DE1081017B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 4-substituierten 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxy-pyrazolidinen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft die Herstellung von therapeutisch wirksamen 4-substituierten 1,2-DiphenyI-3,5-dioxopyrazolidinen der allgemeinen Formel

/CO-N-Ar₁
R —CO —CH; I

"CO-N-Ar₂

bzw. deren tautomeren Formen, worin R einen aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher durch — CO — O — unterbrochen sein kann und worin ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest durch Hydroxyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen substituiert sein kann, und Ar₁ und Ar₂ Phenylreste bedeuten, welche durch niedermolekulare Alkyl- oder durch Hydroxylgruppen substituiert sein können. Diese Verbindungen können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung
von therapeutisch wirksamen

4-substituierten 1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxypyrazolidinen

Anmelder:
J.R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 16. Dezember 1954

R-COOH

II

oder die freie Carbonsäure auf ein l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin der allgemeinen Formel

Dr. Rolf Denss und Dr, Franz Häfliger, Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

CH,

XO-N-Ar₁

XO-N-Ar₉

III

oder der allgemeinen Formel

,XO — N — Ar/
H₂C ('

XO-N-Ar₅,

IV

worin Ar₁' einen Aralkyloxyphenylrest, insbesondere den Benzyloxyphenylrest, bedeutet und Ar₁, Ar₂ und R die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, einwirken läßt, und falls mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wurde, das Kondensationsprodukt mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydrogenolysiert. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit. Eine besonders vorteilhafte Verfahrensmodifikation für ihre Herstellung ist die Kondensation eines Carbonsäurehalogenides oder -anhydrides mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Pyridin oder einer andern tertiären organischen Base, ferner auch in Gegenwart anorganischer basischer Kondensationsmittel, z. B. Kaliumcarbonat. Im weitern können auch Carbonsäureester in Gegenwart von Alkalimetallalkoho-2

laten zur Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel III gelangen. Insbesondere Säureanhydride, z. B. Acetanhydrid, aber auch Säurehalogenide können beim Erhitzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel III auch in Abwesenheit von Kondensationsmitteln im gewünschten Sinne reagieren.

Während sich bei Anwendung von Säureanhydriden der Zusatz eines Lösungsmittels oft erübrigt, können die Umsetzungen mit Säurehalogeniden mit Vorteil in inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. in Benzol oder Chloroform, vorgenommen werden. Umsetzungen mit Carbonsäureestern können beispielsweise in Alkoholen von geeignetem Siedepunkt oder auch in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Die neuen l,2-Diphenyl-3,5-dioxo~4-acylpyrazolidine sind meist farblose kristallisierte Verbindungen. Mit anorganischen und organischen Basen bilden sie Salze, welche teilweise sehr schwer löslich sind.

Aus den deutschen Patentschriften 668 387 und 676 Sl 3 sind schon 1,2,3-substituierte 5-Pyrazolone bekanntgeworden, welche in 4-Stellung eine Acylgruppe tragen. Ferner sind l,2-Diaryl-3,5-dioxopyrazolidine bekannt, welche in 4-Stellung durch eine aliphatische Seitenkette substituiert sind, welche gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein kann; das unter diese Gruppe fallende l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin hat als Arzneimittel zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen große Bedeutung erlangt.

009 50&/399

3 4

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält- mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und

liehen in der 4-Stellung durch Acylgruppen substituierten eingedampft. Die abgesaugten Kristalle werden zusammen

l,2-Diaryl-3,5-dioxopyrazolidine sind bisher nicht be- mit dem Eindampfrückstand zweimal aus salzsäurehal-

kanntgeworden und zeichnen sich durch gute anti- tigern wäßrigem Alkohol und hierauf noch aus 80°/₀igem

phlogistische Wirksamkeit und viel geringere Toxi- 5 Alkohol umkristaHisiert. Das l^-Diphenyl^-caproyl-

zität aus. 3,5-dioxopyrazolidin schmilzt bei 92 bis 93° und sein

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der 2,4-Dinitrophenylhydrazon bei 172 bis 174°.

neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten In analoger Weise erhält man z. B. das 1,2-Diphenyl-

darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen 4-valeryl-3₎5-dioxopyrazolidin_J F. 66,5 bis 67,5°; 1,2-Di-

wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Temperaturen 10 phenyl-4-isovaleryl-3,5-dioxopyrazolidin, F. 103 bis 104°;

sind in Celsiusgraden angegeben. l,2-Diphenyl-4-(j5-phenyl-propionyl)-3,5-dioxopyrazolidin)

•D · ·" 1 1 F. 115,5 bis 116,5°; l^-Diphenyl-l-cinnamoyl-S.S-dioxo-

Beispiel 1 pyrazolidin, F. 181,5 bis 182,5°; |l,2-Diphenyl-4-iso-

25,2 Teile l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin werden butyryl-3,5-dioxopyrazolidin, F. 110 bis 112°, undl,2-Bis-

mit 32 Volumteilen Pyridin vermischt und 22,6 Volum- 15 (p-methyl-phenyl)-4-benzoyl-3,5-dioxopyrazoIidin, F. 154

teile Essigsäureanhydrid zugefügt. Unter Selbsterwär- bis 155°.

mung entsteht eine homogene Lösung, aus der beim Beispiel 5 Erkalten das Pyridinsalz des l^-Diphenyl^-acetyl-

3,5-dioxopyrazolidine in gelben Kristallen auskristalli- 50,4 Teile l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin werden in

siert. Es wird mit Benzol verrührt, abgesaugt und mit _ao 400 Volumteilen Benzol und 70 Volumteilen Pyridin

Benzol ausgewaschen. Aus dem Pyridinsalz kann das suspendiert und dann 38,1 Teile Di-n-butylacetylchlorid

l^-DiphenyM-acetyl-SjS-dioxopyrazolidin z. B. durch in 40 Volumteilen Benzol unter Rühren zugetropft,

längeres Erhitzen bei 10 bis 15 mm Druck auf 80 bis 90° Dann wird 10 Minuten zum Sieden erhitzt und an-

erhalten werden. Nach Kristallisation aus Alkohol oder schließend 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur weiter-

Sublimation bei 0,002 mm Hg Druck werden farblose 25 gerührt. Es wird vom Niederschlag abgesaugt, die

Kristalle vom F. 117 bis 118° erhalten. Dieselbe Verbin- benzolische Lösung mit Salzsäure und Wasser gewaschen

dung wird auch bei 3stündigem Kochen von 1,2-Diphenyl- und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird einige

3,5-dioxopyrazolidin mit Acetanhydrid ohne Konden- Male mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung unter

sationsmittel gebildet. Rühren extrahiert und der unlösliche Anteil schließlich

. 30 aus salzsäurehaltigem wäßrigem Alkohol umkristallisiert.

Beispiei 2 _{Das SQ erhaltene} l^DihM^bll^Sdi

25,2 Teile l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin werden in oxopyrazolidin schmilzt bei 88 bis 90°.

32 Volumteilen Pyridin und 200 Volumteilen Benzol Analog dem vorstehenden Beispiel erhält man z. B.

suspendiert und unter Rühren 11,5 Teile Butyrylchlorid auch das l,2-Diphenyl-4-(a-cycloheptenyl-butyryl)-3,5-di-

in 12 Volumteilen Benzol zugetropft. Die Temperatur 35 oxopyrazolidin, F. 108,5 bis 109,5°, und das 1,2-Diphenyl-

steigt dabei auf 40 bis 50°. Ohne äußere Wärmezufuhr 4-homoveratroyl-3,5-dioxopyrazolidin, F. 148,5 bis 150,5°

wird noch etwa 5 Stunden weitergerührt, dann vom (aus Benzol umkristallisiert). ausgefallenen Pyridinhydrochlorid abfiltriert und die

benzolische Lösung mit 2n-Salzsäure und darauf mit Beispiel 6

Wasser gewaschen. Der nach dem Abdestillieren des 40 14,1 Teile Benzoylchlorid werden in 15 Volumteilen

Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand kann über Benzol gelöst und zu einer Suspension von 35,8 Teilen

das in Wasser schwerlösliche Natriumsalz gereinigt l-(p-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin

werden. Das reine, aus Petroläther-Benzol-Gemisch oder (hergestellt aus p-Benzyloxyhydrazobenzol und Malon-

verdünntemAlkoholkristallisiertel^-Diphenyl^-butyryl- säurediäthylester, F. 185 bis 190°, unter Zersetzung),

3,5-dioxopyrazolidin schmilzt bei 79 bis 80°. Der Schmelz- 45 250 Volumteilen Benzol und 35 Volumteilen Pyridin

punkt des Semicarbazons liegt bei 207 bis 208°. unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Reaktion

. . wird abgesaugt und der Niederschlag aus Alkohol um-

Beispiel ό kristallisiert, F. 116 bis 117°. 23,1 Teile des so erhaltenen

31,0 Teile Phenylessigsäurechlorid werden in 30 Volum- l-(p-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-4-benzoyl-3,5-dioxopyrteilen Benzol gelöst und unter Rühren in eine Mischung 50 azolidins werden in 400 Volumteilen 1 η-Natronlauge und aus 50,4 Teilen l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin, 70 Vo- 800 Volumteilen Alkohol gelöst und mit 20 Teilen Nickellumteilen Pyridin und 400 Volumteilen Benzol einge- katalysator (Raneynickel) bei Zimmertemperatur und tropft. Es wird in der Kälte während etwa 14 Stunden Normaldruck in einer H₂-Atmosphäre geschüttelt. Nach weitergerührt, filtriert und die benzolische Lösung wie im Absorption der berechneten Menge Wasserstoff (1 Mol Beispiel 2 mit verdünnter Salzsäure und Wasser ge- 55 pro Mol Ausgangsstoff) kommt die Wasserstoffaufnahme waschen. Das nach dem Abdestillieren des Lösungs- praktisch zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator mittels verbleibende l^-DiphenyW-phenacetyl-S.S-di- ab und versetzt unter Eiskühlung mit 250 Volumteilen oxopyrazolidin schmilzt, aus Alkohol umkristallisiert, bei 2 η-Salzsäure und 100 Volumteilen Wasser. Nach 112,5 bis 113,5°. beendeter Kristallisation saugt man ab und kristallisiert

In analoger Weise können z. B. das l,2-Bis-(p-methyl- 60 das l-(p-Oxyphenyl)-2-phenyl-4-benzoyl-3,5-dioxopyr-

phenyl)-4-phenacetyl-3,5-dioxopyrazolidin, F. 149 bis azolidin aus 80°/₀igem Alkohol um, worauf es bei 198 bis

151°, und das l,2-Bis-(p-methyl-phenyl)-4-isobutyryl- 200° schmilzt.

3,5-dioxopyrazolidin, F. 106 bis 108°, hergestellt werden. In analoger Weise erhält man z. B. auch das l-(p-

. Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-4-phenacetyl-3,5-dioxopyr-

üeispiel 4 ^ _{azolidill) F 10}3 bis 106°, und das l-(p-Oxyphenyl)-2-phe-

- 50,4 Teile l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin werden nyl^-phenacetyl-S.S-dioxopyrazolidin, F. 155 bis 157°.

in 400 Volumteilen Benzol und 70 Volumteilen Pyridin . .

suspendiert und dann 26,9 Teile Caproylchlorid in Beispiel 7

25 Volumteilen Benzol zugetropft. Nach beendeter 13,4 Teile l-(p-Oxyphenyl)-2-phenyl-3,5-dioxopyrazo-

Reaktion wird abgesaugt und die benzolische Mutterlauge 70 lidin (hergestellt aus dem I-(p-Benzyloxyphenyl)-2-phe-

nyl-3,5-dioxopyrazolidin durch Hydrogenolyse analog dem Verfahren von Beispiel 6, F. 175 bis 185°) werden in 100 Volumteüen Benzol und 17 Volumteüen Pyridin suspendiert, worauf unter Rühren 5,4 Teüe Butyrylchlorid, gelöst in 5 Volumteüen Benzol, eingetropft werden. Das Reaktionsgemisch wird etwa 14 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt und hierauf der Niederschlag abgesaugt und unter Rühren mit 500 Volumteüen 2 n-Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der Natriumcarbonatauszug wird mit Kohle filtriert und dann mit 2 η-Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Das l-(p-Oxyphenyl)-2-phenyl-4-butyryl-3,5-dioxopyrazolidin schmilzt bei 144 bis 146°.

Man kann die obige Verbindung aber auch durch Hydrogenolyse des l-(p-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyryl-3,5-dioxopyrazolidin, F. 91 bis 93°, analog Beispiel 6 hersteUen.

Beispiel 8

20

25,2 Teüe l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin werden in 200 Volumteüen Chloroform und 35 Volumteüen Pyridin gelöst und darauf 14,1 Teile Benzoylchlorid in 15 Volumteüen Chloroform unter Rühren zugetropft. Nun wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt, dann erkalten gelassen und mehrmals mit 2 n-Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Eindampfrückstand wird mehrmals unter Rühren mit gesättigter Natnumbicarbonatlösung extrahiert. Aus den vereinigten alkalischen Auszügen scheidet sich beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure l,2-Diphenyl-4-benzoyl-3,5-dioxopyrazolidin ab, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 109,5 bis 110,5° schmilzt. Der Schmelzpunkt seines 2,4-Dinitrophenylhydrazons liegt bei 148 bis 149°. An Steüe von Chloroform kann man auch Benzol als Lösungsmittel verwenden.

Beispiel 9

50,4 Teile l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin werden in 400 Volumteüen Benzol suspendiert, tropfenweise unter Rühren mit 34,1 Teüen p-Methoxy-benzoylchlorid, gelöst in 35 Volumteüen Benzol, versetzt und die Mischung 5 Minuten zum Sieden erhitzt und hierauf noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Dann saugt man von Ungelöstem ab und arbeitet die benzolische Lösung in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise auf. Das l,2-Diphenyl-4-(p-methoxy-benzoyl)-3,5-dioxopyrazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 162 bis 163°. Seine HersteUung kann aber auch mittels Pyridin als Kondensationsmittel analog Beispiel 5 erfolgen.

Beispiel 10

Eine Lösung von 14,1 Teüen Benzoylchlorid in 15 Volumteüen Benzol wird unter Rühren zu einer Suspension von 25,2 Teüen l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin und 27,6 Teüen wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 Volumteüen Benzol zugetropft und das Reaktionsgemisch etwa 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird filtriert, die Benzoüösung mit 2 n-Salzsäure und Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird wie im Beispiel 8 aufgearbeitet, wobei der erste Natriumbicarbonat-Extrakt durch nicht umgesetztes 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin verunreinigt sein kann. Das erhaltene Produkt ist mit dem im Beispiel 8 beschriebenen identisch.

Beispiel 11

Zu 25,2 Teüen l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin, suspendiert in 200 Volumteüen Benzol und 35 Volumteüen Pyridin, werden unter Rühren 13,7 Teile Acetoxyacetylchlorid, gelöst in 15 Volumteüen Benzol, zugetropft und etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Niederschlag, der aus einer Pvridinverbindung des 1,2-Diphenyl-4-(a-acetoxyacetyl)-3,5-dioxopyrazolidins besteht, durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt. Die kristallisierte Pyridinverbindung schmüzt bei 164 bis 172° unter Zersetzung. Das freie l,2-Diphenyl-4-(ct-acetoxyacetyl)-3,5-dioxopyrazolidin kann daraus, durch Zersetzung mit 2 n-Salzsäure, unter Zusatz von 10 % Alkohol und Rühren gewonnen werden. Die zurückbleibende pyridinfreie Substanz schmüzt bei 117 bis 118°.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur HersteUung von therapeutisch wirksamen, 4-substituierten l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidinen der allgemeinen Formel

CO-N-Ar₁
R —CO-CH/ I

XO-N-Ar₂

bzw. deren tautomeren Formen, worin R einen aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher durch —CO — O— unterbrochen sein kann und worin ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest durch Hydroxyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen substituiert sein kann, und Ar₁ und Ar₂ Phenykeste bedeuten, welche durch niedermolekulare Alkyl- oder durch Hydroxylgruppen substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges, funktioneUes Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

R —COOH

oder die freie Carbonsäure auf ein 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin der allgemeinen Formel

/CO-N-Ar₁

CH₉

III

XO-N-Ar₉

oder der allgemeinen Formel

CO-N-Ar₁'

IV

XO —

Ar,

worin Ar₁' einen Aralkyloxyphenylrest bedeutet, und Ar₁, Ar₂ und R die oben definierte Bedeutung haben, gegebenenfaüs in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, einwirken läßt und falls mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wurde, das Kondensationsprodukt mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydrogenolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel Pyridin verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 903 578, 407 487;
Chem. Ber., 88 (1955), S. 1353 bis 1360.

© 009 508/599 4.60