DE1005511B - Verfahren zur Herstellung von 11, 14-Dioxysteroiden der Ergostanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 11,14-Dioxysteroiden der Ergostanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11, 14-Dioxysteroiden der Ergostanreihe durch selektive Reduktion der entsprechenden 11, 14-Steroidperoxyde. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von therapeutisch verwendbaren Steroiden.
• Es ist bekannt, Ring-A- und Ring-B-Steroidendoperoxyde zu den entsprechenden Diolen unter Erhaltung oder Absättigung gleichzeitig noch im Molekül vorhandener Doppelbindungen mit naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff zu reduzieren (vgl. z. B. Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 472, 1929, S. 195 ff., besonders S. 195, letzter Absatz, in Verbindung mit S. 196, Abs. 1, sowie Fieser & Fieser, Natural Products Related to Phenanthrene, 1949, S.253, Formelbilder XX -#- XXI). Des weiteren ist bekannt, daß sich auch das Ascaridol mit Palladiumkatalysatoren zu dem entsprechenden 1, 4-Diol hydrieren läßt, wie aus Ber. dtsch. chem. Ges., Bd. 64, 1931, S. 878 ff., besonders S. 879, letzter Absatz, in Verbindung mit S. 880, Zeile 1 bis 3, und Formelbild IX auf S. 879, hervorgeht.
• Beim erfindungsgemäßen Verfahren jedoch, in welchem ein Ring-C-Steroidendoperoxyd katalytisch zu einer entsprechenden 11, 14-Dioxyverbindung hydriert wird, ist das Resultat deshalb überraschend, weil man auf Grund der bekannten Verfahren hätte erwarten müssen, daß in den Ergosterinderivaten eine Absättigung der in der 8-Stellung vorhandenen Doppelbindung wahrscheinlich und der in der 22-Stellung vorhandenen Doppelbindung bestimmt erfolgen würde. Die besondere Wirkung des erfindungsgemäßen Verfahrens war demnach überraschend und nicht vorauszusehen.
• Die Einführung von sauerstoffhaltigen Substituenten in gewisse Stellungen des Steroidkerns, besonders in die 11-Stellung, ist dür die Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroiden von Bedeutung.
• Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 11, 14-Steroidperoxyde werden nach dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung P 7535 IV b/12 o hergestellt. Es wurde nun gefunden, daß man diese 11, 14-Steroidperoxyde durch selektive Reduktion in Gegenwart eines Raneynickelkatalysators oder eines »vergifteten« oder entaktivierten Palladiumkatalysators in entsprechende Steroide, die in 11- und 14-Stellung je eine Hydroxylgruppe enthalten, überführen kann. Die für das erfindungsgemäße Verfahren angewendeten, vorstehend genannten Katalysatoren bewirken einen stark selektiven Verlauf der Reduktion, d. h., vorzugsweise wird die Peroxydverkettung unter Bildung einer 11- und einer 14-ständigen Oxygruppe aufgespalten, selbst wenn das Steroid im Kern Doppelbindungen enthält, die normalerweise sofort hydriert werden, wie vor allem im Fall der in 8(9)-Stellung ungesättigten 11, 14-Steroidperoxyde. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein in 8(9)-Stellung ungesättigtes 11, 14-Steroidperoxyd der Ergostanreihe (Formelbild I) mit Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart entweder von Raneynickel oder von üblichem »vergiftetem« Palladium zu einer entsprechenden neuen Verbindung (Formelbild II) hydriert.
• Verwendet man ein in 6(7), 8(9)-Stellung ungesättigtes Steroidperoxyd der Ergostanreihe als Ausgangsverbindung, so wird bei Verwendung von Raneynickel als Katalysator nicht nur die 11, 14-ständige Sauerstoffbrücke unter Bildung einer 11- und einer 14-ständigen Oxygruppe aufgespalten, sondern es wird auch die 6(7)-ständige Doppelbindung mit Wasserstoff gesättigt, ohne daß die 8(9)-ständige Doppelbindung dabei angegriffen wird. Sollen im Kern befindliche Doppelbindungen in einem mehrfach ungesättigten Steroid erhalten bleiben, so wird vergiftetes Palladium als Katalysator bevorzugt, jedoch bleibt sowohl bei der Verwendung von Nickel als auch von Palladium als Katalysator auch eine seitenkettenständige ebenso wie die vorstehend genannte 8(9)-ständige Doppelbindung erhalten. Dies ist besonders bedeutsam, wenn Verbindungen wie Ergosterin als Ausgangsstoffe verwendet werden.
• Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen in 8(9)-Stellung ungesättigten 11, 14-Dioxysteroide der Ergostanreihe wird nachstehend an einem entsprechenden Peroxyd des Isodehydroergosterins, seiner Ester oder Äther erläutert. Die Art eines in 3- oder 17-Stellung befindlichen Substituenten ist völlig unbedeutend. Bei der erfindungsgemäßen Reduktion scheint keine merkliche Veränderung vor sich zu gehen, wenn diese Gruppen weitgehend verändert werden. Die Hydrierung des Ausgangsperoxyds zu der entsprechenden Dioxyverbindung kann, wie vorstehend bereits ausgeführt wurde, auf zwei Wegen durchgeführt werden, j e nachdem, ob die 6(7)-ständige Doppelbindung erhalten bleiben oder ein in 8(9)-Stellung einfach ungesättigtes Stetoid hergestellt werden soll, d. h., die Verbindung III der nachstehenden Formelbilder kann entweder zu Verbindung IV oder Verbindung V, in denen R in jedem Fall eine Hydroxylgruppe oder einen leicht in eine solche überführbaren Rest bedeutet, hydriert werden.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, im Kern doppelt ungesättigten Dioxysteroide können z. B. an der 17-ständigen Seitenkette oxydiert und diese zu einer 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Seitenkette reduziert werden.
• Die Arbeitsbedingungen, unter denen das erfindungsgemäße Verfahren technisch durchgeführt wird, können weitgehend verändert werden. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Zimmertemperatur, das ist bei etwa 15 bis 25°, und einem Wasserstoffdruck von im wesentlichen 1 bis 6 Atmosphären durchgeführt. Die Hydrierung ist daher innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet. Sie geht gewöhnlich nach der Aufnahme der theoretisch erforderlichen Wasserstoffmenge auffallend langsam vor sich, z. B. nach der Aufnahme von annähernd 2 Mol, wenn die 11, 14-ständige Peroxydbrücke und die 6(7)-ständige Doppelbindung angegriffen werden, oder nach der Aufnahme von 1 Mol, wenn nur die 11, 14-Stellung hydriert wird. Organische Lösungsmittel, z. B. Äther, wie Dioxan, und niedere Alkohole oder Ester, wie Äthylacetat, können zur Durchführung der Reaktion verwendet werden. Das Steroidperoxyd wird darin gelöst, der Katalysator zugegeben und der Wasserstoff hindurchgeblasen. Die Reduktionsprodukte werden schließlich nach üblichen Verfahren, besonders durch Einengen der Lösung und nachfolgendes unmittelbares Auskristallisierenlassen oder durch Verreiben mit einem niedrigsiedenden Petroleum- , kohlenwasserstoff, z. B. Heran, abgetrennt.
• Die für das erfindungsgemäße Verfahren angewandten Katalysatoren sind im Handel leicht erhältlich. »Vergiftetes« Palladium kann durch Entaktivierung von Palladium, z. B. mit Schwefel-Chinolin, oder Metallen, wie Blei, hergestellt werden. Raneynickel kann durch Behandlung von Aluminium-Nickel-Legierungen mit Lauge hergestellt werden. Die günstigste Katalysatormenge ist durch den Fachmann leicht bestimmbar. Man verwendet zweckmäßig Mengen, die zwischen 5 °/o des verwendeten Steroidgewichtes und etwa dem fünffachen Gewicht der Verbindung liegen.
• Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
• Beispiel 1 6, 8 (9), 22-Ergostatrien-3ß, 11,14-triol-3-acetat Palladium auf einem Calciumcarbonatträger wurde mit Blei entaktiviert (5 °/o Pd - 4 °/o Pb) und mit Wasserstoff gesättigt. Eine Lösung aus 0,472 g (0,001 Mol) Isodehydroergosterylacetatperoxyd (Schmelzpunkt 157 bis 158°) in 30 ccm Äthylacetat wurde über 0,2 g dieses Katalysators bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von 1 at hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 2 Stunden, nachdem 25,2 ccm Wasserstoff (1021)/, eines Mols) aufgenommen worden waren, plötzlich beendet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und ergab nach dem Eindampfen zur Trockne 0,435 g (920/,) fast reines Glykol mit einem Schmelzpunkt von 140,6 bis 157,2°. Durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60°) wurde das 6, 8 (9), 22-Ergostatrien-3ß, 11, 14-triol-3-acetat in langen zarten Nadeln vom Schmelzpunkt 158,6 bis 162,2° erhalten. Ein Analysenmuster, aus Methanol umkristallisiert, schmolz bei 157,4 bis 160°. Analyse für C3o H46 04 Berechnet ... C 76,65, H 9,86, 013,58; gefunden ..... C 76,82, H 9,75, 013,89 (direkter Sauerstoff). Das ultraviolette Absorptionsspektrum des Hydrierungsproduktes zeigte ein Maximum bei 272 m#t = 3340, log E = 3,52. Eine Peroxydbestimmung nach dem Verfahren von Bergmann und Skau, Journ. Org. Chem., Bd. 3, 1938, S. 166, zeigt die Abwesenheit von peroxydischem Sauerstoff und bewies so die vollständige Aufspaltung der 11, 14-ständigen Sauerstoffbrücke unter Bildung von Hydroxylgruppen. . Beispiel 2 8 (9), 22-Ergostadien-3ß, 11, 14-triol-3-acetat Eine Lösung aus 0,234 g (0,0005 Mol) Isodehydroergosterylacetatperoxyd (Schmelzpunkt 152 bis 153,6°) in 12 ccm wasserfreiem peroxydfreiem Dioxan wurde über 0,750 g Raneynickel bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Nach etwa 3 Stunden betrug die Wasserstoffaufnahme 24,5 ccm (1110/, von 2 Mol), und die Absorption hatte im wesentlichen aufgehört. Nach dem Filtrieren und Eindampfen im Vakuum wurde ein roher, leicht öliger, weißer fester Stoff, der beim Verreiben mit Petroläther 0,091 g (38,9 °/o) eines bröckeligen weißen festen Stoffes vom Schmelzpunkt 144,4 bis 150,6° ergab, erhalten.
• Eine spektografische Analyse dieses Produktes zeigte, daß das in 8 (9)-Stellung ungesättigte, in 11- und 14-Stellung durch 2 Oxygruppen substituierte Derivat des Isoergosterins vorlag. Das ultraviolette Absorptionsspektrum zeigte die Gegenwart eines geringeren Anteils an Dienen; Maximum bei 248 m#t = 1730, log E = 3,24. Eine Bestimmung des aktiven Wasserstoffes nach einer abgeänderten Form des Verfahrens von Zerewitinoff (vgl. Fieser und Fieser, Lehrbuch der organischen Chemie, 1954, S.218) zeigt die Gegenwart von zwei Hydroxylfunktionen an.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 11, 14-Dioxysteroiden der Ergostanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 11, 14-Steroidperoxyd in Gegenwart eines Raneynickel- oder eines vergifteten Palladiumkatalysators und eines Lösungsmittels selektiv mit Wasserstoff hydriert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 11, 14-Peroxyd des Isodehydroergosterins oder dessen Ester oder Äther als Ausgangsverbindungen verwendet.