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DE69200895T2 - 3-Aminopyridazinderivaten mit einer Wirkung auf das zentrale Nervensystem. - Google Patents

3-Aminopyridazinderivaten mit einer Wirkung auf das zentrale Nervensystem.

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DE69200895T2
DE69200895T2 DE69200895T DE69200895T DE69200895T2 DE 69200895 T2 DE69200895 T2 DE 69200895T2 DE 69200895 T DE69200895 T DE 69200895T DE 69200895 T DE69200895 T DE 69200895T DE 69200895 T2 DE69200895 T2 DE 69200895T2
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DE
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azabicyclo
oct
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Jean-Paul Kan
Camille Georges Wermuth
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Sanofi SA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Aminopyridazin- Derivate, die auf das Zentralnervensystem wirken.
  • Zahlreiche Pyridazin-Derivate wurden als Medikamente beschrieben, die insbesondere auf das kardiovaskuläre System oder das Zentralnervensystem wirken.
  • Mehr im einzelnen beschreiben die FR-A-2 510 998 und EP-A- 72726 Pyridazine, die verschieden substituiert sind und alle in Stellung 3 einen aminierten Substituenten vom Typ
  • -NH-Alkylen--
  • tragen, worin X und Y unabhängig Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe bedeuten oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, wie Morpholin, bilden. Diese Verbindungen haben eine antidepressive Wirkung auf das Zentralnervensystem.
  • Die EP-A-0 382 634 und EP-A-0 382 635 beschreiben Pyridazin-Derivate, die am Pyridazin-Ring verschieden substituiert sind und in Stellung 3 einen aminierten Substituenten vom Typ
  • -NH-Alkylen--
  • aufweisen, worin die Alkylen-Gruppe linear
  • ist, und eine der Gruppen R und R' gegebenenfalls Wasserstoff darstellen kann.
  • Diese Verbindungen haben eine Wirksamkeit als Liganden cholinerger Rezeptoren.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurden nun neue 3-Aminopyridazin-Derivate ohne antidepressive Wirksamkeit und mit einer Wirksamkeit als Liganden cholinerger Rezeptoren, insbesondere als Liganden muscarinischer Rezeptoren vom Typ M&sub1;, gefunden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Pyridazinen der Formel:
  • worin RV eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe darstellt; R&sub6; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder eine Hydroxyl-Gruppe bedeutet; Z eine Gruppe:
  • ist, wobei n&sub1; und n&sub2; unabhängig Null oder 1 sind, Y&sub1; und Y&sub2; jeweils Wasserstoff darstellen, T einen Heterocyclus bedeutet, ausgewählt aus:
  • wenn n&sub1; = n&sub2; = 1,
  • und p 2 oder 3 ist;
  • wenn n&sub1; = n&sub2; = 0 und p 2 oder 3 ist, R = C&sub1;-C&sub3;-Alkyl;
  • wenn n&sub1; = 1, n&sub2; = 0 und p' und p" 3 oder 4 sind;
  • sowie ihrer Salze mit organischen oder Mineralsäuren.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind jene, worin:
  • entweder n&sub1; und n&sub2; 1 sind, und T den Heterocyclus a) darstellt, wobei p 2 ist, nämlich die Gruppe 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl;
  • oder n&sub1; und n&sub2; Null sind, und T den Heterocyclus b) darstellt, wobei p 2 ist, und R eine Ethyl-Gruppe bedeutet, nämlich die Gruppe 8-Ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl;
  • oder n&sub1; 1 ist, und n&sub2; Null ist, und T den Heterocyclus c) darstellt, wobei p' = p" = 3, nämlich die Gruppe 1-Azabicyclo[3.3.0]oct-5-yl;
  • sowie ihre Salze mit Mineral- oder organischen Säuren.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen auch jene mit Mineral- oder organischen Säuren, die eine Trennung oder eine zweckmäßige Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie Pikrinsäure oder Oxalsäure, sowie jene, die pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, wie das Chlorhydrat, Bromhydrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Maleat, Fumarat, 2-Naphthalinsulfonat.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
  • Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Amin der Formel:
  • H&sub2;N-Z (II),
  • worin Z wie vorstehend für (1) definiert ist, mit 3-Chlorpyridazin der Formel:
  • worin Rv und R&sub6; wie vorstehend für (I) definiert sind, umgesetzt wird, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Mineral- oder organischen Säure versalzt wird.
  • Die Reaktion der Substitution von 6-Chlorpyridazin (III) mit dem Amin (II) wird bei einer Temperatur zwischen 100 und 150ºC ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Alkanol, und gegebenenfalls in Anwesenheit von Ammoniumchlorid durchgeführt. Dann wird die Verbindung (I) gemäß üblichen Verfahren isoliert und gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird in Form der freien Base oder des Salzes gemäß herkömmlichen Techniken isoliert.
  • Wenn die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base erhalten wird, wird die Versalzung durch Behandlung mit einer ausgewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Durch Behandlung der freien Base, beispielsweise gelöst in einem Alkohol, wie Isopropanol, mit einer Lösung der ausgewählten Säure im gleichen Lösungsmittel, wird das entsprechende Salz erhalten, das gemäß herkömmlichen Techniken isoliert wird. Auf diese Weise wird beispielsweise das Chlorhydrat, Bromhydrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogensulfat, Methansulfonat, Methylsulfat, Oxalat, Maleat, Fumarat, 2-Naphthalinsulfonat hergestellt.
  • Am Ende der Reaktion kann die Verbindung der Formel (I) in Form eines ihrer Salze, beispielsweise des Chlorhydrats, isoliert werden; in diesem Fall kann erforderlichenfalls die freie Base durch Neutralisation dieses Salzes mit einer mineralischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin, oder mit einem Carbonat oder Alkalibicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, hergestellt werden.
  • Wenn die Verbindungen (I) ein chirales Zentrum aufweisen und in Form einer racemischen Mischung erhalten werden, bilden die entsprechenden Enantiomere, die gemäß klassischen Verfahren getrennt werden können, einen Teil der Erfindung.
  • Als Ausgangsprodukt verwendete 6-Chlorpyridazine (III) werden aus 2H-Pyridazin-3-onen der Formel (IV):
  • durch Wirkung eines Phosphoroxychlorid-Überschusses heiß ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril, hergestellt.
  • 2H-Pyridazin-3-one (IV) sind bekannt oder werden durch bekannten Verfahren gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt: SCHEMA 1
  • Die zwischen einem Acetophenon-Derivat 1 und Ethylglyoxylat bewirkte Aldolisationsreaktion ermöglicht die Herstellung des Hydroxyketoesters 2; dieser wird dann mit Hydrazinhydrat cyclisiert, wobei die Verbindung 3 erhalten wird, die nicht isoliert wird.
  • Die Überführung von Hydroxyketoestern 2 in Pyridazone 4 wird in einem einzigen Schritt durchgeführt, der die Cyclisierung und Dehydratisierung vereinigt.
  • Die Amine H&sub2;N-Z (II) sind bekannt oder wurden gemäß bekannten Verfahren hergestellt.
  • Die nachstehenden Reaktionsschemata veranschaulichen die Herstellung von Aminen H&sub2;N-Z (II) auf nicht-einschränkende Weise.
  • Wenn n&sub1; = n&sub2; = 1, und T den Heterocyclus a) darstellt, wobei p = 2 oder 3, wird das entsprechende Amin (II) gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt: SCHEMA 2
  • Wenn n&sub1; = n&sub2; = 0, und wenn T den Heterocyclus b) darstellt, wird das entsprechende Amin (II) durch das von Dostert et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1984, 19 (2), 105-110, beschriebene Verfahren gemäß dem folgenden Schema 3 erzeugt, wodurch die Herstellung von Verbindungen (II), worin die Gruppe -NH&sub2; entweder in äquatorialer (IIe) oder axialer Konfiguration (IIa) vorliegt, ermöglicht wird.
    • SCHEMA 3
  • - Konfiguration von -NH&sub2;: äquatorial
  • - Konfiguration von -NH&sub2;: axial
  • Wenn n&sub1; = 1, n&sub2; = 0, und T die Gruppe 1-Azabicyclo[3.3.0]oct-5-yl (Heterocyclus c), p' = p" = 3) darstellt, wird das entsprechende Amin 1-Azabicyclo[3.3.0]oct-5-ylmethylamin gemäß Miyano et al., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1465; Synthesis, 1978, 701; Miyano et al., J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 47, gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt: SCHEMA 4 Natronkalk
  • Der Heterocyclus c) kann auch gemäß J. Med. Chem., 1985, 28, 714, oder gemäß der EP-A-287 356 hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne dieselbe einzuschränken. Die Schmelzpunkte, Fp., werden mit einer Koflerschen Heizbank gemessen. Beispiel 1: 3-[2-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-ethylamino]-6-(2-hydroxyphenyl)-5-methylpyridazin
    • A) 3-[2-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-ethylamino]-6-(2- methoxyphenyl)-5-methylpyridazin
  • 1,04 g 2-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-ethylamin, 1,58 g 3-Chlor-5-methyl-6-(2-methoxyphenyl)-pyridazin und 0,38 g Ammoniumchlorid werden in 2,5 ml Butanol gelöst und 48 h lang unter Argon auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert, dann wird dem Rückstand eine wässerige 20 % Kaliumcarbonat-Lösung bis auf pH = 13 zugesetzt. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase abdekantiert, und dann werden 30 ml einer wässerigen 10 % Zitronensäure-Lösung zugesetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit Ethylacetat gewaschen und mit 30 ml einer wässerigen 33 % Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase abgetrennt, auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
  • Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt, Eluierungsmittel: Ethylacetat, dann Ethylacetat- Methanol 9-1 (V/V), dem 2 % Triethylamin zugesetzt wurden.
  • Die Konzentration der reinen Produktfraktionen ergibt 1,2 g des erwarteten Produkts.
    • B) 3-[2-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-ethylamino]-6-(2- hydroxyphenyl)-5-methylpyridazin
  • 1,2 g des vorstehend erhaltenen Produkts werden in 60 ml 48 % Bromwasserstoffsäure gelöst, und die Lösung wird 48 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in mit Kaliumcarbonat gesättigtem Wasser aufgenommen. Das gebildete Öl wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase abgetrennt, mit einer mit Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ether zerrieben und filtriert, dann durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt, Eluierungsmittel: Ethylacetat-Methanol 8-2 (V/V) plus 2 % Triethylamin. Die Konzentration der reinen Produktfraktion ergibt 0,8 g des erwarteten Produkts.
  • Fp. = 208ºC
  • Wenn wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen wird, und das Ausgangs-3-Chlorpyridazin variiert wird, werden die in der nachstehenden Tabelle 1 angegebenen Verbindungen synthetisiert. Tabelle 1 Beispiel Nr. Salz Schmelzpunkt; ºC Dioxalat
    • Beispiel 4: 3-(8-Ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl- amino)-6-phenyl-5-propylpyridazindifumarat
  • R&sub6; = H ; RV = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; ; n&sub1; = n&sub2; = 0 ; T = 2
  • 1 g 3-Chlor-6-phenyl-5-propylpyridazin und 1 g Diamin (IIa) werden in einem Autoklaven über Nacht auf 160ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Dichlormethan aufgenommen und mit einer wässerigen, mit Natriumcarbonat gesättigten Lösung gewaschen. Die organischen Phasen werden dekantiert, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert, Eluierungsmittel: Dichlormethan- Methanol 97-3 (V/V). Die Konzentration der reinen Fraktionen ergibt einen Rückstand, der mit zwei Äquivalenten Fumarsäure kristallisiert.
  • m = 0,44 g
  • Fp. 82ºC
    • Beispiel 5: 3-(8-Ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl- amino)-6-phenyl-5-propylpyridazindifumarat
  • R&sub6; = H ; RV = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; ; n&sub1; = n&sub2; = 0 ; T =
  • Die obige Verbindung wird hergestellt, indem gemäß Beispiel 4 vorgegangen und das Diamin (IIa) durch das Diamin (IIe) ersetzt wird.
  • m = 0,5 g
  • Fp. 139ºC
    • Beispiel 6: 1-Azabicyclo[3.3.0]oct-5-yl-3-methylamino-5- methyl-6-phenylpyridazindifumarat
  • R&sub6; = H ; RV = -CH&sub3; ; Y&sub1; = H ; n&sub1; = 1 ; n&sub2; = 0 ; T =
  • 1,52 g 1-Azabicyclo[3.3.0]oct-5-ylmethylamin, 2,21 g 3-Chlor-5-methyl-6-phenylpyridazin und 0,58 g Ammoniumchlorid werden in 10 ml Pentanol gelöst und unter Argon 24 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert, wobei mit Wasser azeotropiert wird. Der Rückstand wird mit einer wässerigen 10 % Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gemacht, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, dann werden 30 ml einer wässerigen 10 % Zitronensäure-Lösung zugesetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt, zweimal mit Ethylacetat gewaschen und mit einer 33 % Natriumhydroxid-Lösung bis auf pH = 13 alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase dekantiert, auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und auf Tonerde chromatographiert, Eluierungsmittel; Ethylacetat, dann Ethylacetat- Methanol 9-1 (V/V), dem 2 % Triethylamin zugesetzt wurden. Die Konzentration der reinen Produktfraktionen ergibt 1 g des erwarteten Produkts.
  • 0,6 g der erhaltenen Base werden in einem Minimum an Aceton gelöst, dann werden 0,45 g Fumarsäure in Lösung in Aceton zugesetzt.
  • Die Kristalle werden filtriert, und 1,0 g Fumarat wird erhalten.
  • Fp. = 153,3ºC
  • Die folgende Verbindung wird hergestellt, indem wie in Beispiel 6 beschrieben vorgegangen und das Ausgangs-3-Chlorpyridazin variiert wird: Tabelle 2 Beispiel Nr. Salz Schmelzpunkt; ºC Difumarat
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere ihre Affinität für muscarinische cholinerge Rezeptoren vom Typ M&sub1; und M&sub2; wurden untersucht.
  • In vitro wurden die Verbindungen (I) gemäß der von L. Potter et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 284, 974-978, beschriebenen Technik auf ihre Affinität für die Rezeptoren vom Typ M&sub1; und gemäß der von Hammer R. et al., Life Science, 1986, 38, 1653-1662, beschriebenen Technik auf ihre Affinität für die Rezeptoren vom Typ M&sub2; untersucht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Affinität für die Rezeptoren vom Typ M&sub1; und eine deutliche Spezifität für die zentralen Rezeptoren vom Typ M&sub1; gegenüber den Rezeptoren vom Typ M&sub2;.
  • Als Beispiel zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) eine Inhibierungskonzentration 50 (IC&sub5;&sub0;), ausgedrückt in nmol pro 1, in der Größenordnung von 3,2 bzw. 110, bei den Rezeptoren M&sub1; und M&sub2;.
  • In vivo wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch den Rotationstest untersucht, wobei die Rotationen durch intrastriatales Pirenzepin induziert wurden, wie von Worms P. et al., Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493, beschrieben.
  • Bei einer Dosis von 0,3 mg pro kg Körpergewicht, peroral, inhibieren die erfindungsgemäßen Produkte die Anzahl der durch Pirenzepin induzierten Rotationen stark. Ebenfalls als Beispiel inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) die durch Pirenzepin induzierten Rotationen um 62 %.
  • Daher können die Verbindungen (I) als Medikamente verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Affinität für muscarinische Rezeptoren und eine gute Wirksamkeit in Test einer Amnesie, die durch Scopolamin oder Pirenzepin induziert wurde. Sie ermöglichen das Vorsehen der Verwendung der erfindungsgemäßen Produkte in allen Fällen, in denen sich ein cholinerges Defizit manifestiert, und insbesondere bei der Behandlung kognitiver Gedächtnisstörungen und degenerativer Syndrome, die mit der Seneszenz und Altersdemenzen in Zusammenhang stehen.
  • Schließlich gab es für die erfindungsgemäßen Verbindungen keinerlei Anzeichen einer Toxizität bei den Dosen, bei denen sie wirksam sind.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung daher pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze als aktiven Bestandteil enthalten.
  • In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen, sublingualen, transdermalen oder rektalen Verabreichung können die aktiven Bestandteile der obigen Formel (I) in Einheitsverabreichungsform, in Mischung mit klassichen pharmazeutischen Trägern, Menschen insbesondere zur Behandlung kognitiver Gedächtnisstörungen oder degenerativer Syndrome verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen orale Formen, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulate und orale Lösungen oder Suspensionen, sublinguale und bukkale Verabreichungsformen, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungsformen und rektale Verabreichungsformen.
  • Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, kann die Dosis des aktiven Bestandteils zwischen 0,5 und 500 mg pro Tag variieren.
  • Jede Einheitsdosis kann 0,1 bis 100 mg aktiven Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann ein- bis fünfmal pro Tag verabreicht werden.
  • Wenn eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, wird der aktive Bestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Amidon, Lactose, Magnesiumstearat, Talg, Akaziengummi oder Analoga, gemischt. Die Tabletten können mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien überzogen werden, oder sie können auch derart behandelt werden, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirksamkeit aufweisen, und daß sie kontinuierlich eine vorherbestimmte Menge an aktivem Bestandteil freisetzen.
  • Eine Gelatinekapsel-Zubereitung wird erhalten, indem der aktive Bestandteil mit einem Verdünnungsmittel gemischt wird, und die erhaltene Mischung in Weich- oder Hartgelatinekapseln gegossen wird.
  • Pulver oder in Wasser dispergierbare Granulate können den aktiven Bestandteil in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie mit Süßstoffen oder Geschmacksverstärkern enthalten.
  • Zur rektalen Verabreichung werden Suppositorien verwendet, die mit bei rektalen Temperaturen schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, hergestellt werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden wässerige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen verwendet, die Dispergiermittel und/oder pharmakologisch kompatible Netzmittel enthalten, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol.
  • Der aktive Bestandteil kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert sein.
  • Als galenische Zubereitung können Gelatinekapseln hergestellt werden, die enthalten:
  • Verbindung von Beispiel 1 : 0,010 g
  • Lactose : 0,050 g
  • Magnesiumstearat : 0,005 g

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel
worin
- RV eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt;
- R&sub6; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder eine Hydroxylgruppe darstellt,
- Z eine Gruppe
darstellt,
worin
. n&sub1; und n&sub2; unabhängig voneinander Null oder 1 darstellen,
. Y&sub1; und Y&sub2; jeweils Wasserstoff darstellen,
. T einen Heterozyklus darstellt, ausgewählt aus
wenn n&sub1; = n&sub2; = 1 und p dann für 2 oder 3 steht;
wenn n&sub1; = n&sub2; = 0 und p dann für 2 oder 3 steht, R = C&sub1;-C&sub3;-Alkyl;
wenn n&sub1; = 1, n&sub2; = 0 und p' und p" dann für 3 oder 4 stehen;
sowie die Salze derselben mit organischen oder Mineralsäuren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z-NH-die Gruppe 2-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-ethylamino darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z-NH die Gruppe 8-Ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylamino darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z-NH-die Gruppe 1-Azabicyclo[3.3.0]oct-5-ylmethylamino darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amin der Formel
H&sub2;N-Z (II),
worin Z wie in Anspruch 1 definiert ist, mit 3-Chlorpyridazin der Formel
worin RV und R&sub6; wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Umsetzung gebracht und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Mineral- oder organischen Säure in das Salz übergeführt wird.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 in Dosiseinheitsform, worin der Wirkstoff mit mindestens einem pharmazeutischen Exzipienten gemischt ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, die 0,5 bis 100 mg Wirkstoff enthält.
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