DE69231965T2

DE69231965T2 - Pharmazeutische formulierungen

Info

Publication number: DE69231965T2
Application number: DE69231965T
Authority: DE
Inventors: Carvajal Martin; Dedios Romero
Original assignee: Laboratorios Beecham SA
Current assignee: Laboratorios Beecham SA
Priority date: 1991-05-08
Filing date: 1992-05-02
Publication date: 2002-04-04
Anticipated expiration: 2012-05-03
Also published as: HU9303143D0; SG55163A1; US6544558B2; CA2102630A1; MX9202118A; YU47892A; PT100458B; ATE252900T1; MA22522A1; MY111879A; ATE285227T1; KR100228450B1; PT100458A; DE69231965D1; CZ291795B6; EP0787487A1; US6352720B1; DE69233239D1; AP9200382A0; TW240172B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Granulaten zur Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen für die orale Verabreichung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen.
Die Bereitstellung von Formulierungen für die orale Verabreichung in Form von · wasserdispergierbaren Granulaten oder Tabletten, die geschluckt oder vor dem Schlucken in Wasser dispergiert werden können, ist bekannt.
In einem bekannten Verfahren zur Herstellung von Tabletten wird ein intermediäres Granulat, das ein intragranuläres Sprengmittel und einen Wirkstoff, wie ein Antibiotikum, umfasst, hergestellt. Dieses Granulat wird dann mit einem intragranulären Sprengmittel (und gegebenenfalls weiteren Zusätzen, einschließlich eines Gleitmittels) gemischt und zu Tabletten gepresst. Dieses Verfahren, Tabletten und Granulate sind zum Beispiel in EP 0281200A, CA 1199871 und JP 3240023A beschrieben.
Es ist wünschenswert, dass diese festen Formulierungen beim Eintauchen in Wasser schnell dispergieren sollten, zum Beispiel durch schnelles Zerfallen der Tabletten.
GB 2 005 538-A beschreibt Trockenformulierungen für Einheitsdosen, die Amoxycillin und Kaliumclavulanat enthalten, und stellt im besonderen Beispiele dieser bereit, die durch ein Verfahren hergestellt werden, das als vorbereitenden Schritt das Pressen zu Formlingen umfasst, die dann zur Herstellung von Granulaten gemahlen werden. Diese Granulate umfassen ein Sprengmittel und ein Gleitmittel (die in etwa 0,6 bis 0,7 Gew.-% des Granulats vorhanden sind).
EP 0 281 200-A beschreibt Tabletten aus Amoxycillin, die mikrokristalline Cellulose als Sprengmittel umfassen, wobei die Tabletten aus Granulaten hergestellt werden, die durch ein Nassgranulierungsverfahren gebildet werden.
GB 1 552 416 (das FR 2 320 731 entspricht) beschreibt Hartgelatinekapseln, die mit Granulaten, die Amoxycillin, Magnesiumstearat und vernetztes Polyvinylpyrrolidon umfassen, gefüllt sind, die auf einer Maschine zur Herstellung von Formlingen (slugging machine) gebildet und dann in einer Mühle zerkleinert werden.
Neue Verfahren zur Herstellung von Granulaten, die in Formulierungen eingebracht werden können, die einige der vorstehend erwähnten wünschenswerten Eigenschaften aufweisen, wurden nun gefunden.
Die Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Granulate bereit, die Amoxycillin und ein Salz von Clavulansäure in einem Gewichtsverhältnis, das Amoxycillin : Clavulansäure im Bereich von 12 : 1 bis 1 : 1 entspricht, 0,1 bis 10 Gew.-% des Granulats eines intragranulären Sprengmittels, bei welchem es sich um CLPVP oder Natriumstärkeglycolat handelt, umfassen, mit der Maßgabe, dass kein intragranuläres Gleitmittel vorhanden ist, wobei das Verfahren das Komprimieren der Bestandteile des Granulats unter Verwendung eines Walzenverdichters umfasst.
Wenn die Granulate dieser Erfindung in Tabletten eingebracht werden, können sie in einem zerkleinertem Zustand, der sich durch das Komprimieren der Tablette ergibt, vorliegen, und können folglich keine diskreten Grenzen aufweisen, oder können unterteilt oder zu kleineren Granulaten aufgebrochen werden. Die Größe der Granulate liegt bevorzugt im Bereich von 100 um bis 2 mm, geeigneterweise bei einer maximalen Abmessung von ungefähr 1 mm ± 0,25 mm.
Amoxycillin wird in Kombination mit Clavulansäure oder Salzen (insbesondere dem Kaliumsalz) davon, zum Beispiel in einem Gewichtsverhältnis, das Amoxycillin : Clavulansäure im Bereich von 12 : 1 bis 1 : 1 entspricht, wie ungefähr 4 : 1 oder 2 : 1, verwendet. Vorzugsweise beträgt der Anteil des Antibiotikums in der Tablette 60-98 Gew.-% der gesamten Tablette, im Fall von Amoxycillintrihydrat, berechnet als das Gewicht des Trihydrats. Die Teilchen des Antibiotikums in den Granulaten liegen bevorzugt im Größenbereich von 1 um bis 300 um, insbesondere 10 um bis 200 um, vor. Eine typische geeignete Größenverteilung der Antibiotikateilchen beträgt: > 200 um 5% oder weniger, 200-100 um 5-15%, 100-50 um 7,5-15%, < 50 um 70% oder mehr.
Ein bevorzugtes intragranuläres Sprengmittel ist CLPVP, zum Beispiel wie unter den Handelsnamen Polyplasdon XL und Polyplasdon XL-10 vertrieben.
Die Granulate können auch ein Verdünnungsmittel, wie Kieselgel (z. B. Syloid- Warenzeichen), enthalten. Der Anteil an intragranulärem Sprengmittel in dem Granulat kann typischerweise 0,1-10 Gew.-% des Granulats, geeigneterweise 1,0-8,0 Gew.-%, wie 1,25-3,5 Gew.-%, betragen. Der Anteil an Amoxycillin : Clavulansäure in dem Granulat kann typischerweise 99,9-90 Gew.-%, geeigneterweise 99-92 Gew.-%, z. B. 99-95 Gew.-%, wie 98,75-96,5 Gew.-%, des Granulatgewichts betragen. Wenn das Granulat ein Verdünnungsmittel enthält, kann dieses bis zu 30 Gew.-% des Granulats umfassen, ist jedoch geeigneterweise in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 zu der Menge an Clavulansäure oder deren Salz in dem Granulat vorhanden. Wenn das Granulat ein Verdünnungsmittel enthält, enthält das Granulat einen entsprechend niedrigeren Anteil an Amoxycillin : Clavulansäure, zum Beispiel 70-99,9 Gew.-% des Granulats.
Der enge Kontakt zwischen Amoxycillin : Clavulansäure und dem intragranulären Sprengmittel in dem Granulat unterstützt offensichtlich ein verbessertes Zerfallen und Dispergieren des Granulats beim Kontakt mit Wasser, wobei Antibiotikateilchen in dem vorstehend erwähnten Größenbereich freigesetzt und fein dispergierte Suspensionen bereitgestellt werden. Mit der Herstellung von Granulaten, die Clavulansäure oder deren Salze umfassen, sind aufgrund ihrer Hygroskopizität Probleme verbunden, und das Granulat der Erfindung erleichtert die Herstellung.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung bereit, das als vorbereitenden Schritt die Herstellung von Granulaten, wie vorstehend beschrieben, umfasst.
In der Tablettenformulierung kann das Granulat geeigneterweise 70% oder mehr, z. B. 80% oder mehr, 90% oder mehr oder 95% oder mehr, des Gesamtgewichts der Tablette umfassen, so dass ein hoher Anteil an Medikament vorhanden ist.
Das extragranuläre Sprengmittel kann ein herkömmliches Sprengmittel, z. B. Stärken, wie Maisstärke und Reisstärke, CLPVP, Natriumstärkeglycolat, Natriumcroscarmellose, mikrokristalline oder mikrofeine Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (d. h. teilweise mit 2-Hydroxypropylgruppen substituierte Cellulose, z. B. weniger als 25% substituiert, bevorzugt 7-16% substituiert), vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, quellbare Ionenaustauscherharze, Formaldehydcasein oder Alginate, sein. Bevorzugte extragranuläre Sprengmittel sind CLPVP, Natriumstärkeglycolat, mikrofeine Cellulose und Natriumcroscarmellose und Kombinationen davon. Ein Beispiel einer Kombination aus extragranulären Sprengmitteln ist eine Kombination aus mikrokristalliner oder mikrofeiner Cellulose und Natriumstärkeglycolat, Natriumcroscarmellose oder CLPVP, die 80-90 Gew.-% Cellulose enthalten.
Der Anteil an extragranulärem Sprengmittel an dem Gesamtgewicht der Tablette kann zwischen breiten Grenzen, zum Beispiel 0,1-25 Gew.-%, variieren. Wenn zum Beispiel CLPVP oder Natriumstärkeglycolat als extragranuläres Sprengmittel verwendet wird, kann es geeigneterweise als solches in einem Anteil von 0,1-5,0 Gew.-%, geeigneterweise 0,1-3,0 Gew.-%, bevorzugt 0,1-1,5 Gew.-%, des Gesamtgewichts der Tablette verwendet werden. Wenn Cellulose oder eine Kombination mit Cellulose verwendet wird, die z. B., wie vorstehend beschrieben, ungefähr 80-90 Gew.-% Cellulose enthält, kann das extragranuläre Sprengmittel 1-25 Gew.-%, typischerweise ungefähr 1-20 Gew.-%, der gesamten Tablette umfassen.
Geeignete Gleitmittel sind die in dem Fachgebiet herkömmlichen, wie langkettige Fettsäuren, wie Stearinsäure, oder Salze davon, im besonderen Salze von Metallen der Gruppe II, wie Magnesium oder Calcium.
Ein bevorzugtes Gleitmittel ist Magnesiumstearat. Bevorzugt wird ein so niedriger Anteil an Gleitmittel wie möglich, z. B. 0,35 Gew.-% oder bevorzugt niedriger, z. B. 0,275% oder weniger, z. B. 0,25% oder weniger, bevorzugt überhaupt kein Gleitmittel verwendet.
Das Granulat enthält kein intragranuläres Gleitmittel. Ein Vorteil der vorliegenden Tablettenformulierung ist, dass die Tablette kein Gleitmittel enthalten muss. Dies kann zu einer verbesserten Benetzbarkeit und daher einem verbesserten Zerfallen der Tablette führen. Ferner kann ein verringerter Anteil an Gleitmittel zu einem niedrigeren Tablettengewicht für eine bestimmte Dosis des Antibiotikums führen, und im Fall von dispergierbaren Formulierungen kann er das mit höheren Anteilen an Gleitmittel verbundene "verschmierte" Aussehen vermeiden.
Die Tablette kann auch herkömmliche Excipientien umfassen, die typischerweise in bis zu etwa 10% des Gesamtgewichts der Tablette vorhanden sind. Diese können Aromastoffe umfassen, zum Beispiel Aromen, wie Menthol-, Pfefferminz-, Vanille- oder Fruchtaromen, wobei die Aromastoffe typischerweise in bis zu ungefähr 0,5-5 Gew.-% der gesamten Tablette vorhanden sind, und Süßstoffe, z. B. Aspartam, die in bis zu ungefähr 15 mg pro Einheitsdosis vorhanden sind. Excipientien können auch Farbstoffe, Konservierungsmittel, Suspendierhilfsmittel und Füllstoffe, wie Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Lactose, Sorbit, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat, umfassen. Diese Excipientien werden bevorzugt mit dem extragranulären Sprengmittel und Gleitmittel (falls vorhanden) gemischt. Die in den Tabletten vorhandenen Materialien sollten einen niedrigen Gehalt an freier Feuchtigkeit aufweisen und bevorzugt vorgetrocknet sein. In einigen Fällen, besonders wenn das Medikament ein Antibiotikum ist, und Clavulansäure oder deren Salze umfasst, kann der Einschluss eines Trockenmiittels als Verdünnungsmittel, wie Kieselgel, als Excipient in einem Anteil von etwa 1-5 Gew.-% des Antibiotikums erforderlich sein, das mit dem Antibiotikum und intragranulären Sprengmittel in den Granulaten gemischt wird. Die Teilchengröße der Excipientien ist offensichtlich nicht kritisch, es ist jedoch der Ausschluss von Agglomeraten wünschenswert.
Die Tablette kann auch ein Paar zur Sprudelbildung bekannten Typs, z. B. eine feste Säure und ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, enthalten, das beim Kontakt mit Wasser Kohlendioxid erzeugt, um das Zerfallen der Tablette zu unterstützen.
Die Tabletten können z. B. für Kosmetik, die Schmackhaftigkeit oder Herstellungszwecke auf herkömmliche Art und Weise mit einem Überzug versehen werden. Geeignete Überzüge umfassen Hydroxypropylcellulose, Acrylat- und/oder Methacrylat-Copolymere, Harze etc. In einer anderen Ausführungsform kann der Überzug ein magensaftresistenter Überzug sein, der z. B. in dem sauren Magensaft unlöslich ist, jedoch in dem alkalischen Verdauungssaft löslich ist. Dieser Überzug ermöglich es dem Antibiotikum, durch den Magen hindurch in den Zwölffingerdarm zu gelangen, aus dem es absorbiert wird. Geeignete magensaftresistente Überzüge umfassen Celluloseacetatphthalat.
Bevorzugte Kombinationen von Komponenten für die Tabletten dieser Ausführungsform der Erfindung umfassen daher: Granulat: Tablette:
In dem Verfahren zur Herstellung einer Tablette werden Granulate, wie vorstehend definiert, mit einem extragranulären Sprengmittel und gegebenenfalls mit einem extragranulären Gleitmittel und gegebenenfalls mit beliebigen Excipientien gemischt, mit der Maßgabe, dass, wenn ein Gleitmittel vorhanden ist, es weniger als 0,5 Gew.-% des Gemisches beträgt, und das Gemisch wird zu Tabletten gepresst.
Geeignete und bevorzugte intra- und extragranuläre Sprengmittel, Gleitmittel, Excipientien, Granulate und Teilchengrößen und relative Anteile davon sind vorstehend diskutiert.
In dem Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Granulate der vorliegenden Erfindung ist es wünschenswert, das Antibiotikum zu mahlen und zu sieben, um den erwünschten Teilchengrößenbereich zu erzielen. Es ist auch wünschenswert, das intragranuläre Sprengmittel auf eine geeignete Teilchengröße zu mahlen und zu sieben, z. B. im Fall von CLPVP etwa 30 um, wobei jedoch die Teilchengröße offensichtlich nicht kritisch ist.
Das Komprimieren des Gemisches zu Granulaten kann durch herkömmliche Mittel zur Trockenkomprimierung, zum Beispiel Pressen, Walzen, Stoßextrusion etc., erfolgen, und ein geeigneter Druck für das Komprimierungsverfahren ist 30-200 KN, z. B. 35-65 KN, bevorzugt 40-50 KN. Die vorstehend beschriebenen Granulatformulierungen sind zur Bildung durch Walzenverdichtung besonders geeignet. Es kann erforderlich sein, das komprimierte Gemisch nach dem Komprimieren zu mahlen und zu sieben, um eine geeignete Größenfraktion des Granulats zu erzielen. Das Pressen zu Tabletten kann auf herkömmliche Art und Weise, z. B. auf einer herkömmlichen Tablettiermaschine, durchgeführt werden. Als ein möglicher weiterer Schritt können die Tabletten, wie vorstehend beschrieben, überzogen werden.
Die vorstehend beschriebenen Granulate können zur Verwendung bei der Herstellung anderer pharmazeutischer Formulierungen zusätzlich zu. Tabletten geeignet sein, wobei sie zum Beispiel als rieselfähige, granulerte Formulierung in Beuteln, die eine geeignete Einheitsdosis enthalten, bereitgestellt werden können. Diese kann auch zum Beispiel zusammen mit Excipientien, wie Süßstoffen, Verdickungsmitteln, Konservierungsmitteln und Puffern, wie Natriumbenzoat, Natriumacetat und Natriumcitrat, in Wasser gelöst werden, um eine Sirupformulierung, zum Beispiel zur Verabreichung an kleine Kinder, zu bilden.
Die Fähigkeit der Granulate, einen lockeren Pressling zu bilden, und ihr schnelles Dispergieren beim Kontakt mit Wasser macht sie zur Verwendung in eingekapselten Formulierungen besonders geeignet. Daher wird in einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung eine eingekapselte Formulierung, die diese Granulate umfasst, bereitgestellt. Die eingekapselte Formulierung kann gegebenenfalls ein extragranuläres Gleitmittel umfassen, das, falls es vorhanden ist, geeigneterweise in einer Menge von weniger als 0,5 Gew.-% der Granulate vorliegt, die in einer pharmazeutischen Kapsel enthalten sind.
Geeignete und bevorzugte intragranuläre Sprengmittel, extragranuläre Gleitmittel, Granulate und Teilchendurchmesser und relative Anteile davon für eine Kapselformulierung sind wie vorstehend diskutiert, außer dass ein bevorzugter Anteil an Gleitmittel 0,1-0,5 Gew.- %, besonders 0,32-0,35 Gew.-%, des Granulats beträgt.
Die pharmazeutische Kapsel kann eine gänzlich herkömmliche Kapsel sein, die sich im Magen auflösen kann, wobei ihr Inhalt freigesetzt wird, und zum Beispiel aus Gelatine hergestellt ist.
Die vorstehend beschriebenen Formulierungen enthalten bevorzugt Einheitsdosen von Amoxycillin, zum Beispiel 375, 500, 750 oder 1000 mg Amoxycillin pro Tablette oder Kapsel. Die Tabletten können vor der Einnahme in Wasser dispergiert werden oder können alternativ gekaut oder ganz geschluckt werden.
Die Erfindung wird nun allein durch Beispiele beschrieben.

Referenzbeispiel 1: Granulat

Amoxycillintrihydrat wurde gemahlen, unter Verwendung eines Siebes mit einer Öffnung von 0,04 oder 0,027 Inch (1,0-0,7 mm) gesiebt und mit getrocknetem, vernetztem Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von ungefähr 1 Million und einer Dichte von 1,22 mg/cm³ (Polyplasdon XL - Warenzeichen) 15 Minuten in einem Mischer gemischt, wobei das Gemisch 3,4 Gew.-% CLPVP enthielt.
Das Gemisch wurde unter Verwendung eines Walzenverdichters bei einem regulierten Druck von 50 KN verdichtet. Die komprimierten Flocken wurden in einer Mühle oder durch ein Sieb, das mit einer Sieböffnung von 1 mm ausgestattet war, granuliert, wobei eine geeignete Größenfraktion erhalten wurde.

Referenzbeispiel 2: Tablette

Tabletten mit der nachstehenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
(1) als Äquivalent der freien Säure ausgedrückt.
Zur Herstellung dieser Tabletten wurden das getrocknete Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose gesiebt und dann mit dem Granulat von Beispiel 1 gemischt. Das Aspartam wurde anschließend zugegeben, und dieses Gemisch wurde dann bis zur Homogenität (5 Minuten) gemischt. Das Gemisch wurde anschließend auf einer herkömmlichen Tablettiermaschine zu Tabletten gepresst.

Referenzbeispiel 3: Granulat

Unter Verwendung eines Verfahrens, das mit Beispiel 1 identisch ist, und unter Verwendung eines regulierten Druckes von 40-50 KN wurde ein Granulat, das 97 Gew.-% Amoxycillintrihydrat und 3 Gew.-% Polyplasdon XL umfasst, hergestellt.

Referenzbeispiel 4: Tablette

Tabletten mit der nachstehenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
(1) als 95 Gew.-% Amoxycillintrihydrat.
(2) 3% als intragranuläres und 0,78% als extragranuläres Sprengmittel.
Zur Herstellung dieser Tabletten wurden der getrocknete Geschmacksstoff, Aspartam, Magnesiumstearat und ein Gewicht an CLPVP (Polyplasdon XL), das 0,78 Gew.-% des Gesamtgewichts des Gemisches entspricht, 5 Minuten mit dem Granulat von Beispiel 3 gemischt, wobei sich die vorstehend gezeigten Gew.-% ergaben. Das Gemisch wurde dann auf einer herkömmlichen Tablettiermaschine zu Tabletten gepresst.
Typische Tabletten dieses Beispiels, die 750 mg Amoxycillin als Trihydrat enthalten, wiesen die folgenden Eigenschaften auf:

Referenzbeispiel 5: Granulat

Unter Verwendung eines Verfahrens, das mit dem von Beispiel 1 identisch ist, wurde ein Granulat, das 97,12 Gew-% Amoxycillintrihydrat zusammen mit 2,88 Gew.-% Natriumstärkeglycolat (als "Primogel") als intragranuläres Sprengmittel umfasst, hergestellt.

Referenzbeispiel 6: Tablette

Tabletten mit der nachstehenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
(1) als Äquivalent der freien Säure
Zur Herstellung dieser Tabletten wurde das Granulat von Beispiel 5 unter Verwendung eines Siebes mit 1 mm gesiebt und dann mit geeigneten Mengen des Magnesiumstearats (Gleitmittel) und mikrokristalliner Cellulose vermengt, wobei 15 Minuten gemischt wurde. Das Gemisch wurde anschließend komprimiert, wobei Tabletten mit den folgenden Eigenschaften gebildet wurden:
Gewicht: 950 mg
Härte: 12-16 KP
Dispergierzeit: 10-15 Sekunden (37ºC)
in Wasser: 20-25 Sekunden (20ºC)
Diese Tabletten konnten in dem vorstehend beschriebenen Zustand ohne Überzug zum Dispergieren in Wasser vor dem Schlucken bereitgestellt werden oder konnten zum Schlucken mit einem Überzug versehen werden.

Referenzbeispiel 7: Eingekapselte Formulierung

Das Granulat von Beispiel 3 wurde unter schwachem Druck in einem lockeren Pressling zusammen mit einer Menge an Magnesiumstearat als Gleitmittel von insgesamt 0,34 Gew.-% des gesamten Presslings hergestellt. Dieser lockere Pressling wurde in Gelatinekapseln versiegelt, die das folgende Gemisch enthielten:
(1) entspricht 500 mg Amoxycillin als freier Säure. Beispiel 1: Beutelformulierung
Die Granulate wurden auf eine Art und Weise, die mit der von Referenzbeispiel 1 identisch ist, d. h. durch Mahlen und Sieben der Granulatkomponenten, gefolgt von Walzenverdichtung (50 KN) und Granulierung, hergestellt. Die Granulate konnten mit den extragranulären Excipientien in einem Gemisch hergestellt werden, das zur Präsentation als Beutel geeignet ist.
Das Granulat dieses Beispiels konnte mit geeigneten Gewichten an Amoxycillin/Clavulanat in einem Beutel bereitgestellt werden und ist auch zur Herstellung in Sirupformulierungen geeignet. Die aufgeführten Gewichte können zum Beispiel in 60 ml hergestellt werden, wobei ein Sirup mit 156,25 mg/5 ml erzeugt wird, oder das Doppelte der aufgeführten Gewichte kann in 60 ml hergestellt werden, wobei ein Sirup mit 312,5 mg/5 ml erzeugt wird. Diese Sirupe enthalten keinen zusätzlichen Zucker. Beispiel 2: Granulat
(1) entspricht 500 mg Amoxycillin als freier Säure.
(2) entspricht 125 mg freier Clavulansäure.
Die Granulate werden unter Verwendung dieses Gemisches auf eine Art und Weise, die mit der von Beispiel 1 identisch ist, hergestellt. Diese Granulate sind zusammen mit einem. Aromastoff und Saccharose zur Bereitstellung in einem Beutel in den Anteilen geeignet, die nachstehend für die Menge an Granulaten aufgeführt sind, die vorstehend pro Beutel aufgeführt ist:
Zitronentrockenaroma 136,0 mg
Erdbeertrockenaroma 44,0 mg
Pfirsichtrockenaroma 34,0 mg
Saccharose auf 3500 mg
Beutel mit anderen Gewichten an Amoxycillin, z. B. 250 oder 125 mg, konnten unter Verwendung von proportionalen Mengen der aufgeführten Gewichte und mit Saccharose in einem Gesamtgewicht von 1750 mg hergestellt werden. Beispiel 3: Tablette
(1) entspricht 500 mg Amoxycillin als freier Säure.
(2) entspricht 125 mg freier Clavulansäure.
Die Granulate werden unter Verwendung dieses Gemisches auf eine Art und Weise, die mit der von Beispiel 1 identisch ist, hergestellt. Der Aromastoff, Polyplasdon XL, der Farbstoff und Magnesiumstearat wurden gesiebt und dann mit dem Granulat vermengt. Das Aspartam wurde anschließend zugegeben, und dieses Gemisch wurde dann auf einer herkömmlichen Tablettiermaschine zu Tabletten gepresst. Diese Tablette enthält 625,0 mg der Kombination Amoxycillin : Clavulanat, und die verwendeten Mengen können zur Herstellung einer Tablette mit 312,5 mg halbiert werden. Beispiel 4: Tablette
(1) entspricht 250 mg Amoxycillin als freier Säure.
(2) entspricht 125 mg freier Clavulansäure.
Tabletten wurden unter Verwendung eines Verfahrens, das mit dem von Beispiel 3 identisch ist, hergestellt. Beispiel 5: Beutel- oder Sirupformulierungen
(1) Amox.: Clav. ausgedrückt als freie Säure.
Das Granulat wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt. Diese Formulierung konnte in einem Beutel bereitgestellt werden oder konnte zum Beispiel in Konzentrationen von 3561,6 mg/60 ml oder 7123,2 mg/60 ml oder 7123,2 mg/60 ml ( 156,25 beziehungsweise 312,5 mg Amoxycillin : Clavulanat/5 ml) in einem Sirup hergestellt werden. Zur Einstellung des Sirups auf eine geeignete Viskosität und pH-Wert können Aerosil 200, Bernsteinsäure und/oder Methocel E-15 (trocken) verwendet werden. Beispiel 6: Beutelformulierung
(1) Gewichte und Amox./KClav. ausgedrückt als freie Säure.
Das Granulat wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt und wurde dann mit den anderen Excipientien gemischt. Beispiel 7: Tablettenformulierung
(1) Amox.: Clav. ausgedrückt als Gewicht : Gewicht von Amoxycillin : Clavulanat als freie Säure.
(2) Granulat = Amox.: Clav. + 3% CLPVP.
(3) Pfefferminze oder Mandarine.
Das Granulat wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2 hergestellt. Die anderen Excipientien außer Aspartam wurden gesiebt, vermengt und dann mit dem Granulat gemischt. Das Aspartam wurde anschließend zugegeben, und dieses Gemisch wurde dann in einer herkömmlichen Tablettiermaschine zu Tabletten gepresst. Diese Tablette enthielt 625 mg der Mischung Amoxycillin : Clavulant. Tabletten verschiedener Stärken, die z. B. 1000, 375 oder 312,5 mg der Kombination Amoxycillin : Clavulanat enthielten, konnten entsprechend formuliert werden. Beispiel 8: Tablettenformulierung
(1) Amox.: Clav. ausgedrückt als freie Säure.
Die Tablette wurde auf eine Art und Weise, die mit der von Beispiel 7 identisch ist, hergestellt.
Die Gewichte und relativen Anteile der Komponenten der Beispiele 1 bis 8 konnten über die aufgeführten Zahlen hinaus variiert werden, liegen jedoch geeigneterweise innerhalb von ± 10%, wünschenswerterweise innerhalb von ± 5% und insbesondere ± 2,5% der aufgeführten Zahlen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Granulate, die Amoxycillin und ein Salz von Clavulansäure in einem Gewichtsverhältnis, das Amoxycillin : Clavulansäure im Bereich von 12 : 1 bis 1 : 1 entspricht, 0,1 bis 10 Gew.-% des Granulats eines intragranulären Sprengmittels, bei welchem es sich um CLPVP oder Natriumstärkeglycolat handelt, umfassen, mit der Maßgabe, daß kein intragranuläres Gleitmittel vorhanden ist, wobei das Verfahren das Komprimieren der Bestandteile des Granulats unter Verwendung eines Walzenverdichters umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem Amoxycillin in dem Granulat als Amoxycillintrihydrat vorhanden ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in welchem das Salz von Clavulansäure Kaliumclavulanat ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, in welchem Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat in einem Gewichtsverhältnis vorhanden sind, das Amoxycillin : Clavulansäure von 2 : 1 oder 4 : 1 entspricht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das intragranuläre Sprengmittel im Bereich von 1,25 bis 3,5 Gew.-% vorhanden ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, welches weiter ein Verdünnungsmittel umfaßt, das in bis zu 30 Gew.-% des Granulats vorhanden ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, in welchem das Verdünnungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 zu der Menge an Clavulansäure oder deren Salz in dem Granulat vorhanden ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, in welchem das Verdünnungsmittel Kieselgel ist.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem das Granulat Amoxycillintrihydrat plus Kaliumclavulanat, ein intragranuläres Sprengmittel, bei welchem es sich um CLPVP handelt, in einem Anteil von 70-99 Gew.-% Medikament, 1-5 Gew.-% Sprengmittel, 0 Gew.-% bis 30 Gew.-% Verdünnungsmittel, umfaßt, um insgesamt 100 Gew.-% zu ergeben.

10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, bei welcher es sich um eine Tablette, Kapsel oder eine rieselfähige granulierte Formulierung in Briefchen oder zum Auflösen zu einem wäßrigen Sirup handelt, welches Verfahren als vorbereitenden Schritt die Herstellung von Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche umfaßt.