DE946801C

DE946801C - Verfahren zur Herstellung von Pregnan-11 ª -ol-3, 20-dion und Allopregnan-11 ª-ol-3, 20-dion

Info

Publication number: DE946801C
Application number: DEU1736A
Authority: DE
Inventors: Alan Hart Nathan
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1951-08-31
Filing date: 1952-07-09
Publication date: 1956-08-09
Also published as: US2647134A

Description

Verfahren zur Herstellung von. Pregnan-11 a-ol-3, 20-dion und Allopregnan-11 a-ol-3, 20-dion Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-iia-ol-3, 2o-dion durch katalytische Hydrierung von iia-Oxyprogesteron, wobei nur in geringer Menge das isomere Allopregnan-iia-ol-3, 20-dion erhalten wird.
Es ist bekannt, daß sich ganz allgemein ungesättigte Ketone mit Palladiumkatalysatoren in Alkohol zu den entsprechenden gesättigten Ketonen hydrieren lassen, und es wurde diese Reaktion auch bereits auf Steroide angewandt. So gelang es auf diesem Wege, Cortison in 17, 2i-Dioxyallopregnan-3, ii, 2o-trion und Corticosteron in Allopregnan-ii, 2i-diol-3, 2o-dion umzuwandeln. Auch wurde bereits Cholestenön auf diese Weise in ätherischer Lösung zum Koprostanon hydriert.
Es wurde nun gefunden, daß man iia-Oxyprogesteron, welches, wie im nachstehenden Beispiel näher beschrieben wird, durch ein Gärverfahren aus Progesteron hergestellt werden kann, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, beispielsweise 3o°Joiger Palladium-Aktivkohle, mit Wasserstoff bis zur Aufnahme von etwa i Mol Wasserstoff hydrieren kann, wobei überraschenderweise in hohem Ausmaß das Pregnaniia-ol-3, 2o-dion, d. h. die hydrierte Verbindung der normalen Reihe (A: B = cis), neben geringeren Mengen Allopregnan-iia-ol-3, 2o-dion, d. h. der hydrierten Verbindung der Alloreihe, (A: B = trans), gebildet wird.
Das als Ausgangsverbindung verwendete iia-Oxyprogesteron kann vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol oder Chloroform, vorzugsweise Äthanol, gelöst werden. Der Katalysator wird sodann zugesetzt. Die Lösung kann, -wenn gewünscht, auch durch Zusatz einiger Tiopfen. eines Amins, z: B. von Triäthanolamin, basisch gemaef@t<yverden. Sodann wird Wasserstoff eingeführt -und._@;Reaktion'smischung so lange geschüttelt, bis die tlieöretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Im allgemeinen kann die Reaktion bei Raumtemperatur und etwa 0,4 kg/em2 Wasserstoffdruck zu Ende geführt werden. Man kann aber auch bei anderen Temperaturen, beispielsweise zwischen etwa o° und etwa 6o°, arbeiten. Man kann natürlich auch bei höheren oder niedrigeren Wasserstoffdrucken arbeiten. Die Reduktionsprodukte können durch bekannte Ver= fahren, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes oder auf chromatographischem Wege abgetrennt werden. .
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können als Zwischenprodukte für die präparative Darstellung biologisch wirksamer Verbindungen, wie Cortison, Verwendung finden. Sie sind aber` auch selbst physiologisch wirksam.
So kann das Pregnan-iia-ol-3, 2o-dion mit Chromsäure in Essigsäure zu dem bekannten Pregnan-3, 11, 2o-trion oxydiert werden. Auf ähnliche Weise kann man das bekannte Allopregnan-3, ix, 2o-trion aus Allopregnan-iia-01-3, 2o-dion erhalten. Beide Trione können auf bekannte Weise in Cortison übergeführt werden, z. B. durch Einführung von Oxygruppen in die 17- und 2i-Stellung und Einführung einer Doppelbindung am Kohlenstoffatom 4. Die besondere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, ist durch die a-Stellung der Oxygruppe am .Kohlenstoffatom ii gegeben. Im Gegensatz zu den Verbindungen, bei welchen sich diese Oxygruppe in ß-Stellung befindet, können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen leicht verestert werden. Derartige Ester können zum Schutz der Oxygruppe bei nachfolgenden chemischen Umsetzungen dienen. Sie können ferner bei der Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen mit Estergruppen am eiständigen Kohlenstoffatom von Nutzen sein.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung des iia-Oxyprogesterons wird im Rahmen der Erfindung Schutz nicht begehrt. Beispiel i a) In 41 einer 32 bis 48 Stunden gewachsenen Kultur von Rhizopus arrhizus wurde i g Progesteron, in 50 ccm Aceton gelöst, suspendiert. Die Kultur wurde sodann bei Raumtemperatur 48 Stunden bebrütet. Darnach hatte sich ein p,1-Wert von 3,5 eingestellt. Die Gärflüssigkeit und das Mycel wurden nun nacheinander j e dreimal mit 11, einmal mit 21 und einmal mit 11 Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridauszüge wurden vereinigt, zweimal mit je 4ooccm Z0joiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit je 500 ccm Wasser gewaschen. Der Methylenchloridaüszug wurde in Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand -in 5o ccm Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung -in einem ioo ccm fassenden Becherglas durch einett Luftstrom zur Trockene gebracht. Der 1,585 g wiegende Rückstand wurde in 5.ecm heißem Methanol gelöst und langsam auf Raumtemperatur abgeküMt, wobei sich 75 mg Kristalle ausschieden. Der Rückstand aus der Mutterlauge wurde durch Verdunsten an der Luft vom Lösungsmittel.befreit, in 50 ccm Benzol gelöst und über A1203 chromatographiert.. Zu diesem Zweck wurden 50 g mit Säure gewaschene A1203, das bei 45° getrocknet war, als Adsorbens verwendet. Die Säule wurde mit ioo-ccm-Portionen der nachstehenden Lösungsmittel in der nachstehenden Reihenfolge entwickelt: Benzol, Benzol; Benzol + 5 % Äther, Benzol--- 5)[, Äther, Benzol + =ü0/ƒ; Äther, Benzol + 5o 0/,-Äther, Benzol + 50 0% Äther, Äther, Äther, Äther + 5 % Chloroform, Äther + 5.0fƒ, Chloroform, Äther + io O f, Chloroform, Äther + 1o0%, Chloroform, Äther + 50 % Chloroform, Äther -I- 500/a Chloroform, . Chloroform, Chloroform, Chloroform + 5 0% Aceton, Chloroform + 5 0% Aceton, Chloroform + io % Aceton, Chloroform + io o% Aceton, Chloroform + 50 0% Aceton, Chloroform + 500%, Aceton, Aceton, Aceton, Aceton + 5 % Methanol, Aceton + 5 % Methanol, Aceton + io % Methanoh Aceton + io0fo Methanol, Aceton + 5o0% MethanoI, Aceton + 50 0% Methanol, Aceton + 50 0[, Methanol. Die mit Chloroform + 5 0% Aceton hergestellten Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockene abgednnstet. Der Rückstand wurde in. 2 ccm heißem Methanol gelöst und filtriert. Nach dem Abkühlen über Nacht wurden 171 mg kristallisiertes iia-Oxyprogesteron mit einem F. = 166 bis 167° erhalten. Eine umkristallisierte Probe zeigt die folgenden Kernzahlen: F. =166 bis 167'; [a] D = + 175,9 (Chloroform).

Analyse:

Berechnet für C21113ƒ03 C 76,4%, H 9i,00%:

gefunden C 76,60%, H 8,920/0.

Die Struktur dieser Verbindung wurde durch Überführung in das bekannte ii-Ketoprogesteron (Reichsteen, Helv. Chim. Acta., Bd. 23, 1940, S. 684, sowie Bd.26, 1943, S. 74 mit Chromsäure in Essigsäure bestätigt.
b) Eine Lösung aus 250 mg (0,75 Mol) iia-Oxyprogesteron (Peterson und Murray, Journ. Amer. 'Chem. Soc., Bd.74, 1952, S. 1871) in Zoo ccm Äthanol, dem 6 Tropfen Triäthanolamin zugesetzt waren, wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von etwa 5 kg in Gegenwart von 45 mg 30 %iger Paladium-Kohle als Katalysator in einem Hydrierapparat mit Quecksilbermanometer hydriert. Die zur Hydrierung benötigte Zeit betrug etwa 2o Minuten. Nach dem Filtrieren und Abdampfen wurde ein Rückstand im Gewicht von 265 mg mit einem Schmelzpunkt im Bereiche von 145 bis z85° erhalten... Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus a ccm ther und 9 ccm Petroläther der Siedegrenzen 6o bis 7o° (bekannt unter dem Handelsnamen Skelly Sove B) extrahiert. Aus diesem Extrakt schieden sich beim Stehen 8 mg (320[o) Pregnan-i i a-ol-3, 3o-dion als gefiederte Nadeln mit einem Schmelzpunkt von etwa 85 bis 9o° aus. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von etwa 6 Tropfen Äthylacetat und 5 ccm des vorstehend genannten Petroläthers wurde das Verhalten beim Schmelzen nicht verändert.
Analyse:

Berechnet für C21H"0a C 75,86o%, H 9,70°%;

gefunden C 76,i30/0, H 9,630%.

Der aus der Mutterlauge erhaltene Rückstand wog 146 mg und schmolz bei 165 bis 185°. Umkristallisieren aus Äthyläther ergab 85 mg (340%) Allopregnaniia-ol-3, 2o-dion, F. = 193 bis 196°; Erweichen bei etwa igo°. Eine gereinigte Probe schmolz bei 198,5 bis 199,5°.

Analyse

Berechnet für C21113203 C75,860/0, H 9,70 °% ;

gefunden C75,590[0, H 9,98 °%.

Die Trennung des durch Hydrierung von iia-Oxyprogesteron erhaltenen Produktes wurde auch chromatographisch durchgeführt. Aus einer innigen Mischung von 16,7 g Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celite S-545) und 8,3 g Aktiv-Kohle (bekannt unter dem Handelsnamen DarcoG-6o) wltrde mit etwa i5o ccm Methanol eine etwa 3 cm dicke Säule feucht gepackt. Das Verhältnis von 50 g Adsorbens zu i g Hydrierungsprodukt, wie es hier verwendet wurde, war in Fällen, in welchen die Verbindung der normalen Reihe überwiegend vorhanden war, befriedigend. Wenn die Allo-Verbindung vorherrschte oder wenn die Zusammensetzung des Gemisches unbekannt war, wurde " ein Verhältnis Adsorbens zu Hydrierungsprodukt = ioo : i angewendet. Es war etwa i kg Luftdruck nötig, um das Adsorbens vollständig mit dem Lösungsmittel zu durchdringen. Am Kopf der Säule wurde ein Wattebausch angebracht und nacheinander sodann einmal Zoo ccm Methanol und zweimal Zoo ccm Aceton auf die Säule gegeben. Nun wurde das durch Hydrierung von 500 mg ma-Oxyprozesteron in Methanol erhaltene Produkt, das wie vorstehend beschrieben hergestellt worden war, in Zoo ccm Aceton gelöst und auf die Säule gegeben. Das nach dem Durchlaufen der Säule erhaltene Eluat wurde als Fraktion Nr. i bezeichnet. Anschließend wurde achtmal mit je Zoo ccm Aceton und viermal mit je Zoo ccm Methylenchlorid eluiert. Hierfür erwiesen sich etwa 8 ccm Lögungsmittel je g Adsorbens als zweckmäßig. Die Zugabe der neuen Menge des Eluierungsmittels erfolgte jeweils, wenn der Rest des vorhergehenden Menge den Wattebausch durchlief. Das Pregnan-iia-01-3, 3o-dion wurde sodann in bekannter Weise durch Abdampfen der Fraktionen 7,bis6 und das Allopregnan-iia-01-3, 2o-dion durch Abdampfen der Fraktionen io bis 12 erhalten. Nachstehend werden die Ergebnisse einer solchen Trennung wiedergegeben.

Fraktion sungsmittel - Gewicht

Nr. des Rückstandes in mg

i Aceton o

2 Aceton 132 zusammen 323 mg

3 Aceton 132 Verbindung der

4 Aceton q.3 normalen Reihe

5 Aceton 22 (64%)

6 Aceton 13

7 Aceton 9

8 Aceton 7

9 Aceton 5

io Methylenchlorid 64 zusammen 123 mg

11 Methylenchlorid 44 Alloverbindung

12 Methylenchlorid 15 (24%)

13 Methylenchlorid 7

Eine Probe der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Verbindung der normalen Reihe wurde in io ccm Aceton gelöst, mit 2o ccm warmem Wasser versetzt, die Lösung langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und zuletzt in einen Kühlschrank gestellt. Es trat Kristallisation ein, wobei 0,38g (69%) Pregnan-iia-01-3, 2o-dion mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 70° erhalten wurden. Der Schmelzpunkt der Verbindung der normalen Reihe zeigte außerordentlich schwankende Werte. Er bewegte sich zwischen den angegebenen Werten und 115 bis i2o°. Die Verwendbarkeit der verschieden hoch schmelzenden Anteile ist jedoch die gleiche, da in weiteren Arbeitsgängen die gleichen Ergebnisse erhalten wurden.

Beispiel 2 Nach der im Beispiel s beschriebenen Arbeitsweise wurde das ii a-Oxyprogesteron in Gegenwart verschiedener Paladiumkatalysatoren in Methanol als Lösungsmittel hydriert. Das Reduktionsprodukt wurde gemäß Beispiel i chromatographisch in die Isomeren, das Pregnan-iia-01-3, 2o-dion und das Allopregnan-iia-01-3, 3o-dion, getrennt. In Tabelle I sind die verschiedenen Katalysatoren und die mit diesen erhaltenen Ausbeuten an den einzelnen Isomeren wiedergegeben.

Tabelle I

Verbindung der Allo-

Katalysator normalen Reihe verbindung

4 °% Pd-Polyvinyl-

alkohol ......... 50 30

1% Pd-Kohle ....... 57 bis 62 32 bis 35

5%Pd-BaS0a ....*.. 42 39

5 0% Pd-Si 0,. . . . ..... 44 32-

4 0% auf dem unter dem

Handelsnamen Ce-

lite bekannten Ma-

gnesiumsilicat ... 54 45

5')f, Pd-M90 . : . . . . . . 49 51

Pd ............. 47 45

5 % Pd-A120, . . , .... 63 37

30 % Pd-Kohle ....... 55 38

5 °/o Pd-Mg CO ....... 52 48

15 % Pd-CU CO 3 ...... 63 31

Beispiel 3

Nach der im Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise

wurde -iia-Oxyprogesteron unter Verwendung ver-

schiedener Lösungsmittel in Gegenwart von 10/, Palla-

dium auf Kohle als Katalysator hydriert. Das Re-

duktionsprodukt wurde gemäß Beispiel i chromato-

graphisch in die Isomeren, das Pregnan-iia-o1-3, 20-

dion und das Allopregnan=iia-ol-3, 2o-dion, getrennt.

Inder nachstehenden Tabelle II sind die verschiedenen

Katalysatoren und die mit diesen - verschiedenen

Lösungsmitteln erhaltenen Ausbeuten an den einzelnen

Isomeren wiedergegeben.

Tabelle II

Verbindung der Allo-

Lösungsmittel normalen Reihe verbindung

Diäthyläther .......:. 68 30

Äthylenglykol........ 68 30

Aceton .............. 6o 39

ß-Äthoxyäthanol (be-

kannt unter dem

Handelsnamen

»Äthylcellosolve« ... 64 35

Dioxan .............. 56 44

i-Propylalkohol:...... 59 40

Äthylacetat .......... 51 49

Glycerin ..... ..... 63 37

Essigsäure ........:.. 65 35

Methanol ............ 68 32

95 °/o Methanol ....... 59 40

5o °/o Methanol . . . .... 6o 39,

Beispiel 4

Nach der im Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise

wurde iia-Oxyprogesteron unter Anwendung ver-

schiedener Druckverhältnisse in Gegenwart von i%

Palladium auf Kohle als Katalysator und voriMethanol

als Lösungsmittel hydriert. Das Reduktionsprodukt

wurde gemäß Beispiel x chromatographisch in die Iso-

meren, das Pregnan-ii a-ol-3, 2o-dion und das Allo-

pregnan-iia-ol-3, 2o-dion, getrennt. In der nach-

stehenden Tabelle III sind die erhaltenen Ausbeuten

an den einzelnen Isomeren wiedergegeben.

Tabelle III
Verbindung der Allo-
Wasserstoffdruck normalen Reihe verbindung
kg
1 68,8 26,4
5 66,6 29,6
xi 67,6 26,7
15 66,1 2719
18 65,8 28,4
20 68,3 27,6
29 64,5 27,4
56 63,3 2919

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Pregnan-ii a-ol- 3, 2o-dion und Allopregnan-iia-ol-3, 2o-dion, da- durch gekennzeichnet, daß man ix a-Oxyprogeste- ron in Gegenwart eines Palladiumkatalysators mit Wasserstoff bis zur Aufnahme von etwa i Mol Wasserstoff hydriert. 2. Verfahren nach.Anspruch i, dadurch gekenn- zeichnet, daß man. als Wasserstoffüberträger Palla- diumkohle verwendet. 3. Verfahren 'nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften: Houben-Weyl, Die Methoden der organ. Chemie, 2. Auflage, 1922, Bd. 2, S. 264; Hoppe-Seylers, Zschr. f. physiolog. Chemie, Bd. 223,1934, S. 249; Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. B,1951, S.4052.