondern auch die Säureneutralisationsbehandlung von Alkalisalzen der 1,8-Naphthyridinderivate.
Außer der Alkalibehandlung, wodurch man das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute isolieren kann, ist es ferner möglich, die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer Säure durchzuführen. Die für diesen Zweck verwendeten Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, z. B. Schwefelsäure oder Salzsäure. Die Säurebehandlung führt man bei einer Temperatur von nicht weniger als Raumtemperatur durch, vorzugsweise bei 80 bis 100°C. Nach Beendigung der Säurebehandlung läßt man die erhaltene Mischung danach stehen oder kühlt sie, gibt gegebenenfalls eine große Menge Wasser zu und erhält die kristallinen 1,8-Naphthyridinderivate.
Die chelierten 1,8-Naphthyridinderivate kann man ferner behandeln, indem man nur Wasser und/oder einen Alkohol ebenso gut wie die Alkalibehandlung und die Säurebehandlung anwendet. In diesem Fall ist es vorteilhaft, die chelierte Verbindung aus der Mischung der Kondensationsreaktion zu isolieren und danach der Behandlung zu unterwerfen. Die Behandlung führt man durch, indem man eine Mischung der chelierten Verbindung mit Wasser und/oder einem Alkohol am Rückfluß erhitzt, danach die Mischung stehen läßt oder abkühlt, und die kristallinen 1,8-Naphthyridinderivate erhält, indem man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert.
Die demgemäß erhaltenen 1,8-Naphthyridinderivate sind von relativ großer Reinheit, und man kann sie durch übliches Umkristallisieren reinigen und ein Produkt hoher Qualität erhalten.
Die 1,8-Naphthyridinderivate kann man in hoher Ausbeute und in einem hohen Gütegrad bzw. mit einem großen Wirkungsgrad gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen, das industriell vorteilhaft ist.
Nachstehend wird die Erfindung durch die Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Bei Raumtemperatur mischte man 50,19 g Diäthyl-N-äthyl-N- (6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 25 g eines Wärmemediums (Handelsprodukt "Dowtherm A") und 25 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex. Die erhaltene Mischung gab man tropfenweise in einem Zeitraum von 32 min zu 400 g des genannten Wärmemediums und erwärmte unter Rühren auf ca. 230°C. Niedrigsiedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, zog man aus dem Reaktionssystem ab. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Reaktionsmischung weiter bei etwa 230°C 5 Minuten lang und kühlte danach auf Raumtemperatur. Den Niederschlag filtrierte man ab, wusch mit Petroläther und erhielt 43,39 g 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure-BF&sub2;-Chelat. Die Ausbeute betrug 94,4 Mol-%.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse, der Schmelzpunkt, die Ergebnisse der Massenspektrometrie- und der NMR-Analyse waren folgendermaßen:
Elementaranalyse:
berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub2;O&sub3;BF&sub2;:
C 51,47%, H 3,96%, N 10,00%, B 3,86%, F 13,57%;
gefunden:
C 51,08%, H 4,09%, N 10,26%, B 4,04%, F 12,9%.
Schmelzpunkt: 270 bis 272°C (Zersetzung).
Massenspektrometrie: Meßbedingungen: 20°C, 130 V.
Stammpeak (parent peak): 280.
NMR-Analyse:
Meßbedingungen: Frequenz: 60 MHz; Lösungsmittel: DMSO-d&sup6;; interner Standard: TMS
Chemische Verschiebung: delta=1,87 (Triplett, 3 H), 3,14 (Singulett, 3 H), 5,21 (Quartett, 2 H), 8,20 (Dublett, 1 H), 9,11 (Dublett, 1 H), 10,00 (Singulett, 1 H) ppm.

Beispiel 2

Bei Raumtemperatur mischte man 10,1 g Diäthyl-N-äthyl-N- (6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortrifluorid/ Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g einer Mischung von Diphenyläther und Diphenyl (2,4 : 1 auf Gewichtsbasis). Die erhaltene Mischung gab man tropfenweise in einem Zeitraum von 25 Minuten zu 75 g einer Mischung von Diphenyläther und Diphenyl (2,4 : 1 auf Gewichtsbasis), rührte und hielt bei 228 bis 231°C, während man die niedrig siedenden Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Reaktionsmischung weiter bei 228 bis 231°C 5 Minuten lang, und kühlte danach ab. Zu der Reaktionsmischung gab man 200 g einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (10%), und führte die Alkalibehandlung auf einem kochenden Wasserbad eine Stunde lang unter Rühren durch. Nach dem Abkühlen machte man die wäßrige Schicht durch Zugabe von Essigsäure sauer, filtrierte den Niederschlag ab, trocknete ihn und erhielt 6,6 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 91,5 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 18 g Dimethylformamid um und erhielt 6,54 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 85,4 Mol-%. Der Schmelzpunkt des Reinproduktes betrug 228 bis 230°C und eine Mischung des Reinproduktes mit reiner Nalidixsäure zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung. Auch das IR-Absorptionsspektrum stimmte mit dem der authentischen Nalidixsäure überein.

Beispiel 3

Zu 80 g Diphenyläther gab man 10,14 g Diäthyl-N-äthyl-N- (6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 242°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 6,5 g Bortrifluorid/Dibutyläther-Komplex, hielt das Ganze bei der gleichen Temperatur 6 Minuten lang, während man die niedrig siedenden Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 7,18 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 93,4 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,93 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 77,1 Mol-%.

Beispiel 4

Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,9 g Diäthyl-N-methyl-N-(6- methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 230°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex, hielt weiter das Ganze bei der gleichen Temperatur 6 Minuten lang, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,5 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 87,9 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,3 g gereinigte 1,7-Dimethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 71,7 Mol-%.

Beispiel 5

Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,8 g Diäthyl-N-n-propyl-N- (6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 230°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex, hielt das Ganze bei der gleichen Temperatur 6 Minuten lang, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,7 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 88,9 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,5 g gereinigte 1-n-Propyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure. Die Ausbeute und der Schmelzpunkt des Reinproduktes betrugen 73,0 Mol-% bzw. 208 bis 209°C.

Beispiel 6

Zu 80 g Diphenyläther gab man 9,9 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6- äthyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 225 bis 230°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 5 g Bortrifluorid/Tetrahydrofuran-Komplex. Das Ganze hielt man bei der gleichen Temperatur weitere 6 Minuten, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,6 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 86,7 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,4 g 1-Diäthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute und der Schmelzpunkt des Reinproduktes betrug 71,0 Mol-% bzw. 173 bis 174°C.

Beispiel 7

Zu 80 g einer Mischung aus Diphenyläther udn Diphenyl (3 : 1 auf Gewichtsbasis) gab man 9,74 g Diäthyl-N-äthyl-N-(6- methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und hielt die Mischung bei 222 bis 243°C unter Rühren. Zu der Mischung gab man 6,5 g Bortrifluorid/Diäthyläther-Komplex. Das Ganze hielt man bei der gleichen Temperatur 6 Minuten lang, während man niedrig siedenden Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte, und kühlte danach ab. Die Alkalibehandlung führte man auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 durch und erhielt 6,46 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 87,5 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,62 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 76,1 Mol-%.

Beispiel 8

Die Methode von Beispiel 1 wiederholte man, und man gab 10 g des erhaltenen Produktes aus der Ringschlußkondensation, d. h. 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure- BF&sub2;-Chelat, zu 100 ml einer wäßrigen Lösung von Schwefelsäure (5%) und behandelte auf einem kochenden Wasserbad 1 Stunde lang unter Rühren. Die Mischung kühlte man ab, filtrierte den Niederschlag ab; trocknete und erhielt 6,7 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 76,4 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um erhielt 5,69 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute des Reinproduktes betrug 64,9 Mol-%.

Beispiel 9

Bei Raumtemperatur mischte man 9,91 g Diäthyl-N-äthyl-N- (6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortrifluorid/ Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g Diphenyläther und gab die Mischung tropfenweise in einem Zeitraum von 15 Minuten zu 75 g Diphenyläther, rührte und hielt bei 230 bis 235°C, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Mischung bei der gleichen Temperatur weitere 7 Minuten und kühlte danach ab. Den Niederschlag filtrierte man ab, wusch mit Petroläther, trocknete und erhielt 8,23 g eines rohen Chelatproduktes. Das rohe Chelatprodukt gab man zu 200 ml Wasser und behandelte auf einem kochenden Wasserbad eine Stunde lang unter Rühren. Die Mischung kühlte man danach ab, filtrierte den erhaltenen Feststoff ab, trocknete und erhielt 6,44 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 85,7 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 15 g Dimethylformamid um und erhielt 5,48 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute des Reinproduktes betrug 72,9 Mol-%.

Beispiel 10

Bei Raumtemperatur mischte man 9,80 g Diäthyl-N-äthyl-N- (6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, 5 g Bortrifluorid/ Tetrahydrofuran-Komplex und 5 g Diphenyläther, gab die Mischung tropfenweise in einem Zeitraum von 15 Minuten zu 75 g Diphenyläther, rührte und hielt bei 230 bis 235°C, während man niedrig siedende Stoffe, die während der Reaktion entstanden, aus dem Reaktionssystem entfernte. Nach Beendigung der Zugabe hielt man die Mischung bei der gleichen Temperatur weitere 7 Minuten. Die Reaktionsmischung kühlte man danach ab, filtrierte den Niederschlag ab, wusch mit Petroläther, trocknete und erhielt 8,20 g eines rohen Chelatproduktes. Das rohe Chelatprodukt gab man danach zu 200 ml Methanol und ließ die Mischung unter Rückflußkochen eine Stunde unter Rühren reagieren. Nach dem Abkühlen filtrierte man den erhaltenen Niederschlag ab, trocknete und erhielt 5,13 g eines Rohproduktes. Die Ausbeute an diesem Rohprodukt betrug 69,0 Mol-%. Das Rohprodukt kristallisierte man aus 12 g Dimethylformamid um und erhielt 4,38 g gereinigte 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure. Die Ausbeute an Reinprodukt betrug 58,9 Mol-%.

Claims

1. Cheliertes 1,8-Naphthyridinderivat mit der folgenden allgemeinen Formel (I): °=c:150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y unabhängig voneinander einen niedrigen Alkylrest bedeuten.

2. Cheliertes 1,8-Naphthyridinderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen C_1-3-Alkylrest als niedrigen Alkylrest.

3. Cheliertes 1,8-Naphthyridinderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Methylrest als Rest X und einen Äthylrest als Rest Y.

4. Verfahren zur Herstellung von chelierten 1,8- Naphthyridinderivaten der folgenden allgemeinen Formel (I): °=c:150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y unabhängig voneinander einen niedrigen Alkylrest, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der folgenden allgemeinen Formel (II): °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y die vorstehenden Bedeutungen haben und R ein niedriger Alkylrest ist, einer Ringschlußkondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex bei erhöhter Temperatur unterwirft.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringschlußkondensation bei einer Temperatur von 180 bis 250°C durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringschlußkondensation in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt durchführt, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250°C zu halten.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel eine Diarylverbindung verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Diarylverbindung Diphenyl verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel eine Diarylätherverbindung verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Diarylätherverbindung Diphenyläther verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel eine Mischung von Diphenyläther und Diphenyl verwendet.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringschlußkondensation derart durchführt, daß man die Verbindung mit der allgemeinen Formel (II), den Bortrifluoridkomplex und ein organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt, der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250°C zu halten, bei Raumtemperatur mischt und die Mischung zu einem getrennt davon erwärmten organischen Lösungsmittel zugibt, das einen Siedepunkt hat der ausreicht, die Reaktionstemperatur bei 180 bis 250°C zu halten.

13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das Bortrifluorid und/oder den Bortrifluoridkomplex in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) verwendet.

14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bortrifluoridkomplex mindestens eine Verbindung aus der aus Bortrifluoridkomplexen von cyclischem Äther, Dialkyläther und Keton bestehenden Gruppe auswählt.

15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bortrifluoridkomplex den Tetrahydrofurankomplex von Bortrifluorid verwendet.

16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) verwendet, worin der Rest X ein Methylrest ist und der Rest Y ein Äthylrest ist.

17. Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridinderivaten mit der folgenden allgemeinen Formel (III): °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y unabhängig voneinander einen niedrigeren Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der folgenden allgemeinen Formel (II) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche: °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R ein niedriger Alkylrest ist, einer Ringschlußkondensation in Gegenwart von Bortrifluorid und/oder einem Bortrifluoridkomplex bei einer erhöhten Temperatur unterwirft und ein cheliertes 1,8-Naphthyridinderivat mit der folgenden allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche erhält: °=c:150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, und dieses chelierte 1,8-Naphthyridinderivat mit Wasser und/ oder einem Alkohol behandelt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol bei einer Temperatur von 80 bis 100°C durchführt.

19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol Methanol oder Äthanol verwendet.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Wasser und/oder einem Alkohol in Gegenwart einer alkalischen Verbindung oder einer Säure durchführt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der Formel (II) verwendet, worin der Rest X ein Methylrest ist und der Rest Y ein Äthylrest ist.