DE844446C

DE844446C - Verfahren zur Herstellung von Amiden bzw. substituierten Amiden von Aminosaeuren oder Peptiden

Info

Publication number: DE844446C
Application number: DEB2923A
Authority: DE
Inventors: Richard Sehring; Theodor Dr Wieland
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1950-04-05
Filing date: 1950-04-05
Publication date: 1952-07-21

Description

Verfahren zur Herstellung von Amiden bzw. substituierten Amiden von Aminosäuren oder Peptiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amiden bzw. substituierten Amiden von Aminosäuren bzw. Peptiden. Derartige Verbindungen haben nicht nur als Zwischenprodukte, sondern auch als wirksame Heilmittel Bedeutung.
Das übliche Verfahren zur Synthese von Aminosäureamiden bzw. Peptidamiden besteht in der Umsetzung von Halogeniden der zugrunde liegenden Säuren mit Ammoniak bzw. Aminen. Diese Halogenide sind häufig nicht rein darzustellen, z. B. zerfallen die Chloride carbobenzoxylierter Aminosäuren unter Abspaltung von Benzylchlorid in innere Anhydride.
Ein anderer Weg zur Gewinnung von Amiden führt über die Ester, die mit Ammoniak bzw. Aminen umgesetzt werden. Dieses Verfahren hat besonders bei empfindlichen Peptiden den Nachteil, daß dabei eine Umamidierung oder gar ein Zerfall eintreten kann.
Es wurde nun gefunden, daß man, ausgehend von Aminosäuren bzw. Peptiden, zu den gewünschten Amiden gelangt, wenn man Anhydride der allgemeinen Formel die aus Aminosäuren oder Peptiden und einer beliebigen Carbonsäure erhalten wurden, mit Ammoni: k. oder. Aminoverbindungen der allgemeinen Formel H N durch Zugabe der berechneten Menge Base, zu Säurederivaten der allgemeinen Formel umsetzt. In den oben stehenden Formeln bedeuten R einen _#,lkyl-, Acyl- oder einen anderen, zum Schutz einer Aminogruppe geeigneten, nachträglich wieder leicht abspaltbaren Rest, X einen beliebigen organischen Rest, wie er in Aminosäuren oder Peptiden vorhanden ist, Y i Wasserstoffatom, i Alkyl-. Aryl-, Aralkyl- oder ähnliche Gruppe, Z und Z' i Wasserstoffatom oder einen an der reagierenden Aminogruppe befindlichen organischen Rest.
Gegenstand des Patents 8:I0 243 ist ein Verfahren zur Herstellung von Peptiden, wobei Anhydride der vorstehend erwähnten Art mit Amytiosäuren, niedriger molekularen Peptiden bzw. deren Estern durch Zugabe der berechneten Menge Base zu Peptiden umgesetzt werden. Dieses Verfahren ist nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Bei der Umsetzung der erfindungsgemäß verwendeten Anhydride mit Ammoniak oder mit beliebigen Aminoverbindungen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung entstehen in Gegenwart von Basen die gewünschten Amide sowie das Salz der den betreffenden Anhvdriden zugrunde liegenden anderen Carbonsäure nach folgender lteaktionsgleichung: Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Anhydride erfolgt, wie in der obenerwähnten älteren Patentschrift angegeben.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es nicht notwendig, in jedem Fall das Anhydrid zu isolieren. Man kann auch das in wasserfreiem Medium erzeugte Änhydrid direkt mit Ammoniak oder der Lösung einer Aminoverbindung umsetzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist zahlreiche Vorteile gegenüber den bekannten Darstellungsweisen für Amide auf, insbesondere fällt die Herstellung der labilen Aminosäurechloride fort. Für die Durchführung der Reaktion ist kein Erwärmen notwendig. Die Bedingungen sind so milde, daß auch empfindliche Komponenten Verwendung finden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll im folgenden an Hand von einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Ausführungsbeispiele 1. Herstellung von Phthalylglycinanilid. i g N-Phthalylglycinbenzoat wurde mit 2 g Anilin versetzt und im Verlauf von 5 Minuten mit so viel 2 .n-Salzsäure versetzt, daß das ölige Anilin in Lösung ging. Es hinterblieb eine kristallisierte Substanz, von der abgesaugt wurde. Nach dem Waschen mit verdünntem Ammoniak wurde aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 1,39, F. = 231°.

Cie Ht2N203 (28o,27) Ber.: C 68,56 H 4,32 N io,o

Gef.: C 68,35 H 4,52 N 9,72

2. Herstellung von Carbobenzoxycystianilid. 2,5g Carl>obenzoxycystin und 1,2 g Äthylpiperidin.wurden in 50 ccm Benzol gellst und mit 1,4 g Betizovlchlorid versetzt. Es schied sich Äthylpiperidinhvdrochlorid ab, das abfiltriert wurde. .Zu dieser @el'izolisehen Lösung des Anhydrids wurden 1,5g Anilin gegeben und io Minuten stehengelassen. Das Benzol wurde nun im Vakuum verdampft und der ölige Rückstand mit 2 n-Salzsäure versetzt. Es schied sich eine weiße Substanz ab, welche nach dem Umkristallisieren am Methanol einen F. von 212° hatte, wobei sie bei etwa 200° zu sintern begann. Ausbeute: 2,5 g.
C34 H3206N4 @2 `. 1 1120 (676,77) Ber.: C 6o,33 H 5,o3 N 8,28 Gef.: C 6o,29 H 5,35 N 8,36 3. Herstellung von Carl>obenzoxycystinamid.Das Anhydrid wurde, wie in l3cislüel 2 angegeben, hergestellt. Es wurde nun mit einer ätlierischen Ammoniaklösung versetzt, wobei das Amid ausfiel. Es wurde mit wenig Methanol ausgekocht, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus :@lethanolumkristallisiert. _\usbeute etwa 6o%. F. = 182J (Zers.).

C2aH24GeN4'#2 (S1)434) Eier.: N ii,ii

Gef.: N io,8

4. Herstellung von Carbol>enzoxyglycyl-p-aminobenzoesäure. i g Carbobenzoxyglycin wurde in 5 ccm Beutonitril aufgeschlämmt und mit o,6 g Äthylpiperidin in Lösung gebracht. Durch Zusatz von 0,7 g Benzoylchlorid wurde die Lösung des Anhydrids erhalten und diese mit der alkalischen Lösung von 0,7 g p-Aminobetizoesäure zur Reaktion gebracht. Nach dem Ausäthern des Benzonitrils wurde die alkalische IJ:)sung mit 2 ti-Salzsäure angesäuert. Es fiel eilt gelb:@s 01 aus, das noch- mit Benzonitril verunreinigt war. Es wurde nun von der wäßrigen Schicht getrennt und im Vakuum getrocknet. Die getrocknete Substanz wurde in Tetrahydrofuran gelöst und mit Petroläther gefällt. Ausbeute: o,8 g, F. = 224°.
Nach der Hydrolyse mit konzentrierter Salzsäure war die Ninhydrinprobe positiv.

C17H16N,Us 332,3) Ber.: N 8,47

Gef.: N 8,85

5. I4erstellung von Phthalvlglycylglycianilid. 1,8,5 g des Silbersalzes von Phthalylglycylglycin wurden in Nitrobenzol aufgeschlämmt und mit 0,79 Benzoylchlorid bei 8o° geschüttelt. lach dem Abzetitrifugieren des Silberchlorids wurde das Filtrat olit 1 ccm Anilin versetzt. Das Anilid wurde mit Petroläther ausgefällt und (las ausgefallene 01 mit Salzsäure angesäuert. Schließlich wurde aus Alkohol unikristallisiert. F. = 262°.

C1ßH,5 @304 337,33) Ber.: C 64,07 H 4,48 \ 12,4

Gef.: C 63,83 H 4,42 N 12,1

6. Herstellung von Carbobenzoxyglycylglycianilid. 1,3 g Carbobenzoxyglvcylglycin wurden über das Piperidiniumsalz in Benzonitrillösung in das Anhydrid übergeführt. Es wurde mit Anilin versetzt und angesäuert. Das Anilid wurde aus der Benzonitri116sung mit Petroläther ausgefällt und aus Alkohol umkristallisiert.
F. = 198°, Ausbeute:, 1,5 g. C1814tsNa0i 341,35) $e--.: (' 635o H 5,56 N 12,4 G°f.: C (i3,28 H 5,66 N _12,7

Claims

PATEN TA\SPRü C11E: t. Verfahren zur Herstellung von Amiden bzw. substituierten Amiden von Aminosäuren oder Poptiden, dadurch gekennzeichnet, (laß matt Anhydride, die aus Aminosäuren oder Peptiden und einer beliebigen Carbonsäure erhalten wurden, der allgemeinen Formel mitAmmoniak oderAminoverbindungender allgemeinen Formel mit Ausnahme von Aminosäuren und Peptiden bzw. deren Estern, durch Zugabe der berechneten Menge Base, zu Amiden bzw. substituierten Amiden der allgemeinen Formel umsetzt, worin R einen Alkyl-, Acyl- oder einen anderen zum Schutz einer Aminogruppe geeigneten, nachträglich wieder leicht abspaltbaren Rest, 1 einen beliebigen organischen Rest, wie er in Amittosäuren oder Peptiden vorhanden ist, 1' i Wasserstoffatom, t Alkyl-, Acyl-, Aralkyl- oder ähnliche Gruppe, Z und Z' t Wasserstoffatom oder einen an der reagierenden Aminogruppe befindlichen organischen Rest bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminogruppen, die an der Reaktion nicht teilnehmen sollen, durch einen leicht wieder abspaltbaren Rest schützt.