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Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxopyrazolidinen Bekanntlich entstehen
die 3, 5-Dioxopyrazolidine, indem man reaktionsfähige Derivate der Malonsäure
bzw. C-substitnierter Malonsäuren, wie deren Ester, Halogenide oder Esterchloride,
mit Hydrazin oder substituierten Hydrazinen in Gegenwart eines Kondensationsmittels
bzw. eines säurebindenden Mittels zur Reaktion bringt.
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Es wurde nun gefunden, daß auch Hydrazinderivate mit geringer Basizität,
wie z. B. die Hydrazin-1, 2-dicarbonsäureester, zum Aufbau von 3, 5-Dioxopyrazolidindicarbonsäureestern
verwendet werden können, wenn man sie mit Säurehalogeniden der Malonsäure oder C-substituierter
Malonsäuren umsetzt. So entsteht z. B. bei der Reaktion von Malonylchlorid mit in
Benzol suspendiertem Hydrazin-1, 2-dicarbonsäurediäthylester unter Chlorwasserstoffabspaltung
das 1, 2-Carbäthoxy-3, 5-dioxopyrazolidin.
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Es gelingt somit erfindungsgemäß, neue Derivate des 3, 5-Dioxopyrazolidins
oder seiner tautomeren Form zu erhalten, wenn man Hydrazinderivate, die mindestens
eine Carbonsäureestergruppe am Stickstoff tragen, zur Ringschlußreaktion verwendet.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen 3,5-Dioxopyrazolidincarbonsäureester
sind in der Lage, die eine Carbonsäureestergruppe in Gegenwart von Wasser und alkalisch
reagierenden Verbindungen verhältnismäßig leicht abzuspalten. Die Beständigkeit
dieser Carbonsäureestergruppe ist abhängig von den übrigen, im Pyrazolidinring enthaltenen
Substituenten. Man erhält z. B. leicht aus 3, 5-Dioxopyrazolidindicarbonsäureestern
Monocarbonsäureester und aus 1, 4-substituierten Pyrazolidinmonocarbonsäureestern
die 3, 5-Dioxopyrazolidine, welche frei von Carbonestergruppen sind.
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Als reaktionsfähige Derivate der C-substituierten Malonsäure können
erfindungsgemäß z. B. Malonylchlorid oder Phenylmalonylchlorid verwendet werden.
Geeignete Hydrazinderivate, die mindestens eine Carbonsäureestergruppe am Stickstoff
tragen, sind beispielsweise Hydrazin-1, 2-dicarbonsäurediäthylester und Hydrazinmonocarbonsäureäthylester
bzw. Phenylhydrazinearbonsäureäthylester.
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Wie gefunden wurde, führt die Umsetzung von 3, 5-Dioxopyrazolidinen
mit Chlorameisensäureestern hauptsächlich zu den Enolderivaten der Pyrazolidine.
Die 3, 5-Dioxopyrazolidincarbonsäureester können mit anorganischen oder organischen
Basen in mehr oder weniger leicht wasserlösliche Salze übergeführt werden. Die nach
vorliegender Erfindung herstellbaren 3, 5-Dioxopyrazolidine eignen sich als
Lösungsvermittler zur Herstellung von Lösungen in Wasser schwerlöslicher oder unlöslicher
Arzneistoffe wie Chinin, ferner Purinderivate wie Coffein, Antibiotika wie Chloramphenicol,
Salicylsäureester wie Acetylsalicylsäure, Malariamittel wie 2-Methoxy-6-chlor-9-a-diäthylamino-b-pentylaminoacridin
oder N-Diäthylamino-isopentyl-8-amino-6-methoxy-chinolin. Als besonderer Vorteil
ist bei der Verwendung der erfindungsgemäß erhältlichen 3, 5-Dioxopyrazolidin-N-carbonsäurederivate
als Lösungsvermittler an Stelle der bekannten Salze von 3, 5-Dioxopyrazolidinen
festzustellen, daß den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die starke osmotische
Wirkung in der Lösung fehlt, die bei den bekannten Verbindungen vermutlich auf die
Dissoziation der Salze zurückzuführen ist.
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Beispiel 1
In eine Suspension von 88,1 Gewichtsteilen
gepulvertem Hydrazin-1, 2-dicarbonsäurediäthylester in 250 Volumteilen wasserfreien
Benzols läßt man unter Rühren bei Raumtemperatur 70,5 Gewichtsteile Malonylchlorid
zutropfen und erhöht die Temperatur im Verlauf einer Stunde auf 50', wobei
Chlorwasserstoffentwicklung einsetzt und der Hydrazin-1, 2-dicarbonsäurediäthylester
langsam in Lösung geht. Nach etwa 6 bis 8 Stunden ist der Hydrazoester
vollständig gelöst. Es wird 2 Stunden weiter bei 50' gehalten und anschließend
ein trockener Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet und reichlich gelöster Chlorwasserstoff
abgeblasen. Nach kurzer Zeit erfolgt Abscheidung des 1, 2-Carbäthoxy-3, 5-dioxopyrazolidins
in gut ausgebildeten, leicht gelblichen Nadeln. Aus wenig wasserfreiem Benzol kristallisiert
es in farblosen Nadeln vom Schmp. 90 bis 91', die Benzol einschließen.
Benzolfrei schmilzt die Verbindung bei 113 bis 114'. Ausbeute:
90 g = 74 0/, der Theorie.
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Beispiel 2 In eine Lösung von 54,7 Gewichtsteilen Phenylhydrazincarbonsäureäthylester
in 400 Volumteilen absolutem Äther werden unter Eiskühlung und Rühren 42,3 Gewichtsteile
Malonylchlorid eingetropft. Nach kurzer Zeit
beginnt die Abscheidung
des 1-Phenyl-2-carbäthoxy-3, 5-dioxopyrazolidins, das nach 2 bis 3 Stunden
abgetrennt wird. Es wird aus wenig Benzol umkristallisiert und in farblosen Nadeln
vom Schmp. 110 bis Ill' erhalten. Ausbeute etwa 58"/,.
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Beispiel 3
In eine Suspension von 35,2 Gewichtsteilen
pulverisiertem Hydrazin-1, 2-dicarbonsäurediäthylester in 200 Volumteilen wasserfreiem
Benzol werden unter Rühren bei Raumtemperatur 43,4 Gewichtsteile Phenylmalonylchlorid
eingetropft; man erhöht die Temperatur im Verlauf 1 Stunde auf
50', wobei die Reaktion unter Chlorwasserstoffentwicklung einsetzt. Nach
12 Stunden wird die gelbgefärbte klare Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt
und die konzentrierte viskose Lösung mit 200Volumteilen Äther verdünnt. Durch Schütteln
der ätherischen Lösung mit n-Natronlauge wird das 1,2-Carbätho-xy-3,5-dioxo-4-phenylpyrazolidin
als Natriumsalz aus der ätherischen Lösung extrahiert. Schon bei längerem Stehen
bei Raumtemperatur erfolgt Abspaltung einer Carbonestergruppe in Form von C02 und
Alkohol, die durch kurzes Erwärmen auf 50' vervollständigt wird. Beim Ansäuern
der wäßrigen Lösung wird das 1-Carbäthoxy-3, 5-dioxo-4-phenylpyrazolidin in pulvriger
Form gefällt und gebundenes CO, in Freiheit gesetzt. Aus Benzol wird die
Verbindung in perlmutterartig glänzenden Blättchen vom Schmp. 210' erhalten. Ausbeute
etwa 550/, der Theorie.
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Beispiel 4 In eine Lösung von 10,4Gewichtsteilen Hydrazinmonocarbonsäureäthylester
in 200Volumteilen wasserfreiem Äther wird bei 0 bis 5' unter Rühren
eine Lösung von 21,7 Gewichtsteilen Phenylmalonylchlorid in 100 Volumteilen
Äther zugetropft. Die Abscheidung des 1-Carbäthoxy-3, 5-dioxo-4-phenylpyrazolidins
zusammen mit Hvdrazinmonocarbonsäureäthylesterhydrochlorid setzt sofort ein. Nach
1 Stunde wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, in n-NaOH gelöst und
durch Ansäuern wieder ausgefällt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Benzol
wird reines 1-Carbäthoxy-3, 5-dioxo-4-phen371pyrazolidin vom Schmp. 210' erhalten
(vgl. Beispiel 3). Ausbeute an Reinstprodukt 40,3 "/, der Theorie. Beispiel
5
Einer Lösung von 36,4 Gewichtsteilen Phenylhydrazinmonocarbonsäureäthylester
in 200 Volumteilen wasserfreiem Äther wird unter Rühren bei 0 bis
5' eine Lösung von 43,4 Gewichtsteilen Phenylmalonylchlorid in
50 Volumteilen Äther zugetropft und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur
gehalten. Die ätherische, gelblichgefärbte Lösung wird in 300 Volumteile
Eiswasser gegossen und die freie Salzsäure unter Rühren mit 400 Volumteilen n-Natronlauge
bei 0' neutralisiert, schließlich weitere 200 Volumteile n-Na OH zugetropft
und so das 1-Phenyl-2-carbäthoxy-3,5-dioxo-4-phenylpyrazolidin aus der ätherischen
Lösung als Natriumsalz herausgelöst. Nach Abtrennung der wäßrigen Schicht und Einleiten
eines kräftigen Luftstroms zur Vertreibung des gelösten Äthers erfolgt nach dem
Ansäuern Abscheidung des Pyrazolidins in pulvriger, gut filtrierbarer Form. Durch
Extraktion mit Äther wird es von beigefügten, ätherlöslichen Verunreinigungen gereinigt.
Schmp. 70 bis 73'.
Ausbeute an reinem Produkt 60 11/0.