DE2356903A1

DE2356903A1 - Verfahren zur herstellung substituierter chromon-3-carbonitrile, -carboxamide und -carbonsaeuren

Info

Publication number: DE2356903A1
Application number: DE2356903A
Authority: DE
Inventors: Richard E Brown
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1972-12-04
Filing date: 1973-11-14
Publication date: 1974-09-05
Also published as: CA1012976A; JPS4986376A; AU474429B2; AU6309473A; FR2208897A1; JPS533391B2; GB1398209A; US3825574A; FR2208897B1

Description

PATENTANWÄLTE HENKEL— KERN — InILBR. — tiÄNZEL — MÜLLER

DR. PHIL. 13IPL.-1NG. DH. KER. NAT. DIPL.-ING. DIPL.-ING.

telex: 05 29 802 HNKL D EDUARD-SCHMID-STRASSE 2 bayerische Hypotheken- und

TELEFON: (OSIl) 66 3197. 66 30 91-92 onnn wnvnnnxr an WECHSELBANK MÜNCHEN NR. 313 - 85 IiS

TELEGRAMME: ELLIPSOID MÜNCHEN U-bUUU MUNtlltN SU POSTSCHECK: MCHN 1621 «7 —809

Warner-Lambert Company, Morris Plains, N.J., V,St.A.

" i NOV. 1973

Verfahren zur Herstellung substituierter Chromon~5-carbo~ nitrile, -earboxamide und -carbonsäuren

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter. Chromon-3-carbonitrile, -carboxamide und -carbonsäuren der allgemeinen Formelj

Γ

0 worin bedeuten; ■

R^ einen Hydroxy-, kurzkettigen Alkoxy- oder Acyloxyrestj

Rg ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest, fluorhaltigen kurzkettigen Alkylrest, Carbalkoxyrestj, Carboxyrest oder kurzkettigen Alkancarbonsäurerestj

Z einen Cyano-, Carbamoyl- oder Carboxyrest,

wobei gilt, daß der Rest Z für einen Cyano- oder Carbamoylrest steht, wenn der Rest R« ein Wasserstoffatom dar-

. Dr.Fe/jo

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stelli; und wobei die Reste R« und Z zusammen einen substituierten Pyrrolring bilden können. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen vermögen bei Säugetieren (und Menschen) allergische und asthmatische Reaktionen zu verhindern· Wenn die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen beispielsweise nach den von I. Mota in "Life Sciences", Band 7, Seite 465 (1963) und Z. Ovary und Mitarbeitern in "Proc. Soc. Exptl. Biol. Med." Band 81, Seite 584 (1952) beschriebenen Methoden getestet werden, sind sie bei parenteraler oder oraler Verabreichung von 5 bis 100 mg/kg fähig, Ratten vor allergischen und asthmatischen Reaktionen zu bewahren.

Zur Verabreichung können die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen j._m Hinblick auf eine zur parenteralen Verabreichung geeignete Dosierungsform mit parenteral annehmbaren Trägern, z.B. einer Traganthsuspension in physiologischer Kochsalzlösung, kombiniert werden. Darüber hinaus können sie mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Maisstärke, mikrokristalliner Cellulose, Polyäthylenglykol 4000 und/ oder 6000 und dergleichen, verschnitten und in Tablettenoder Kapselform gebracht werden.

Zur Linderung allergischer Zustände ist eine Dosis von 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht angezeigt. Diese Dosierungsvorschrift kann jedoch je nach der Schwere der Erkrankung, dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des zu behandelnden Säugetiers (bzw. Menschen) und der Verabreichungsform variiert werden.

Allgemein gilt, daß bei Menschen bei oraler Verabreichung von 20 bis 50 mg oder durch Inhalieren in Form eines Aerosolsprays eine symptomatische Linderung von Asthma herbeigeführt werden kann. Das therapeutische Spektrum der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen kann durch Kombination derselben mit Sympathomimetika, wie Isoproterenol, oder mit Steroiden, wie Cortison und seinen Derivaten, verbreitert werden.

409836/1087. -3~

Neben der geschilderten pharmakologisehen Aktivität besitzen die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen bei Versuchstieren, wie Ratten, auch noch eine antisekretorische Wirkung und eine Magengeschwüre verhindernde Aktivität. Verbindungen, die die zuletzt genannte Aktivität zeigen, entsprechen der allgemeinen Formel I, worin bedeuten:

R₁ einen kurzkettigen Alkoxy-, Hydroxy- oder Acyloxyrestj

R₂ ■ ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboy- oder kurzkettigen Alkancarbonsäurerest und

Z einen Cyanorest.

Wenn diese 3-Cyanoderivate nach dem von H. Shay und Mitarbeitern in der Zeitschrift "Gastroenterology", Band 5, Seite 43 (194-5) beschriebenen Verfahren getestet werden, zeigen sie bei Ratten mit zugebundenem Magenausgang, eine ED^₀ von 20 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht,

Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung werden als Ausgangsmaterialien mono- oder disubstituiert© o-Hydroxy benzoylacetonitrile verwendet. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten o-Hydroxybenzoylacetonitrile dsr Formel:

worin der Rest R^ für einen Hydroxy- oder kurzkettigen Alkoxyrest steht, lassen sich ohne weiteres nach gegebe*

-4-

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nenfalls modifizierten bekannten Verfahren herstellen (vgl. «Chemische Berichte", Band 50, Seiten 1292 bis 1305 - 1917), Beispiele für im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung verwendbare typische Ausgangsmaterialien sind;

2,4-Dihydroxybenzoylacetonitril, 2~Hydroxy-4-methoxybenzoylacetonitril, 2-Hydroxy~4-äthoxybenzoylacetonitril und 2~Hydroxy-4-propoxybenzoylaeetohitril

Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die o-Hydroxybenzoylaeetonitrile der Formel II mit einem Säurederivat der folgenden Formeln:

0	^R4	0	0 0
(R₄-C-)₂O		Il -C-Cl	H-C-O-C-CH
III	IV	V

worin der Rest R^ für einen kurzkettigen Alkylrest, einen fluorhaltigen kurzkettigen Alkylrest, oder einen Carbalkoxyrest steht, oder zusammen mit dem

(-C)₂O-ReGt in Formel III ein bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltendes cyclisches Anhydrid bildet, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, einem Alkalimetallhydrid, einem Alkoxid, einem Hydroxid oder vorzugsweise Pyridin, umgesetzt. Durch Acylierung und anschließenden Ringschluß entsteht ein Chromonnitril der Formel:

VI

-5-

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23-SR9Q3 - 5 -

worin die Reste R₁ und R₂ ^{die bei} Formel I angegebene Bedeutung besitzen.

Eines der herausragendsten Merkmale des Verfahrens gemäß der Erfindung ist die Leichtigkeit, mit welcher sich die in 2-Stellung substituierten Chromonderivate bei Verwendung der sauren Reaktionsteilnehmer der Formeln III oder IV herstellen lassen. Geeignete saure Reaktionsteilnehmer bzw. Säurereaktanten sind Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Bernsteinsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Äthyloxalylchlorid.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, worin der Rest R₂ für ein Wasserstoffatom steht, wird als Säurederivat das Essigsäure/Ameisensäure-Anhydrid der Formel V verwendet. Unter den Reaktionsbedingungen wird auch das phenolische Sauerstoffatom in 7-Stellung acyliert, wobei die entsprechende Acylverbindung sJb solche isoliert werden kann. Andererseits kann die Acylgruppe aber auch während des Aufarbeltens hydrolysiert werden. In ersterem Falle kann man durch Behandeln mit einer milden Base das Phenol wiedergewinnen.

In der zweiten Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der Formel VI mit einer Mineralsäure zu den entsprechenden Amiden hydrolysiert _o Bei geringfügig schärferen Reaktionsbedingungen, beispielsweise höheren Temperaturen und längeren Reaktionszeiten, erhält man das entsprechende Säurederivat. Zur Hydrolyse geeignete Mineralsäuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen.

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Yfenn der Rest R₂ für einen Athoxycarbonylrest steht und der Rest Z einen Carbamoylrest darstellt, führt ein weiteres Erhitzen mit der Säure auf Rückflußtemperatur zu einem Ringschluß und zur Bildung eines substituierten Pyrrolrings, d.h. eines dioxosubstituierten Pyrrolrings.

Auf diese Weise erhält man nach dem Verfahren gemäß der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin die Reste R^, Rg und Z die angegebene Bedeutung besitzen.

Eine bevorzugte Gruppe von nach dem Verfahren gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind solche der angegebenen Formel I, worin bedeuten:

R,. einen Hydroxy- oder Acetoxyrestj Rp . ein Wasserstoff atom oder einen kurzkettigen Alkyl-, Triflüormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy- oder

kurzkettigen Carbonsäurerest; Z einen Cyano- oder Carbamoylrest,

wobei gilt, daß die Reste Rg und Z zusammen einen dioxosubstituierten Pyrrolring bilden können.

Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der angegebenen Formel I, worin bedeuten:

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R₁ einen Hydroxy- oder Acetoxyrest; Rg einen Methyl-, Trifluormethyl-, Äthoxycarbonyl-,

oder Propionsäurerest;
Z einen Cyano-, Carbamoyl- oder Carboxyrest,

wobei gilt, daß die Reste R₂ und Z zusammen einen dioxosubstituierten Pyrrolring bilden können.

Bei sämtlichen Definitionen der Reste R₁, R₂, R,, R^, Z, bedeutet der Ausdruck "kurzkettiger Alkylrest" und "kurzkettiger Alkoxyrest" einen Alkylrest bzw. Alkylteil des Alkoxyrestes mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest bzw. -anteil.

Unter dem Ausdruck HAcyloxy" ist der Säureanteil einer kurzkettigen Alkancarbonsäure, d.h. einer solchen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanteil, zu verstehen. Bei "Alkoxycarbonylresten" soll der Alkoxyteil einwertige Reste aliphsfcischer Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten.

Der Ausdruck "kurzkettige Carbonsäure¹¹ steht für Carbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kohlenwasserstoffkette.

Unter dem Ausdruck ^ttfluorhaltiger kurzkettiger Alkylresf sind sämtliche der genannten Alkylreste zu verstehen, in denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt ist (sind)·

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

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Beispiel 1

7-Acetoxy-4-oxo-2-methyl-4H-1~benzopyran-3-carbonitril der Formelt

S.

CH₃-C-O

8 . ^CN

Ein Gemisch aus 5 g 2,4-Dihydroxybenzoylace-tonitril, 15 ml Pyridin und 7,5 ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Am nächsten Morgen wurden die hierbei ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 140° bis 141⁰C erhalten wurde.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C^HqNO^. ergab folgende Werte:

Berechnets C 64,20, H 3,73, N 5,76 Gefunden: C 64,07, H 3,73, N 5,76.

Beispiel 2

7-Hydroxy-4-oxo-2-methyl-4H-1-benzopyran-3-carbonitril der Formel:

Eine Aufschlämmung von 7,3 g 7-Acetoxy-4-oxo-2-methyl-

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4H-1-benzopyran-3-carb0nitril in 45 ml Methanol wurde mit 75 ml einer 1 η Natriumhydroxidlösimg behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min lang gerührt, dann in Eis gekühlt und mit 4n HCl angesäuert. Der hierbei ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol unikristallisiert, wobei das gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt über 30O⁰C erhalten wurde.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C^tUNO^ ergab folgende Werte:

Berechnet? C 65,67, H 3,51, N6,96 Gefunden: C 65,56, H 3,46, N 6,89.

Beispiel 3

3-Cyano-7-hydroxy-4-oxo-»4H-1~benzopyran-2-propionsäure der Formel:

LI₂CIIzCOOH

CS . .

.Ein Gemisch aus 8,85 g 2,4-Dihydroxybenzoylacetonitril, 25 ml Pyridin und 15 g Bernsteinsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur über Facht gerührt. Am nächsten Morgen vurden die ausgefallenen Feststoffe abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert_s wobei das gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 300° bis 301⁰C erhalten wurde.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C₁JHLNO,- ergab folgende Werte:

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Berechnet: C 60,24, H 3,50, M 5,40 Gefunden: C 59,96, H 3,46, N 5,25.

Beispiel 4

7-Hydroxy-4-oxo-2- (trif luormethyl)-4H-1 -benzopyran-3-carbonitril der Formeis

Eine Aufschlämmung von 8,85 g 2,4-Dihydroxybenzoylacetonitril in 40 ml Trifluoressigsäureanhydrid v/urde auf eine Temperatur von O⁰C gekühlt und tropfanweise mit 7 ml Pyridin versetzt. Die erhalten© gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur 6 Tage lang stehengelassen. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch zu einer Paste eingeengt und mit Wasser und Eis versetzt. Hierauf wurde das feste Produkt abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei die (für die folgende Elementaranalyse verwendete) Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 255° bis 257°C erhalten wurde.

Eine Elementäranalyse der Verbindung 0....H^NOJF-, ergab folgende Werte:

Berechnet: C 51,78, H 1,58, N 5,49 Gefunden* C 51,82, H 1,66, N 5,92.

Beispiel 5

Herstellung von 7-Hydroxy~4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carbonitrilacetat und 7-Hydroxy-4-oxo-4H-1-bensoρyran-3-carbonitrll der Formeln:

-11-409836/1087

und·

Ein Gemisch aus 105 g (1,2 Mol) Formylessigsäureaniiydrid und 40 ml Pyridin, welches atif eine Temperatur von -10⁰C gekühlt vrorden war, wurde mit 16,5 g (0,1 Mol) 2,4-Bi~ hydroxybenzoylacetonitril versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen, worauf es sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rest mit Äthanol verrieben und abfiltriert, wobei 23,3 g rohes Material erhalten wurden«. Beim Umkristallisieren aus absolutem Äthanol wurden 5,3^-Hydroxy-4-oxo~4H~1-benzopyran»3-carbonitrilacetat mit einem Schmelzpunkt von 178° bis 180⁰G erhalten.

Eine Elementaranalyse der Verbindung gende Wertes

ergab folBerechnet: C 62,89, H 3,08, N 6,11 Gefunden: C 63,18, H 3,25, N 6,22.

Das Äthanolfiltrat der Umkristallisation wurde eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand in einer verdünnten Ammoniumhydroxidlösung gelöst wurde. Diese wurde dann mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei 7~Hydroxy-4-oxo-4H-T~benzopyran-3-carbonitril mit einem Schmelzpunkt von 292° bis 293⁰C erhalten wurde.

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Eine Elementaranalyse der Verbindung CjqH,-O,N ergab folgende Werte:

Berechnet: C 64,17, H 2,69, N 7,48 Gefunden: C 64,19, H 2,86, N 7,46.

Beispiel 6

Äthyl~3-cyano-7-hydro2:y-4~oxo-4H--1--benzopyran-2-carboxylat der Formel:

Ein Gemisch aus 12,82 g (0,08 Mol) 2,4-Dihydroxybenzoylacetonitril, 32,8 g (0,24 Mol) Äthyloxalylchlorid und 120 ml Pyridin wurde über Nacht gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Dor Filterkuchen wurde verworfen, das FiItrat im Vakuum eingedampft, wobei ein dunkelbraunes Öl erhalten vmrde. Dieses wurde langsam in kalte 2n HCl gegossen. Der hierbei ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkrißtallisiert, wobei 13,7 g (66?6ige Ausbeute) cremefarbener Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 262° bis 264⁰C erhalten wurden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung CjJHgO₅N ergab folgende Wertes

Berechnet: C 60,24, H 3,50, N 5,40 Gefunden: C 60,48, H 3,52, N 5,36.

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Beispiel 7

7-Hydroxy-4-oxo-2-methyl-4H-1-benzopyran-3-c&rbQxamid der Formel:

Eine Aufschlämmung von 1 g 7~Hydro3cy-4*-oxo-2-methyl-4H-1-benzopyran-3-carbonitril in 6 ml konzentrierter Schwefelsäure -wurde 3 std lang auf einem Dampfbad erhitzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Der hierbei ausgefallene feste Niedex'schlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert₉ wobei das gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 289° bis 290°C erhalten wurde.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C-HgNOf ergab folgende Wertes

Berechnet? C 60,27* H 4,14, N 6,39, Gefunden: C 60,17_s H 4,12, W 5₅90.

Beispiel 8

7-Hydroxy-4-oxo~2-( trif luorm^thyl) ~4H-1 carboxamid der Formel;

U 0

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Ein Gemisch aus 3 g 7-Hydroxy-4-oxo-2-(trifluormethyl)-4H-1-benzopyran-3-carbonitril, 4 ml konzentrierter Schwefelsäure und 1 ml Wasser wurde 90 min lang auf eine (Innen-) Temperatur von 120° bis 135°C erhitzt. Die hierbei erhaltene klare dunkle Lösung wurde auf Eis gegossen. Der hierbei gebildete feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristaliisiert, wobei das gewünschte Endprodukt mit oinem Schmelzpunkt von über 310⁰C erhalten wurde.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C^HgNO^F^ ergab folgende Werte:

. Berechnet: C 48,37, H 2,21, N 5,13 Gefunden: C 48,41, H 2,21, N 4,99.

Beispiel 9

Äthyl"3-carbamoyl-7-hydroxy-4~oxo-4H-1-benzopyran-2-carbosylat der Formeli

)C₂H

Ein Gemisch aus 25,0 g (0_f097 Mol) Äthyl-3-cyano~7-hydroxy-4-oxo-4H«-1-benzcpyran-2-carboxylat in 230 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Der hierbei ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Nach dem Umkristallisieren aus

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Acetonitril wurden 16,5 g (60%ige Ausbeute) des gewünschten Endpn
erhalten.

ten Endprodukts mit einem Schmelzpunkt von über 32O⁰C

Eine Elementaranalyse der. Verbindung C. ^HL *OgN ergab folgende Werte:

Berechnet? C 56,32, H 4,00, N 5,05 Gefunden: C 56,20, H 4,08, N 5,32.

Beispiel 10

7-Hydroxy-2-methyl-4«=oxo-4H-"1~benzopyran~3-carbonsäure der Formel:

COOR

Eine Mischung von 5_t2 g 7-Hydroxy~4-oxo~2-methyl-4H-1-benzopyran-3-carbonitril,-20 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5 ml Wasser wurde 5 std lang auf eine (Innen-) Temperatur von 13O⁰C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen wurde. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 286° bis 287⁰C erhalten wurde..

Eine Elementaranalyse der Verbindung C^H_QO_r ergab folgende Werte:

Berechnet: C 60,00, H 3,66
Gefunden: C 59_f93, H 3,55.

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Beispiel 11

3-Carbo:^-7-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-propionsäure der Formel:

CiI₂CII₂COOH COOII

Das Rohprodukt wurde in der in Beispiel 10 geschilderten Weise aus 3-Cyano-7-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-propionsäure hergestellt. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 218° bis 219°C erhalten wurde.

Eine Elementaranalyse der- Verbindimg C^ JELjqO„ ergab folgende Werte:

Berechnet: C 56,12, H 3,62 Gefunden: C 55,69, H 3,70.

Beispiel 12

. 7-Hydroxy~4-oxo-4H-1 «benzopyran~2,3-dicarbonsäure der Formelt

Eine Mischung aus 2,0 g (7,2 mMole) Äthyl-3-carbamoyl-7-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat in 10 ml 8O9öiger Schwefelsäure wurde auf einem Dampfbad 1 std lang erhitzt und dann in 50 ml Wasser eingegossen. Nach

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dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteils wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde mit einer Mindestmenge an Wasser verrieben, worauf die Feststoffe abfiltriert und getrocknet wurden. Das hierbei erhaltene Endprodukt besaß einen Schmelzpunkt von 255° bis 257°C

Eine Elementaranalyse der Verbindung C^HgOy ergab folgende Werte:

Berechnet: C 52,81, H 2,42
Gefunden: C 52,89, H 2,87.

Beispiel 13

3,4-Dihydro«7-hydroxy~4H"pyrrolo/3,4-t>7/ T/benzopyran-1,3,4-(2H)trion der Formeis

Ein Gemisch aus 3,5 g (0,013 Mol) Äthyl-5-carbamoyl-7-hydroxy-4-oxo-4H-1»benzQpyran-2~carbo3Eylat in 100 ml Eisessig wurde 3 std lang auf Rückflußteaperatur erhitzt. Der hierbei ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei das gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt über 300⁰C erhalten wurde„

Eine Elementaranalyse der Verbindung C^ ^EJO^ ergab folgende Werte:

Berechnet: C 57,15, H 2.18, N 6,06 Gefunden: C 56,89, H 2,32, N 5,93.

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Claims

Patentansprüche

\\JL Verfahren zur Herstellung von substituierten Chromon-3-carbonitrilen, -carboxamiden und -carbonsäuren der allgemeinen Formel:

worin "bedeuten:

R^ einen Hydroxy-, kurzkettigen Alkoxy- oder Acyloxyrest;

R₂ ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkyl-, x'luorhaltigen kurzkettigen Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy- oder kurzkettigen Alkancarbonsäurerest;

Z einen Cyano-, Carbamoyl- oder Carboxyrest,

wobei gilt, daß die Reste R^ und Z zusammen einen substituierten Pyrrolring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein substituiertes Benzoylacetonitril der Formel:

C-CH₂-CN

II

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15 -

worin der Rest R* für einen Hydroxy- oder kurz~ kettigen Alkoxyrest steht, mit einem Säurederivat der Formeln:

0 (R₄-(L)₂O

III IV V

worin der Rest R₄ für einen kurzkettigen Alkyl-, fluorhaltigen kurzkettigen Alkyl- oder Alk'oxy-

Il

carbonylrest steht oder zusammen mit dem (-C)«0-Rest in Formel III ein bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltendes cyclisches Anhydrid bildet, in Gegenwart einer Base unter Acylierung und Ringschluß zu einer Verbindung der Formelί

0 0 Il Il H-C- 0-C-CH₃ 0 Il -C-Cl

worin die Reste R^ und Rg die. angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und daß man

b) die Verbindung der Formel VI mit einer Mineralsäure zu dem entsprechenden Säureamid der Formel I, worin der Rest Z für einen Carbamoylrest steht, oder der entsprechenden freien Säure der Formel I, worin der Rest Z für einen Carboxyrest steht, hydrolysiert.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) als Säurederivat ein solches der Formeint

0 0

(R^-C-)₂O oder R^-C-Cl

III IV

verwendet und das betreffende Säurederivat mit einem solchen substituierten Benzoylacetonitril umsetzt, daß eine Verbindung der Formel VI entsteht, worin der Rest R₂ für einen kurzkettigen Alkyl-, fluorhaltigen kurzkettigen Alkyl-, Alkoxycarbonyl*-, Carboxy- oder kurzkettigen Alkancarbonsäurerest steht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung und den Ringschluß in Stufe a) mit Hilfe eines aus Essigsäureanhydrid, Easigsäure/Ameisensäure-Anhydrid, AcetylChlorid, Bernsteinsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid oder Äthyloxalylchlorid bestehenden Säurederivat bewirkt·
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Stufe a) in Gegenwart einer aus Triäthylamin, einem Alkalimetallhydrid, einem Alkoxid, einem Hydroxid oder Pyridin bestehenden Base durchführt.
5· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) als Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base in Stufe a) Pyridin und als Mineralsäure in Stufe b) Schwefelsäure verwendet.

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