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DE903578C - Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung substituierten 3, 5-Dioxo-pyrazolidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung substituierten 3, 5-Dioxo-pyrazolidinen

Info

Publication number
DE903578C
DE903578C DEG7321A DEG0007321A DE903578C DE 903578 C DE903578 C DE 903578C DE G7321 A DEG7321 A DE G7321A DE G0007321 A DEG0007321 A DE G0007321A DE 903578 C DE903578 C DE 903578C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aryl
dioxo
pyrazolidine
substituted
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DEG7321A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Franz Haefliger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
JR Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JR Geigy AG filed Critical JR Geigy AG
Application granted granted Critical
Publication of DE903578C publication Critical patent/DE903578C/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms
    • C07D231/36—Oxygen atoms with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Uberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949
(WiGBl. S. 175)
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 8. FEBRUAR 1954
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
JVr. 903 578 KLASSE 12p GRUPPE 8οι
G 7321 IVc j 12 p
Dr. Franz Häfliger, Basel (Schweiz)
ist als Erfinder genannt worden
J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung substituierten
3,5-Dioxo-pyrazolidinen
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 1. November 1951 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 3. Juni 1953
Patenterteilung bekanntgemacht am 24. Dezember 1953
Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 6. November 1950 ist in Anspruch genommen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 3,5-Dioxo-pyrazolidins sowie ihrer Salze. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
Aryl
/
CO N-Aryl
(I)
R-CH
-CO
oder ihren tautomeren Formen, worin R einen durch Heteroatome oder Heteroatomgruppen unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest und Aryl einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest bedeuten.
Als Substituenten der Phenylreste kommen beispielsweise Halogenatome, Alkyl-, Oxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Carbalkoxy-, Oxyalkyl-, Carbalkoxyalkylgruppen in Frage. Als Heteroatome oder Heteroatomgruppen im Rest R seien folgende aufgezählt: O, CO—O, S, SO, SO2, NH, N-Alkyl, CO—NH, CO—N(Alkyl), SO2-NH, SO2-N (Alkyl), 0—CO, HN-CO, (Alkyl) N —-CO, wobei diese Atome oder Atomgruppen an beliebiger Stelle, ζ. B. in α-, β-, γ- oder <5-Stellung stehen können. Die Kettenlänge des Restes R soll unter Einschluß der Heteroatome nicht über etwa zehn Kettenglieder betragen. R kann zum Beispiel folgende Reste bedeuten: Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Allyloxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- oder Benzyloxy-methyl-,
-äthyl-, -propyl-, -isopropyl-, -butylreste und analoge Reste mit S, SO oder SO2 an Stelle von O; Dimethyl- und Diäthylamino-methylreste; Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Allylamino-, N-Methyl-anilino-, Benzylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Piperidino-, -äthyl-, -propyl-, -isopropyl-oder-butylreste; Acetamino-, N-Acetyl-methylamino-, N-Benzoylmethylamino-, N-Methan- sulfonyl -äthylamino-, N-Äthansulfonyl-methylamino-, Benzolsulfonyl-amino-,
ίο -äthyl-, -propyl- oder -butylreste; Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy-, Carbäthoxy-, Carbopropoxy-, Carbophenoxy-, -methyl- oder -äthylreste; N-Äthylcarbamyl-, N-Propyl-carbamyl-, N, N-Dimethyl-carbamyl-, N, N-Diäthyl-carbamyl-, -methyl-, -äthyl-, -propyl- oder -butylreste u. dgl.
Die definierten i,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidine der Formel (I) werden im Prinzip durch Kondensation von geeigneten Malonsäurederivaten mit 1,2-Diarylhydrazinen (Hydrazobenzolen) hergestellt.
So kann man ein reaktionsfähiges Derivat einer monosubstituierten Malonsäure der Formel
R — CH(—CO-X)2
(Π)
worin X den abspaltbaren Rest des Säurederivates, wie z. B. Halogen (Säurehalogenid), eine Alkoxygruppe (Säureester) usw., bedeutet, mit einem 1,2-Diarylhydrazin der Formel
Aryl — NH- NH- Aryl
(III)
zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels bzw. eines säurebindenden Mittels, wie nachstehend näher erläutert wird, zur Reaktion bringen.
Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, einen Dialkylester, vor allem den Diäthylester, einer monosubstituierten Malonsäure mit einem Diarylhydrazin in Gegenwart eines Metallalkoholate, z. B. Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, zu erhitzen.
Hierbei vollzieht sich der Ringschluß unter Abspaltung von 2 Mol des Alkohols, den man zweckmäßig abdestillieren läßt, bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 2000.
Als Kondensationsmittel kommen dabei allgemein solche Mittel in Betracht, welche sich für die Ersetzung eines beweglichen Wasserstoffatoms durch ein Metallatom eignen, wie Alkalimetalle und aktive Alkaliverbindungen.
Im folgenden seien einige andere Ausführungsformen desselben Verfahrens angeführt.
Diese Ausführungsformen bestehen darin, daß man statt eines Di-esters der Malonsäure (II) andere reaktionsfähige Derivate derselben verwendet, wie z. B. ein Dihalogenid oder ein Esterhalogenid.
Die Kondensation des Diarylhydrazins (III) mit einem Halogenid der Malonsäure (II), beispielsweise dem Dichlorid, erfolgt in einem gegen das Säurehalogenid indifferenten Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, und um die Umlagerung des Diarylhydrazins durch den entstehenden Halogenwasserstoff möglichst zurückzudrängen, zweckmäßig bei Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Dimethylanilin. Die Umsetzung erfolgt in diesem Fall schon bei niedrigen Temperaturen, zweckmäßig in der Nähe von o°.
Besonders bei Verwendung von unsymmetrischen reaktionsfähigen Derivaten der Malonsäure (II) gelingt es, die Kondensation stufenweise auszuführen. So kann man beispielsweise das Esterchlorid Cl — CO — C H (R) — C O Ö— Alkyl mit dem Diarylhydrazin (III) zunächst zum Acylderivat (I V) umsetzen, indem man die Komponenten im Verhältnis der Molekulargewichte in Äther oder Benzol bei Gegenwart von Pyridin reagieren läßt, und dann durch Erhitzen mit Natriumäthylat den Ring schließen.
Aryl
HNx
Alkyl O—CO
R-CH
N — Aryl (IV)
CO
Statt des Diarylhydrazins (III) kann man auch ein N-Acylderivat desselben, ζ. Β. N-Acetyl-hydrazobenzol, mit dem reaktionsfähigen Derivat der Malonsäure (II), insbesondere mit einem Dialkylester derselben, umsetzen. Beim Erhitzen mit den genannten Kondensationsmitteln wird unter Abspaltung des Acylrestes der Ring zum Pyrazolidinderivat (I) geschlossen.
Die monosubstituierten Malonsäuren bzw. ihre reaktionsfähigen Derivate der Formel (II) sind zu einem großen Teil bekannt. Sie können hergestellt werden durch Einführung des Restes R in die Malonsäure bzw. ihre Ester, analog wie dies nachstehend für die Einführung dieses Restes in die 4-Stellung eines 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidins beschrieben wird.
Eine zweite Variante zur Herstellung der Pyrazolidinderivate der Formel (I), welche unter Umständen günstig sein kann, weil sie nicht vom Derivat der substituierten Malonsäure (II), sondern von demjenigen der Malonsäure selbst, beispielsweise von Malansäurediäthylester, ausgeht, besteht darin, den Rest R in 4-Stellung eines i,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidins der Formel (V), wie im folgenden näher beschrieben wird, einzuführen.
Aryl
CO Ν—Aryl CH2 — CO
(V)
Zur Einführung des Restes R kann man das Pyrazolidinderivat (V) oder ein Salz desselben, zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einer Verbindung der Formel R — X behandeln, wobei X einen abspaltbaren Rest wie Cl, Br, J, S O4 R oder S O3Aryl bedeutet.
Die zur Umsetzung erforderliche Temperatur hängt von der Reaktionsfähigkeit der Verbindung R—X ab; bekanntlich reagieren z. B. Jodverbin-
düngen leichter als Bromverbindungen. Der Eintritt der Umsetzung und ihr Verlauf lassen sich leicht an der Bildung der X-Ionen verfolgen. Im allgemeinen sind Temperaturen zwischen ο und ioo° geeignet.
Zur Einführung des Restes R kann man auch das Diketopyrazolidin (V) in Gegenwart einer Carbonylverbindung mit der Gruppe R' = O hydrieren. R' bedeutet dabei einen durch Heteroatome oder Heteroatomgruppen unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest
ίο (Alkylidenrest), dessen beide mit dem Sauerstoff verbundenen Valenzen am gleichen C-Atom stehen.
Infolge seiner Einfachheit und der guten Ausbeuten ist dieses Verfahren technisch besonders vorteilhaft.
Eine Abart dieses Verfahrens besteht darin, das beispielsweise aus dem Dioxopyrazolidin (V) und der Carbonylverbindung mit der Gruppe R' = O erhältliche Kondensationsprodukt (VI) zu hydrieren.
Aryl
,N.
/ \
CO N—Aryl
(VI)
R' = C
CO
Die Hydrierung erfolgt in beiden Fällen bevorzugt mit Wasserstoff bei Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie feinverteiltem Nickel, Platin oder Palladium. Andere Reduktionsverfahren, wie die Verwendung von Natriumamalgam und Wasser, bieten demgegenüber keine Vorteile.
Es ist bei diesem Verfahren zu beachten, daß es, wenn der Rest R' eine aliphatische Doppelbindung enthält, nur schwierig und mit meist unbefriedigender Ausbeute gelingt, die Hydrierung dieser Doppelbindung zu vermeiden. Dagegen kann man leicht das entsprechende gesättigte Derivat erhalten. Das Verfahren eignet sich deshalb vor allem zur Herstellung solcher Pyrazolidinderivate der Formel (I), in welchen der Rest R keine aliphatischen Doppelbindungen aufweisen soll.
Im Fall, daß das Heteroatom oder die Heteroatomgruppe in α-Stellung der Seitenkette R stehen soll, können zu dem zuletzt genannten Verfahren als Carbonylverbindungen in gewissen Fällen entsprechende reaktionsfähige Formylverbindungen (Ameisensäureester) bzw. Glyoxylsäurederivate, z. B. GIyoxylsäureester verwendet werden.
Die Dioxopyrazolidine der Formel (V) können nach den für die Herstellung von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin bekannten Methoden hergestellt werden; am besten eignet sich die Kondensation von Malonester mit dem entsprechenden Diarylhydrazin der Formel (III) bei Gegenwart eines Metallalkoholate, ζ. B. Natriumäthylat.
Die substituierten Pyrazolidinderivate der Formel (VI) werden aus den unsubstituierten Grundkörpern (V) nach an sich bekannten Analogieverfahren erhalten (BL Chem. Soc, Japan, 1931, 6, 1 bis 9; 1932, 7, 45 bis 50).
Eine dritte Variante besteht schließlich darin, den Rest R stufenweise einzuführen. Man geht dabei von einem unsubstituierten Malonsäurederivat, vorzugsweise dem Malonsäureester oder von einem i, 2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidin der Formel (V) aus und führt in diese z. B. einen Oxyalkyl- oder Oxyalkylidenrest bzw.. eine reaktionsfähige Estergruppe eines solchen Restes, z. B. eine Halogenalkyl- oder Halogenalkylidengruppe, ein. Zu diesem Zweck kann man sich der oben geschilderten Verfahren bedienen mit dem Unterschied, daß man von Verbindungen ausgeht, in welchen R und R' einen Alkyl- bzw. Alkylidenrest bedeuten, welcher eine Oxy- oder veresterte Oxygruppe, z. B. ein Halogenatom oder auch eine Carboxyl- oder Cyangruppe, trägt. Eine Oxy-äthylgruppe kann auch durch Umsetzung mit Äthylenoxyd eingeführt werden. Gegebenenfalls wird hierauf der Dioxo-pyrazolidinring durch Kondensation des substituierten Malonsäurederivates mit einem 1,2-Diarylhydrazin geschlossen. In den so erhaltenen Zwischenprodukten der Formeln (VII a) und (VIIb)
Aryl
.N.
CO Ν —Aryl (Vila)
X —alk —CH CO
Aryl
CO Ν —Aryl (VIIb)
X — alk' = C-
-CO
worin alk bzw. alk' eine substituierte Alkyl- bzw. Alkylidengruppe und X OH, eine veresterte OH-Gruppe, ζ. B. auch Halogen, eine Carboxyl- oder Cyangruppe bedeuten, werden hierauf die Reste R nach an sich bekannten Verfahren aufgebaut. Durch Reaktion mit Alkylhaliden bzw. Alkoholaten erhält man Äther. In analoger Weise können Thioäther aufgebaut werden, die durch Oxydation in Sulfoxyde und Sulfone überführbar sind. Die Sulfonbrücke läßt sich auch aus einem Halogenalkylderivat durch Reaktion mit einem sulfinsäuren Salz herstellen. Durch Umsetzung mit Acylhalogeniden oder Acylanhydriden bzw. mit fettsauren Salzen erhält man Ester. Durch Umsetzung der Zwischenprodukte der Formeln (VIIa) und (VIIb), in welchen X Halogen bedeutet, mit primären oder sekundären· Aminen entstehen Endprodukte, in welchen R eine substituierte Aminogruppe enthält. Trägt die Aminogruppe noch ι oder 2 Wasserstoffatome, so läßt sie sich mit reaktionsfähigen Carbon- oder Sulfonsäurederivaten acylieren.
In den Zwischenprodukten der Formeln (VII a) und (VIIb) kann X auch eine Carboxyl-oder Nitrilgruppe bedeuten. Diese lassen sich in üblicher Weise in Estergruppen, z. B. Carbalkoxygruppen und weiter in Säureamidgruppen, z. B. in N-Alkylcarbamylgruppen, überführen.
Allfällig noch vorhandene Doppelbindungen an der Seitenkette R, z. B. in Alkylidenverbindungen, lassen sich nachträglich zu den gesättigten Endprodukten hydrieren.
Eine besondere Variante zur Herstellung von Endprodukten, bei welchen das Heteroatom oder die Heteroatomgruppe in α-Stellung der Seitenkette R steht, bzw. von entsprechenden Zwischenprodukten besteht in der Umsetzung von i, 2-Diaryl-3, 5-dioxopyrazolidinen der Formel (V) mit Formaldehyd zu den entsprechenden Methylolverbindungen bzw. mit Formaldehyd und Halogenwasserstoffsäure zu den entsprechenden Halogenmethylverbindungen, welche dann, wie oben beschrieben, in die Endprodukte übergeführt werden. Durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart von sekundären aliphatischen oder cycloaliphatischen Aminen entstehen basische Endprodukte auch direkt.
Die nach vorliegender Erfindung herstellbaren i, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine der Formel (I) sollen als Therapeutica \rerwendet werden. Insbesondere weisen die Verbindungen, in welchen die Seitenkette R durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, günstige analgetische und antipyretische, zum Teil auch antiphlogistische Eigenschaften auf.
Die Verbindungen mit neutral substituierten Seitenketten vermögen mit basischen Verbindungen Salze zu bilden. Die Salze der Alkalimetalle und diejenigen mit organischen Basen, wie Diäthylamin, Äthylendiamin oder Triäthanolamin, zeigen hohe Wasserlöslichkeit. Solche wäßrigen Salzlösungen vermögen als Lösungsvermittler für manche in Wasser schwerlöslichen Arzneimittel, wiez. B. i-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon, zu wirken.
Die Verbindungen mit basisch substituierten Seitenketten bilden mit Säuren, z. B. mit Salzsäure, wasserlösliche Salze.
Zur Herstellung der löslichen Salze wird das freie Pyrazolidin der Formel (I) mit neutral substituierter Seitenkette mit der äquimolekularen Menge einer das gewünschte Kation enthaltenden Base, z. B. mit wäßriger Natronlauge, Äthylendiamin, Kalilauge oder Natriumcarbonatlösung oder mit alkoholischer Natronlauge, behandelt, am besten unter Rühren oder Schütteln. Verwendet man eine wäßrige Lauge, so
kann man auch einen Überschuß des Pyrazolidins verwenden, der, wenn die Lösung auf Phenolphthalein neutral geworden ist, durch Filtration entfernt werden kann.
Das feste Salz kann gewünschtenfalls durch Eindampfen ■■ der filtrierten Lösung oder auch durch Zusatz eines Lösungsmittels, in welchem das Salz nicht löslich ist, z. B. durch Zugabe von Äther zur alkoholischen Lösung des Natriumsalzes erhalten werden.
Es ist jedoch auch möglich, bei alkalischen Kondensationsansätzen, z. B. bei Verwendung von Natriumäthylat als Kondensationsmittel, die entsprechenden Salze direkt zu erhalten.
Die Alkalisalze werden als farblose Pulver erhalten, die in Wasser und Alkohol meist leicht löslich sind und deren Lösungen Phenolphthalein nicht röten.
Die schwerer löslichen Salze können auch durch doppelte Umsetzung eines Alkali- oder Ammoniumsaizes des Pyrazolidins der Formel (I) mit neutral substituierter Seitenkette mit einem löslichen Erdalkali- bzw. Schwermetallsalz, z. B. Calciumchlorid oder Silbernitrat, erhalten werden. Die dabei entstehenden Salze der Pyrazolidine (I) werden entweder, wenn in genügend konzentrierter Lösung gearbeitet wurde, direkt als Niederschläge erhalten; andernfalls können sie durch passendes Einengen der Lösung oder durch Kühlen zur Abscheidung gebracht werden.
Einige Ausiührungsformen der erfindungsgemäßen Verfahren sowie einige der danach herstellbaren Verbindungen seien in den nachstehenden Beispielen ausführlicher beschrieben. Teile sind Gewichtsteile. Volum- und Gewichtsteile stehen im gleichen Verhältnis zueinander wie Liter und Kilogramm. Temperaturangaben beziehen sich auf die Celsiusskala.
Beispiel 1
12 Teile Natrium werden in 200 Teilen absolutem Äthylalkohol gelöst. Zu dieser Äthylatlösung gibt man 108 Teile /S-Methyhnercaptoäthyl-malonester und dann 81 Teile Hydrazobenzol. Unter Rühren destilliert man den Alkohol ab und hält zum Schluß 6 Stunden auf 165 bis 175°. Zur erkalteten Reaktionsmasse gibt man 500 Teile Wasser und 100 Teile Tetrachlorkohlenstoff und rührt bis zur erfolgten Lösung. Der Tetrachlorkohlenstoff wird abgetrennt und die alkalische, wäßrige Lösung noch zweimal mit Tetrachlorkohlenstoff ausgeschüttelt. Zur Klärung filtriert '95 man die wäßrige Lösung über Aktivkohle und säuert das Filtrat an. Das ausfallende 1, 2-Diphenyl-3, 5-di-0x0 - 4 - (ß- methyl - mercapto - äthyl) - pyrazolidin zeigt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol den Schmelzpunkt 120 bis 121°.
In analoger Weise können z. B. auch folgende Verbindungen hergestellt werden:
i, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-(jS-äthylmercapto-äthyl)-
pyrazolidin, F. 92°;
i, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-(j8-n-propylmercapto-
äthyl)-pyrazolidin, F. 94 bis 960; i, 2 - Diphenyl - 3, 5■ - dioxo - (ß - isopropylmercapto -
äthyl)-pyrazolidin, F. 105 bis 1070; i, 2-Diphenyl-3, S-dioxo-^-phenylmercapto-äthyl)-
pyrazolidin, F. 106 bis io8°; no
1,2- Diphenyl - 3, 5 - dioxo - [β - (ρ - methyl - phenyl -
mercapto)-äthyl]-pyrazolidin, F. 101 bis 1030; ι, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-[β-(ο, p-dimethyl-phenyl-
mercapto)-äthyl]-pyrazolidin, F. 104 bis 1050; ι, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-[/S-(p-chlor-phenylmer-
capto)-äthyl]-pyrazolidin, F. 117 bis 1190; i,2-Diphenyl-3,5-dioxo-(y-phenylmercapto-propyl)-
pyrazolidin, F. 112 bis 1130;
ι, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-(o-phenylmercapto-butyl)-pyrazolidin, F. 121 bis 122°;
ι, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-(/S-n-propoxy-äthyl)-pyrazolidin, F. 90 bis 920;
ι, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-(/?-isopropoxy-äthyl)-pyrazolidin, F. 104 bis io6°;
i, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-(ß-n-butoxy-äthyl)-pyrazolidin, F. 93 bis 95°;
ι, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-(/J-phenoxy-äthyl)-pyr-
azolidin, F. 1470;
ι, 2-Diphenyl-3, s-dioxo-^-äthylsulfinyl-äthylj-pyrazolidin, F. 181 bis 1820.
Beispiel 2
126 Teile ι, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin werden in 525 Volumteilen 2 η-Natronlauge gelöst. Man gibt dann eine Lösung von 94 Teilen ß-Chloräthyldiäthylamin-hydrochlorid in 150 Teilen Wasser zu und erwärmt unter Rühren auf 85 bis 90°. Nach kurzer
■ Zeit beginnt die Abscheidung von 1,2-Diphenyl-3, s-dioxo^-^-diäthylamino-äthylj-pyrazolidin. Nach einstündigem Erwärmen läßt man erkalten und saugt ab. Der Niederschlag wird in 2 η-Natronlauge gelöst, von etwas Ungelöstem nitriert und das Filtrat schwach lackmussauer gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und in 2 η-Salzsäure gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit Ammoniak neutralisiert. Der Nieder-
ao schlag wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Das i, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-(^-diäthylaminoäthyl)-pyrazolidin schmilzt bei 228 bis 2300 unter Zersetzung.
Beispiel 3
Zu einer aus 12 Teilen Natrium und 200 Teilen absolutem Äthanol bereiteten Äthylatlösung gibt man 100 Teile jß-Methoxy-äthyl-malonester und 81 Teile Hydrazobenzol. Unter Rühren destilliert man den Alkohol ab und erwärmt 6 Stunden auf 165 bis 1750.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst und die wäßrige, trübe Lösung mit Tetrachlorkohlenstoff ausgeschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Lösung wird mit Aktivkohle geklärt. Durch Ansäuern erhält man i, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-(/?-methoxyäthyl)-pyrazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 117 bis ii8° schmilzt.
Beispiel 4
25 Teile (0,1 Mol) 1, 2-Diphenyl-ß, 5-dioxo-pyrazolidin werden mit 15 Teilen (0,17 Mol) Äthoxyacetaldehyd in 50 Teilen Alkohol unter 20 Atmosphären Wasserstoffdruck in Gegenwart von Raney-Nickel auf ioo° erhitzt, bis der Wasserstoff druck nicht mehr abnimmt. Nach dem Erkalten wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel (samt mitentstandenem Äthoxyäthylalkohol) abdestilliert, wobei 1, 2-Diphenyl-3, 5-di-0x0-4-äthoxyäthyl-pyrazolidin zurückbleibt. Nach dem Umkristallisieren (Cyclohexan) schmilzt die Substanz bei 78 bis 790.
Beispiel 5
30 Teile 1,2-Diphenyl-3, 5~dioxo-4-^-oxy-äthyl-pyrazolidin (hergestellt aus dem Na-SaIz des i, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidins durch Umsatz mit Glykolchlorhydrin) werden mit 20 Teilen Essigsäureanhydrid versetzt. Unter Erwärmung tritt Reaktion ein, die durch kurzes Kochen beendet wird. Beim Erkalten und Verdünnen mit Wasser scheidet sich das 1, 2-Diphenyl - 3, 5 - dioxo - 4 - β - acetoxy - äthyl - pyrazolidin ab.
Nach analogen oder ähnlichen Verfahren, wie sie vorstehend beschrieben sind, lassen sich z. B. auch folgende Verbindungen herstellen:
i, 2 - Di - (p-anisyl) - 3, 5 -dioxo-3-(/?-inethoxyäthyl)-pyrazolidin,
i, 2-Di-(p-äthoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-4-(/?-methoxyäthyl) -pyrazolidin,
i, 2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(/3-dimethylamino-äthyl)-pyrazolidin,
i, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-(y-diäthylamino-propyl)-pyrazolidin,
i, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-(jö-piperidino-äthyl)-pyrazolidin,
i, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-(/?-äthylmercapto-äthyl)-pyrazolidin.

Claims (7)

  1. Patentansprüche:
    i. Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung substituierten 3, 5-Dioxo-pyrazolidinen und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles reaktionsfähiges Derivat einer monosubstituierten Malonsäure R—CH (COOH)2 wie einen Diester, ein Dihalogenid oder ein Esterhalogenid, mit einem 1, 2-Diaryl-hydrazin, zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels bzw. eines säurebindenden Mittels, zu Verbindungen der Formel
    Aryl
    ,N,
    CO Ν —Aryl
    R-CH — CO
    oder ihren tautomeren Formen umsetzt, wobei R einen durch Heteroatome oder Heteroatomgruppen unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest und Aryl einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest bedeuten, und diese Produkte gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle eines 1, 2-Diarylhydrazins ein N-Acylderivat desselben zur Kondensation benutzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle eines funktionellen reaktionsfähigen Derivates einer monosubstituierten Malonsäure ein solches Derivat der unsubstituierten Malonsäure benutzt und das so erhaltene 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidin oder ein Salz desselben durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel R—X, wobei X Chlor, Brom, Jod, SO4R oder S O3 Aryl bedeutet und R und Aryl wie in Anspruch 1 definiert sind, in ng 4-Stellung substituiert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxopyrazolidin mit einer Carbonylverbindung mit der Gruppe R'= O, worin R' einen durch Heteroatome oder Heteroatomgruppen unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dessen beide mit dem Sauerstoffatom verbundenen Valenzen am gleichen C-Atom stehen (Alkylidenrest), kondensiert und gleichzeitig oder nachträglich mit hydrierenden Mitteln behandelt.
  5. 5. Verfahren nach Ansprüchen ι bis 4 unter stufenweiser Einführung des Restes R, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle der Endprodukte in analoger Weise Zwischenprodukte der Formel
    Aryl
    N
    CO Ν —Aryl
    X —alk —CH—CO
    bzw.
    Aryl
    N
    CO _ N —Aryl
    X —alk' = C CO
    herstellt, worin alk bzw. alk' eine substituierte Alkyl- bzw. Alkylidengruppe und X eine OH-Gruppe, ein reaktionsfähiges Halogenatom oder eine Carboxyl- oder Cyangruppe bedeuten, und diese Zwischenprodukte in an sich bekannter Weise in die Endprodukte überführt.
  6. 6. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in 4-Stellung unsubstituierte 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxopyrazolidine durch Behandeln mit Formaldehyd oder Formaldehyd und Halogenwasserstoff in 4-Methylol- bzw. 4 - Chlormethylverbindungen und diese in an sich bekannter Weise in die Endprodukte überführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in 4-Stellung unsubstituierte i, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine durch Behandeln mit Formaldehyd in Gegenwart von sekundären aliphatisehen oder cycloaliphatischen Aminen in Endprodukte mit basisch substituierter Seitenkette überführt.
    © 5740 1.54
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