DE844446C

DE844446C - Process for the preparation of amides or substituted amides of amino acids or peptides

Info

Publication number: DE844446C
Application number: DEB2923A
Authority: DE
Inventors: Richard Sehring; Theodor Dr Wieland
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1950-04-05
Filing date: 1950-04-05
Publication date: 1952-07-21

Description

Verfahren zur Herstellung von Amiden bzw. substituierten Amiden von Aminosäuren oder Peptiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amiden bzw. substituierten Amiden von Aminosäuren bzw. Peptiden. Derartige Verbindungen haben nicht nur als Zwischenprodukte, sondern auch als wirksame Heilmittel Bedeutung.Process for the preparation of amides or substituted amides of Amino acids or peptides The present invention relates to a method of preparation of amides or substituted amides of amino acids or peptides. Such connections are important not only as intermediates, but also as effective remedies.

Das übliche Verfahren zur Synthese von Aminosäureamiden bzw. Peptidamiden besteht in der Umsetzung von Halogeniden der zugrunde liegenden Säuren mit Ammoniak bzw. Aminen. Diese Halogenide sind häufig nicht rein darzustellen, z. B. zerfallen die Chloride carbobenzoxylierter Aminosäuren unter Abspaltung von Benzylchlorid in innere Anhydride.The usual method for the synthesis of amino acid amides or peptide amides consists in the conversion of halides of the underlying acids with ammonia or amines. These halides can often not be presented in pure form, e.g. B. disintegrate the chlorides of carbobenzoxylated amino acids with elimination of benzyl chloride into internal anhydrides.

Ein anderer Weg zur Gewinnung von Amiden führt über die Ester, die mit Ammoniak bzw. Aminen umgesetzt werden. Dieses Verfahren hat besonders bei empfindlichen Peptiden den Nachteil, daß dabei eine Umamidierung oder gar ein Zerfall eintreten kann.Another way of obtaining amides is via the esters, which be reacted with ammonia or amines. This procedure is especially useful for sensitive people Peptides have the disadvantage that transamidation or even disintegration occur can.

Es wurde nun gefunden, daß man, ausgehend von Aminosäuren bzw. Peptiden, zu den gewünschten Amiden gelangt, wenn man Anhydride der allgemeinen Formel die aus Aminosäuren oder Peptiden und einer beliebigen Carbonsäure erhalten wurden, mit Ammoni: k. oder. Aminoverbindungen der allgemeinen Formel H N durch Zugabe der berechneten Menge Base, zu Säurederivaten der allgemeinen Formel umsetzt. In den oben stehenden Formeln bedeuten R einen _#,lkyl-, Acyl- oder einen anderen, zum Schutz einer Aminogruppe geeigneten, nachträglich wieder leicht abspaltbaren Rest, X einen beliebigen organischen Rest, wie er in Aminosäuren oder Peptiden vorhanden ist, Y i Wasserstoffatom, i Alkyl-. Aryl-, Aralkyl- oder ähnliche Gruppe, Z und Z' i Wasserstoffatom oder einen an der reagierenden Aminogruppe befindlichen organischen Rest.It has now been found that, starting from amino acids or peptides, the desired amides can be obtained if anhydrides of the general formula are used obtained from amino acids or peptides and any carboxylic acid, with ammonia: k. or. Amino compounds of the general formula H N by adding the calculated amount of base to acid derivatives of the general formula implements. In the above formulas, R denotes a _ #, alkyl, acyl or other radical which is suitable for protecting an amino group and which can subsequently be easily split off again, X any organic radical as it is present in amino acids or peptides, Y i hydrogen atom , i alkyl-. Aryl, aralkyl or similar group, Z and Z 'i hydrogen atom or an organic radical located on the reacting amino group.

Gegenstand des Patents 8:I0 243 ist ein Verfahren zur Herstellung von Peptiden, wobei Anhydride der vorstehend erwähnten Art mit Amytiosäuren, niedriger molekularen Peptiden bzw. deren Estern durch Zugabe der berechneten Menge Base zu Peptiden umgesetzt werden. Dieses Verfahren ist nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The subject of patent 8: I0 243 is a method for production of peptides, with anhydrides of the type mentioned above with amytio acids, lower molecular peptides or their esters by adding the calculated amount of base Peptides are implemented. This procedure is not the subject of the present Invention.

Bei der Umsetzung der erfindungsgemäß verwendeten Anhydride mit Ammoniak oder mit beliebigen Aminoverbindungen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung entstehen in Gegenwart von Basen die gewünschten Amide sowie das Salz der den betreffenden Anhvdriden zugrunde liegenden anderen Carbonsäure nach folgender lteaktionsgleichung: Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Anhydride erfolgt, wie in der obenerwähnten älteren Patentschrift angegeben.When the anhydrides used according to the invention are reacted with ammonia or with any amino compounds according to the process of the present invention, the desired amides and the salt of the other carboxylic acid on which the anhydride in question is based are formed in the presence of bases according to the following reaction equation: The anhydrides used according to the invention are prepared as indicated in the earlier patent mentioned above.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es nicht notwendig, in jedem Fall das Anhydrid zu isolieren. Man kann auch das in wasserfreiem Medium erzeugte Änhydrid direkt mit Ammoniak oder der Lösung einer Aminoverbindung umsetzen.When carrying out the method according to the invention, it is not necessary to isolate the anhydride in each case. One can also do that in anhydrous Medium generated anhydride directly with ammonia or the solution of an amino compound realize.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist zahlreiche Vorteile gegenüber den bekannten Darstellungsweisen für Amide auf, insbesondere fällt die Herstellung der labilen Aminosäurechloride fort. Für die Durchführung der Reaktion ist kein Erwärmen notwendig. Die Bedingungen sind so milde, daß auch empfindliche Komponenten Verwendung finden können.The method according to the invention has numerous advantages over this the known modes of presentation for amides, in particular the production falls of the labile amino acid chlorides. There is no for carrying out the reaction Warming necessary. The conditions are so mild that even sensitive components Can be used.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll im folgenden an Hand von einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.The method according to the invention is intended below with reference to a few Embodiments are explained in more detail.

Ausführungsbeispiele 1. Herstellung von Phthalylglycinanilid. i g N-Phthalylglycinbenzoat wurde mit 2 g Anilin versetzt und im Verlauf von 5 Minuten mit so viel 2 .n-Salzsäure versetzt, daß das ölige Anilin in Lösung ging. Es hinterblieb eine kristallisierte Substanz, von der abgesaugt wurde. Nach dem Waschen mit verdünntem Ammoniak wurde aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 1,39, F. = 231°. Cie Ht2N203 (28o,27) Ber.: C 68,56 H 4,32 N io,o Gef.: C 68,35 H 4,52 N 9,72 2. Herstellung von Carbobenzoxycystianilid. 2,5g Carl>obenzoxycystin und 1,2 g Äthylpiperidin.wurden in 50 ccm Benzol gellst und mit 1,4 g Betizovlchlorid versetzt. Es schied sich Äthylpiperidinhvdrochlorid ab, das abfiltriert wurde. .Zu dieser @el'izolisehen Lösung des Anhydrids wurden 1,5g Anilin gegeben und io Minuten stehengelassen. Das Benzol wurde nun im Vakuum verdampft und der ölige Rückstand mit 2 n-Salzsäure versetzt. Es schied sich eine weiße Substanz ab, welche nach dem Umkristallisieren am Methanol einen F. von 212° hatte, wobei sie bei etwa 200° zu sintern begann. Ausbeute: 2,5 g.Working examples 1. Production of phthalylglycine anilide. 2 g of aniline were added to ig N-phthalylglycine benzoate, and so much 2 .n hydrochloric acid was added over the course of 5 minutes that the oily aniline dissolved. A crystallized substance remained, which was filtered off with suction. After washing with dilute ammonia, it was recrystallized from aqueous alcohol. Yield: 1.39, m.p. = 231 °. Cie Ht2N203 (28o, 27) Ber .: C 68.56 H 4.32 N io, o Found .: C 68.35 H 4.52 N 9, 72 2. Manufacture of carbobenzoxycystianilide. 2.5 g of Carl above zoxycystine and 1.2 g of ethylpiperidine were gellst in 50 cc of benzene and treated with 1.4 g of betizovl chloride. Ethylpiperidine hydrochloride separated out and was filtered off. 1.5 g of aniline were added to this solution of the anhydride @ el'izol and left to stand for 10 minutes. The benzene was then evaporated in vacuo and 2N hydrochloric acid was added to the oily residue. A white substance separated out, which after recrystallization in methanol had a melting point of 212 °, whereby it began to sinter at about 200 °. Yield: 2.5 g.

C34 H3206N4 @2 `. 1 1120 (676,77) Ber.: C 6o,33 H 5,o3 N 8,28 Gef.: C 6o,29 H 5,35 N 8,36 3. Herstellung von Carl>obenzoxycystinamid.Das Anhydrid wurde, wie in l3cislüel 2 angegeben, hergestellt. Es wurde nun mit einer ätlierischen Ammoniaklösung versetzt, wobei das Amid ausfiel. Es wurde mit wenig Methanol ausgekocht, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus :@lethanolumkristallisiert. _\usbeute etwa 6o%. F. = 182J (Zers.). C2aH24GeN4'#2 (S1)434) Eier.: N ii,ii Gef.: N io,8 4. Herstellung von Carbol>enzoxyglycyl-p-aminobenzoesäure. i g Carbobenzoxyglycin wurde in 5 ccm Beutonitril aufgeschlämmt und mit o,6 g Äthylpiperidin in Lösung gebracht. Durch Zusatz von 0,7 g Benzoylchlorid wurde die Lösung des Anhydrids erhalten und diese mit der alkalischen Lösung von 0,7 g p-Aminobetizoesäure zur Reaktion gebracht. Nach dem Ausäthern des Benzonitrils wurde die alkalische IJ:)sung mit 2 ti-Salzsäure angesäuert. Es fiel eilt gelb:@s 01 aus, das noch- mit Benzonitril verunreinigt war. Es wurde nun von der wäßrigen Schicht getrennt und im Vakuum getrocknet. Die getrocknete Substanz wurde in Tetrahydrofuran gelöst und mit Petroläther gefällt. Ausbeute: o,8 g, F. = 224°. C34 H3206N4 @ 2 `. 1 11 20 (676.77) Calc .: C 6o, 33 H 5, o3 N 8.28 Found: C 6o, 29 H 5.35 N 8.36 3. Preparation of Carl> above zoxycystinamide. The anhydride was as indicated in l3cislüel 2, prepared. An ätlierischen ammonia solution was then added, whereby the amide precipitated. It was boiled with a little methanol, washed with water, dried in vacuo and recrystallized from: @lethanol. _ \ us yield about 6o%. F. = 182J (dec.). C2aH24GeN4 '# 2 (S1) 434) Eggs .: N ii, ii Found: No, 8 4. Production of carbol> enzoxyglycyl-p-aminobenzoic acid. ig carbobenzoxyglycine was slurried in 5 cc of beonitrile and brought into solution with 0.6 g of ethyl piperidine. The solution of the anhydride was obtained by adding 0.7 g of benzoyl chloride and this was made to react with the alkaline solution of 0.7 g of p-aminobetizoic acid. After the benzonitrile had been etherified, the alkaline IJ:) solution was acidified with 2% hydrochloric acid. It turned out to be yellow: @s 01 which was still contaminated with benzonitrile. It was then separated from the aqueous layer and dried in vacuo. The dried substance was dissolved in tetrahydrofuran and precipitated with petroleum ether. Yield: 0.8 g, m.p. = 224 °.

Nach der Hydrolyse mit konzentrierter Salzsäure war die Ninhydrinprobe positiv. C17H16N,Us 332,3) Ber.: N 8,47 Gef.: N 8,85 5. I4erstellung von Phthalvlglycylglycianilid. 1,8,5 g des Silbersalzes von Phthalylglycylglycin wurden in Nitrobenzol aufgeschlämmt und mit 0,79 Benzoylchlorid bei 8o° geschüttelt. lach dem Abzetitrifugieren des Silberchlorids wurde das Filtrat olit 1 ccm Anilin versetzt. Das Anilid wurde mit Petroläther ausgefällt und (las ausgefallene 01 mit Salzsäure angesäuert. Schließlich wurde aus Alkohol unikristallisiert. F. = 262°. C1ßH,5 @304 337,33) Ber.: C 64,07 H 4,48 \ 12,4 Gef.: C 63,83 H 4,42 N 12,1 6. Herstellung von Carbobenzoxyglycylglycianilid. 1,3 g Carbobenzoxyglvcylglycin wurden über das Piperidiniumsalz in Benzonitrillösung in das Anhydrid übergeführt. Es wurde mit Anilin versetzt und angesäuert. Das Anilid wurde aus der Benzonitri116sung mit Petroläther ausgefällt und aus Alkohol umkristallisiert.The ninhydrin sample was positive after hydrolysis with concentrated hydrochloric acid. C17H16N, Us 332.3) Calc .: N 8.47 Found: N 8.85 5. Preparation of phthalylglycylglycianilide. 1.8.5 g of the silver salt of phthalylglycylglycine were slurried in nitrobenzene and shaken with 0.79 benzoyl chloride at 80 °. After the silver chloride had been centrifuged off, 1 cc of aniline was added to the filtrate. The anilide precipitated with petroleum ether and (las precipitated 01 acidified with hydrochloric acid. Finally it was recrystallized from alcohol. Mp = 262 °. C1βH, 5 @ 304 337.33) Calc .: C 64.07 H 4.48 \ 12.4 Found: C 63.83 H 4.42 N 12.1 6. Preparation of carbobenzoxyglycylglycianilide. 1.3 g of carbobenzoxyglvcylglycine were converted into the anhydride via the piperidinium salt in benzonitrile solution. Aniline was added and acidified. The anilide was precipitated from the benzonite solution with petroleum ether and recrystallized from alcohol.

F. = 198°, Ausbeute:, 1,5 g. C1814tsNa0i 341,35) $e--.: (' 635o H 5,56 N 12,4 G°f.: C (i3,28 H 5,66 N _12,7M.p. = 198 °, yield: 1.5 g. C1814tsNa0i 341.35) $ e-- .: ('635o H 5.56 N 12.4 G ° f .: C (i3.28 H 5.66 N _12.7

Claims

PATEN TA \ SPRü C11E: t. Process for the preparation of amides or substituted amides of amino acids or peptides, characterized in that (let matt anhydrides, which were obtained from amino acids or peptides and any carboxylic acid, of the general formula with ammonia or amino compounds of the general formula with the exception of amino acids and peptides or their esters, by adding the calculated amount of base, to amides or substituted amides of the general formula converts, in which R is an alkyl, acyl or other radical suitable for protecting an amino group, which can subsequently be easily split off again, 1 any organic radical such as is present in amino acids or peptides, 1'i hydrogen atom, t alkyl, acyl -, aralkyl or similar group, Z and Z 't denote hydrogen atom or an organic radical located on the reacting amino group.

2. Process according to claim 1, characterized in that the amino groups, the should not take part in the reaction, through an easily split off again Rest protects.