DE900216C - Verfahren zur selektiven Hydrierung der 3-Ketogruppe des Pregnan-3, 11, 20-trions - Google Patents

Description

• Verfahren zur selektiven HydrierLing der 3-Ketogruppe des Pregnan-3, 11, 20-trions Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur selektiven Hydrierung von Pregnan-3,ii,2o-trion in Gegenwart eines Raney-Nickelkatalysators, und zwar ,vird die 3 -Ketogruppe des Pregnan-3,ii,2o-trions in die 3 ß-Oxygrtippe übergeführt. Das als Ausgangsmaterial verwendete Pregnan-3, ii, 2o-trion der folgen-

  den Strukturformel: CH,

  0 C 0

  % CH3#

  CH,

  H

  wird. in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Wasserstoff in Gegenwart eines Raney-Nickelkatalysators zu 3 ß-Oxypregnan-ii, 2o-dion hydriert.
• Bei den bisher angewendeten Verfahren zur Hydrierung der 3-Ketosteroide in Gegenwart anderer Katalysatoren oder durch Reduktion entstehen Produkte, in welchen alle Ketogruppen hydriert werden, oder Gemische, die sich aus der nichtspezifischen Hydrierung ergeben. Bei den bisher angewendeten Verfahren, bei welchen die spezifische Hydrierung der 3-KetogruPPe erfolgt, entstand die 3a-Konfiguration oder ein Gemisch aus der a- und der ß-Konfigaration.. In auffallendem Gegensatz dazu werden bei der Hydrierung des Pregnan-3, ii, 2o-trions mit Wasserstoff in Gegenwart eines Raney-Nickelkatalysators Ausbeuten von über 95 0/, au 3 ß - Oxypregnanii,2o-dion erzielt. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung von Steroidverbindungen mit einem an das n-Kohlenstoffatorn gebundenen Sauerstoffatom. Diese Verbindungen und ihre Derivate sind von besonderem Interesse, da diese Steroide bekanntlich eine von der Wirksamkeit der nichtoxydierten Steroide erheblich abweichende biologische Wirksamkeit aufweisen.
• Das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Pregnan-3,ii,2o-trion ist eine bekannte Verbindung, die nach dem Verfahren von Reichstein -und Fuchs, Helv.Chim. Acta, Bd.26, 1943, S. 721, hergestellt werden kann.
• Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Isopropyläther und deren Gemische. Das bevorzugte Lösungsmittel ist absolutes Methanol.
• Der verwendete Hydrierungskatalysator ist Raney-Nickel. Die Menge des zu verwendenden Raney-Nickels kann über einen weiten Bereich schwanken, wobei Mengen, die zwischen Spuren und einem großen Überschuß über die Menge des als Ausgangsmaterial verwendeten Steroids liegen, wirksam sind. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit werden vorzugsweise kleine Mengen, d. h. solche von etwa o,oi bis 50 "/, des Katalysators, bezogen auf die Gewichts'-menge Ausgangssteroid, verwendet. Die wirksamen Mengen des Katalysators sind bei der Hydrierung anderer organischer Verbindungen bekannt und eignen sich auch für das erfindungsgemäße Verfahren.
• Die Hydrierung wird bei einem Wasserstoffdruck von etwa o bis 6,3 kg/cm2, und vorzugsweise von o,7 bis 1,05 kg/cm2, durchgeführt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann zwar unter-normalen atmosphärischem Druck durchgeführt werden, wobei je- doch die zur Erzielung einer praktisch vollständigen Hydrierung der 3-Ketogruppe erforderliche Zeit etwas größer ist als diejenige, die beim Arbeiten unter einem Druck von beispielsweise etwa 0,7 bis _I,05 kg/cm2 erforderlich ist. Die Hydrierung mit Wasserstoff wird vorzugsweise so lange fortgesetzt, bis etwa i Mol Wasserstoff absorbiert worden ist. Wird weniger als i Mol Wasserstoff absorbiert, so bleibt die Umwandlung der 3-Ketogruppe unvollständig, während bei Absorption von Wasserstoffmengen, die erheblich größer.sind als i Hol, die Hydrierung sich auch auf die anderen reduzierbaren Ketogruppen des Pregnan-3,ii,2o-trions erstreckt. Während dies für gewisse Zwecke nicht unerwünscht ist, besteht die bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Reduktion der 3-Ketogruppe allein. Als Temperaturen sind solche verwendbar, die zwischen, etwa o' und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen. Bevorzugt wird Raumtemperatur. Die zur Vollendung der Reaktion erforderliche Zeit hängt teilweise vom Druck, unter welchem die Hydrierungsreaktion ausgeführt wird, der angewendeten Temperatur und der Menge des verwendeten Raney-Nickelkatalysators ab. Im allgemeinen ist die Reaktionsdauer eine Funktion des Druckes und der Temperatur. Die Hydrierung wird gewöhnlich so lange fortgesetzt, bis i Mol Wasserstoff absorbiert worden ist.
• Das Reaktionsprodukt, nämlich 3 P-Oxypregnanii, --o-dion, wird in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, beispielsweise durch Abfiltrieren des Katalysators, Waschen des Füterkuchens mit einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise einem der oben angeführten Lösungsmittel, vorzugsweise mit Methanol, und Eindampfen der Lösung, wobei das 3 ß-Oxypregnan-ii, 2o-dion in Form eines öligen Rückstandes erhalten wird, aus welchem die reine Verbindung durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgernisch, z. B. Äthylessigester, Äthylessigester-Hexan, Kohlenwasserstoffgernischen, Aceton-Äther-Gemischen, Petroläther, Isopropyläther, Äthanol, erhalten wird. Als Lösungsmittelgemisch für die Kristallisation wird vorzugsweise ein Gemisch von Äthylessigester und Hexan verwendet. Der das 3 ß-Oxypregnan-ii,2o-dion enthaltende ölige Rückstand kann auch chromatographisch oder durch eine ähnliche Methode und anschließende Kristallisation in üblicher Weise gereinigt werden.
• Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Beispiel i Man versetzt eine Lösung von 8,6 g (o,026 Mol) Pregnan-3, ii, 2o-trion in 2oo CM3 absolutem Methanol mit 6 g Rahey-Nickelkatalysator und hydriert das Gemisch bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von etwa o,7 bis 1,05 kg/cm2 so lange, bis i Mol Wasserstoff absorbiert worden ist. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren und - wäscht den Filterkuchen mit 2oo cm3 siedendern Methanol. Man vereinigt die Filtrate und dampft das Methanol ab. Der ölige Rückstand wird dann getrocknet und aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexanen (bekannt unter dem Namen » Skellysolve B «) kristallisiert. Man. erhält zuerst 7 9 3 ß-Oxypregnani:i,2o-dion und eine zusätzliche Menge von 1,18 g. Die Gesamtausbeute beträgt 95 Durch wiederholtes Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexanen -wird praktisch reines 3 ß-Oxypregnan-ii,2o-dion erhalten. Die optische Drehung [a] 24 beträgt + 96' (Chloroform).
• D

  Für C,1 H32 0, berechnet: C 75,86, H 9,7o 0/0

  gefunden: C 75,ig, H 9,43 0/0

  9,5211/0

  Das Produkt wird noch durch Überführung in sein bekanntes Acetat (britische Patentschrift 594878), durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, identifiziert. Das auf diese Weise hergestellte 3 ß-Acetoxypregnan-ii,2o-clion hat einen Schmelzpunkt von 164 bis 165' (unkorrigiert) und eine spezifische Drehung von [a] 11 = + 990 (Chloroform).
• D Beispiel 9, In der im Beispiel i beschriebenen Weise werden o,o3 Mol Pregnan-3,11,20-triOn in absolutem Alkohol in Gegenwart von 2g Raney-Nickelkatalysator bei 400 hydriert. Die Hydrierung wird so lange fortgesetzt, bis etwa i Mol Wasserstoff absorbiert worden ist. Durch Abtrennung in der im Beispiel i: beschriebenen Weise wird nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aceton praktisch reines 3 fl-Oxypregnan-ii, 2o-dion erhalten. Seine optische Drehung beträgt [aj " = + 96' D (Chloroform).
• Beispiel 3 In der im Beispiel i beschriebenen Weise werden 0,04 MOI Pregnan-3, ii, 2o-trion in Isopropyläther mit Wasserstoff in Gegenwart von i?,g Raney-Nickelkatalysator bei etWa 50' und bei etwa Atmosphärendruck hydriert, bis iMol Wasserstoff absorbiert worden ist. Die Reinigung des rohen 3 ß-Oxypregnanii,2o-dions erfolgt in der im Beispiel i beschriebenen Weise unter Verwendung von Petroläther zur Kristallisation. Man erhält praktisch reines 3 P-Oxypregnanii,2o-dion, dessen spezifische Drehung [a] 21 + 96' D (Chloroform) beträgt.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur selektiven Hydrierung der 3-Ketogruppe des Pregnan-3,II,2o-trions, dadurch gekennzeichnet, daß man Pregnan-3,II,?,0-trion in einem inerten organischen Lösungsmittel bis zur Aufnahme von i Mol Wasserstoff in Gegenwart eines Raney-Nickelkatalysators bei einer zwischen etwa o' und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegenden Temperatur hydriert und das entstandene 3 fl-Oxypregnanii,2o-dion in bekannter Weise abtrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung unter einem Druck von o bis 6,3 kg/cm2 durchführt. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Methanol verwendet.